DE2253075A1 - Neue in 8-stellung substituierte xanthinderivate - Google Patents

Description

worin R₁ ¥asserstoff oder ein Methylrest, R₂ und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl-, Hydroxy- oder Hydroxyinethy!gruppen bedeuten, R- Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist und Rji eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenalkylgrtippe mit 7 bis 12 «Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR^R-i ist, wobei die Reste R_ und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-.' oder Stickstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls auch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis'h Kohlenstoffatomen substitciiert sein kann und deren Säureadditionssalzei.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und besitzen insbesondere eine starke broncholytisehe Wirkung. Auch therapeutisch verwertbare Kreislaufwirkungen sind vorhanden.

309821/1Ut " " BADORIGINAL

Die Substituenten R„ , R„ und R-, befinden sich, vorzugsweise in 3-f ^- und 5-Stellung des Phenylkerns. Besonders günstige Eigenschaften besitzen solche Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R_? oder R„ eine Hydroxygruppe ist und der andere oder R_ entweder- Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Methyl- oder Hydroxymethylgruppe ist. R. bedeutet vorzugsweise eine Morpholinogruppe bzw. eine

r-

wie oben angegebene alkylsubstituierte Morpholinogruppe.

Insbesondere kommen auch solche Verbindungen in Betracht, bei denen R₁ Wasserstoff ist, R„ und R„ Hydroxygruppen in 3,'f- oder 3»5-Stellung sind und Ri einen Ring der Formel

-N

/^CH2 -

darstellt, wobei η die Zahlen 1 bis 3 annehmen kann und X eine CH₂-Gruppe ist oder, falls η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, außerdem auch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom sein kann oder R. eine durch eine Methylgruppe substituierte Morpholinogruppe ist.

2a 309821 / 1 Ui

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-: - N - CO

³ I I OC C-

I Il

CH₃ -N-C-

init einer Verbindung der allgemeinen Formel

X- CH-CY -/' ;f^x> III

^R1

worin Y ein Sauerstoffatom oder' die Hydroxygruppe plus ein Wasserstoffatom ist und X und Z jeweils verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder eine Aniinogruppe bedeuten und X, falls Z eine Amino-

gruppe und Y eine Hydroxylgruppe plus Wasserstoff ist, zusammen mit dieser Hydroxygruppe auch den Äthylenoxydring bilden kann, umsetzt und in den erhalteneni Verbindungen eine vorhandene Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert oder _. .. , ...._'... ..,._

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH	- N	- CO	- V
	I	I
	OC	c - NC
	I
CH	- N	- C - N^
^,CHp - CHp

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

W-CY

worin V und W jeweils verschieden sind und V die Aldehydgruppe oder die Gruppe -CH₂-I¹TH₂ und W die Gruppe -C(R₁J=O oder -CIl(R.. )-NH₂ ist und Y ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe + ein Wasserstoffatom bedeutet, unter gleichzeitiger oder anschließender Hydrierung kondensiert.

Bei .den oben angegebenen Verfahren ist es häufig zweckmässig, die phenolische(n) Hydroxygruppe(n) sowie die Aminogruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung

der Ausgangsverbindungen erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die Aminogruppe sowie gegebenenfalls auch die phenolische Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt sind und beispielsweise eine Ketogruppe hydriert wird. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reatkion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann ,die Abspaltung der Schutzgruppe(n) beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt. .

ι-Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen.bei- _/_.;■.'"

spieisweise in Frage:.. Benzylgruppe,. OC-Phenyläthyl- <

gruppe, im Benzolkern· substituierte Benzylgruppen wie ; zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfohylrest und ähnliche. Für die phenolischen Hydroxygruppen kommen grundsätzlich dieselben Reste in Betracht; zusätzlich sind hier beispielsweise auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die Acetylgruppe geeignet.

