DE2439137A1

DE2439137A1 - 3-methyl-pyrazol-5-carboxylate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2439137A1
Application number: DE2439137A
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Brenner; Karl Dr Med Credner; Joachim Dipl Chem Dr Goering; Manfred Dipl Chem Dr Tauscher
Original assignee: WUELFING J A FA
Current assignee: WUELFING J A FA
Priority date: 1974-08-14
Filing date: 1974-08-14
Publication date: 1976-08-12
Also published as: BE832389A; CA1062258A; FR2281758B1; JPS51104019A; AR211100A1; ATA618075A; AT338287B; GB1481147A; US3980646A; NL7509706A; FR2281758A1; SE7509123L; FI752070A

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

MOMCHEW 40,

2

TELEFON 34 50

TELEGRAMM-ADRESSE: IJIVENT/MDNCHEN TELEX 5-29

J 206 C (J/gs)

Firma JOHANN A. WÜLFING Neuss

14. August 1974

"J-Methyl-pyrazol^-oarboxylate, Verfahren zu lnr-er Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

Gegenstand der Erfindung sind ^-Methyl-pyrazol-S-carboxylate der allgemeinen Formel I

H₃C-

O^^-N

CH₃

-N-CH₂ -CH-CH₂ -N

OH H R₂

,COO^v

(D

H₃C

N" I
H

in der R und Rp jeweils Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl- oder Norbornylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinrest bedeuten.

609823/0961

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung von entsprechend substituierten 1,3-Dimethylxanthinen der allgemeinen Formel II

-CH-CII₀ -N OH ^XR,

CH₃

in der R- und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit eines Lösungsmittels mit j5-Methyl-pyrazol-carbonsäure-5, vorzugsweise in äquimolaren Mengen, hergestellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 40 bis 10O⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.

Als Lösungsmittel kommen vorwiegend niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und die verschiedenen Butanole in Frage, denen zur besseren Kristallisierbarkeit der beanspruchten Verbin-^

gegebenenfalls

dungen/andere Lösungsmittel, wie Essigester, Wasser u.a. In geringen Mengen zugesetzt werden.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Theophyllinbasen der allgemeinen Formel II werden in reiner Form oder, wenn die Reinigung nicht möglich ist, als Rohprodukt eingesetzt .

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vor-

6 098 23/OS61

zugsweise aus niederen Alkoholen, z.B, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und den verschiedenen Butanolen umkristallisiert, gegebenenfalls durch Zusatz anderer Lösungsmittel, wie Wasser, Essigester, Aceton, Dioxan, oder man verwendet Gemische von verschiedenen Lösungsmitteln.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch starke lipolysehemmende, triglycerid- und cholesterinspiegelsenkende Wirkung bei geringer Toxizität aus. Eine besonders ausgeprägte Wirkung zeigt das 7-/3-(N-methyl-N~2-hydroxyäthyl)-arnino-2-hydroxypropyl7.-i_J3_dirrxthylxanthin-5-methyl-pyrazol-5-carboxj'-lat.

Hyperlipidämien stellen ein erhöhtes Gesundheitsrisiko dar, da sie in hohem Maße die Entwicklung von Arteriosklerose fördern. Lipidspiegelsenkende Präparate, die den Gehalt an Triglyceriden, freien Fettsäuren und Cholesterin im Blutserum herabsetzen, haben deshalb eine große Bedeutung.

Es ist an sich bekannt, daß die freie 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure eine entsprechende Aktivität aufweist.

So stellten David L. Smith und Mitarbeiter (J.Med.Chem. 8 (3), 350-3 (1965)) bei der Verfütterung von 3-Methyl-pyrazol-earbonsäure-5 an hungernden Ratten fest, daß diese Verbindung die hypöglykämische Wirkung von Tolbutamid (N-Butyl-N' -toluol-p-.sulfonylharnstoff) um das zweihundertfache übersteigt.

Aus anderen Arbeitskreisen (G. Gerritzen et al., Advan.Exp.Med. Biol. '(1969) 4, 93-103 und G. Tamasi et al., Med.Pharmacol.Exp.

