WO2005080299A1 - Nouveaux composes chiraux derives d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonyles et carbonyles porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur preparation et leurs applications en catalyse asymetrique - Google Patents

Nouveaux composes chiraux derives d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonyles et carbonyles porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur preparation et leurs applications en catalyse asymetrique Download PDF

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WO2005080299A1
WO2005080299A1 PCT/FR2005/000110 FR2005000110W WO2005080299A1 WO 2005080299 A1 WO2005080299 A1 WO 2005080299A1 FR 2005000110 W FR2005000110 W FR 2005000110W WO 2005080299 A1 WO2005080299 A1 WO 2005080299A1
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carbon atoms
formula
saturated
aromatic
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PCT/FR2005/000110
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Gérard Mignani
Joël TURCONI
Jieping Zhu
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Rhodia Chimie
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations

Definitions

  • the present invention relates to new chiral compounds derived from a diamine or from an amino alcohol, monosulfonylated and carbonylated, carrying a pyrrolidinyl group, their preparation and their applications in asymmetric catalysis.
  • the invention relates more particularly to the use of said compounds as organic catalysts useful in particular for the aldolization or asymmetric ketolization reaction.
  • the production of pure optically active compounds is a problem which arises in many technical fields such as for example, pharmacy, agrochemistry, the food industry (food additives, flavorings) and also in the perfume industry. It is expected that this problem will take on increasing importance because, more and more, we note that in a given application, only one of the stereomers has the desired property.
  • optically pure products are required in the synthesis of compounds for therapeutic purposes.
  • active ingredients include a hydroxyl or amino group carried by a carbon atom in the ⁇ position relative to a carbonyl group, having a well-defined stereochemistry.
  • the cross-aldolization reaction between an aldehyde (or ketone) and an aldehyde leads to the formation of one or two chiral centers and thus two pairs of enantiomers can be obtained:
  • the enantiomers are obtained as a racemic mixture if no asymmetric induction is carried out.
  • the objective of the present invention is to provide a chiral reagent capable of controlling the stereochemistry of the C-OH bond formed.
  • New chiral compounds More specifically, the invention relates, as new products, to chiral compounds
  • R - R 'and R independently of one another represent a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated, linear acyclic aliphatic group or branched; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of the abovementioned groups; or alternatively, R ′ and R ′′ may be linked so as to constitute, with the carbon atoms which carry them carbocyclic or heterocyclic having 4 to 20 atoms, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic, - A and Ar 2 symbol, independently of each other two aromatic rings, carbocyclic or heterocyclic, substituted or not, condensed or not and carrying, where appropriate, one or more heteroatoms, - x and y respectively identify the two bonds established between the skeleton symbolized by A and the heteroatoms, R f represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which can be a saturated or uns
  • R z represents any one or more substituents on the pyrrolidinyl group
  • R - W represents an oxygen atom or a group R y N in which R y represents a .hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic group; a sequence of the aforementioned groups,
  • - m is an equal number ranging from 0 to 3, preferably equal to 0 or 1.
  • the new chiral compounds according to the invention have the characteristic of having two centers of chirality.
  • a first characteristic is the presence on the pyrrolidine ring of an asymmetric carbon atom located in position ⁇ of the imino group.
  • a second characteristic is the existence of a second chiral center either on the carbon atoms which carry the heteroatoms O, N or- N, N, or due to the presence of a chiral group G * present on an achiral cycle , for example benzene.
  • groups G that may be mentioned, for example, are a menthyl group, a proline, methylbenzyiamino, bomyl or isobornyl group.
  • the bonds symbolized by - are preferably chiral bonds.
  • the pyrrolidine ring can carry one or more substituents R z insofar as they do not interfere with the process of the invention.
  • the groups R z can be identical or different.
  • the maximum number of substituents likely to be carried by a cycle is easily determined by a person skilled in the art. In the present text, the term “several" generally means less than 3 substituents on the cycle.
  • substituents are given below, but this list is not limiting. Mention may in particular be made of: the linear or branched alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms and preferably from 1 to 4 carbon atoms, - mono-, poly- or perhalogenated, linear or branched alkyl groups preferably having from 1 to 6 carbon atoms and from 1 to 13 halogen atoms and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms and from 1 to 9 halogen atoms, - the ether groups R b -O- or thioether R b -S- in which R b represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms and even more preferably from 1 to 4 atoms carbon or the phenyl group, - the acyloxy or aroyloxy groups R b -CO-O- in which the group R b has the meaning given above, - the acyl or aroyl groups R b -CO- in which the
  • the invention relates more particularly to the following: - a linear or branched alkyl group preferably having from 1 to 6 carbon atoms and preferably from 1 to 4 carbon atoms, - an alkoxy group R -0- or thioether R b -S- in which R b represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms - a CF3 group, - a hydroxyl group, - a halogen atom, preferably a fluorine atom.
