CH653334A5 - Verfahren zur herstellung von vinkaminsaeureestern. - Google Patents
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Description
40 Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von razemischen und optisch aktiven Vinkaminsäureestern der allgemeinen Formel I
(I), 45
R'OOC
m,
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Al-kylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und 14-Epi-meren davon, indem man ein Oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli-zin-oxim-ester-Derivat der allgemeinen Formel II
(II),
(II),
R'OOC-C—
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worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer wässri-gen Lösung von Schwefligersäure oder einem Salz davon, bei einer Temperatur von 80° bis 110°C umsetzt, das erhaltene 14-Epimerengemisch in an sich bekannter Weise epimerisiert oder auftrennt und erwünschtenfalls die erhaltenen razemischen Vinkaminsäureester in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.
In den allgemeinen Formeln I und II stehen R1 und R2 für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl oder tert. Butyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind pharmazeutisch wirksame bekannte Substanzen und insbesondere das in der Natur vorkommende ( + )-Vinkaminsäuremethylester, das ( + )-Vinkamin, übt eine starke zerebrale gefässerweiternde Wirkung aus.
Die razemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach der ungarischen Patentschrift Nr. 163 769 z.B. aus einem razemischen Oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-ester herausgegangen, nach einer vierstufigen Synthese hergestellt. Die Ausbeuten der einzelnen Verfahrensschritte betragen 71%, 61%, 21% bzw. 85%, die Gesamtausbeute ist 7,7%.
Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einer vierstufigen Synthese hergestellt werden [Helv. Chim. 60, 1801, (1977)]. Die Ausbeuten der einzelnen Verfahrensschritte sind 83%, 68% und für die letzten zwei Stufen 34%; die Gesamtausbeute beträgt 29%. Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 175 656 wird die Ausbeute der zwei letzten Stufen auf 42% erhöht, so dass die Gesamtausbeute der vier Verfahrensschritte 24% beträgt. Bei der Reaktion können jedoch Nebenreaktionen (wie Esterhydrolyse, Wasserabspaltung) auftreten.
Der gemeinsame Nachteil der obigen bekannten Verfahren besteht darin, dass sie verhältnismässig viele Stufen enthalten und die Gesamtausbeute ziemlich niedrig — höchstens 24% — ist.
Es wurde gefunden, dass falls man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemässen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer Stufe herstellt, die Zahl der Verfahrensstufen, auf dieselbe Ausgangssubstanz bezogen, von 4 auf 2 vermindert wird, die Ausbeute, des Verfahrens wird erhöht, da unter den angewendeten Reaktionsbedingungen die Nebenreaktionen (Wasserabspaltung und Esterhydrolyse) verdrosselt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach der in der ungarischen Patentanmeldung Nr. 1753/81 beschriebenen Methode aus den entsprechenden Oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin-estern durch Umsetzung mit tert. Butylnitrit in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel und darauffolgende Umsetzung mit einem Alkalimetall-tert.alkoho-lat und gegebenenfalls einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel mit einer Ausbeute von 80% hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Schwefligesäure oder Salze davon können z.B. nach irgendwelcher der nachstehenden Methoden in das Reaktionsgemisch eingetragen werden: Alkalimetallpyrosulfit und Wasser; Alkalime-tallpyrosulfit, Wasser und konzentrierte Schwefelsäuren; Alkalimetallpyrosulfit, Wasser und Essigsäure; Alkalimetallhydro-xyd, Wasser und Schwefeldioxyd; ein Alkalimetallsalz (wie Natriumacetat), Wasser und Schwefeldioxyd; wässrige Natriumsulfitlösung (Sulfitablauge) und konzentrierte Schwefelsäure; ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumacetat), konzentrierte Schwefelsäure und Schwefeldioxyd usw. Die obigen Verbindungen können als Alkalimetall z.B. Natrium oder Kalium enthalten.
