DE2238304C3

DE2238304C3 - (Choleretisch wirksame) Ester bzw. Salze von Dehydrocholsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2238304C3
Application number: DE2238304A
Authority: DE
Inventors: Konrad Prof. 7812 Bad Krozingen Lang; Suzanne La-Tour-de-Peilz Szabo
Original assignee: Medichemie AG
Current assignee: Medichemie AG
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1972-08-03
Publication date: 1981-06-19
Also published as: FR2148002B1; SE378811B; IL39999A0; US3846411A; GB1388427A; NL7210586A; DK135721C; DK135721B; DE2238304B2; BE786477A; CA969173A; ES405492A1; FR2148002A1; DE2238304A1

Description

A-COO-AIk-NR₁R₂-HOOC-B (I)

allgemeinen Formel

B-COO-AIk-NRiR₂

mit Dehydrocholsäure umsetzt,

4. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3.

A—COOH · R₂R₁N-AIk-OOC-B (II)

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in der X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Niedrigalkoxy- oder Niedrigacyloxyreste bedeuten, oder (c) Orotsäure

sind, Alk den Äthylen-, Propylen- oder Isopropylenrest bedeuten und Ri und Ra, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Niederalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring, welcher als weiteres Heteroatom N oder O enthalten und welcher mit Alkylresten substituiert sein kann, darstellen.

2. Ester bzw. Salze der allgemeinen Formeln 1 oder H, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest B-COO der Rest der 3-Methoxy-4-hydroxy*zimt· säure ist

3. Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Estern bzw. Salzen der Dehydrocholsäu re der allgemeinen Formeln

A—COOH R₂R₁N-AIk-OOC-B (II) ■-,■-,

in denen A-COO, B-COO, AIk, Ri und R₂ die in den Ansprüchen I und 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen basischen Ester der Dehydrocholsäure der allgemei- ho nen Formel

A-COO-AIk-NRiR₂

oder dessen Säureadditionssalz mit einer Säure der allgemeinen Formel h>

B-COOH
oder deren Salz oder einen basischen lister der Die Erfindung betrifft choleretisch wirksame Ester bzw. Salze von Dehydrocholsäure gemäß Anspruch 1 sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

In der obigen Formel I ist der basische Rest — Alk — NRiR2 Bestandteil eines Dehydrocholsäureesters, während gemäß der Formel II dieser basische Rest Bestandteil der anderen Säure ist, das heißt der Säure, die den Rest B enthält Solche Ester können aus der entsprechenden Säure und dem entsprechenden Aminoalkohol durch eine bekannte Veresterungsreaktion hergestellt werden.

Die Salze der Formeln I und II können in bekannter Weise hergestellt werden, indem man den basischen Ester oder ein Säureadditionssalz davon mit der gewünschten Säure oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt

Man kann beispielsweise zu einer Suspension eines Dehydrocholsäure-dialkylaminoalkylesters in Alkohol eine äquimolare alkoholische Lösung einer substituierten Zimtsäure hinzufügen und das Gemisch auf den Siedepunkt erhitzen, wobei sich eine klare Lösung bildet Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte Salz aus, das nach einigen Stunden filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeuten liegen zwischen 80-95%.

Man kann die Salzbildung auch in einem geeigneten 4π organischen Lösungsmittel beim Siedepunkt durchführen. Eventuelle Verunreinigungen kann man heiß nitrieren. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Salz aus. Es kann auch durch Eindampfen in kristallisierter Form gewonnen werden.

4-, Die Anwendung von Gallensäuren sowie ihrer anorganischen Salze und Ester als Choleretica ist seit langem bekannt Die choleretische Aktivität von substituierten Zimtsäuren wurde ebenfalls beschrieben: M. Pesson, J. SaIIe, C. Auffret, Arch, int pharmacodyn. CXIX.443-481 (1959).

Es wurde nun gefunden, daß die erfihjungsgemäßen Ester bzw. Salze eine unerwartete synergistische Wirkung in den choleretischen Eigenschaften zeigen.