  • R f preferably represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms and more particularly: - alkyl, Ci -C 10, preferably C l -C 4, more preferably a methyl or ethyl group, - an alkyl group in C- ⁇ 0, preferably C -C, mono-, poly-, or per- halogen having from 1 to 21 halogen atoms, preferably a CF 3 group, - a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclohexyl group, - an optionally mono-, poly- or per-halogenated cycloalkyl group, having from 3 to 8 carbon atoms, - a phenyl group, - a mono- phenyl group, poly- or per-halogenated, - a phenyl group substituted by at least one alkyl group in C1 to C-, preferably in C1 to C, optionally mono-
  • Preferred sulfonyl groups -S0 2 -R f are: - tosyles (p-toluenesulfonyl) -S0 2 -C 6 H 4 -CH 3 - brosyls (p-bromobenzenesulfonyl) -S0 -C 6 H4-Br - nosyles (p-nitrobenzenesulfonyl).
  • R f is more preferably a trifluoromethyl group.
  • R y carried by the nitrogen atom, its nature is not critical.
  • R y can have the following meanings: - a hydrogen atom,
  • alkyl group preferably Ci to C ⁇ 2
  • alkenyl or alkynyl group preferably C 2 to C 2 ,
  • a cycloalkyl group preferably C 3 to C 2 ,
  • R y more particularly represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • the preferred compounds of general formula (I) correspond to the general formula (Ib) in which A represents a group of
  • R f , R y , R z , (x), (y) are as defined above and A and Ar 2 together represent an aromatic group which can be a carbocycle having from 6 to
  • aromatic means the conventional notion of aromaticity as defined in the literature, including J. March “Advanced Organic Chemistry", 4 th ed., John Wiley & Sons , 1992, pp 40 and following.
  • the aromatic derivative can be monocyclic or polycyclic. In the case of a monocyclic derivative, it can comprise, at the level of its cycle, one or more heteroatoms chosen from nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen atoms. According to a preferred mode, these are N-protected nitrogen atoms.
  • the monocyclic heteroaromatic derivatives which are suitable for the present invention, mention may in particular be made of the pyridine, pyrimidine, pyridazine and pyrazine derivatives.
  • the carbon atoms of the aromatic derivative can also be substituted.
  • Two vicinal substituents present on the aromatic ring can also form together with the carbon atoms which carry them a hydrocarbon ring, preferably aromatic and comprising, where appropriate, at least one heteroatom.
  • the aromatic derivative is then a polycyclic derivative.
  • R - R 'and R independently of one another represent a carbocyclic or heterocyclic group, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic,
  • R ' and R " can be linked so as to constitute, with the carbon atoms which carry them, a carbocyclic or heterocyclic group having 4 to 20 atoms, saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic, - at least one of the connections (x) and (y) symbolized by - is a chiral connection.
  • R 'and R " identical or different, can take various meanings. Different examples are presented below but they are in no way limiting. Thus, R' and R" can independently represent l one of the other an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • R ′ and R ′′ preferably represent a linear or branched saturated acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention does not exclude the presence unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain can be optionally interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as this does not react and a group such as in particular -CO- can be mentioned in particular.
  • the hydrocarbon chain can optionally carry one or more substituents (for example, halogen, ester) insofar as they do not not interfere.
  • the aliphatic group acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched optionally may carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a saturated, unsaturated or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxyl, sulfonyl, etc.
  • cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic substituents can be envisaged, in particular cycloaliphatics comprising 6 carbon atoms in the ring or benzene, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not interfere with the reactions involved in the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl and alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • cycloalkylalkyl groups for example, cyclohexylalkyl or arylkyl groups having from 7 to 12 carbon atoms, in particular benzyl or phenylethyl.
  • the groups R 'and R can also represent, independently of one another, a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having from 3 to 8 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms in the ring, said ring possibly being substituted
  • cyclohexyl groups optionally substituted with linear or branched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the groups R ′ and R ′′ may represent, independently of one another, an aromatic, and in particular benzene, hydrocarbon group corresponding to the general formula (F 3 ):
  • - Q represents a group chosen from:. a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms,. a linear or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms,. a linear or branched alkylthio group having 3 to 3 carbon atoms,. a group -N0 2 ,. a -CN group,. a halogen atom,. a CF 3 group.
  • R ′ and R ′′ can also represent, independently of one another, a polycyclic aromatic hydrocarbon group with the rings which can form between them ortho-condensed, ortho and pericondense systems.
  • R 'and R can also represent, independently of one another, a heterocyclic group, saturated, unsaturated or aromatic, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including one or two heteroatoms such as the atoms of nitrogen (not substituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen; the carbon atoms of this heterocycle can also be substituted.
  • groups R ′ and R ′′ of heterocyclic type there may be mentioned, inter alia, the furyl, thienyl, isoxazolyl, furazannyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl and quinolyl, napthyridinyl, benzopyrannyl groups,
  • the number of substituents present on each ring depends on the carbon condensation of the ring and the presence or not of unsaturation on the ring. The maximum number of substituents which can be carried by a ring is easily determined by the skilled in the art.