Die Reaktion wird zweckmässig bei einem pH-Wert zwischen 3,5 und 7 durchgeführt; dieser pH-Wert kann durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure eingestellt werden. Mit Rücksicht auf die günstigen Löslichkeitsverhält-
nisse kann vorteilhaft Schwefelsäure oder Essigsäure verwendet werden.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80° und 110°C — vorteilhaft bei 85° bis 95°C — bei atmosphärischem Druck oder unter einem Überdruck von 0,1-0,5 Atm. durchgeführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein 14-Epi-merengemisch erhalten, welches in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallalkoholat epimerisiert werden kann oder die einzelnen Epimere können unter Anwendung von geeigneten Lösungsmitteln voneinander abgetrennt werden.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann die Konfiguration der R2-Gruppe in der 1-Stellung und des Wasserstoffatoms in der 12b-SteIlurig eis (a,a oder ß,ß) und trans (a,ß bzw. ß,a) sein; diese Konfiguration ändert sich während der Reaktion nicht und bleibt in den Endprodukten der allgemeinen Formel I dieselbe.
Verwendet man als Ausgangsstoff razemische Verbindungen der allgemeinen Formel II, werden razemische Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Bei der Anwendung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II, werden ebenfalls optisch aktive Endprodukte der allgemeinen Formel I erhalten. Die so erhaltenen razemischen Endprodukte können jedoch nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass mit einer halben Anzahl von Verfahrensschritten — auf denselben Ausgangsstoff bezogen — die Ausbeute 2,5- bis 7,5-mal erhöht wird. Ein weiterer Vorteil im Betrieb ist, dass die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eventuell entstandenen Nebenprodukte in pharmazeutisch wertvolle Apovinkaminsäu-reester überführt werden können.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1 Herstellung von (+)- Vinkamin
Ein Gemisch von 22 g (0,06 Mol) (—)-la-Äthyl-lß-(2'--methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba--oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (ungarische Patentanmeldung Nr. 1753/81), 20 ml Essigsäure, 100 ml Wasser und 12 g Natriumpyrosulfit wird 6 Stunden lang bei 90-92°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlung mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung auf den pH-Wert von 9 eingestellt und die Lösung basischer Reaktion wird zweimal mit je 60 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlorme-thanlösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml einer 2%igen methanolischen Kaliummethylatlösung zwei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird danach 2 Stunden lang bei 0°C stehengelassen. Das ausgeschiedene kristalline ( + )-Vinkamin wird filtriert, zweimal mit je 10 ml Methanol gewaschen und bei 60°C getrocknet. Es werden 13,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%.
Md = +41° (c=l, Pyridin).
F.: 234-235°C (Chlorbenzol).
Beispiel 2 Herstellung von (+)- Vinkamin
Ein Gemisch von 36,9 g (0,1 Mol) (—)-la-Äthyl— lß-(2'--methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba--oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (ungarische Patentanmeldung Nr. 1753/81), 16,8 ml Essigsäure, 250 ml Wasser, 5,8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 75 g Natriumpyrosulfit wird bei 90°C 7 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert des Gemisches
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[a]2Q = +41° (c=l, Pyridin).
F.: 234-235°C (Chlorbenzol).
Das Filtrat (Mutterlauge der Epimerisierung) wird zur Trockne eingeengt, dem Rückstand werden 16 ml Äthanol, 20 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und 120 ml Toluol zugegeben, worauf das Gemisch zum Sieden erhitzt wird. Nach Abdestillie-ren von 80 ml des Lösungsmittels wird das Gemisch 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10°C gekühlt, dem abgekühlten Gemisch werden 50 ml Toluol und 50 ml Wasser zugegeben, worauf der pH-Wert mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt wird. Die Toluolschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden mit wasserfreiem festem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wird mit 1 g Brockmann-Aluminiumoxyd geklärt, und die geklärte Lösung auf 20 ml eingeengt. Der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 0,6 g Kalium-tert.butylat und 40 ml Äthanol zugefügt, worauf das Gemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 ml eingeengt, und auf 10°C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zweimal mit je 10 Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 3,5 g des ( + )-Apovinkaminsäureäthyl-esters erhalten. Ausbeute 10% (auf den Ausgangsstoff bezogen).
F.: 145-147°C.
[a]p = 141° (c=l, Chloroform).
