DE2058248B2 - imidazol-2,4-dion und ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
imidazol-2,4-dion und ein Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
R—N A N-R
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues optisch aktives Lacton der Formel I
B >=O
O
O
worin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R den Benzylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven Lactons gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein racemisches Trion der Formel Il
RN A N R
R \ N-R
(ID
O --χ /= O
■v '
worin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R den Benzylrest bedeutet, nämlich ( + )-cis-13-Dibenzylhexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion,
sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Dieses optisch aktive Lacton ist ein wertvolles Zwischenprodukt in der Synthese von (+ )-Biotin, sowie
von Derivaten und verwandten Verbindungen hiervon.
Es kann beispielsweise durch Umsetzung bei erhöhter Temperatur mit Kaliumthioacetat in das entsprechende
optisch aktive (+ )-Thiolacion der Formel
worin R die obige Bedeutung hat,
mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die
entsprechenden Halbester der allgemeinen Formel
IJ
R NANR
e. X
RN
HO(K
NR
COi)R,
(IM)
worin R die obige Bedeutung hat und Ri den Cholcs'.eryl-
oder den Cyclohcxylrest bedeutet, überführt, daß man die Cholesterinhalbester durch fraktionierte
Kristallisation ihrer Triälhylaminsal/.e. bzw.
die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ephedrinsalze voneinander trennt,
daß man die so erhaltenen Salze des gewünschten Antipoden in an sich bekannter Weise durch Reduktion
mit Lithiumborhydrid und Behandlung des reduzierten Produkts mit Säure in das (4 )-Lacton
der Formel I überführt und daß man gegebenenfalls die Salze des unerwünschten Antipoden hydrolysiert
und aus dem erhaltenen Racemat auf bekannte Weise das Trion der Formel Il zurückgewinnt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Cyclohexylhalbester durch worin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R die
Bcnzylgruppe bedeutet.
übergeführt werden. Dieses optisch aktive (+ )-Thiolacton kann dann beispielsweise analog der in der US-Patentschrift
No. 24 89 232, für das raccmischc Thiolacton beschriebenen Methode in ( + )-Biotin übergeführt
werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches Trion der
Formel
RN
Uy
NK
Uli
worin R die obige llcdciitung hat.
mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die entsprechenden Halbester der allgemeinen Formel
R-N
N-R
HOOC COOR1
(Hl)
worin R die obige Bedeutung hat und Ri den Cholesteryl-
oder den Cyclohexylrest bedeutet,
überführt, daß man die Cholesterinhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Triäthylaminsalze, bzw. die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ephedrinsalze voneinander trennt, daß man die so erhaltenes Salze des gewünschten Antipoden in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit Lithiumborhydrid und Behandlung des reduzierten Produkts mit Säure in das(+)-Lacton der Formel I überführt und daß man gegebenenfalls die Salze des unerwünschten Antipoden hydrolysiert und aus dem erhaltenen Racemat in bekannter Weise das Trion der Formel Il zurückgewinnt.
überführt, daß man die Cholesterinhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Triäthylaminsalze, bzw. die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ephedrinsalze voneinander trennt, daß man die so erhaltenes Salze des gewünschten Antipoden in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit Lithiumborhydrid und Behandlung des reduzierten Produkts mit Säure in das(+)-Lacton der Formel I überführt und daß man gegebenenfalls die Salze des unerwünschten Antipoden hydrolysiert und aus dem erhaltenen Racemat in bekannter Weise das Trion der Formel Il zurückgewinnt.
Unter (-f-)-Antipode der Formel I ist derjenige
optische Antipode zu verstehen, welcher in Benzol rechtsdrehend ist.