309821/1-144

Das Verfahren a) wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Alkoholen, Alkohol-Vassergemischen, Dimethylformamid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Το1ιΐο1_Α__, Xylol und anderen aromatischen Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen wie z. B. 50 bis 200 C, durchgeführt. Gegebenenfalls wird ein Säureakzeptor, wie z. B· Alkalicarbonate, tertiäre Amine oder überschüssiges
reagierendes Amin im Überschuß zugesetzt. Unter Umständen kann das Verfahren auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Falls Y Sauerstoff ist, muß in (\en erhaltenen Verbindungen die Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert werden. Diese Reduktion kann beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung vorgenommen werden. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Platin oder insbesondere Palladium in Frage,- Die Reduktion kannj bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 100°C in einem Lösungsmittel wie niederen aliphatischen Alkoholen, Alkohol-Vasser-Geinischen,. Dimethyl formamid usw. Man kann die freie Base der Formel II oder deren Salz einsetzen. Enthalten die phenolischen Hydroxylgruppen sowie die sekundäre Aminogruppe Benzylschutzgruppen, so werden diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn z.B. ein Palladiunikatalysator verwendet wird. Die Reduktion der Ketogruppe kann auch durch andere bekannte Reduktionsmittel, die eine Ketogruppe zur Hydroxygruppe realisieren, verfolgen^ Derartige Reduktionsmittel sind z. B. nascierender Wasserstoff, zum Beispiel Zink/Säure wie Zink-Eisessig oder <Zink-SaIζsäure, Aluminiumamalgam) , Metallhydride bzw. komplexe Metallhydride (wie LiH, LiAlH., Alkaliborhydrido, Natrium-triäthoxy-aluminiumhydrid), Aluminiumalkoholate wie Äiuminium-isopropylat-Isopropanol (Meerwein-Ponndorf-Verfahren) und so

weiter. 309821/1144

- 6 - BAD OR1G'^NAL

Ist R₂ und/oder R„ ein Hydroxyniethylrest, so werden unter milden Bedingungen die Endprodukte der Formel I mit R„ und/oder
R = CH„OH und bei schärferen Bedingungen die Endprodukte mit R und/oder R„ = CH_ erhalten. Soll die CH_o0H-Gruppe erhalten werden, ist es zweckmäßig, bei niedrigen oder nur schwach erhöhten Temperaturen sowie bei Normaldruck zu arbeiten und die Ausgangsverbindung als Base einzusetzen. Eine andere- Möglichkeit besteht darin, die Ketone mit einem Reduktionsmittel, das nur die Ketogruppe angreift, insbesondere komplexen Metallhydriden wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, zu reduzieren und gegebenenfalls anschließend die SchutzgrTippe durch katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen abzuspalten*

Zur Gewinnung der Endprodukte der Formel I, in denen R^ und/
oder R„ und/oder R₇ = CH„ ist, kann man, falls man von einer
Ausgangsverbindung ausgeht, in welcher R_ und/oder R„ und/oder R₇ = CH₂OH ist, so lange hydrieren, bis für die Reduktion der Ketogruppe und der Hydroxymethylgruppe sowie gegebenenfalls
die für die Abspaltung der Schutzgimppe berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist (saurer pH-Bereich und erhöhter Druck sind hierfür günstig).

Beim Verfahren b) kommen Raumtemperatur oder erhöhte Temperaturen in Frage. Es kann bei Normalür xk oder bei erhöhtem Druck gearbeitet werden. Die Umsetzungen nach diesem Verfahren werden in einem Lösungsmittel wie Alkohole, Vasser-Alkohol-Gemisehe, Dimethylformamid oder diinethylforiuaiiiidhaltige Gemische durchgeführt. Als Katalysatoren nimmt man übliche Ilydrierkatalysatoren wie Platin, Palladium oder Nickel mit oder ohne Träger. Sind
hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen am Stickstoff der
Seitenkette oder an den Hydroxylgruppen des Phenylrestes vorhanden, so werden diese bei Verwendung von Palladium als
Hydrierkatalysator gleichzeitig abgespalten.

3OS-821/114*

Der Reduktionsschritt kann gleichzeitig während der Kondensation erfolgen oder aber es wird erst die Schiffsche Base isoliert und diese anschließend reduziert.

