JPH0222244A

JPH0222244A - 光学活性化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH0222244A
Application number: JP63171300A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Achinami; 阿知波　一雄; Shigeo Takeda; 竹田　栄夫
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1988-07-09
Filing date: 1988-07-09
Publication date: 1990-01-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、光学活性な医薬品合成の有用な中間体である
α−メチルコハク酸誘導体の一種である光学活性２−（
１−ナフチルメチル）−３−（カルバモイル）プロピオ
ン酸類の製造方法に関する。

［従来の技術］（＋）又は（−）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（カルバモイル）プロピオン酸類の製造方法としては２
−〈ｌ−ナフチルメチル）−３−（カルバモイル）プロ
ピオン酸と光学活性なヒスチジンを縮合し、このジアス
テレオマーを分離する方法がある。

（飯塚欣二、上條哲を、久保田哲弘、赤羽健司、梅山秀
明、木曽良明、ジャーナル　オブメディシナリーケミス
トリー３１巻４号７０１頁）［発明が解決しようとする
問題点］しかしながら、上記公知の方法においては、どちらか一
方のみを選択的にえることは出来ず工業的な方法とは言
えない。

本発明者らは、必要とするどちらか一方の光学活性体を
効率的に合成出来る不斉合成法を検討し、ここに完成し
た。

［問題を解決するための手段］一般式、又はジ低級アルキルアミノ基を表わす）で表わされるオ
レフィン誘導体を不斉水素化し、（式中、Ｒは前記の意
味を有し、木は不斉炭素を表わす）で表わされるα−メ
チルコハク酸誘導体を得るにあたり水素化触媒としての
金属錯化合物の配位子として光学活性ビスホスフィン化
合物類を鋭意検討したところ、一般式、又は（式中、Ｒ１は、水素原子、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ”
−ＣＯＮＨＲ”’　　−５０２Ｒ””又は−ＰＯ（Ｒ”
′）２であり、ｋ′、Ｒｌｊ、Ｒ”′、Ｒ”およびＲ１
１１ｊｊは、それぞれアルキル基又はアリール基を表わ
し、Ｒ２は、フェニル基、低級アルキルフェニル基、ジ
（低級アルキル）アミノフェニル基又は低級アルコキシ
フェニル基であり、Ｒ３は、ジ（低級アルキル）アミノ
フェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルコキシ
フェニル基、又はシクロアルキル基を表す）で表わされ
るホスフィノピロリジン化合物が、触媒効率、不斉収率
を共に満足させる結果を得ることがわがフた。

以下に、本発明の詳細な説明する。

前記一般式［ｍｌ又は［■′］で表わされるホスフィノ
ピロリジン化合物において、式中のＲ′、Ｒ”、Ｒ″′
、Ｒ１１″′Ｒ″″″の各アルキル基の例としては、Ｃ
１〜Ｃ６のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル等があげられ、アリール基の例として、
フェニル、ピリジル基があげられる。

これらのアルキル基又はアリール基は、置換基として弗
素や塩素等のハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アミ
ノ基又はアルコキシ基などを有することができる。

Ｒ２はフェニル基、ジ（低級アルキル）アミノフェニル
基又は低級アルコキシフェニル基であり、ジ（低級アル
キル）アミノフェニル基としては、２−（ジメチルアミ
ノ）フェニル基、　３−（ジメチルアミノ）フェニル基
、　４−（ジメチルアミノ）フェニル基があげられ、低
級アルコキシフェニル基としては、２−メトキシフェニ
ル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル
基、２，４−ジメトキシフェニル基があげられる。

Ｒ３は、低級アルキルフェニル基、ジ（低級アルキル）
アミノフェニル基、シクロアルキル基又は低級アルコキ
シフェニル基であり、　ジ（低級アルキル）アミノフェ
ニル基、　低級アルコキシフェニル基としては前記と同
様の基をあげることができ、低級アルキルフェニル基と
しては、２−トリル、４−トリル、２，４−ジメチルフ
ェニル基、があげられ、シクロアルキル基としてはシク
ロヘキシル基等をあげることができる。

本発明に係る前記一般式［ｍ］又は［■′］で表わされ
るホスフィノピロリジン化合物は、本発明者らが先に特
許出願した方法（特開昭６３−５０９４、特願昭６３−
８１８９０）等により製造することができる。

原料オレフィン化合物［Ｉ］は飯塚らの方法により合成
できる。　（飯塚欣二、上條哲を、久保田哲弘、赤羽健
司、梅山秀明、木曽良明、ジャーナルオブメディシナリ
ーケミストリ−３１巻４号７０１頁）不斉水素化反応を行う際の溶媒としては、例えば、水や
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
アルコール類５、酢酸エチル等のエステル類１、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類１、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒
を挙げることができる。

金属錯体化合物としては、例えば、ロジウム−１，５−
シクロオクタジエン−クロル錯化合物、ロジウム−ノル
ボルナジェン−クロル錯化合物等を挙げることが出来る
。

又、実施例２に例示した如く、金属錯体化合物とホスフ
ィノピロリジン化合物と過塩素酸、テトラフロロホウ酸
、トリフロロ酢酸等の塩とより調製したカチオン触媒を
使用することが出来る。