Das als Ausganb$malerial verwendete racemischc
Trion der Formel Il (cis-l.i-Dibcr'.yl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-*rion)
ist eine bekannte Substanz und kann gemäß bekannten Methoden hergestellt
werden. Sie kann beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man cis-bis-Bcn/.ylaminobcrnsieinsäure
mit Phosgen in Gegenwart von Alkali umsetzt und die dabei erhaltene eis-1^-Dibcnzyl-Z-oxo^.S-imidazolidindicarbonsäure
durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in das ringgeschlossenc Trion der Formel
II überführt.
Die Überführung des Trions der Formel Il mittels Cholesterin oder Cyclohexanol in die entsprechenden
Halbester der Formeln III und IV, erfolgt zweckmäßig
in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie
Benzol, Toluol, Xylol. Die Umsetzung wird auch zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei
Rückflußlemperalur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Spaltung der racemischen Halbester der Formel
III erfolgt über die diastereomeren Salze dieser Verbindungen mit Triäthylamin im Falle des Cholesterylhalbesters,
bzw. mit dem als Spaltungsmittel verwendeten Ephedrin im Falle des Cyclohexylhalbesters. Die
Spaltung erfolgt zweckmäßig in einem Alkanol wie Äthanol, Isopropanol oder in einem niederen Keton wie
Aceton, bei einer Temperatur von etwa 40°C bis zur Siedetempci atur des Reaktionsgemisches. Es fällt
hierbei im Falle der Trennung des Cholesterylhalbesters mit Triäthylamin der gewünschte Antipode als rechtsdrehendes
Salz zuerst aus. Im Falle der Trennung des Cyclohexylhalbesters mit Ephedrin, kann sowohl das
( + )■ wie auch das (-)-Ephedrin verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch (+ )-Lphedrin verwendet, da
hierbei das Salz des gewünschten Antipoden zuerst ausfällt.
Diese Salze können in an sich bekannter Weise direkt
durch Reduktion m ttels Lithiumborhydrid und Behandlung des reduzierten Produkts mit Säure in das
Lacton der Formel I übergeführt werden. Die Reduktion erfolgt zweckmäßig in einer Inertgas-Atmosphäre,
beispielsweise unter Stickstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Äther,
beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem Äther des Glycols oder Diäihylenglycols. beispielsweise
Diäthylenglycoidimethyläther und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rücknußtemperatur
des Reaktionsgemisches. Das hierbei verwendete Lithiumborhydrid kann als solches eingesetzt
werden oder in situ aus Natrium- oder Kaliumborhydrid und Lithiumchlorid oder Lithiumbromid gebildet
weiden.
Die oben erwähnten Salze können auch vor der Umsetzung mit Lithiumborhydrid in an sich bekannter
Weise, durch Behandlung mit einer Säure in die ( + )-cis-l,3-Dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure
bzw. in die ( —)-cis-13-Dibenzyl-u-p'-choiesieryioxycarbonyij^-uxo-H-iniidazulidin-carbonsäure
übergeführ. :ind diese, wie oben für die Salze beschrieben, in das Lacton der Formel I
weiterverarbeitet werden.
Die im Verlauf des Verfahrens anfallenden Halbester der Formel III, sowie deren diastereomere Salze mit
Triäthylamin bzw. Ephedrin sind neue Verbindungen.
Die bei der Racematspaltung anfallenden Salze der unerwünschten Antipoden können in an sich bekannter
Weise wieder hydrolysiert werden, wobei die verwendeten Spaltungsmittel zurückgewonnen werden und die
erhaltene cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarbonsäure kann dann, wie dargelegt, auf bekannte
Weise in das Trion der Formel Il übergeführt und dieses
in den Prozeß zurückgeführt werden.