Beispiel 3 Herstellung von (+)- Vinkamin
Ein Gemisch von 36,9 g (0,1 Mol) ( + )-la-Äthyl-lß-(2'--methoxycarbonyl-2'-hydrixyimino-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba--oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (ungarische Patentanmeldung Nr. 1753/81), 16,8 ml Essigsäure, 250 ml Wasser, 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 46,5 g Natriumpyrosulfit wird bei 90°C 6 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wird nach Abkühlung mit 60 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt und die erhaltene Lösung basischer Reaktion zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden abdestilliert, dem nach Entfernen des Dichlormethans erhaltenen Destillationsrückstand werden 110 ml einer 2%igen methanolischen Kaliummethylatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann auf 0°C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zweimal mit je 30 ml Methanol gewaschen und bei 60°C getrocknet. Es werden 20,8 g des ( + )-Vinkamins erhalten. Ausbeute 59%. F.: 234-235°C (Chlorbenzol).
Beispiel 4 Herstellung von (+)- Vinkamin
In einen 2-1-emaillierten Autoklaven werden 50 g (—)-la--Äthyl-lß-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-l,2,3,-4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (ungarische Patentanmeldung Nr. 1753/81), 82 g Natriumacetat, 700 ml
Wasser und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure eingewogen. In das Gemisch werden 64 g gasförmiges Schwefeldioxyd eingeführt, der Apparat wird geschlossen und bei 80-90°C unter einem Überdruck von 0,2-0,3 atm 5 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wird der Apparat geöffnet. Dem Reaktionsgemisch werden 130 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und die basische Lösung wird zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Di-chlormethanextrakte werden zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird mit 150 ml einer 2%igen methanolischen Kali-umäthylatlösung 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zweimal mit je 30 ml Methanol gewaschen und bei 60°C getrocknet. Es werden 29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 60,5%.
[a]p = +42° (c=l, Pyridin).
F.: 234-235°C (Chlorbenzol).
Beispiel 5
Herstellung von (+)-Vinkaminsäureethylester
Man verfährt wie im Beispiel 2 beschrieben, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 38,3 g (0,1 Mol) (—)-la--Äthyl-lß-(2',äthoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-l,2,3,4,-6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin verwendet (ungarische Patentanmeldung Nr. 1753/81). Die Epimerisierung wird mit einer äthanolischen Kaliumäthylatlösung geeigneter Menge durchgeführt. Es werden 27,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 74%.
F.: 238-240°C.
Der Mutterlauge der Epimerisierung werden 20 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Gemisch wird auf 50 ml eingeengt. Dem eingeengten Gemisch werden 150 ml Toluol zugefügt, worauf aus dem Gemisch 75 ml des Lösungsmittels abdestilliert werden, bis die innere Temperatur 110°C erreicht. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und auf 10°C gekühlt. Nach Zugabe von 50 ml Toluol und 50 ml Wasser wird der pH-Wert des Gemisches mit einer konnzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die Toluolphase wird abgetrennt, die wässrige Schicht mit 50 ml Toluol extrahiert und die vereinigten Toluol-extrakte werden über festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird mit 5 g Brockmann-Aluminiumoxyd geklärt. Das geklärte Filtrat wird auf 20 ml eingeengt, dem Rückstand werden 50 ml Äthanol zugegeben. 25 ml Äthanol werden durch Destillation entfernt. Die Mutterlauge wird auf 10°C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zweimal mit je 10 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 3,9 g des ( + )-Apovinkaminsäureäthylesters erhalten, Ausbeute 11 % (auf den Ausgangsstoff bezogen). F.: 142°C.