Bei den Verfahren a) und b) können auch solche Ausgangssubstanzen der Formeln II und IV eingesetzt werden, bei denen R. ein ungesättigter Rest ist wie z. B, eine aliphatische Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkenylgruppe mit wenigstens 8 bis 12 Kohlenstoffatomen. In diesem Fall muß jeweils katalytisch hydriert werden, wobei der ungesättigte Rest in den entsprechenden gesättigten Rest überführt wird.

Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für die Salze kommen die hierfür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage-wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure und so weiter.

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise ., durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit. Soda oder Natronlauge.

Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racetuate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist ' aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Es

309821/1144

BAD

können auch stereoisomere Racemate auftreten, wenn in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich. ..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet,/Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirk- " samen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die^c üblichen -pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können-.enteraI, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispiels-

- ι

weise kann die Verabreichung in Form von-Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage:" ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen,, injisierbare wässrige und ölige Lösungen öder Suspensionen.

Ausgangsstoffe, soweit sie noch, nicht bekannt sind_a können auf* folgendem liege erhalten werden: ;

Verfahren, a)} ·

Verbindungen der Formel II_s worin Z ein Halogenatom bedeutetρ 'werden aus Verbindungen der folgenden Forpel · .

CH_ - N - CO

oc c - iL I II j: c -

CH- N-C- N^

durca Umsetzung mit einem l_s3-Dlhalagenpropan unter Zusatz eines alkalischen Mittels₉ wie a_e B₅, Natronlauge₉ hergestellt!,

- 9 ™ BAD

309821/1-U-r . '

49

Temperaturbereich: 50 bis 200° C. Lösungsmittel: Wasser, Alkohole, Dimethylformamid, Dioxan, oder Mischungen aus diesen

Lösungsmitteln.

Die Verbindungen der Formel II mit Z = NH₂ oder beispielsweise Benzylaminogruppe werden aus den entsprechenden Halogenverbindungen durch Umsetzung mit überschüssigem Ammoniak im Autoklaven bei Temperaturen zwischen 80 und I50 C bzw. durch Umsetzung· mit Benzylamin ohne Druck im gleichen Tem-' peraturbereich hergestellt. Lösungsmittel: Wasser, Alkohole, Wasser-Alkohol-Gemische, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol.

Solche Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen X mit Y einen Äthylenoxydring bildet, können aus den entsprechenden Halogenhydrineii durch. Umsetzung mit alkoholischerKOH bei tiefen Temperaturen hergestellt werden. Phenolische Hydroxylgruppen sind hierbei vorzugsweise geschützt.

Verfahren b):

Zur Herstellung von Aldehyden der Formel IV kann beispielsweise in 8-Stellung durch Rl substituiertes Theophyllinkalium mit ß-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal, analog dem in der deutschen Patentschrift 1.212.542 angegebenen Verfahren umgesetzt werden.

10

BAD ORIGINAL 309821/1144

Beispiel 1:

7—{3,-Ζ²"·(3» ^-Dihydroxyphenyl) ^-hydroxy-äthylaminoZ-propyl? 8 - diäthylamino- theopliy 11 in

iCH_o)_ - NH - CH₀ - CH

^O» 5 S 7- (3-Benzylaminopropyl) -8-diäthylamino-theophyllin werden in 95 ml 25 $-igem Äthylalkohol gelöst und unter Ruhigen und Einleiten von Stickstoff am Rückfluß eine Lösung von 9»5 g O-Chloracetyl-brenzcatechin innerhalb zwei Stunden zugetropft. Man kocht noch weitere zwei Stunde^ füllt mit Äthylalkohol auf 800 ml auf, säuert mit alkoholischer Salzsäure an und saugt nach zwei Tagen ab. Zur Reinigung wird mit Äthylalkohol gekocht und nach dem Erkalten abgesaugt, Die Ausbeute des getrockneten Hydroefolorids' beträgt 2*f g. Schmelzpunkt: 237 - 239° C·

Nicht umgesetztes Ausgangsp.rodukt läßt sich leicht aus den FiItraten zurückgewinnen.