Aus der US-Patentschrift 24 89 232 ist ein Verfahren bekannt, gemäß welchem aus einem dem optisch
aktiven Lacton der Formel I entsprechenden, acetylierten Racemat, racemisches Biotin he, gestellt wird. Da
jedoch bekanntlich nur das optisch aktive ( + )-Biotin biologisch aktiv ist, mußte das so hergestellte racemische
Biotin anschließend noch in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Einerseits werden hierbei
alle Reaktionsstufen mit racemischem Material durchgeführt, wodurch die doppelte Menge an Substanzen
verarbeitet werden müssen. Andererseits ist die Spaltung von racemischem Biotin in die entsprechenden
Antipoden ein außerordentlich kompliziertes Verfahren, welches zudem noch unrentabel ist, da der
unerwünschte Antipode praktisch nicht mehr racemisiert
und in den Prozeß zurückgeführt werden kann.
Eine Verbesserung dieses Verfahrens ist aus der US-Patentschrift
24 8<) 235 bekannt. Hierbei wird nunmehr die Racematspaltung bereits auf einer früheren Stufe
durchgeführt, wobei jedoch auch diesem Verfahren immer noch der Nachteil anhaftet, daß die meisten
Reaktionsstufen mit racemischem Material durchgeführt werden und, daß auch hier der bei dieser Spaltung
anfallende unerwünschte Antipode ebenfalls praktisch nicht mehr racemisiert und in den Prozeß zurückgeführi
werden kann.
Mit dem erfindungsgemäßen optisch aktiven Lacton der Formel I wird nun ein außerordentlich frühes
optisch aktives Zwischenprodukt in der Synthese von (+)-Biotin zur Verfugung gestellt, das aus einem racemischen
Aiisgangsprodukt hergestellt wird, dessen unerwünschter
Antipode nach erfolgter Spaltung leicht in
das raoemische Ausgangsprodukt zurückgeführt werden kann.
77,5 g Cholesterin werden in 500 ml Benzol suspen- -, diert. Zur Entfernung der Feuchtigkeit werden 135 ml
Benzol abdestilliert. Man gibt sodann 45 g cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion
hinzu und kocht 18 Stunden am Rücklluß. Man kühlt dann ab und engt im Vakuum ein. Zur Entfernung des i< > Benzols wird der Rückstand zweimal in 50 ml Aceton gelöst und das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert. Der Rückstand wird sodann in 450 ml Aceton bei 4O0C gelöst und mit 14,9 g Triäthylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 500C. Man läßt langsam auf 23CC r, abkühlen und filtriert die Kristalle ab (40 g). Nach I Imkristallisation aus 650 ml Äthanol erhält man 30 g reines (-t-J-cis-l.S-Dibenzyl-S-^'-cholesteryloxycarbo-
hinzu und kocht 18 Stunden am Rücklluß. Man kühlt dann ab und engt im Vakuum ein. Zur Entfernung des i< > Benzols wird der Rückstand zweimal in 50 ml Aceton gelöst und das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert. Der Rückstand wird sodann in 450 ml Aceton bei 4O0C gelöst und mit 14,9 g Triäthylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 500C. Man läßt langsam auf 23CC r, abkühlen und filtriert die Kristalle ab (40 g). Nach I Imkristallisation aus 650 ml Äthanol erhält man 30 g reines (-t-J-cis-l.S-Dibenzyl-S-^'-cholesteryloxycarbo-
nyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triäthylaminsalz.
[λ] = +8,4° (c= 5,0 in Chloroform). Smp. 172°C. >η
Die aus diesem Saiz durch Schüttein mit Essigester
und verdünnter Salzsäure freigesetzt; (-)-cis-l,3-Dibenzyl-5-(3'-cho!esteryloxycarbonyl)-2
oxo-4-imidazolidin-carbonsäure kann aus Aceton/Wasser kristallisiert
werden. Smp. 182°C; [α] = -2.8° (c=5 in CHCI,). r.
Aus den Mutlerlaugen der ersten Kristallisation kann durch Abkühlen auf 5°C das isomere ( —)-cis-1.3-Dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazoli-
din-carbonsäure-triäthylaminsalz gewonnen werden,
welches nach Umkristallisieren aus Aceton bei 142°C ji>
schmilzt. [«] = -33,2° (c=5 in CHCIj). Die daraus
gewonnene freie Säure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Wasser bei 1500C; [«] = -24,6°
(C= 5 in CHCb).