609823/0961 . —

Io (1967; 6, 573-S) wird berichtet, daß geringe Dosen dieser Substanz an hungernde, normale Ratten verabreicht, eine Abnahme der freien Fettsäuren und Triglyceride im Serum bewirkt. Die bei dieser Substanz von den Autoren beobachtete Tachyphylaxie schränkt jedoch ihre Eignung für eine therapeutische Anwendung ein. Überraschenderweise haben jedoch die erfindungsgemäßen, von der Base Theophyllin abgeleiteten Derivate bei einer besonders ausgeprägten lipolysehenmenden Wirkung keine tachyphylaktischen Eigenschaften.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7-Z3-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-l,3-* dimethylxanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat

8,6 g (0,0276 Mol) 7-Z3"-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl/-l,3-dimethylxanthin (DC-rein) werden in 30 ml abs. Äthanol gelöst, und in der Siedehitze unter Rühren (Magnetrührer) wird eine Lösung von 3,5 g (0,0276 Mol) 3-Methyl-pyrazol-carbonsäure-5 (DC-rein) in 100 ml abs. Äthanol tropfenweise hinzugegeben.

Nach erfolgter Zugabe läßt man die klare Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen. Nach einiger Zeit fallen farblose Kristalle aus, die abgesaugt werden.

Aus der im Vakuum eingeengten Mutterlauge erhält man durch Stehenlassen im Kühlschrank eine weitere Kristallfraktion, die mit der ersten vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert wird. Das so erhaltene Salz schmilzt bei l6l,5 bis l62,5°C.

Analyse:	C
ber. :	49,42
gef.:	49,97

Gesamtausbeute: 10,2 g = 84 Prozent der Theorie.

HNO 6,22 21,95 22,41 6,24 21,68 22,05

Beispiele 2 bis 12 ,

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden die in der Tabelle I aufgeführten weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel' I hergestellt.

609823/096

Tabelle I

cn ο co

Il

■Ν-CI-I₂ -CH-CII₂ -N

OH H R₂

-coo^v

CH₃

-COO

.N N-

Nummer

des R₁ Beispiels

Schmp. in ⁰C Ausbeute

Lösungsmittel f. % Umkristallisation d.Th. Verbrennungsanalyse CHN

-CH-

-CH₂-CH₂-OH 161,5-162,5 Äthanol

195-197 Essigester / Benzin 100-40

84

45

-CH₅-CH₂-OH

212,5-214

wässriger Äthanol/ Essigester

ber. :	49,42	6,22	21,95	22,41
gef. :	49,97	6,24	21,68	22,05
ber.:	55,69	- 6,80	20,66	16,86
gef. :	55,95	6,77	19,90	17,22
ber. :	48,22 ^N	5,95	23,11	22,64
gef. :	48,04	5,92	23,06	22,96
		LH	6£V2

Fortsetzung Tabelle I

Nummer

des R₁

Beispiels

Schmp. in ⁰C Ausbeute

Lösungsmittel f. % Umkristcillisation d.Th.

Verbrennungsanalyse

CH N O

O CO OO

CH₃ -C-CH₂-CH₂-OH

CH₃

157-159 Äthanol

-CH₂-CH₂-O-C₂H₅ 139-141

Äthanol

H -CH₂-CH₂-CH₂-OC₂H₅

Essigester / Äthanol

-CH₂-CH₂-/ \ 215-216,5 \r-r-/ Essigester / Äthanol

CH₃

—C—CH₂-CH

CH₃

151-152 Dioxan/Petroläther

70	ber.: gef.:	51,60 · 51,65	6,72 6,80	21,06 20,96	20,62 20,70
74	ber. : gef. :	50,54 50,69	6,48 6,38	21,72 22,20	21,26 20,70
57	ber. : gef. :	51,61 52,14	6,71 6,81	21,06 20,85	20,62 20,16
86	ber. ;. gef. :	57,14 57,08	6,04 6,18	20,28 19,71	16,55 16,99
68	ber. : . gef.:	53,44 53,40	6,95 6,91	21,81 21,52	17,80 18,20

Portsetzung Tabelle I

Nummer

des R₁

Beispiels

Schmp. in ⁰C Ausbeute

Lösungsmittel f. % Umkristallisation d.Th.

Verbrennungsanalyse CHN

!S3
CO

9 -CH₂-CH₃ -CH₂-CH₃

10 -CH₂-CH₂-CH₃

12

-CH₂-(CH₂)₂-CH₃

167,0-168,5 82 Isopropanol

98-99 73 Essigester / Äthanol

95,5-97 43 Äthanol

224-225 58

ber. : gef. :	52,40 52,51	6,71 6,61	22,51 22,56	18,37 18,49
ber. : gef. :	57,26 57,09	7,41 7,67	19,47 18,78	15,88 16,56
ber.: gef. :	58,02 57,21	7,60 7,76	18,94 18,96	15,45 15,94
ber. : gef. :	50,77 50,67	6,06 6,06	21,81 21,64	21,35 21,61

Pharmakologische Untersuchungen

Es wurden Untersuchungen an insgesamt 260 Wistar-Ratten mit 7-/3-(N-methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino^-hydroxypropyl/-!,3-dimethylxanthin-^-methylpyrazol-S-carboxylat durchgeführt. Diese Verbindung beeinflußt sowohl beim Normaltier als auch bei hyperlipazidämischen Ratten (Hungertiere, Alkoholtiere) die freien Fettsäuren (FFS) in signifikanter Weise nach Applikation von Dosen bis herab zu 2mg/kg Körpergewicht. Die lipolysehemmende Wirkung ist ausgeprägter als die der freien 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure, was in Vergleichsuntersuchungen bei aquimolarer Dosierung festgestellt wurde und sich besonders 6 Stunden post applicationem in unterschiedlichen Signifikanzschranken ausdrückt.

