JPH07508539A - フロイミダゾール誘導体の非対称水素添加 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フロイミダゾール誘導体の非対称水素添加発明の背景 １、発明の分野 本発明は、一般式 ［式中、Ｒ，はこの分野で既知の方法により除去可能な保護基を表わし、Ｒ１は 水素またはこの分野で既知の方法により除去可能な保護基を表わす、］のフロイ ミダゾール誘導体を、均一系触媒の存在下に水素で非対称水素添加し、一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ，は上記の意味を有する。］の対応するジアステレオマー 性ジヒドロフロイミダゾール誘導体を得るための新規な方法に関する。

一般式口のジヒドロフロイミダゾールは、ビタミンＨとも呼ばれる１人間の必須 ビタミンである（＋）−ビオチンの合成における重要な中間体である。（＋）− ビオチンは、皮膚病の治療薬として、または家畜用の成長促進作用を有する飼料 添加物として使用されている。

２、背景技術 既知の（＋）−ビオチン合成法の多くは、非常に高価な分割剤を使用した高度に 困難なラセミ化合物分割法により適当な前駆物質を分離し、得られたジアステレ オマーを使用してさらに（＋）−ビオチン合成を行なう（たとえばドイツ特許第 ２，０５８，２４８号参照）、　ヨーロッパ特許出願公開第２７３，２７０号で は、酸化アルミニウム上のロジウムのような古典的な水素添加触媒を使用して対 応するプロイミダゾール誘導体を非対称水素添加することにより、ＩＩ［達する 光学活性中心、すなわちビオチン環構造の３ａＳおよび６ａＲ位置の導入を初め て達成している。　この先行技術の方法は、所望のジアステレオマーの達成可能 な収率に関して、十分に満足できるものではない。

発明の概要 本発明の主な目的は、ビオチン合成の上記の重要な工程を、きわめて良好なジア ステレオ選択性および良好なジヒドロフロイミダゾール誘導体収率をもって実行 できる、改良された非対称水素添加方法を提供することである。　本発明のその ほかの目的および利点は、下記の説明から当業者には明らかであろう。

本発明の目的および利点は１本発明の方法により達成される。

一般式Ｉのフロイミダゾールは、ヨーロッパ特許出願公開第２７３．２７０号ま たはヨーロッパ特許出願公開第２７０，０７６号の方法により製造できる。

本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１はこの分野で既知の方法により除去可能な保護基を表わし、Ｒ５は 水素またはこの分野で既知の方法により除去可能な保護基を表わす、］のフロイ ミダゾール誘導体を、均一系触媒の存在下に、水素で非対称水素添加し、一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ１は上記の意味を有する。］の対応するジアステレオマー 性ジヒドロプロイミダゾール誘導体を得るための方法に関する。　均一系触媒と しては、Ｒｈ錯体と、一般式［式中、Ｒ１は（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル基を表わし 、Ｒ，は基−ＯＲ，を表わし、 ＩＩ Ｒ１は水素または−ＣＲ，基を表わし、Ｒｏは、置換されていないか、またはア セチル基、カルバモイル基もしくはハロゲン原子で置換されている（Ｃ，〜Ｃ， ）アルキル基を表わすか、さもなければ、 Ｒ１は−Ｎ　Ｒ，Ｒ，基を表わし。

Ｒ７は水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基またはヒドロキシエチル基を表わし、Ｒ ，はＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチル−、ヒドロキシエチル−１（Ｓ）−プロリノ イル〜、モルホリノエチル−またはＮ−メチル−ピペラジニルエチル基を表ｔ） Ｌ。

Ｐｈはフェニル基を表わす、］ のキラルなフェロセニルホスフィン配位子の反応により得られる触媒を使用する 。

好ましくは、ＲＩに使用する。この分野で既知の方法により除去できる基は。

フェニル−（Ｃ，−Ｃ：、）アルキル基、ベンジル基またはナフチル−（Ｃ，− Ｃ，）アルキル基であり、各基の芳香族核は、置換されていないか、または（Ｃ ８〜Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ ノ、（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノおよび（Ｃ，〜Ｃ，）ジアルキルアミノから なるグループから選択された１個以上の置換基により置換されている。　好まし くは、Ｒ１で表わされる、この分野で既知の方法により除去できる基は、（Ｃ１ 〜Ｃ，）アルカノイル基。

（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキシ−（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基、（０１〜Ｃ，）アルコ キシカルボニル基であるか、または、置換されていないか、または（Ｃ，−Ｃ， ）アルキル、（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ ，−Ｃ，）アルキルアミノおよび（Ｃ，〜Ｃ，）ジアルキルアミノからなるグル ープがら選択された１個以上の置換基により置換された、アロイルまたはベンジ ル基である。