  • R 'and R may also be linked to represent carbocyclic or heterocyclic, mono- or poly-cyclic, saturated, unsaturated or aromatic, preferably bicyclic, groups which means that at least two rings have two atoms of carbon in common.
  • the number of carbon atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6.
  • the following cyclic groups may be mentioned in particular:
  • the compounds of general formula (I) are all the more advantageous in that they occur under an optically active form.
  • the two carbons of the general formula (I) involved respectively at the level of the bonds symbolized by (x) and (y) can constitute one or two chiralite centers, preferably two chiralite centers.
  • the preferred reagents according to the invention correspond to the following formula (Ie):
  • R f represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a phenyl group substituted by an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, from 1 to 5 fluorine atoms or a trifluoromethyl group,
  • R z represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms
  • R a represents a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy group having from 1 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group,
  • R y represents a hydrogen atom. -or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
  • Another preferred class of reagents are those that have the formula
  • R f represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a phenyl group substituted by an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, from 1 to 5 fluorine atoms or a trifluoromethyl group
  • - R z represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms
  • R a represents a hydrogen atom or an alkyl or aikoxy group having from 1 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group,
  • R y represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms. Mention may in particular be made, as representative of compounds illustrative of the invention: - ( ⁇ f ⁇ -pyrrolidine ⁇ -carboxylic acid, (1R, 2R) - (, 2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylaminoethyl) amide, - (2S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid, (1R, 2R) - (, 2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylamino-ethyl) amide, - (2r?) - pyrrolidine-2-carboxylic acid, (1 S , 2SJ- (1, 2-diphenyl-2- trifluoromethanesulfonylamino-ethyl) amide, - (2S) -pyrrolid ne-2-carboxylic acid, (1S, 2S)
  • - P represents a protective group
  • - R e represents a hydrogen atom or an alkyl group preferably having from 1 to 4 carbon atoms
  • - R z has the meaning given above.
  • WH is advantageously an OH or NH 2 group .
  • the invention contemplates the use of proline in the form of an ester, for example, an alkyl ester having from 1 to 4 carbon atoms, but from an economic point of view, the acid form is preferred. It is possible that the group R e is a hydrocarbon group of any other nature and the invention does not exclude it. However, from an economic point of view, this is of little interest. It should be noted that it is desirable to block the hydrogen atom of the imino group of the pyrrolidine ring, using a protective group.
  • the process for preparing the chiral compounds of the invention comprises: - a step of protecting the imino group of L- or D- proline or derivative, - a step of coupling said amino acid or derivative with a diamine or an aminoalcohol corresponding to formula (IV). - a deprotection step for the imino group.
  • the coupling between the N-protected D- or L-proline and the diamine or amino alcohol takes place under the conventional conditions of peptide coupling.
  • coupling agents there may be mentioned in particular: - carbodiimides such as, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, - cyanamides such as, for example N, N-dibenzylcyanamide, - keteneimines, - salts of 'isoxazolium such as for example N-ethyl-5 ⁇ -phenyl-isoxazolium-3-sulfonate, - nitrogen heterocycles such as for example imidazolides, pyrazolides and 1,2,4-triazolides and more particularly N, N '- carbonyldiimidazole and N, N'-carbonyl-di-1, 2,4-triazole, - alkoxylated acetylene and preferably ethoxyacetylene, - reagents such as e
  • reagents such as ethyl or isobutyl chloroformate are preferred.
  • the coupling reaction is generally carried out by bringing the amino acid and the diamine or amino alcohol into contact, in the presence of a coupling agent in an organic solvent.
  • solvents mention may in particular be made of methylene chloride and tetrahydrofuran.
  • the imino group is deprotected, in a conventional manner.
  • hydrogenation is carried out in the presence of a palladium salt, preferably palladium (II) hydroxide.
  • a palladium salt preferably palladium (II) hydroxide.
  • the diamine or sulfonylated aminoalcohol compound of formula (IV) can be obtained by reacting a compound providing the electro-attractor group - SO 2 - R f and a diamine or an aminoalcohol of formula (V) :
  • W, A, G and m have the meaning given above.
  • the compound providing the sulfonylated group can be represented by the formula (VI): O II Z - S - R f 0 (VI).
  • - R f has the meaning given above
  • - Z represents:. a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom,. a group -O-SO2- R f 'in which R f ', identical or different from R f , has the meaning given for R f .
  • the preferred compounds correspond to formula (VI) in which Z represents a chlorine or bromine atom.
  • compounds of formula (VI) there may be mentioned in particular:
  • the reaction between the diamine compound of formula (V) and the compound of formula (VI) takes place optionally in the presence of a base, can therefore intervene in the process of the invention, a base which can be an inorganic or organic base, the role of which is to trap the acid formed during the reaction. any type of base.
  • a base is used whose pKa of the conjugated acid is greater than or equal to the pKa of the product obtained (IV). It should be noted that if the pKa of the product obtained is low (lower at around 6), it is not necessary to use a base.