Außerdem wurde festgestellt, daß die Verbindung 7-/3-(N-methy1-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7_i_i3_dimethylxanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat den Cholesterinspiegel von nüchternen Ratten bei peroraler Gabe von 100 mg/kg Körpergewicht in signifikanter Weise senkt.

Auch zeigt sie bis herab zu Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht einen Einfluß auf die Serum-Triglyceride beim Normaltier, die in signifikanter Weise gesenkt werden. Äquimolekulare Dosen der freien Säure bewirken hingegen nur einen schwächeren, z.B. nicht signifikanten Effekt.

Die vorstehend genannte erfindungsgemäße Verbindung ruft bei hyperlipazidämischen Ratten, die mit Octylphenolpolyäthylenglykoläther behandelt wurden, eine signifikante Abnahme der Triglyceride hervor.

609823/0961

Nach wiederholten Applikationen von 100 mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 4 Tagen zeigte die Verbindung einen gleichbleibenden bzw. z.T. auch einen verstärkten Effekt auf die Serum-Triglyceride und das Serum-Cholesterin.

Beide Parameter wurden auch am vierten Tag noch in signifikanter Weise gesenkt.

Aus den Arbeiten von Gerritzen et al. ist bekannt, dass eine vier- bis fünftägige Vorbehandlung der Versuchstiere mit 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure zu einer Abschwächung der Einwirkung auf den Gehalt an freien Fettsäuren im Plasma führt. Die Ergebnisse dieser Versuche konnten von uns bestätigt werden. Wir fanden jedoch, dass die Verbindung 7-[3-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl]-l,3-dimethylxanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat diese Erscheinung nicht zeigt. Diese Ergebnisse sind aus der Tabelle 13 und der Figur 4 ersichtlich.

Die Ergebnisse gehen aus den beigefügten Tabellen 1 bis 13 und den Fig. 1 bis 4 hervor.

Die LDf-Q der Verbindung liegt bei der Maus bei über 1000 mg/kg peroral und bei 5^0 mg/kg i.v.

Die anderen erfindungsgemaßen Verbindungen zeigen ähnlich starke pharmakologische Wirkungen.

60 9823/0961

" ⁿ " ?439137

Tabellel

Untersuchung des Einflusses von 7-_3-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-l,3-dimethylxanthin-3-methylpyrazol-5-carboxylat auf die Serum-Fettsäuren (FPS) bei Normal-

tieren

Versuchsanordnüng:

9 Ratten, 5 Stunden nüchtern, Dosis: 100 mg/kg Körpergewicht oral per Schlundsonde, Blutabnahme: 1 Stunde nach Applikation

FFS

Tier-Nr.	Gewicht/g	ii.val/m.1	KONTROLLE
1	199	0,56
2	179	0,54	^HpO schlunasonde)
3	218	0,62
4	142	0,63
5	214	0,56
6	197	0,51
7	216
8	195	0,59
9	213	0,65	0 0,60/JLval/ml
10	199	0,78	VERSUCHSREIHE
1	200	0,51
2	186	0,58
3	219	0,52
4	194	0,5.6
5	198	0,51
6	204	0,57	0 0,53/tval/ml ·
7	215	0,48
8	198	o,54

609823/0 9 61

~¹²~

Tabelle 2
Untersuchung des Einflusses von T-Z?-(N-Ke thyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropy17-1,3-dimethylxanthin-3-methy1-pyrazol-5-carboxylat auf die Serum-Fettsäuren (FFS^ bei
hyperlipazidäir.isehen Ratten

a) Hunger-Lipolyse Versuchsanordnung;

O Ratten, 17 Stunden nüchtern, Dosis: 100 mg/kg Körpergewicht oral per Schlundsonde, Blutabnahme: 1 Stunde nach Applikation