好ましくは、使用するキラルなフェロセニルホスフィン配位子は、（Ｒ）（Ｓ） 　−ＢＰＰＦＯＡｃ／一般式１１１［式中、ＲＩはＣＨ，であり。

または （Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ／一般式ｍ［式中、Ｒ１はＣＨ，であり、Ｒ４は　− Ｎ　（ＣＨ，）、である、〕または （Ｒ）（Ｓ）　−ＢＰＰＦＯＨ／一般式ｍ［式中、Ｒ１はＣＨ，であり、Ｒ４は 　−〇Ｈである。］ である。

好ましくは、一般式 ％式％ ［式中、Ｌは２個のＣ，−Ｃ，、オレフィンまたは１個のＣ１〜Ｃ１，ジエンを 表わし、はアロイル基の芳香族核は、Ｒ７の芳香族核と同様に置換されていても よい。

驚くべきことに、Ｒｈ錯体と、一般式 （Ｒ）（Ｓ）　−ＢＰＰＦＡ／一般式ＩＩ］［式中、Ｒ１はＣＨ，であり。

れている。

活性な均一系触媒の製造は、その場で、すなわち一般式「の関連するフロイミス テンレス綱製高圧オートクレーブに、ｌ−ペンシル−１日−フロ［３，４−ｄ］ イミダゾール−２，４−（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン３．ＯＯｇ、クロロロジウム（ １，５−シクロオクタジエン）二量体１３．７ｍｇおよび（Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰ ＦＯＡｃ３５．９ｍｇを入れた。　容器をアルゴンでパージし、酸素を含まない ジクロロメタン１５０ｍ１を加えた。　この系を水素で１４バールに加圧し。

４５℃で２４時間反応させた。　ＨＰＬＣ分析により、９３％の転化が確認され た。

圧力を下げ、溶液をＤｏｗｅｘ　５０Ｘ２−４００で処理して触媒を除去し、蒸 発させた。

旋光度−３５，３（１，アセトン）、５２％ｅｅ（エナンチオマー過剰）に相当 する生成物２．８５ｇが得られた。

実施例２ ステンレス鋼製高圧オートクレーブに、１−　［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ −１）（−プロ［３，４−ｄｌイミダゾール−２，４−（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン ３゜４０ｇ、クロロロジウム（ｌ、５−シクロオクタジエン）二量体１３．１ｍ ｇおよび（Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ３５．１ｍｇを入れた。　容器をアルゴンで パージし、酸素を含まないトルエン７５ｍ１を加えた。　この系を水素で４．２ バールに加圧し、９０℃で２００時間反応せた＋　ＨＰＬＣ分析により、９８％ の転化および所望のＲＲＳ異性体を示す３８％ｄｅ（ジアステレオマー過剰）が 確認された。

実施例３ ステンレス鋼製高圧オートクレーブに、ｌ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］− ＬＨ−フ（７［３，４−ｄフイミダゾール−２，４−（３Ｈ，８Ｈ：ｌ−ジオン ３゜４０ｇ、クロロロジウム（ｌ、５−シクロオクタジエン）二量体１３．７ｍ ｇおよび（Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＯＡｃ３５．９ｍｇを入れた。　容器をアルゴ ンでパージし、酸素を含まないトルエン７５ｍ１を加えた。　この系を水素で５ ．６バールに加圧し、９０℃で４時間反応させた。　ＨＰＬＣ分析により、９８ ％の転化および所望のＲＲ５異性体を示す５８％ｄｅ（ジアステレオマー過剰〉 が確認された。

実施例４ ステンレス鋼製高圧オートクレーブに、１−　［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ −ＩＨ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン２ ４４．３ｇ、クロロロジウム（ｌ、５−シクロオクタジエン）二量体４９０ｍｇ および（Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＯＡｃ　１．２８ｇを入れた。　容器をアルゴン でパージし、酸素を含まないトルエン２５００ｍ１を加えた。　この系を水素で １４バールに加圧し、９０℃で２時間反応させた。　ＨＰＬＣ分析により、９９ ％の転化および所望のＲＲ５異性体を示す６９％ｄｅ（ジアステレオマー過剰） が確認された。　圧力を下げ、容器を窒素でパージした。　反応混合物を０度に 冷却し、濾過した。　粗製物をメチルイソブチルケトンから再結晶させ、純粋な 生成物１９２ｇを７８％の収率で得た。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＬＶ、ＭＧ、　ＮｉＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ，ＮＺ、Ｐ Ｌ、ＰＴ、Ｒ○。

ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１はこの分野で既知の方法により除去可能な保護基であり、Ｒ１は水 素またはこの分野で既知の方法により除去可能な保護基である。］のフロイミダ ゾール誘導体を、均一糸触媒の存在下に水素で非対称水素添加し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を 有する。］の対応するジアステレオマー性ジヒドロフロイミダゾール誘導体を得 るための方法において、均一糸触媒が、Ｒｈ錯体と、式▲数式、化学式、表等が あります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ４は基− ＯＲ４であり、 Ｒ３は水素または▲数式、化学式、表等があります▼基であり．Ｒ４は、置換さ れていないか、またはアセチル基、カルバモイル基またはハロゲン原子で置換さ れている（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル基であるか、さもなければ、 Ｒ４は−ＮＲ７Ｒ８基であり、 Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基またはヒドロキシエチル基であり、Ｒ４ はＮ１Ｎ−ジメチルアミノエチル−、ヒドロキシエチル−、（Ｓ）−プロリノイ ル−、モルホリノエチル−またはＮ−メチル−ピペラジニルエチル基であり、 Ｐｈはフェニル基を表わす．］ のキラルなフェロセニルホスフイン配位子の反応により得られる触媒であること を特徴とする方法． ２．Ｒ１に使用する、この分野で既知の方法により除去できる基が、フェニル− （Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル基、ベンジル基またはナフチル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ ル基であり、各基の芳香族核は、置換されていないか、または（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃｌ〜 Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノからなるグループ から選択された１個以上の置換基により置換されていることを特徴とする請求項 １の方法．３．Ｒ３で表わされる、この分野で既知の方法により除去できる基が 、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４） アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基であるか、または、置換さ れていないか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒ ドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ ４）ジアルキルアミノからなるグループから選択された１個以上の置換基により 置換されたアロイルまたはベンジル基であることを特徴とする請求項２の方法。 ４．使用するキラルなフェロセニルホスフィン配位子が、（Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰ ＦＯＡｃ／式ＩＩＩ〔式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４は▲数式、化学式、表等 があります▼である。］または （Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ／式ＩＩＩ［式中、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｎ （ＣＨ３）２である。］ または （Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ／式ＩＩＩ［式中、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ４は− ＯＨである。］ であることを特徴とする請求項３の方法。 ５．式 Ｒｈ（Ｏ）：［Ｒｈ（Ｌ）Ａ］■ＩＶ または Ｒｈ（＋）：［Ｒｈ（Ｌ）■］Ｂ−Ｖ ［式中、Ｌは２個のＣ■〜Ｃ１０オレフインまたは１個のＣ■〜Ｃ１０ジエンで あり、Ａはハロゲンであり、Ｂ−はオキソ酸または錯体酸からのアニオンである 。］のＲｈ錯体を使用することを特徴とする請求項４の方法。 ６．反応を水素圧１〜２００パールおよび反応温度２５〜１５０℃で進行するこ とを特徴とする請求項５の方法。 ７．触媒の量が、フロイミダゾールの均一糸触媒に対する比率で表わして１００ ：１〜５０００：１の範囲内にあることを特徴とする請求項６の方法。 ８．水素添加に当りアプロティックな溶剤を使用することを特徴とする請求項７ の方法。 ９．アプロティックな溶剤がトルエンであることを特徴とする請求項８の方法。 １０．Ｒ３で表わされる、この分野で既知の方法により除去できる基が、（Ｃ１ 〜Ｃ４）アルカノイル基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル 基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基であるか、または、置換されていな いか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ジア ルキルアミノからなるグループから選択された１個以上の置換基により置換され たアロイルまたはベンジル基であることを特徴とする請求項１の方法。 １１．使用するキラルなフェロセニルホスフイン配位子が、（Ｒ）（Ｓ）−ＢＰ ＰＦＯＡｃ／式ＩＩＩ［式中、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は▲数式、化学式、表 等があります▼である。］または （Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ／式ＩＩＩ［式中、Ｒ］３はＣＨ３であり、Ｒ４は− Ｎ（ＣＨ３）２である。］ または （Ｒ）（Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ／式ＩＩＩ［式中、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は− ＯＨである．］ であることを特徴とする請求項１の方法。 １２．式 Ｒｈ（Ｏ）：［Ｒｈ（Ｌ）Ａ］３ＩＶ または Ｒｈ（＋）：［Ｒｈ（Ｌ）２］Ｂ−Ｖ ［式中、Ｌは２個のＣ１〜Ｃ１２オレフィンまたは１個のＣ４〜１２ジエンであ り、Ａはハロゲンであり、Ｂ−はオキソ酸または錯体酸からのアニオンである。 ］のＲｈ錯体を使用することを特徴とする請求項１の方法。 １３．反応を水素圧１〜２００パールおよび反応温度２５〜１５０℃で進行する ことを特徴とする請求項１の方法。 １４．触媒の量が、フロイミダゾールの均一糸触媒に対する比率で表わして１０ ０：１〜５０００：１の範囲内にあることを特徴とする請求項１の方法。 １５．水素添加に当りアプロティックな溶剤を使用することを特徴とする請求項 １の方法。 １６．アプロティックな溶剤がトルエンである二とを特徴とする請求項１の方法 。