  • the pKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent. having a pKa as defined by the invention, reference may be made, inter alia, to the HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66 è I edition, p. D-161 and D-162.
  • strong bases such as alkali metal hydroxides, preferably sodium or potassium hydroxide or alkali metal salts, including carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogen phosphates, sulfates, acetates and trifluoroacetates of alkali metals.
  • the concentration of the basic starting solution is not critical.
  • the alkali metal hydroxide solution used has a concentration generally between 10 and 50% by weight.
  • a preferred variant of the invention consists in adding a base, preferably a tertiary amine in order to trap the released acid.
  • a base preferably a tertiary amine
  • tertiary amines there may be mentioned, inter alia, triethylamine, tri-rz-propylamine, tri-ti-butylamine, methyldibutylamine, methyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, N, N-diethylcyclohexylamine , 4-dimethylamino pyridine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, N- ⁇ -butylpiperidine, 1, 2-dimethylpiperidine, N-methylpyrrolidine, 1, 2-dimethylpyrrolidine.
  • bases aromatic amines such as, for example, pyridine.
  • the reaction of the compounds (V) and (VI) is carried out in the presence of a base, preferably in an organic solvent. Any type of polar or non-polar organic solvent or a mixture of organic solvents is used. It is also possible to use an organic solvent which is inert under the reaction conditions.
  • aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbons such as, for example, hexane, cyclohexane, dichloromethane, dichloroethane or aromatic, halogenated or not such as benzene, toluene, xylenes, chlorobenzenes ; esters such as methyl benzoate, methyl terephthalate, methyl adipate, dibutyl phthalate; esters or ethers.
  • polyols such as tetraethylene glycol diacetate; aliphatic, -linear -or -cyclic ethers such as isopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; aliphatic or aromatic nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, benzonitrile, benzyl cyanide.
  • concentration of the compound of formula (V) used in the solvent can vary within very wide limits.
  • the concentration of the compound of formula (V) varies between 0.1 and 5 mol / L, preferably between 1.0 and 2.0 mol / L of solvent.
  • the amount of base used expressed by the ratio of the number of moles of base to the number of moles of compound of formula (VI) can vary within wide limits.
  • the base / compound molar ratio of formula (VI) preferably varies between 1.0 and .2.0.
  • the amount of compound of formula (VI) used expressed by the ratio between the number of moles of compound of formula (VI) and the number of moles of compound of formula (V) varies advantageously between 0.5 and 1.0 .
  • the temperature at which the reaction of the compounds (V) and (VI) is carried out is between -15 ° C and 50 ° C, preferably between 0 ° C and room temperature (most often between 15 ° C and 25 ° C). According to a practical embodiment of the invention, it is possible to carry out the mixing of all the reagents in any order.
  • a preferred embodiment of the invention consists in adding the compound of formula (VI) in a reaction medium comprising the base and the amino compound, optionally an organic solvent.
  • the compound of formula (IV) is recovered in a conventional manner. It is possible, for example, to add water, to separate the organic phase and then to dry it using, in particular, sodium sulfate. The latter is removed by filtration and then the organic phase is evaporated. It can also be separated by chromatography on a silica gel column. The compound obtained is used to prepare the chiral catalyst.
  • Asymmetric organic catalysis also relates to the use of a chiral compound as defined above in the field of asymmetric organic catalysis and more particularly aldolization or ketolization, asymmetric intermolecular or intramolecular.
  • This reaction involves two functional groups carried by two distinct molecules or by the same molecule.
  • One of the molecules has a carbonyl group and plays the role of electrophile by its CO bond, the other of nucleophile by its enol form due to the presence of at least one hydrogen atom in the ⁇ position of the carbonyl group. .
  • a bond is created between the carbon atom of the carbonyl group and the carbon atom in position ⁇ of the carbonyl group.
  • a ⁇ -aldol is formed with control of the stereochemistry of the OH group formed by reaction of an aldehyde or of a ketone, with another enolizable aldehyde, in the presence of a chiral compound.
  • a ⁇ -ketol is formed with control of the stereochemistry of the OH group formed by reaction of an aldehyde (or of a ketone) with an enolizable ketone, in the presence of a chiral compound according to the invention.
  • the invention also envisages the formation of a ⁇ -aminoketone with control of the stereochemistry of the amino group formed by reaction of an enolizable aldehyde or of an enolizable ketone with an imine, in the presence of a chiral compound according to the invention .
  • the method of the invention which consists in using the compound of formula (I) as a chiral inducer applies to any molecule comprising an aldehyde or ketone function on which another aldehyde, a ketone or an imine is reacted.
  • the process of the invention relates to the following reaction schemes involving the following functional groups:
  • R- C O H- O ii R.
  • R, (VII) or (VIII) in said formulas (VII) and (VIII): - R-, and R 2 identical or different represent:. a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which
  • R 1; R 2 and R 3 can take different meanings.