5.9 g Kaliumborhydrid und 6,075 g Lithiumchlorid η
werden über Nacht in 73 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt. Man erwärmt sodann auf 30° bis
35°C und tropft unter Rühren eine Lösung von 30 g
(+ )-cis-1.3- Dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxc
4-imidazolidin-carbonsäure-triäthyiaminsalz in
160 ml Tetrahydrofuran inert 2 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 50° C hinzu. Anschließend
kocht man 2 Stunden am Rückfluß und destilliert dann 65 ml Tetrahydrofuran bei Normaldruck ab. Zum Rückstand
gibt man langsam 73 ml Methanol, kocht dann -r, '/2 Stunde am Rückfluß, gibt 18.25 ml konz. Salzsäure
dazu, kocht weitere 30 Minuten am Rückfluß und destilliert dann die Lösungsmittel bei Normaldruck bis
zu einem Volumen von 75 ml ab. Man gibt nun 250 ml Methanol hinzu, kocht 15 Minuten am Rückfluß und läßt >n
über Nacht bei 15" C stehen. Das ausgefallene
Cholesterin wird filtriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 13,75 g zurückgewonnen.
Das Filtrat wird unter Vakuum auf 60 mi eingeengt, mit 75 ml Wasser vermischt und dreimal mit v>
Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 15 ml Äther aufgenommen und über Nacht bei 8°C stehengelassen. Man filtriert die
Kristalle ab und wäscht sie mit Äther. Man erhält 11.2 g w>
( + )cis-1.3-Dibenzyl-hexahydro-1 H-furo[3.4-d]imida/.ol-2,4-dion.
[<x] = + 57,2' (c= 1 in Benzol).
Die acetonischen und äthanolischen Mutterlaugen
aus Absatz 1 werden zur Trockene eingedampft. Die
vereinigter Rückstände werden in 700 ml Äthanol f>
gelöst, mit 140 g 28%igcr wäßriger Natriumhydroxydlösung
\ ersetzt (id 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann destilliert man den Alkohol im
Vakuum ab und kühlt den Rückstand auf 20°C. Das ausgefallende Cholesterin wird abfiitriert und mit
Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 62,5 bis 63,5 g Cholesterin. Das Filtrat wird im
Vakuum auf 150 ml eingeengt und die Lösung in 200 ml konz. Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird filtriert
und gewaschen und man erhält 32 —33 g c',-.
1,3-Dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarbonsäure zurück.
3,04 g Natriumborhydrid und 6,96 g fein pulverisiertes Lithiumbromid werden zusammen in 100 ml Diäthylenglycoldimethyläther
gerührt. Eine Lösung von 8,24 g (+ )-cis-1,3- Dibenzy l-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-
2-oxo-4-i midazolidin-carbonsäure-triäthylarninsalz (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 240 ml Diäthylenglycoldimethyläther
wird rasch zugegeben und das Gemisch 23 Stunden bei 100°C gerührt. Man dampft das Lösungsmittel
im Vakuum ab und .ersetz: den Rückstand mit 100 ml Diüxan und anschließend mit 15 ml 37%iger
wäßriger Salzsäure. Hierauf erwärmt man auf 80° C und gibt 35 ml Wasser hinzu. Nach 5 Minuten kühlt man
ab. Das ausgefallene Cholesterin wird abfiltriert und mit ~)0 ml 87%igem Alkohol gewaschen. Das Filtrat wird im
Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden nochmals mit Essigestrr extrahiert. Nach Abdampfen
der Essigesterextrakte wird der Rückstand mit Äther versetzt. Man erhält 2,42 g (+ )-cis-l,3-Dibenzylhexahydro-1
H-furo[3.4-d]imidazol-2,4-dion mit einem Schmelzpunkt von 1I8°C. [«] = +56° (c= 1 in
Benzol). Nach Einengen der Mutterlaugen erhält man noch 0,2 g mit einem Schmelzpunkt von 117°C.