PFS

Tier-Nr.	Gewicht/g	/ival/ml	■
1	162	0,52
2	197	0,81	KONTROLLE
3	181	1 , 10	(H₀0-Schlundsonde)
4	195	1,03
5	145	o,79
6	i4o	0,76
7	i4o	1,30	0 16O g KG / 0,91 uval/ml
8	147	0,65
9	146	1,06
10	157	0,79
1 1	165	0,95
12	155	0,92
13	158	1,09
14	159	0,99
15	148	0,94	VERSUCHSREIHE
1	208	0,29
2	178	• 0,34
3	173	0,54
4	189	0,47

- 13 Fortsetzung Tabelle 2

FPS

Tler-Nr.	Gewicht/g	/•uval/ml	φ 16O g- KG / 0,46 Leva l/ml
5	144	0,67	p<0,001
6	14O	0,46
7	148	0,44
8	144	0,43
9	146	0,39
10	14S	0,47
11	— - --158 . -	0,48 ■
12	154	0,51
13	162	0,47
14	158	0,45
15	152	0,51

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Tabelle?

Untersuchung des Einflusses von 7-/5-(N-Methy1-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-l_i5-dimethylxanthin-3-methylpyrazol-5-carboxylat auf die Serum-Fettsäuren (PPS) bei hyperlipazidämischen Ratten

b) Alkohol-Lipolyse

Versuchsanordnung:

Ratten, 5 Stunden nüchtern,

Dosis: Alkohol 2 g/kg Körpergewicht in 20prozentiger Lösung i.V., Dosis: erfindungsgemäßer Wirkstoff 100 rag/kg Körpergewicht

oral per Schlundsonde, 3 Stunden vor Blutabnahme

Tier-Nr.	Gewicht (g)	FFS (/(val/ml)
1	218	0,45
2	206	0,77
3	223	0,50
	23'+	₆₆ KONTROLLE
5	188
6	21 1	0,73
7	167	0,75
8	182	0,62
9	160	0,66
10	18O	0,45 -
1	161	0,81
2	181 .	0,77
3	177	1.00 ALKOHOLREIHE
h	182
5	178	1,06
6 *	184	0,78
7	190	_{rt Q}„ 0 0,79 /Uval/ml 0,03 ^/
8	169	°'⁵⁰ p<0,05
0,74 , ...
. 0,78

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- 15 Fortsetzung Tabelle

Tier-Nr.	Gewicht (g)	PFS C«val/ml)	ALKOHOLREIHE + erfin-
9	166	0,73	dungsgemäßer Wirkstoff
10	176	0,70
1	150	0,45
2	I6it	0,58	0 0,56 ilval/ml
3	188	0,59
h	178	o,6o	ρ <^0,001
' 5	168	0,52
6	188	0,56
•7	178	0Λ3
8	170	0,66
9	1U1	0,67
10	165	0,53

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Tabelle 4

Untersuchung des Einflusses von 7-/3-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-l,3-dirr.ethylxanthin-3-methylpyrazol-5-carboxylat auf die freien Fettsäuren (FFS) bei Hungertieren 1 Std. nach Applikation

	KONTROLLE	η	1-3- (N-Methyl-iJ-2-hydroxyäthyl) -amino-2- , hydroxypropyl/-l,3-dimethylxanthin-3- methyl-pyrazol~5-carbcocylat	FFS ,uval/ml	η	*p<0,C01
	FFS /Uval/ml	15	Dosis mg/kg	0,46*	15 .	**p< 0,001
Dosis-Wirkungsbeziehungen	0,91*	10	100	O,4o**	10
	1,08**	2	50	0,48	5
• 1,02	2	40	0,54	4
1,02	3	30	0,56	5
0,90	5	20	0,53	10
0,97	3	10	0,43	5
' 0,83 '	7	5	0,50	13	***p < 0,001
0,86	10	"2,5	0,51***	10
0,87**		2,0

Tabelle 5

Vergleichende Untersuchungen über den Einfluß von 7-/3-(N-Methyl-K-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropy 17-1,3-dime thy lxanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat und 3-i^y!ethyl-pyrazol-5-carbonsäure auf die freien Fettsäuren (PPS) bei Hungertieren 1 Std. nach Applikation

(vgl. Fig. 1	-)	7-/3-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthy1> amino-2-hydroxypropyl7-1,3-di- methylxanthin-3-methyl-pyrazol- 5-carboxylat 50 mg/kg	3-Methyl-pyrazol- , 5-carbonsäure 15 mg/kg
KONTROLLE	FFS /uval/ml	FPS juval/ml
FPS /aval/ml	0,39 • 0,44	0,4l 0,4'3
0,96 1,08	0,46	0,59
1,33	0,40	0,52
1,07	0,35	0,67
1,32	0,45	0,37 "
0,98	0,37	0,40
1,02	0,32	0,37
1,12	0,39	0,54
0,88	0,41	0,44
0,99