  • the carbonyl compound involved in the process of the invention more particularly corresponds to formula (VII) or (VIII) in which R ⁇ R 2 and R 3 represent an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched. More precisely, Ri, R 2 and R 3 represent a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated or comprising one to several unsaturations on the chain, generally,
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • a heteroatom for example, oxygen or sulfur
  • a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the 'hydrocarbon chain can optionally be' pOrtéuse * 'of • or more substituents insofar as they do not react under the reaction conditions and there may be mentioned in particular a nitrile group, a nitro group or a trifluoromethyl group or a group (Ph) 2 -PO- or a group (PhO) 2 -PO- or equivalent
  • the acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent. carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond or by one of the atoms or groups such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonylated etc.
  • cyclic substituents cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic substituents, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents can be envisaged ues themselves being optionally carriers of any substituent.
  • one of the radicals Rj, R 2 and R 3 may also represent a cyclic hydrocarbon group, saturated or not, preferably having 5 or 6 carbon atoms in the cycle; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms; an aromatic, monocyclic or polycyclic hydrocarbon group, condensed or not.
  • ⁇ As examples of carbonyl compounds used in the process of the invention one can mention among others: - saturated aliphatic aldehydes - acetaldehyde, - propionaldehyde, - butyraldehyde, - benzaldehyde, - saturated aliphatic ketones - acetone, - methyl ethyl ketone, - methylisopropylketone, - methylisobutylketone, - 2-pentanone, - 3-pentanone, - 2 ⁇ -carbOxymethyl-3-pentanone - 2-hexanone, - 3-hexanone, - 5-methyl 2-hexanone, - 2-heptanone, - 3- heptanone, - 4-heptanone, - 2-octanone, - 3-octanone, - diisobutylketone, - 5-methyl 2-octanone - 2-
  • Ri and R 2 can be linked to form a cycle comprising at least one carbonyl group.
  • the compound of formula (VII) can be: - a monocyclic, carbocyclic, saturated or unsaturated ketone compound, - a polycyclic ketone compound comprising at least two saturated and / or unsaturated carbocycles, - a polycyclic ketone compound comprising at least two saturated and / or unsaturated rings: one or more of the carbon atoms which can be replaced by a heteroatom, - a polycyclic ketone compound comprising at least two carbocycles, one of which is aromatic.
  • the cyclic ketone of formula (VU) can therefore be a monocyclic or polycyclic compound.
  • the number of carbon atoms in the ring can vary widely from 3 to 20 carbon atoms but it is preferably 5 or 6 carbon atoms.
  • the carbocycle can be saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the cycle, preferably from 1 to 2 double bonds which are most often in position ⁇ of the carbonyl group.
  • the saturated or unsaturated carbocycle can carry substituents.
  • the number of substituents on each cycle can vary widely from 1 to 5. It is generally 1 or 2.
  • the carbonyl group is preferably carried by a saturated or unsaturated carbocycle having 5 or 6 carbon atoms
  • the compound can also be polycyclic , preferably bicyclic which means that at least two rings have two carbon atoms in common. In the case of polycyclic compounds, the carbon condensation of each cycle is lower, generally from 3 to 8 but is equal, preferably to 5 or 6 carbon atoms.
  • the polycyclic, preferably bicyclic, carbocyclic compound may comprise two saturated carbocycles, each preferably having from 4 to 8 carbon atoms. There may be a carbonyl group present on one or both of the rings. It is also possible that there are two carbonyl groups on the same cycle.
  • the carbonyl group is preferably carried by one or two saturated carbocycles having 5 or 6 carbon atoms.
  • one or more carbon atoms preferably two, can be replaced by a heteroatom, preferably a nitrogen or oxygen atom.
  • the ring (s) of this polycyclic compound can carry substituents. The number of substituents on each ring is generally 1.
  • the bicyclic carbocyclic compound can comprise two carbocycles, each preferably having from 4 to 7 carbon atoms, one saturated, the other unsaturated, generally with a single double bond.
  • the carbonyl group can intervene as well in the saturated cycle as unsaturation or on both.
  • the carbonyl group is preferably carried by a saturated or unsaturated carbocycle having 5 or 6 carbon atoms.
  • the ring (s) of this polycyclic compound can carry substituents.
  • the number of substituents on each ring is generally from 1 to 3, preferably 1 or 2.
  • the polycyclic carbocyclic compound, preferably de- bicyclic may comprise 'of them unsaturated carbocyclic rings, each having preferably from 5 "or 6 atoms There may be a carbonyl group on one of the two rings.
  • one or more carbon atoms, preferably two can be replaced by a heteroatom, preferably an atom. nitrogen or oxygen.
  • the ring or rings of this polycyclic compound can carry substituents.
  • the number of substituents on each ring is generally from 1 to 5, preferably 1 or 2.
  • the polycyclic carbocyclic compound can comprise at least one aromatic carbocycle preferably a benzene ring and a carbocycle preferably having 4 to 7 carbon atoms and comprising one or two carbonyl groups.
  • the polycyclic compound is preferably a bicyclic compound comprising a benzene ring and a carbocycle of 5 or 6 carbon atoms comprising one or two carbonyl groups.