22,6 g des so erhaltenen' 7-«£-3-^2"- (3, ^-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylaminoy-propylj-S-diäthylaraino-theophyllinhydrochlorids werden in einem Gemisch aus 226 ml destilliertem Wasser, 300 ml Äthylalkohol und 200 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 2,3 g 10 $-igein Palladium-Kohle-Katalysator bei 55° hydriert. Man filtriert na.ch beendeter ¥asserstoffauf nähme und destilliert das Lösungsmittel ab.

309.821/1144

Der Rückstand wird unter Rühren unter Stickstoff mit Äthylalkohol am Rückfluß gekocht, das kristalline Reduktionsprodukt (HCl-SaIz) abgesaugt und "bei 50° getrockent. Ausbeute: 5»7 Schmelzpunkt: 216 - 217° C (Zers.).

Herstellung der Ausgangsstoffe:

1 ) 7~Chlorprcpyl-8-diäthylamino-thedphyllin

57i3 g 8-Diäthylamino-theophyllin werden zusammen mit 226 g l-Chlor-3-brompropan in 183 ^ml Isopropanol und 27 ml Wasser am Rückfluß gekocht. Innerhalb von 7 Stunden tropft man unter Rühren eine Lösung von 23»3 S Kaliumhydroxyd in 87 ml Wasser ein. Man destilliert das überschüssige Chlor-brom-propan im Vakuum ab, löst den Rückstand durch Zugabe von Chloroform und verdünnter Kalilauge, trennt die beiden Schichten und schüttelt die Chloroforniphase noch zweimal mit 5 $-iger Kalilauge und anschließend mit Wasser aus. Gegebenenfalls kann auch wie folgt verfahren werden: Es wird im Vakuum stark eingeengt, 100 ml Wasser zugegeben und wieder stärk eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Chloi'oform rührt man kurze Zeit, filtriert, trennt die Chloroforniphase ab und schüttelt dieselbe mit 5 ^iger Kaliumlauge aus. Die Chlorofοrmlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus. Methanol umkristallisiert. Man erhält hf,h g 7-Chlorpropyl-S-diäthylamino-theophyllin vein Schmelzpunkt 129 - 131° C.

2) 7-(3-Benzylaminopropyl)-8-diäthylamino-theophyllin

24 g 7-Chlorpropyl-8-diäthylamino-theophyllin werden in 57 ml Toluol gelöst und diese Lösung zusammen mit l4,7 g Benzylamin und I5 g Kaliumcarbonat zwei Tage unter Rühren

12

309821/1144 _ΛΒ1ο,_ΚΙΔι

BAD ORIGINAL

am Rückfluß gekocht. Nun versetzt man mit Wasser und rtihrt bis die anorganischen Salze gelöst sind. Die abgetrennte Toluolphase wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand gut mit Wasser gewaschen und das-Reaktionsprodukt durch Verrühren mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Der Schmelzpunkt beträgt 73 - 77° C.

Beispiel 2; ' ]

7-/3-/1 ~Methyl-2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl)-äthylamino/-propyl^-8-morpholino-theophyllin ,

H„;„ - NH -	CH -	CH
	i	I
	CH0	OH
/—\	3
N O .

OH

33»3 g 7"(3-Benzylamino~propyl)-8~morpholino-theophyllin werden zusammen mit 12,8 g p-Benzyloxy-OC-brompropiophenon in 120 rnl Xylol 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, "'Man saugt ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in heißem Äthanol gelöst^ filtriert und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert» Nachdem das Reaktionsgemisch zwei Tage im Kühlschrank gestanden "hat, saugt man ab und trocknet bei 80° C, Man erhält 23 g 7—f"3-/T-Methyl-2->oxo-2-(4-benzyloxyphenyl)-äthyl~benzylamin£7~propyl?-8-morpholino-theophyllin-hydrochlorid yom Schmelzpunkt 20k bis 205° C.

BAD ORIGINAL

309821/1UA

10 g der so gewonnenen Substanz werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 1,0 g 5 #igem Palladium-Kohle- Katalysator bei 60° C hydriert. Man filtriert, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 5,8 g des Hydrochloride vom Schmelzpunkt 220 - 221 C.

Beispiel 3".