基質に対し本触媒は０．０１〜０．００００１モルであ
り、金属錯体化合物に対しホスフィノピロリジン化合物
は１〜２モルの使用が好ましい。

水素化は常圧又は加圧下で行うことが出来る。

水素化の際、トリエチルアミン等のアミン類を添加して
も良い。

［発明の効果］かくして、本発明の目的とする光学活性なα−メチルコ
ハク酸誘導体［１１］が得られるが、本発明によれば従
来技術に比し、高収率でしかも効率良く光学純度の高い
光学活性なα−メチルコハク酸誘導体［ＩＩ］が得られ
るという利点を有する。

［実施例］以下に実施例を掲げ、本発明をさらに説明するものであ
るが本発明を限定するものではない。

実施例１０ジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体０
．６ｍｇ（０，００１２５ミリモル）、（２５，４Ｓ）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ビス（４−
ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ−２−ビス（４−
ジメチルアミノフェニル）ホスフィノメチルピロリジン
（以下ＢＡＡＭと略す）　２．２ｍｇ（０，００３ミリ
モル）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲
気で３０分間攪拌した。これを２−（ｌ−ナフチルメチ
レン）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン＃８
１３＋＋ｇ（２，５ミリモル）及びトリエチルアミン１
２．７…ｇ（０、１２５ミリモル）をメタノール（１３
ｍｌ）に溶かした溶液に加え、オートクレーブ中にて５
気圧の水素圧とし、５０°Ｃで２０時間攪拌する。活性
炭を加え濾過後減圧濃縮し、２−（１−ナフチルメチレ
ン）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸を得
た。

少量をエーテル中ジアゾメタンと反応させメチルエステ
ルとした後、ＨＰＬＣ（ダイセル製、キラルセルＯＣ）
分析により、変換率１００％、不斉収率９０％（８体）
であることを確認した。

実施例２０ジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体２
４，６ＩＩ１ｇ（０，０５ミリモル）、ＢＡＡＭ　７２
．６ｍｇ（０，１ミリモル）を塩化メチレン（５ｍｌ）
に溶解し、アルゴン雰囲気上氷冷した。過塩素酸ナトリ
ウム３６．８ｍｇ（０，３ミリモル）を水（３ｍｌ）に
溶かした溶液に加え、次いで塩化Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リエチ
ルベンジルアンモニウム２．３＋ｎｇ（０，０１ミリモ
ル）を水（３ｍ１）に溶かした溶液を加え水冷下２時間
攪拌した。有機層を取り、水洗、減圧濃縮、乾固しロジ
ウム−シクロオクタジエン＝ＢＡＡＭの過塩素酸塩［Ｒ
ｈ（ＣＯＤ）ＢＡＡＭ］”Ｃｌ０４７６３ｍｇを得た。

この２．５ｍｇ（０，００２５ミリモル）を、２−（１
−ナフチルメチレン）−３−（モルホリノカルボニル）
プロピオン酸８１４ｍｇ（２，５ミリモル）及びトリエ
チルアミン１２．７ｎ＋ｇ（０，１２５ミリモル）をメ
タノール（１５ｍｌ）に溶かした溶液に加え、オートク
レーブ中にて５気圧の水素圧とし、５０°Ｃで２０時間
攪拌した。活性炭を加え濾過後減圧濃縮し、２−（１−
ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロ
ピオン酸を得た。

少量をエーテル中ジアゾメタンと反応させメチルエステ
ルとした後、ＨＰＬＣ（ダイセル製、キラルセルＱＣ）
分析により、変換率１００％、不斉収率８９％（８体）
であることを確認した。

実施例３ホスフィノピロリジン化合物として（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ビス（４−ジメ
チルアミノフェニル）ホスフィノ−２−ジフェニルホス
フィノメチルピロリジン（以下ＢＡＰＭと略す）にした
以外は実施例１と同様に反応操作を行い変換率１００％
、不斉収率９３％（８体）で２−（ｌ−ナフチルメチル
）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸を得た
。

実施例４ホスフィノピロリジン化合物としてＢＡＰＭ［（２Ｓ、
４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ビス
（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ−２−ジフ
ェニルホスフィノメチルピロリジンコにした以外は実施
例２と同様に反応操作を行い変換率１００％、不斉収率
８７％（８体）で２−（１−ナフチルメチル）−３−（
モルホリノカルボニル）プロピオン酸を得た。

特許出願人　　富士薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒは、水酸基、▲数式、化学式、表等がありま
す▼基、▲数式、化学式、表等があります▼ 基又はジ低級アルキルアミノ基を表わす）で表わされるオレフィン誘導体を不斉水素化するにあた
り、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］又は ▲数式、化学式、表等があります▼［III′］（式中、Ｒ＾１は、水素原子、−ＣＯＲ′、−ＣＯＯＲ
″、−ＣＯＮＨＲ″′、−ＳＯ＿２Ｒ″″又は−ＰＯ（
Ｒ″″′）＿２であり、Ｒ′Ｒ″、Ｒ″′、Ｒ″″およ
びＲ″″′は、それぞれアルキル基又はアリール基を表
わし、Ｒ＾２は、フェニル基、低級アルキルフェニル基
、ジ（低級アルキル）アミノフェニル基又は低級アルコ
キシフェニル基であり、Ｒ＾３は、ジ（低級アルキル）
アミノフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アル
コキシフェニル基、又はシクロアルキル基を表す）で表
わされるホスフイノピロリジン化合物を配位子とする金
属錯化合物を触媒として用いることを特徴とする、一般
式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｒは、水酸基、▲数式、化学式、表等がありま
す▼基、▲数式、化学式、表等があります▼ 基又はジ低級アルキルアミノ基を表わし、＊は不斉炭素
を表わす）で表わされるα−メチルコハク酸誘導体の製
造方法。