  • the two rings of this bicyclic compound can carry substituents.
  • the number of substituents on each cycle is generally 1 or 2. As mentioned above, there may be on one or more cycles, one or more substituents insofar as they do not hinder the reaction according to the process of invention.
  • substituents mention may be made of a linear or branched alkyl or aikoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, a benzylidene group optionally carrying a halogen atom.
  • cyclic ketones corresponding to formula (VII) preferably used in the process of the invention are chosen from: - a saturated monocyclic ketone compound comprising a single carbonyl group, such as: - cyclobutanone, - cyclopentanone, - 2-methylcyclopentanone , - 3-methylcyclopentanone, - 2-methyl-2-carboxymethylcyclopentanone - 2,2-dimethylcyclopentanone, - 2- (2-octenyl) -cyclopentanone, - 2- (3,7-dimethyl-2,6-octadieny.l) .
  • cyclopentanone - 2-cycopentylidenecyclopentanone, - 2-benzylidenecyclopentanone, - 2 - [(p-chloro) benzylidene] cyclopentanone, - 2-methyl-2-carboxymethyl-5 - [(p-chloro) benzylidene] cyclopentanone - 2,4- dimethylcyclopentanone, - 2,5-dimethylcyclopentanone, - 3,4-dimethylcyclopentanone, - 2,2,4-trimethylcyclopentanone, - 5-methyl-2- (1-methylethylidene) -cyclohexanone, - cyclohexanone, - 3-methylcyclohexanone, - 4 -n-pentylcyclohexanone, - 2-benzylidenecyclohexanone, - 2- (N, N, -dimethylamino) cyclohex
  • - a saturated monocyclic ketone compound comprising two carbonyl groups such as: - 1, 3-cyclopentanedione - 2-allyl-2-methyl-1, 3-cyclopentanedione, - 3,3-dimethyl-1, 2-cyclopentanedione, - 3, 4-dimethyl-1, 2-cyclopentanedione, - 1, 2-cyclohexanedione, - 1, 3-cyclohexanedione, - 1, 4-cyclohexanedione, - 1, 2-cycloheptanedione,
  • an unsaturated monocyclic ketone compound comprising a single carbonyl group, such as: - 2-cyclopentenone, - 3-methyl-2-cyclopentenone, - 4,4-dimethyl-2-cyclopentenone, - 2-pentyl-2-cyclopentenone, - 3-ethoxy-2-cyclopentenone, - 2-hydroxy-3-ethyl-2-cyclopentenone, - 2-hydroxy-3,4-dimethyl-2-cyclopentenone, - 2-ethoxy-2-cyclohexenone, - 3-bromo- 2-cyclohexenone, - carvone, - 8-hydroxycarvotanacetone, - 2-methyl-5- (1-methylethenyl) -2-cyclohexenone, - 3,5,5-trimethyl-2-cyclohexenone, - methyl ester of abscisic acid , - 2-hydroxy-3-methyl-6- (1-methylethyl) -2-cyclohexenone, -
  • an unsaturated monocyclic ketone compound comprising two carbonyl groups such as: - 2-cyclopentene-1, 4-dione, - 4-hydroxy-5-methyl-4-cyclopentene-1, 3-dione, - a saturated bicyclic ketone compound comprising one or two carbonyl groups such as: - camphor, - norcamphor, - 3-bromocamphor, - 2,3-bornanedione, - 1-decalone, - 2-decalone, - N- (ethoxycarbonyl) nortropinone,
  • a saturated / unsaturated bicyclic ketone compound comprising one or two carbonyl groups such as: - bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one, - 1- (methoxymethyl) -bicyclo [2.2.0] hept-5 -en-2-one, - 3,4,8,8a-tetrahydro-8a-methyl-1,6 (2H, 7H) -naphthalenedione.
  • an unsaturated bicyclic ketone compound comprising a carbonyl group, such as: - 6,7-dihydro-cyclopenta-1, 3-dioxin-5 (4H) -one - 6,7-dihydro-1, 1, 2,3, 3-pentamethyI-4 (5H) -indanone, - 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole.
  • - a bicyclic ketone compound one of which is aromatic comprising one or two carbonyl groups such as: - 2-indanone, - 2-methyl-1-indanone, - 4-methyl-1-indanone, - 4-methoxy -1-indanone, - 6-methoxy- ⁇ -indanone, - 4-hydroxy-1-indanone, - 5-bromo-1-indanone, - 1, 3-indanedione, - 1-tetralone, - 2-tetralone, - 4-methyl-1-tetralone, - 5,7-dimethyl-1-tetralone, - 5-methoxy-1-tetralone, - 6,7-dimethoxy-1-tetralone, - 5-hydroxy-1-tetralone, - levobunolol .
  • R4 has the meaning given above for R ⁇ - R7 represents:. a hydrogen atom,. a hydroxyl group,. an OR group 3 . a hydrocarbon radical R 8 ,
  • the invention also includes substrates which comprise several functional groups defined above and which can be derived from diketonic compounds, the functional groups being in position ⁇ , ⁇ , ⁇ or ⁇ .