^xl,08 η = 10

0,40 Π = 10 ρ <. 0,001

0,47 η = 10 ρ <0,001

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- 18 Tabelle 6

Vergleichende Untersuchungen über den Einfluß von 7-/3-(F-Methy1-N-2-hydroxyäthyl )-amino-2-hydroxypropyl7-l,3-dime thy lxan thin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat und 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure' auf die freien Fettsäuren (PFS) bei Hungertieren 6 Std. nach

Applikation

(vgl. Fig. 1)

KONTROLLE	1-ß- (N-Me thyl-ii-2-hyciroxyäthyl) - amino-2-hydroxypropyl7-l,3-di- methylxanthin-3-methyl-pyrazol- 5-carboxylat 50 mg/kg KG p.o.	3-Methyl-pyrazol- 5-carbonsäure 15 mg/kg KG p.o.
FFS yuval/ml	FFS yuval/ml	FFS ;uval/ml
O,8V	O, 39	0,51
1,06	0,35	O, 50
0,78	0,35	O, 67
0,91	0,43	0,64
0,8.8	0,35	0,50
0,98	0,58	0,56
0,86	0,5^	0,53
0,80	0,63	o,6i
0,78	0,77	0,51
0,72	0,52	0,85
0,70	0,51	0,67
0,70	0,96	0,44
0,38	^; 0,59	0,54
0,91	0,43	0,58
0,89	0,78	1,00
0,69	0,53	0,54
0,65	0,96	0,47
' 0,82	0,44	0,47
0,81	0,64	1,46

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- 19 Fortsetzung Tabelle 6

KONTROLLE	7-/3-(N-MethyLii-S-hydroxyäthyl)- amino-2-hydroxypropyl/-l,3-di~ methylxanthin-3-methyl-pyrazol- 5-carboxylat 50 mg/kg KG p.o.	-	0,57	J)-Me thy 1-pyrazol- 5-carbonsäure 15 mg/kg KG p.o.	•	0,69
FFS ^uval/ml	FFS /aval/ml		21	FFS ,uval/ml	21
1 ,00	0,85		0,56
1 ,00	0,32		1,10)
0,87
o,70
0,87
1,29
χ '0,86
n= 25

P < 0,01

609823/0 961

- 20 Tabelle 7

Vergleichende Untersuchungen über den Einfluß von 7-/3-(N-Methyl-N-24^ydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-l,3-dimethylxanthin-^- methyl-pyrazol-5-carboxylat und 3-Methyl-pyr-azol-5-carbonsäure auf die Serum-Triglyceride (TG) bei Kormaltieren

_(vgl. Fig. 2)

Versuchsanordnung;

Ratten, 5 Stunden nüchtern,

Dosis: 4o mg/kg Körpergewicht erfindungsgemäßer Wirkstoff,

oral per Schlundsonde, l std. vor Blutabnahme, Dosis: 12 mg/kg Körpergewicht 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure, äquim. Dosierung, 1 Std. vor Blutabnahme

Tier-Nr.	Gewicht (g)	TG mg fo	KOXTROLLE	7
1	154	73,0
2	160	67,3
3	150	71,6	7-[3-(N-Methvl-N-2- hydroxyöthyl Vamino-
4 ·	164	48,7	2-hydroxypropyl]~l,3-
5	171	71,6	dimethylxanthin-2
1	188	71,6	methyl-jDyrazol-_L5-
2	178	22,9	carboxylat
3	188	15,8

4	198	15,8	x 36,3 mc $
5	189	18,6	P < O,0027>Ko.
6	180	41,5
7	171	4o, 1
8	171	58,7
9	177	32,9
10	161	45,8

Fortsetzung Tabelle 7

.Tier-Nr.	Gewicht (g)	TG mg %	3-Methya-pvrazol-
1		90,2	5 - c a r b ο η s 'i ri r ο
2	204	87,3
3	■185	90,2
	200	58,7
5	176	107 Λ .
6	175	51,6
7	161	55,8
8	161	71,6
9	166	6o, 1
10	176	68,7

609823/0961

- 22 -Tabelle 8

Vergleichende Untersuchungen über den Einfluß von'7-^-(N-methyl-N 2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-l,3-dimethylxanthin-3~ methyl-pyrazol-5-carboxylat und 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure auf die Serum-Triglyceride (TG) bei Normaltieren (vgl. Fig. 2)

Versuchsanordnung:

Ratten, 5 Stunden nüchtern, Dosis: 10 mg/kg Körpergewicht erfindungsgemäßer Wirkstoff, oral per Schlundsonde,