7--/3-^2V- (3, 5-Dihydroxyphenyl)-2~hydroxy-äthylamint>7-propylj 8-morpholino-theophyllin

CH„)„ - NH - CH„ - CH ^ I

OH

12,8 g 7-(3-Aniinopropyl)-8-morpholino-theophyllin werden zusammen mit 7i5 g 2-(3i5-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthylbromid 5 Stunden bei 135 C in der Schmelze unter Rühren umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Toluol erwärmt, abgesaugt und mit wenig Wasser verrührt, wieder abgesaugt und bei 80 C getrocknet. Durch Lösen in Alkohol und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure erhält man 3,6 Q 7-^3-/2*-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino/-propylV-S-morpholino-theophyllin-hydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol gereinigt werden kann. F.: 199 - 203° C.

BAD ORIGINAL

3 Π 9 B 2 1 η 1 A h

IA. -

3-5i2 S des auf diese Weise gewonnenen Zwischenproduktes werden in 300 ml Äthanol und 60 ml destilliertem Wasser gelöst und unter Zusatz von 1,5 g 5 $igem Palladium-Kohle -Katalysator bei 60° C hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhitzt den Rückstand mit Äthanol, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert« Ausbeute 10„4 gj P. 253 - 256° C.

Herstellung der Ausgangsstoffes

8-Morpholinotheophyllin wird nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren mit 1-Chlor-3~*«Onipropan umgesetzt und die erhaltene Verbindung (F. I5I » 153° C) ebenfalls wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Benzylamin in das 7~(3™· Benzylamino-propyl) -8-morphoiino theophyllin' überführt (Schmelzpunkt des HydroChlorids 2^3 ~ 2^5° C)„ Hieraus wird durch katalytisch^ Hydrierung in alkoholischer Lösung bei 60 C unter Verwendung von Palladiumkohle das 7-(3-Aminopropyl)-8-morpholinotheophyllin erhalten (f, 90 - 93° C).

Weitere Beispiele sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt: Die Herstellung der Beispiele 4 bis 8 erfolgt analog Beispiel 1. .

Die Ausgangssubstanzen für die Beispiele 2 sowie k bis werden analog den bei Beispiel 1 angegebenen Verfahren erhalten. In der Tabelle II sind jeweils die Schmelzpunkte dieser Ausgangsstoffe angegeben (die beiden bei Beispiel 2 nicht angegebenen Vorstufen sind dieselben wie bei Beispiel 7)·

BAD ORIGINAL "15 -

3Q98?1/114A

Tabelle I:

ο
to
ίο

Beispiel

Nummer

Verbindung der Formel I

^R1

OH /Λ-ΟΗ

-CH₂-C₆H₅

-N H .0 \ /

-N 0 CH

Jt? t»

Hydrochlorid

115

193 - 194

210 - 211

195 - 196 (Zersetzung) 188 - 189 (Zersetzung)

15a

Fortsetzung von Tabelle I

1« Endprodukte

Beispiel

Nr.

Verbindung der Formel I

R,

F °C

Hydrochlorid

(Verfahren vie Beispiel 1)

N ,0

197-198°

(Verfahren vie Beispiel 1)

CH,

OH

CH,

-N Ό

201-204

(Verfahren vie Beispiel 3)

OH

OH

-N

.277-278

(Verfahren vie Beispiel 3)

OH

OH

-O

261-262

(Verfahren vie Beispiel 3)

.0H

OH

■O

CIL

208-210

3Q982171IAA

Tabelle II

16

Verbindung

Sc hmelzpu. nkt

CH₂J₃NH-CH₂-C₆H₅

Beispiel k

_k

R₂R₃=3, •♦-OH

I30 - 132° C - 185° C
(Hydrochlorid)

180 - 184° C (Hydrochlorid)

Beispiel 5

124 - 125° C (aus Methanol) - 23^° C
(Hydrochlorid)

150 - 155° C (Hydrochlorid)

Beispiel 6

^Ri* = O R₂R₃= 3,4-OH

126 - 130° c - 98° C

106 - 172° C (Hydrochlorid)

Beispiel 7

R₂R₃=3,4-OH

151 - 153° C 2^3 - 2^5°Ό aus Methanol
(Hydrochlorid)

246 - 247° C (Hydrochlorid)

Beispiel 8

R₂R₃ =3,4-OH

121 - 123° C - 115° C aus Methanol (Base)

218 - 222° C (Hydrochlorid)

16a -

cn co ο

- i6a -

Fortsetzung von Tabcllo II a. Schmelzpunkte dor unbokannton Zwiaohonprodukte

Beisp.