Beispiel 6
Herstellung von (+)-trans- Vinkamin(3ß, 16a) und (+)-trans-14-Epivinkamin(3$,16a)
Ein Gemisch von 51 g (0,15 Mol) (—)-trans-la-Äthyl-lß-(2'--methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ßa--oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (ungarische Patentanmeldung Nr. 1753/81), 600 ml Wasser, 50 ml Essigsäure, 7,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 g Natriumpyrosulfit wird 2 Stunden lang bei 92°C gerührt. Dem Gemisch werden 10 g Natriumpyrosulfit zugeführt, worauf das Gemisch weitere 4 Stunden lang bei 92°C gerührt wird. Die Lösung wird auf 20°C gekühlt. Nach Zugabe von 200 ml Chloroform wird der pH-Wert mit einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die Schichten werden nach einminutigem Rühren voneinander getrennt, die wässrige Phase wird mit 100 ml Chloro5
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form extrahiert. Die Chloroformlösung wird über festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 50 ml Methanol zugefügt, das Gemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und eine Stunde lang bei 0°C stehengelassen. Die 5 ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 30 g einer weissen kristallinen Substanz erhalten, welche ein Gemisch von (+)-trans-Vinkamin und (+)-tFans-14-Epivinkamin enthält.
Das so erhaltene Gemisch wird mit 40 ml Chloroform 2 Mi- io nuten lang unter Rückfluss erhitzt, danach bei 0°C 2 Stunden lang stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zweimal mit je 10 ml Chloroform (Temperatur 0°C) gewaschen. Es werden 15 g eines an ( + )-trans-Vinkamin gereicherten Produkts erhalten, welches in 40 ml Chloroform unter Rückfluss 15 erhitzt und eine Stunde lang bei 0°C stehengelassen wird. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 10 g des einen (+)-
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-trans-Vinkamins(3ß, 16a) erhalten, Ausbeute 19%. F.: 189-190°C.
[a]p = +89° (c=l, Chloroform).
Die chloroformischen Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 60 ml Methanol verdünnt und bei 0°C 2 Stunden lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und zweimal mit je 10 ml Methanol gewaschen. Es werden 12 g eines an ( + )-trans-Epivinkamin gereicherten Produkts erhalten. Dieses Produkt wird in 20 ml heissem Chloroform gelöst, die Lösung wird mit 50 ml Methanol verdünnt und 2 Stunden lang bei 0°C stehengelassen, wobei die Ausscheidung von Kristallen beginnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zweimal mit je 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 8 g des ( + )--trans-14-Epivinkamins erhalten, Ausbeute 15%.
F.: 167-168°C.
ta]!D° = +36,5° (c=l, Chloroform).
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Claims (7)
- 653 3342PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von razemischen und optisch aktiven Vinkaminsäureestern der allgemeinen Formel I(I),R'OOCworin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Al-kylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und 14-Epi-meren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oktahy-dro-indolo[2,3-a]chinolizin-oxim-ester-Derivat der allgemeinen Formel IIR'OOCau,worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer wässri-gen Lösung von Schwefligersäure oder einem Salz davon, bei einer Temperatur von 80° bis 110°C umsetzt, das erhaltene 14-Epimerengemisch epimerisiert oder auftrennt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von razemischen und optisch aktiven Vinkaminsäureestern der allgemeinen Formel IR'OOCworin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Al-kylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und 14-Epi-meren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oktahy-dro-indolo[2,3-a]chinolizin-oxim-ester-Derivat der allgemeinen Formel IIworin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer wässri-gen Lösung von Schwefligersäure oder einem Salz davon, bei einer Temperatur von 80° bis 110°C umsetzt, das erhaltene 14-Epimerengemisch epimerisiert oder auftrennt und die erhalte-5 nen razemischen Vinkaminsäureester in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-oxim--ester-Derivat der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die io obige Bedeutung haben, mit einer wässrigen Lösung von Schwefligersäure oder einem Salz davon, bei einem pH-Wert zwischen 3,5 und 7 umsetzt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli-15 zin-oxim-ester-Derivat der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallpyrosul-fit, im Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch20 gekennzeichnet, dass man ein Oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli-zin-oxim-ester-Derivat der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallsalz, im Wasser, unter Einleitung von Schwefeldioxyd, gegebenenfalls unter Zugabe einer organischen oder25 anorganischen Säure umsetzt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli-zin-oxim-ester-Derivat der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit Natriumsulfit, im Wasser,30 gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Essigsäure bzw. als anorganische Säure Schwefelsäure verwendet.35 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallsalz Natriumacetat verwendet.
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