1 Std. vor Blutabnahme,
Dosis: 3 mg/kg Körpergewicht jJ-Methyl-pyrazol-S-carbonsäure,

äquim. Dosierung, oral per Schlundsonde, 1 Std. vor Blutabnahme

Tier-Nr.	Gewicht(g)	TCr mg <ä	KONTROLLE
1	217	105,9	x= 86,3 mg #
2	227	63,0
3	220	110,3
4	190	60,1
5	200	127,4
6	200	113,1
7	211	61,6
8	196	63,0
9	200	98,8
10	207	60,1

603823/0961

- 23 Portsetzung Tabelle δ

Tier-N.r.	Gewicht (g)	TG mg %	■
1	188	48,7	7_f3_(N-Methyl-N-2-
2	162	5h, k	hydroxyäthyl)-amino-
3	189	83,1	2-hydroxypropyll-l,3- dimethyl-xanthin-3- methyl-pyrazol-5-
4	189	5h,h	carboicylat
5	181	55,8	x= 5Q,8 m#r 4>
6	198	74,4 j	ρ 4^0 ,05 >Ko.
7	209	81,6
8	198	51,5	'i^Mp-t-Vnrl -Dvrazol-
9	183	54,4	5-carbonsäure
10	183	4o, 1	ν 67 7 me 4)
1	188	137,4	ρ > O₇ O^ -* Ko.
2	ISO	87,3	,ρ > 0,05 -^Xant.-
3	168	70,2	carbox.
	181	74,4
5	185	50,1
6	207	43,0
7	212	57,2
8	19Ο	51,5
9	190	32,9
10	£i4	73,0

609823/0961

Tabelle 9 Triglyceride

-Versuchsanordnung:

Ratten <?, 22 Std. nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion Dosis: 1000 mg/kg Octylphenylpolyäthylenglykoläther i.v.

6 Std. vor Blutentnahme.
Dosis: 100 mg/kg 7-/5-(N-methyl-N-24ydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropylZ-l^-dimethylxanthin-^-methyl-pyrazol-S-carboxylat per Sehlundsonde,

6 Std., 4 Std., 2 Std. vor Blutentnahme.

Tier-Nr.	Gewicht	X	TG mg %	Il Il Ii I!
1	199	7W.1	u Kontrolle j\| Octyiphenolpolyäthylen- »ι glykoläther n Il 1000 mg/kg i.v. Jj
2	200	786.2	h " 6 vor Töten Jj ti Ii Il Il Il Il Il K Il Il
3	178	776.1	Il Il ti ti Il Il It ft I! Il
4.	194	764.7	Il 11 I!
5	186	791.9
6	197	764.7
7	216	777.6
CO	16O	784.7
9	208	•794.8 .
10	176	784.7
	777.2

- 25 -Fortsetzung Tabelle 9

Tier-Nr.	Gewicht ff	TG mg $>	Octylphenolpoiyäthylen- glykoläther IpOO mg/kg i.V. 6 vor Töten + 100 mg/kg 7- f3-(N-methl-»- 2-hydroxyäthyl)-amino- 2-hydroxy-propyl]-1,3-di- metiiylxanthin-3-rnethyl- pyrazol-5-Garboxylat per OS " . 6^h, 4^h, 2^h vor Töten *ρ <£ 0.004*
1	196	644.4
2	188	687.4
3	186	701.6
4	198	707.4
5	209	701.6
6	196	610.0
7	198	703.1
■ 8	214	695.9
9	¹ 197	711.7
10	197	707.4
		x 687.O

0,001

609823/0961

- 26 Tabelle 10

Cholesterin-Bestimmung (Serum)

Ratten O , 18 nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion

7-[3-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropylJ-1, 3-dimethylxan thin -3-methyl-pyrczol-5-carboxylafr

Kontrolltiere	Gewicht/g	Cholesterin I»& '/0	1 h vor Töten 100 mg/kg 7-[3-(N-Methyl-N-2-hydroxy- öthyl)-amino-2-hydroxypropyl]-l,3-di-	Gewich t/ß-	Choles terin mg 1>
	204	90,52	methylxanthin -S-methyl-pyrazol^.. carboxylat p.o.	219	78,45
Nr.	240	76,72	Nr.	152	50,86
1	238	82,76	1	198	57,76
2	250	79,31	2	196	47,41
3	230	65,52	3	203	62,07
4	225	74,14	4	178	48,28
5	150 .	62,07	5	190	65,52
6	210	67,24	6	200	56,03
7	200	78,45	7	200	65,52
8	236	80,17	8	224	38,79
9	O 1 Q	"7 er /Cn	9	196	57,07
10		10
		_

p<0,001

609823/0961

ο co οο

Tabelle 11

Einfluß auf das Serum-Cholesterin bei wiederholter Applikation von 7-_i(/3-(N-methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl/-l,3-dimethylxanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat .100 mg/kg x/die p.o. Ratten ο , 5 Std. nüchtern, A'thernarkose, Herzpunktion, letzte Applikation 1 Std. vor Töten (vgl. Fig. 3) .