Die Untersuchungen wurden an männlichen Ratten weitgehend nach der Methode und Technik durchgeführt, wie sie von G. Czok in dem Supplernentum zur Zeitschrift für Ernährungswissenschaft, Nr. 5, Seite 32 - 33,1966, beschrieben wurde.

Die gewonnenen Gallenmengen wurden volumetrisch gemessen. Dann wurde die Galle im Trockenschrank eingedampft und anschließend das Trockengewicht ermittelt. Als Vergleichsbasis dienten Versuchs= gruppen, deren Tiere äquimohire bzw. äquivalente Mengen }-Methoxy-4-hydroxy-zimisiiure und Dehydrocholsäure verabreicht erhielten.

Die Ergebnisse dieser phiirmakologischcn Untersuchungen zeigten, daß gewisse den Formeln I und Il entsprechende Substanzen sowohl ilen (i.illtflnß bedeu-

tend steigern, als auch den Gehalt eier Galle an festen Bestandteilen, gemessen am Troekenrückstand, wesentlich erhöhen. Benützt man die Versuchswerte, welche mit der 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure und Dehydrochcvlsäure für sich allein in bezug auf die beiden ϊ Parameter gemessen wurden, zur Beurteilung der erwähnten Testsubstanzen, so ergibt sich, daß verschiedene dieser Testsubstanzen aus der hier beschriebenen chemischen Reihe in der Lage sind, die Gallewirksamkeit der zwei genannten Standardsubstanzen in bezug auf den Galiefluß bis um das ca. 4- bis 5fache und in bezug auf den Trockenrückstand bis um das ca. 8- bis 9fache zu übertreffen.

Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse ist zu erwarten, daß Substanzen der Formeln I und II zur Behandlung von Erkrankungen der Leber und der galleableitenden Organe erfolgreich eingesetzt werden können.

Die neuen Verbindungen der Formeln I und II besitzen somit leberschützende und choleretische Eigenschaften.

Beispiele

1. Eine Suspension von 250 ml absolutem Äthylalkohol und 47,4 g (0,1 Mol) Dehydrocholsäuredime- thylaminoäthylester wird mit einer Lösung von 19,7 g (0,1 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure in 25OmI Äthylalkohol versetzt Das, Reaktionsgemisch wird kurz auf Rückfluß gebracht, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet Nach Abkühlen jo kristallisiert das Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester-S-methoxy^-hydroxy-cinnamat in farblosen Kristallen aus, die nach einigen Stunden abgesaugt, mit kaltem ÄthyJalkoho' gewaschen und in Vakuum bei 50⁰C getrocknet werden. Man gewinnt 54,8 g des gebildeten Seizes, dessen Zersetzungspunkt zwischen 165-170⁰C liegt Ausbeute: 82%.

2. Nach Beispiel 1 wird das Dehydrocholsäure-dime-

thylaminoäthylester-S-methoxy^acetoxy-cinnamat mit einer Ausbeute von 86% gewonnen. Dessen Zersetzungspunkt liegt nach Umkristallisieren in 6fachem Äthylalkohol bei 140-143° C.

3. Nach Beispiel 1 kann man das Dehydrocholsäurediäthylaminoälhylester-S-methoxy^-hydroxy-cin- namat in 90%iger Ausbeute gewinnen. Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle: 147-150° C.

4. Nach Beispiel 1 wurde das Dehydrocholsäure-diäthylaminoäthylester-3-methoxy-4-acetoxy-cinnamat in einer Ausbeute von 85% synthetisiert, Zersetzungspunkt: 157-160° C.

5. Nach Beispiel 1 wurde aus Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester und 2-Methoxy-5-brornzimtsäure das Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester*2'methoxy-5-brom-cinnamat mit einer Ausbeute von 80% hergestellt.

6. Nach Beispiel 1 kann man aus Dehydrocholsäurediäihylaminoälhylesler und 2-Methoxy-5-brom· zimtsäure das Dehydrocholsihire-diäthylaminoäihylester^-melhoxy-S-brom-cinnamat syntheti- sicren.