[*] = +51,3° (c=l in Benzol).
Zu 1 I kochendem Benzol werden portionenweise 336 g eis-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1 H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trioii
und gleichzeitig 110 g Cyclohexanol inert 1'/2 Stunden zugesetzt. Man kocht noch 16 Stunden
am Rückfluß und dampft sodann im Vakuum ein. Der Rückstand enthält, neben kleinen Mengen überschüssigem
Cyclohexanol und Benzol, p/aktisch reine
eis-1 J-Dibenzyl-S-cyclohexyloxycarbonyl^-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure.
(Diese kann durch Lösen in 800 ml Äther und Zugabe von 400 ml η-Hexan kristallisiert
werden: Smp. 130° - 131°C.) Der ölige Rückstand wird in 1500ml Isopropanol bei 75°—8O0C gelöst und
mit einer auf 75DC erwärmten Lösung von 110g
( + )-Ephcdrin in 1500 ml Isopropanol vermischt. Man läßt inert ca. 1 '/2 Stunden auf 35°C abkühlen und filtriert
die Kristalle ab. Man erhält 232 g Ephedrinsalz der ( + )-cis-1.3-Dibcnzyl-5cyclohexylorycarbo;iyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure
mit einem Zersetzungspunkt von 172°-175°C.
[ix] = +11°; [λ], = +33.3° (c= 1 in Dimethyl
formamid).
1205 g Ephedrinsalz der ( + )-cis-l,3-Dibenzyl-Vlhltliidb
säur<: werden mit 40 ml Benzol und 10 ml 3 N-Schwefelsäure
geschüttelt. Die Bcnzolschicht wird 2nial mit 10 ml
Wasser gewaschen und hierauf im Vakuum eingedampft. Mfti erhält 8,72 g ( + )-cis-1,3-Dibenzyl-S-eyclohexyloxycarbonyi^-oxo^-imidazolidin·
carbonsäure. (Diese kann aus Äther—Hexan krisiallisiert
werden. Smp. 82" -84 C. [/x] +7,6": [λ] +29.1
(c= 1 in Benzol).)
8,77 g dieser Säure werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,02 g TViäthylamin versetzt. Diese
Lösung wird unter Stickstoff zu einer kochenden Lösung von 1,2 g Lithiumborhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran
zugetropft. Man kocht noch 2 Stunden am Rückfluß und gibt dann vorsichtig 30 ml 6N-Salzsäure
hinzu. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt es zwischen Wasser und Benzol. Die neutral
gewaschenen organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml
Äther rasch gelöst. Das (+ )-cisl,3-Dibenzyl-hexahydro-1 H-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion kristallisiert rasch.
Man erhält 5,88 g mit einem Smp. von 120° -12PC.
[λ] = +58,2°; [nc] . = +212,8" (c=\ in Benzol).
Die Mutterlauge au:. Absatz 1 wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen
Benzol und verdünnter Schwefelsäure verieiii. Dic
benzolische Phase wird noch mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden vereint, mit Natriumhydroxyd
stark alkalisch gestellt und zur Rückgewinnung des (+ )-Ephedrins mit Äther extrahiert. Die
benzolischen Extrakte werden auf ca. 550 ml Gesamtvolumen eingeengt und mit 300 ml 28%iger wäßriger
Natrkimhydroxydlösung unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung des Gemisches
werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure stark sauer gestellt und
zweimal mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 202 gcis-1,3-Dibenzyl-2oxo-4.5-imidazolidin-dicarbonsäure.