- 27 -

Tier-	Kontrolle	mg %	1.	Tag	2.	Tag	3. Tag	mg fo	4.	Tag
Nr.	Gewicht	■ 64,10	Gewicht	mg fo	Gewicht	mg %	Gewicht	52,36	Gewicht	mg %
1	i8o g	69,23	177 g	71,70	270 g	37,4	200 g .	71,24	200 g	42,98
2	206 g	65,82	175 g	49,06	210 g	54,2	190 g	67,81	190 g	37,19
3	208 g	78,63	177 g	51,89	200 g	55,2	200 g	50,64	170 g	52,07
4	220 g	70,09	198 g	67,92	210 g	69,9 ■	190 g	57,51	170 g	64,46
5	210 g	61,54	170 g	51,89	200 g	65,0	I8O g	64,38	I8O g	80,99
	240 g	60,68	190 g	68,87	190 g	69,1	190 g	62,66	170 g	47,11
7	210 g	76,92	178 g	52,83	270 g	39,4	190 g	71,24	I80 g	65,29
8	205 g '	81,20	170 g	52,83	26Ο g	47,3	200 g	68,67	220 g	58,68
9	210 g	84,62.	175 g	68,87	200 g	49,3	I80 g	60,94	170 g	5O,4l
10	204 g	150 g	50,94	150 g	51,2	190 g	170 g	43,80

209 g

71,28 176 g 58,68 215 g 53,8

191 g

62,75 I82 g 54,30

•Tabelle 12

Einfluß auf das Serum-TrigOyceride. bei wiederholter Applikation von 7-/3-(N-methyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-l,3-dimethylxanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat

100 mg/kg x/die p.o. Ratten ο , 5 Std. nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion, letzte Applikation 1 Std. vor Töten (vgl. Fig. 3)

- 28 -

Tier-	Kontrolle	mg $>	1.	Tag	2.	Tag	mg %	3.	Tag	mg %	4.	Tag
Nr.	Gewicht	103,1	Gewicht	mg %	Gewicht	38,7	Gewicht	60,1	Gewicht	mg %
1	l8o g	I4l,8	177 g	85,9	270 g	61,6	200 g	63,0	200 g	30,1
CVl	206 g	153,2	175 g	57,3	210 g	54,4	190 g	90,2	190 g	73,0
3	208 g	15^,6	177 g	118,6	200 g	63,0	200 g	108,8	170 g	67,0
4	220 g	126,0	198 g	104,5	210 g	95,9	190 g	50,1	170 g	64,4
5	210 g	136,0	170 g	65,9	200 g	87,3	I8O g	97,4	18Ο g	60,1
6	240 g	127,4	190 g	57,3	190 g	127,4	190 g	60,1	170 g	44,4
7	210 g·	115,9	178 g	104,5	270 g	74,4	190 g	80,2	I80 g	44,4
8	205 g	144,6	170 g	85,9	250 g	57,2	200 g	105,9	220 g	58,7
9	210 g	133,2	175 g	57,3	200 g	88,7	I80 g	58,7	170 g	101,7
10	204 g	150 g	88,8	150 g	190 g	170 g	67,3

209 g 133,6 176 g 82,6 215 g 74/8 191 g

77,4

182 g 61,1 ro

Tabelle

Einfluss von 7-[3-(N-;l^vbthyl-N-2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl]-l,3-dimethylxanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat auf die freien!fettsäuren (EEB)

Rottend, wiederholte Applikation Ix tägl. 4 Tage lang, am 4. Tag wurden jeweils 10 Tiere in Abständen von 30', 1 h und 2 h nach der letzten Applikation getötet durch Äthernarkose und Herzpunktion. 10 Kontrolltieren wurde Schlundsonde appliziert, Tiere vor dem Töten 17 h nüchtern (vgl. Pig.4)

Präparat: 7-[3-(N-Methyl-2-hydroxy-äthyl)-amino-2-hydroxypropyl]-l,3-dimethyl-xanthin-3-methyl-pyrazol-5-carboxylat 50 mg/kg peroral,

S-Methyl-pyrazol-ö-carbonsäure (3-MPC) äq./kg =: 15 mg/kg peroral

Methode; Acta Biol. Bd. 12, 520 (1964)