  • the compounds preferably used in the process of the invention more particularly correspond to the following formulas: OR 8 R D NN 11 HR 4 H A R,
  • R4, R 8 to R- ⁇ represent:. a linear or branched alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms,. a cycloalkyl radical having from 5 to 12 carbon atoms,. , .an aryl radical having from 6 to 12 carbon atoms,. an aralkyl radical having from 7 to 12 carbon atoms,.
  • an aryl radical having from 6 to 12 carbon atoms bearing substituents such as an alkyl or aikoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, an amino group, (C-
  • R 4 and R 8 , R 4 and RJ Q , R4 and R ⁇ can form a carbocyclic or heterocyclic ring, substituted or not, monocyclic or polycyclic, having 5 to 6 atoms in each ring.
  • the radicals R4, R 8 to R ⁇ which are identical or different, preferably represent:. a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms,. a cyclopentyl or cyclohexyl radical,. a phenyl radical. a benzyl or phenylethyl radical,.
  • a phenyl radical bearing substituents such as an alkyl or aikoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, an amino group, (C-
  • substituents such as an alkyl or aikoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, an amino group, (C-
  • the compounds corresponding to the formula (IXa-j) are of the oxime type.
  • the compounds corresponding to the formula (IXa2) are imines.
  • N-alkylketoimine - N-isobutyl-2-iminopropane - N-isobutyl-1-methoxy-2-iminopropane as N-arylalkylketoimine .
  • the reagents chosen are used in the presence of the chiral compound of the invention.
  • the molar ratio between the number of moles of compound (A) and the number of moles of compound (B) or (D) can vary widely between 1 and 100, and more preferably between 20 and 50.
  • the amount of chiral compound corresponding to the formula (I) expressed relative to the defective carbonyl reagent varies between 0.01 and 0.5, preferably between 0.2 and 0.4.
  • the reaction is advantageously carried out in an organic solvent. It can be any organic solvent, aprotic, polar or non-polar.
  • aprotic, polar organic solvents mention may be made of linear or cyclic carboxamides such as ⁇ /, ⁇ -dimethylacetamide (DMAC), ⁇ /, / V-diethylacetamide, dimethylformamide (DMF), diethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP); dimethyl sulfoxide (DMSO); hexamethylphosphoramide (HMPA), hexamethylphosphotriamide (HMPT); tetramethylurea; nitro compounds such as nitromethane, nitroethane, 1-nitropropane, 2-nitropropane or their mixtures, nitrobenzene; alphatic or aromatic nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, benzonitrile, benzyl cyanide; tetramethylene sulfone (sulfolane),
  • DMAC dimethylformamide
  • NMP 1-methyl
  • the aprotic solvent can be one of the reactants, namely the ketone.
  • the aprotic solvent can be one of the reactants, namely the ketone.
  • the reaction is carried out at a temperature between -78 ° C and 50 ° C, preferably between -15 ° C and 25 ° C. Generally, the reaction is carried out at atmospheric pressure but lower or higher pressures may also be suitable. It is not necessary to carry out the reaction under anhydrous conditions because the medium can support up to 5% by weight of water. From a practical point of view, the order of introduction of the reagents is indifferent. After bringing the reactants into contact, the reaction mixture is brought to the desired temperature. At the end of the reaction, the desired product is obtained. The latter is recovered according to conventional separation techniques, for example by extraction using an appropriate organic solvent, for example, ethyl acetate.
  • the ⁇ -aldol or the ⁇ -ketol obtained in turn reacts with the aldehyde or the ketone which is soluble, namely the carbonyl compound which carries an atom of hydrogen on the carbon atom in position ⁇ of the carbonyl group.
  • the reaction can be carried out with or without separation of the intermediate product obtained.
  • the transformation rate (TT) corresponds to the ratio between the number of transformed substrates and the number of moles of substrate engaged.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • the enantiomeric excess ee corresponds to the ratio between excess (R) - excess (S) over excess (R) + excess (S).
  • Example 1 In this example, the catalyst is prepared which will be used in Example 3 after deprotection carried out according to the procedure of Example 2.
  • the condensation of the L-proline protected by a CbZ group and of the ⁇ 1S, 2S) 1, - (trifluoromethanesulfonamido) -2 (amino) -1, 2-diphenylethane, is carried out in a 100 ml single-necked flask, magnetic stirring, 0.73 g (2.9 mmol, 1 eq.) of commercial CbZ-L-proline in 15 mL of anhydrous THF of formula:
  • the analyzes are as follows:
  • EXAMPLE 2 the nitrogen atom of the compound obtained according to Example 1 is deprotected.
  • 400 mg (0.7 mmol, 1 eq.) Of the compound are placed.
  • 40 mg of Pd (OH) 2 are then added all at once.
  • the reactor is placed under a hydrogen atmosphere (5 bars, 40 ° C) for 4 h.