Man löst, bei 75'-8O0C, 87,2 g eis-1,3-Dibenzyl-S-cyclohexyloxycarbonyl^-oxo^-imidazolidin-carbonsäure
(hergestellt gemäß Beispiel 3) und 14 ml Triäthylamin in 400 ml Isopropanol einerseits und 18,3 g
(-f)-Ephedrin in 400 ml Isopropanol andererseits und
vereinigt die beiden warmen Lösungen. Man läßt langsam auf 30° bis 25°C abkühlen und filtriert. Man
erhält 35 bis 36.3 g Kristalle, die aus 25OmI Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält 27 g F.phedrinsalz
der (4 J-cis-U-Dibenzyl-S-cyclohexyloxsearbonyl·
2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure mit einem /er sctzungspunkt von 177° — 178rC.
[t\] = +11,3':[*]. = +32,3° (c=\ in Dimethylformamid).
Man erwärmt eine Lösung von 2 g Lithiumborhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran auf 65°C und tropft inert 30
M:n"!er! eine Lösung von 12 g Ephedrinsal/ der
( + )-cis-1.3Dibenzy|- 5-cyclohexyloxycarbony I- 2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure
in 250 ml Tetrahydrofurnn zu. Nach I Stunde destilliert man 150 ml Tetrahydrofuran
ab und kocht noch weitere 20 Stunden am Rückfluß. Dann gibt man vorsichtig 50 ml 6N-Salzsäure
hinzu und heizt noch 1 Stunde. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser und
Beii/.ol aufgenommen. Der benzolische Extrakt wird
neutr.>l gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird aus 50 ml Äther kristallisiert und man erhält 5,9g ( + J-cis-U-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo-[3,4-d]imidazol-2.4-dion
vom Schmelzpunkt 119— 120"C
[a] = +57.9°; [λ]. = +20b" Cc=I in Benzol).
Claims (4)
- Patentansprüche:
- I. (+ )-c!s-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1 H-furo[3,4-d]-imidazol-2,4-dion der Formel I
- fraktioniert Kristallisation ihrer Salze mit ( + )-Ephedrin voneinander trennt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lithiumborhydrid in situ aus Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid und Lithiumchlorid oder Lithiumbromid erhält.
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NL (1) | NL159385B (de) |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0270076A1 (de) * | 1986-12-02 | 1988-06-08 | Lonza Ag | Imidazolderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung |
EP0273270A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-07-06 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3268046D1 (en) * | 1981-12-07 | 1986-01-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of an optically active lactone, and starting products for the process |
DE3150723A1 (de) * | 1981-12-22 | 1983-06-30 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verbessertes verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidonen |
US5162540A (en) * | 1986-12-18 | 1992-11-10 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
FI935609A (fi) * | 1992-12-18 | 1994-06-19 | Lonza Ag | Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus |
JPH07508539A (ja) * | 1993-04-20 | 1995-09-21 | ロンザ リミテッド | フロイミダゾール誘導体の非対称水素添加 |
CA2122511A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-15 | John Mcgarrity | Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives |
DE10033284A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin |
TW200300676A (en) | 2001-12-04 | 2003-06-16 | Tanabe Seiyaku Co | Biotin intermediate and its production |
CN113121549B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-08-26 | 江西天新药业股份有限公司 | 立体选择性合成手性内酯的方法和手性化合物及其应用 |
-
0
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-
1969
- 1969-11-29 CH CH1777269A patent/CH565798A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1970
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0270076A1 (de) * | 1986-12-02 | 1988-06-08 | Lonza Ag | Imidazolderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung |
EP0273270A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-07-06 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE391718B (sv) | 1977-02-28 |
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CH565798A5 (de) | 1975-08-29 |
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JPS4932551B1 (de) | 1974-08-31 |
FR2077539B1 (de) | 1973-02-02 |
DK143109C (da) | 1981-09-21 |
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DE2058248A1 (de) | 1971-06-09 |
BE759512A (fr) | 1971-05-27 |
GB1287839A (de) | 1972-09-06 |
NL159385B (nl) | 1979-02-15 |
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