7. 25 g Dehyilrochnlsätire'diälhyläniinoiiihylester

(0.05 Mol) werden in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und unter Rühren mit einer Losung von 10,¹Jg ),2-r)ithiolan-J-valeriansiiurc (0,0"» Mol) in hi 50 ml Äthanol versct/.l. Ons Gemisch wird am RiiikfltlB erhit/.t, worauf sich eine gelbe Lösung! bilclel. Sie wird heiß filtrier! und ιΙ,πι.κ Ii im Vukiiiim das Lösungsmitte' verdampft Der kristallinische Rückstand wird mit 50 ml Isopropyläther verdünnt und abgesaugt, mit 20 ml Isopropyläther gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet Man erhält 28,7 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 180-184° C liegt

8. Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird das

Dehydrocholsäure-dimenthylaminoäthylester-1,2-dithioIan-3-valerat in 88%iger Ausbeute gewonnen.

9. 5,1 g Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester (0,01 Mol) werden in 100 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst Diese farblose, klare Lösung wird mit einer Lösung von 23 g Natrium l^-Dithiolan-3-valerat (0,31 Mol) in 10 ml Wasser versetzt Das Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester-l,2-dithiolan-3-valerat scheidet sich in Form einer hellgelben Masse aus, die nach kurzer Zeit in kristallinisches Pulver übergeht. Nach einigen Stunden wird das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet. So erhält man 43 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 182—186" C liegt

In gleicher Weise wie oben beschrieben kann man die folgenden Salze gewinnen:

10. Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylestercinnamat

(farblose Kristalle, Zersetzungspunkt: 158-160⁰C).

11. Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester-orotat.

12. Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird das

Dehydrocholsäure-diäthylaminoäthylester-orotat vom Fp. 213 - 215° C hergestellt

13. 16,8 g (0,05 Mol) S-Methoxy^-acetoxy-zimtsäurediäthylaminoäthylester werden in 15OmI absolutem Äthylalkohol gelöst Man fügt 20,1 g (0,05 Mol) Dehydrocholsäure zu dieser Lösung und heizt das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt, wo sich eine klare Lösung bildet Nach Abkühlen kristallisiert das S-Methoxy^-acetoxy-zimtsäure-diäthylaminoaikylester-dehydrocholat aus. Das Rohprodukt wird nach einigen Stunden abgesaugt, mit Äthylalkohol gewaschen und in Vakuum getrocknet. So gewinnt man 32,3 g des gewünschten Salzes, dessen Zersetzungspunkt nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 168 -169° C liegt

14. 6,0 g (0,02 Mol) S-Melhoxy^-hydroxy-zimtsäurediäthylamino-äthylester werden in 30 ml Chloroform gelöst, und mit einer Suspension von 8 g Dehydrocholsäure in 80 ml Chloroform versetzt Man heizt das Gemisch am RQckfluß, filtriert die Lösung von den eventuellen Verunreinigungen, und dampft sie in Vakuum ein. Der Rückstand wird in Diisopropyläther aufgenommen, filtriert, mit Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet.

Man gewinnt 12,8 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt 102-105"CiSt= Ausbeute;914%.

In gleicher Weise wie gemäß den Beispielen 13 und 14 kann man die folgenden, der Formel Il entsprechenden Substanzen gewinnen:

|j. )-Meih<)xV'-l'iii't:ioxy-')-l>r<iin-zinit.säure-dihutyliimino-isopropylL'Siur-dcliydrocholiit.

Claims

Patentansprüche;

1. Choleretisch wirksame Ester bzw. Salze der Dehydrocholsäure der allgemeinen Formeln

A—COO-Alk — NR₁R, · HOOC — B (I)

in denen A—COO der Rest der Dehydrocholsäure und B-COO der Rest einer der folgenden mit Dehydrocholsäure choleretisch zusammenwirkenden Säuren

(a) l,2-Dithiolan-3-valeriansäureder Formel
HOOC-(CH₂U

oder

(b) einer Zimtsäure der allgemeinen Formel X

</V~ CH=CH-COOH Αφ/ Y T