Deisp. Il

-IU

; Dcisp.

in,.

,0H

^s0H

Beisp.

CH-

Schnlol zpunkte

hier kein Zwischenprodukt

77

(liydrochlorid)

bekannt

hier kein Zwischenprodukt

199-202 C-(Hydrochlorid)

H7-S<)"C J (Daso)

(liydrochlorid)

hier kein
Zwischenprodukt

(Hydrochloric!)

(Hydrochlorid)

OH OH

100-102 C (Base)

208-209 C (Hydrochlorid)

hier kein
Zwischenprodukt

hiar kein Zwischenprodukt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrexO der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger üblicher Träger- und Verdünnungsmittel erfolgen. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen z. B. solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Ililfsstoffc für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band '+ (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., II.v.Czetsch-Lindonwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 196l, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und aiagrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Uürtt. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lyeopodium, Kieselsäure," Milchzucker, Cellulosederivate, Stoai-ate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser j pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, DimcthyIsulfoxyd, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylcnglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzex^informale, Glycolfurolo, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Atliy !carbonate usv,

^ 18 «BAD

3 0 9 8 21/11*4

ve -

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzöesäureester und ähnlich in Betracht.

Die pliarmakologische und galenisclie Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethodon.

Die Arzneimittel können enteräl_s parenteral, öralj, porlingual oder auch in Form von Sprays angewendet werden.

Der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe ist möglich»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen an der isolierten Trachealspirale des Meerschweichens eine gute bronchospasmo-Iytische Wirkung,

Diese bronchospasmolytisehe Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Orclprenalin vergleichbar«

Die mittelere, den Bronchospasraus' um 50 bis 100 ψ> lösende Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch (ausgedrückt als ED 50) \ liegt beispielsweise bei 10 bis 10 g/ml,

Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen:

19

BAD ORIGINAL

309821/1144

As thinabronchia le, chronische asthmoide Bronchitis, Emphysembronchitis mit spasmischer Komponente und weitere obstruktive A timings erkrankungen.

Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Drageos, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida konunen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Bevorzugte Anwendungsfornien sind Tabletten, die zwischen 1 und 50 ¹¹¹S oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 5 $ an aktiver Substanz enthalten.

In der Einhejtsdosis beträgt die Menge der erfindunsgcmäßen aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabreichung 2 rag, bei Aerosol-Verabreichung 10 Hübe der· 0,2$±{*r;n Lösung, Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 2 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei Aerosol« Verabreichung 1 bis h mal täglich bis 10 Hübe der 0,2 ^igen Lösung empfohlen werden»

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt .durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc, Soc. Exper. Bio!» a. Med. jj>£ (i9^}\k) 261) liegt beispielsweise bei intravenöser Applikation zwischen 80 und 130

20 -BAD ORiGlNAL

3 0 9 8 ? 1 / 1

Claims (1)

1. Patentansprüche

   CH„ - N - CO ' ' '

   J j ^CH - CH -CH₂-- NH-CH- CII OC C - Nv I I

   C - R₄ R OH /T ₃

   CH₃ - N - C - N^ " R₇

   worin R Wasserstoff oder ein Methylrest, R₀ und R„, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl-, Hydroxy- oder Hyd3:ox.y· methylgruppeii bedeuten, R_, Wasserstoff oder eine Methylgruxjpe ist und Rj^ eine Ailrylfjruppe mit 1 bis 6 Kolilenstoffatomen, eine Phenal· kylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR-R^- ist, wobei die Reste R- und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylgruppeii mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem <■ Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigcn. Ring bilden, der . gegebenenfa.lls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoff— oclox-Schwefelatom enthält und gegebenenfalls auch durch eine oder zwei .Alkylgruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und deren Säureadditionssalze,

   Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Reste R^ und R^ . zusammen mit dom Stickstoffatom einen hetsi-ocyclischeii Ring der Formel

   ^ 2^n

   21

   309871/1Ii^

   oder einen durch eine Methylgruppe substituierten Morpholinring bilden und η 1, 2 oder 3 ist und X CH₂, Stickstoff oder Sauerstoff ist.