Tier-Nr.	Gewicht/g	/tvol/xal Plasma	KONTROLLE
1	160	1,17
2	210	1,21
3	230	1,24
4	200	1,28
5	230	1,12	■
6	260	1,41
7	. 230	1,30
8	240	1,24
9	240	- 1,49
10	220	1,31
I Il I Il I Il I Il I Il I Il ι ο η I -I Il I Ii I IX Il	222	1,27

609823/0961

Fortsetzung Tabelle 13

rier-Nr.	Gewicht/g	jUyal/ml Plasma	7-[3-(N-Methyl-N-2-hydroxy- äthyl)-amino-2-hydroxypropyl]- 1,S-dimethylxanthin-S-methyl- pyrazol-5-carboxylat
1 2 3	270 240 240	0,72 0,94 0,69	4x Appl. 50 mg/kg p.o. 30' nach letzter Applikation///
4 C	240	0,83
O 6	*Z.OKJ* 230	1,00 0,89
7	230	0,66
8	240	0,67
9	240	0,86
10	240	1,07	ρ<0,001
	240	0,87	7-[3-(N-Methyl-N-2-hydroxy- äthyl)-amino-2-hydroxypropyl]- 1,S-dimethyl-xanthin-S-methyl- pyrazol-5-carboxylat.
2 3	230 200 220	0,75 0,42 0,45	4x Appl. 50 mg/kg p.o· 1 h nach letzter Applikation^
4 5	220 240	0,56 0,67
6	230	0,54
7	200	0,86
8	230	0/63
9	260	0,98
10	230	0,89	ι===============================
=========	===========	==================	ρ^Ο,ΟΟΙ
⁽10 S=======?	226	0,68

609823/0961

Fortsetzung Tabelle 13

rier-Nr.	Gewicht/g	/e/al/ml Plasma	7-[3-(N-Methyl-N-2-hydroxy-
1	250	0,79	äthyl)-amino-2-hydroxypro-
0			pyl]-l,3-dimethylxanthin-3-
/.		U, 3Ö	methyl-pyrazol-5-carboxylat
3	220	0,94	4x Appl. 50 mg/kg p.o.
4	190	0,80	2 h nach letzter Applika tion *±
5	190	1,10
6	240	1,07
7	210	0,84
8	270	0,90
9	260	0,97
10	¹ 280	0,83	ρ<0,001
So	235	0,88	3-Methyl-pyrazol-carbon-
1	^; 210	0,66	säure-5
2	190	0,59	15 mg/kg p.o. . 4x Appl.
3	220	0,53	30' nach letzter Applika
4	250	0,91	tion >P
5	210	0,56
6	210	0,95
7	250	1,02
8	220	0,81
9	240	0,80
10	210	0,60	ρ C0,001
So	221	0,74

609823/09 61

Fortsetzung

a b e 1 1 e 13

rier-Nr.	Gewicht/g	/ival/ml Plasma	3-Methyl-pyrazol-carbon-
1	230	0,75	säure-5
2	220	0,73	15 mg/kg p.o. 4x Appl.
3	210	0,95	1 h nach letzter Appli
4	200	0,96	kation
5	200	1,03
6	230	1,16
7	190	1,08
8	210	0,84
9	220	1,24
10	240	0,92	ρ ^0,001
^Z10	215	0,97	3-Methyl-pyrazol-carbon-
1	200	0,62	säure-5
2	220	0,59	15 mg/kg p.o. 4x Appl.
3	230	0,51	2 h nach letzter Appli
4	250	0,70	kation
5	250	0,88
6	270	0,84
7	220	1,27
8	230	1,20
9	250	0,86	ρ £0,001
* 9	235	0,83

609823/Qfcfrf

Claims

Patentansprüche
1. S-Methyl-pyrazol-S-carboxylate der allgemeinen

Formel I

N-CK, -CH-CK, -5»

*■ I " i\

OH H R₂

^COO

H₃C

I II

in der R und R₀ jeweils Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl- oder Norborny1gruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinorest bedeuten. '
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel I,dadurch gekennzeichnet , daß man entsprechend substituierte 1,3-Dimethylxanthine der allgemeinen Formel II

609823/0 96 1

N-CH₂ -CH-CH, -N'

in der R. und R2 die oben genannte Bedeutung haben, in Anwesenheit eines Lösungsmittels mit 3~Methyl-pyrazol-carbonsäure-5 umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit äquimolaren Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4_# dadurch gekennzeichnet, daß niedere Alkohole als ^Lösungsmittel verwendet werden, gegebenenfalls in Mischung mit anderen Lösungsmitteln.
6. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Hilfsund Trägerstoffen.

6 09823/0 961 ~~

, ^3Γ

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