   3t Verbindungen nach Anspruch 1, worin R_? und R-, Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe, R~ eine Hydroxylgruppe ist und R. eine Alkylgmippo mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe oder eine Dialkylaniinogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlonstoffatoine enthalten, oder eine Morpholinogruppe oder eine Methylinorpholinogruppe oder eine Pipeividinogriuppo ist,

   k. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin Jl₉, R„ und R„ in den 3^»'·-und ^-Stellungen, stehen.

   5. Vci^biudvingcn mach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, vorin R₀ Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxymesthylgruppe ist, R_ eine Hydroxy gruppe und R₇. Wasserstoff oder eine Methyleruppe ist und R₀, R_ und R₇ in 3™» ^- und 5-Stel.lung sdnd und Rr Morpholino oder Methyliaorpholino ist,

   .,6, Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin R₁ und R,_ Wasserstoff sind, R„ und R_ Hydroxygruppen in 3~» ^- oder 5-Ste.i Jung vind R. einen Ring der ΓοιίιιοΙ

   N X

   BAD ORIGINAL

   / 1 1 LL

   ist, worin X CH₂, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet oder R. eine durch eine Methylgruppe substituierte' Morpholinogruppe ist»

   7. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Anspx~üche, worin R₇ Methyl ist,

   8. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin R-. Wasserstoff ist. ·

   9. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangengangenen Ansprüche, worin R_p Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy -ist, R„ HydiOxy ist und R. eine Diäthylaminogruppe öder eine Benssylgruppe oder eine Mo rpho Ii no gruppe oder eine Methylniorpholinogruppe oder eine Butylgruppe ist und R₁₇ Wo κ,sr ro to ff oder Methyl ist.

   10. Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten Xanthindex'ivaten nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche und deren Saureadditionssalzoix, dadurch gekennzeich^ net, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH-: -.N - CO

   ³ I I

   OC-C-

   CH -N-C-N'

   ;(ch_p)₃ - z ■

   - R.

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   III

   BAD ORIGINAL

   worin Y ein Sauerstoffatom oder die Hydroxygruppe plus ein Wasserstoffatom ist und X und Z jeweils verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder

   eine Aminogruppe bedeuten und X, falls Z eine Aminogruppe und Y eine Ilydroxygruppe plus Wasserstoff ist,

   zusammen mit dieser Hydroxygruppe auch den Äthylenoxydring bilden kann, umsetzt und in den erhaltenen·. Verbindungen eine vorhandene Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert oder .......

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH„ - N - CO

   ^J I I ^CH - CH - V

   OC C- N^ IV

   CH - N - C - N^

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   K-CY -Jf

   worin. V und W jeweils verschieden sind und V die Alde hydgruppo oder die Gruppe -CH₉-InH₉ und W die Gruppe -C(R₁J=O oder -CH(R₁)-NH_o ist und Y ein Sauerstoffatom oder eine llydroxygruppe + ein Wasserstoffatom bedeutet, unter gleichzeitiger oder anschließender Ilydriex'ung kondensiert.

   und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

   BAD ORiGLNAL

   11, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach' Anspruch. 1O,dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsstoffen die Aminogruppe und/oder die phenolischen Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen geschützt sind und diese Schutzgruppen während oder nach der Umsetzung abgespalten werden.

   1-2« Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1.0 und 1.1 dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangssubstanzen eingesetzt werden, in denen der Rest Rr eine aliphatisch^ Alkenylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenalkenylgruppe mit wenigstens 8 -12 Kohlenstoffatomen ist,

   13, Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

   14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoff beziehungsweise einem Verdünnungsmittel enthält. .

   15* Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

   16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren . der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.

   PL-Dr.Stm/he / / j

   8,10.1971 / BAD

   .309-821/1144