  • the solution is then filtered through celite and the volatiles are concentrated under reduced pressure. 307 mg are then obtained (which corresponds to a yield of: 92%) of a compound in the form of a pale pink solid which corresponds to the following formula:
  • Example 3 the compound prepared in Example 2 is used as the chiral catalyst for an aldolization reaction: 0.045 mmol of catalyst prepared according to Example 2 and 0.15 are introduced into a 5 ml flask mmol of 4-nitrobenzaldehyde. With magnetic stirring, 1.5 ml of the chosen solvent mixture are added. The mixture is then left under magnetic stirring at 25 ° C. Samples are taken in order to perform monitoring in high performance liquid chromotography. After 24 hours, 5 ml of an aqueous solution of saturated ammonium chloride are added. The organic phase is extracted with 3 x 5 mL of ethyl acetate and then dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure.
  • Example 4 is reproduced and leads to a temperature of 25 ° C., but using the protected L-proline as described above and the diamine corresponding to the following formula:
  • Example 6 is reproduced at a temperature of 25 ° C. but using the protected D-proline as described previously and the diamine corresponding to the following formula:

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur préparation et leurs applications en catalyse asymétrique. L'invention vise plus particulièrement l'utilisation desdits composés comme catalyseurs organiques utiles notamment, pour la réaction d'aldolisation ou de cétolisation asymétrique.

Description

NOUVEAUX COMPOSES CHIRAUX DÉRIVES D'UNE DIAMINE OU D'UN AMINOALCOOL. MONOSULFONYLES ET CARBONYLES PORTEURS D'UN GROUPE PYRROLIDINYLE, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN CATALYSE ASYMETRIQUE.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur préparation et leurs applications en catalyse asymétrique. L'invention vise plus particulièrement l'utilisation desdits composés comme catalyseurs organiques utiles notamment, pour la réaction d'aldolisation ou de cétolisation asymétrique. La production de composés optiquement actifs purs est un problème qui se pose dans de nombreux domaines techniques tels que par exemple, la pharmacie, l'agrochimie, l'industrie alimentaire (additifs alimentaires, arômes) et également dans l'industrie de la parfumerie. On s'attend à ce que ce problème prenne une importance croissante car de plus en plus, on constate que dans une application donnée, seul l'un des stéréomères présente la propriété recherchée. En particulier, on demande des produits optiquement purs dans la synthèse de composés à visées thérapeutiques. Ainsi, de nombreux principes actifs comprennent un groupe hydroxyle ou amino porté par un atome de carbone en position β par rapport à un groupe carbonyle, ayant une stéréochimie bien définie. Par exemple, la réaction de cross-aldolisation entre un aldéhyde (ou cétone) et un aldéhyde conduit à la formation d'un ou de deux centres chiraux et ainsi deux paires d'énantiomères peuvent être obtenus :
Figure imgf000002_0001
Les énantiomères sont obtenus en mélange racémique si aucune induction asymétrique n'est effectuée. L'objectif de la présente invention est de fournir un réactif chiral susceptible de contrôler la stéréochimie de la liaison C-OH formée. Nouveaux composés chiraux. Plus précisément, l'invention vise, à titre de produits nouveaux, des composés chiraux
Figure imgf000003_0001
dans ladite formule : - A symbolise un squelette de formule générale (F-i) ou (F2)
Figure imgf000003_0002
dans les formules (F-i) et (F2) : - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - A et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes, - Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor,
- Rz représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle,
- G représente un groupe chiral,
- W représente un atome d'oxygène ou un groupe RyN dans lequel Ry représente un groupe .hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- n représente le nombre de substituants sur le cycle,
- m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1.
- -~ symbolise une liaison chirale, - — symbolise une liaison chirale ou non. Les nouveaux composés chiraux selon l'invention ont la caractéristique de posséder deux centres de chiralité. Une première caractéristique est la présence sur le cycle pyrrolidine d'un atome de carbone asymétrique situé en position α du groupe imino. Une deuxième caractéristique est l'existence d'un second centre chiral soit sur les atomes de carbone qui portent les hétéroatomes O, N ou- N,N, soit en raison de la présence d'un groupe chiral G* présent sur un cycle achiral, par exemple benzénique. Comme exemples de groupes G, on peut citer par exemple, un groupe menthyle, un groupe proline, méthylbenzyiamino, bomyle, isobornyle. Il est à noter que dans la formule (I), les liaisons symbolisées par — sont préférentiellement des liaisons chirales. Dans les composés répondant à la formule (I), le cycle pyrrolidine peut être porteur d'un ou plusieurs substituants Rz dans la mesure où ils ne gênent pas le procédé de l'invention. Les groupes Rz peuvent être identiques ou différents. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier. Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 3 substituants sur le cycle. Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. On peut citer notamment : - les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - les groupes alkyle mono-, poly- ou perhalogénés, linéaires ou ramifiés ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène, - les groupes éther Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle , - les groupes acyloxy ou aroyloxy Rb-CO-O- dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes acyle ou aroyle Rb-CO- dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes ester -O-CO-Rb ou -COORb dans lesquels Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes amino -N-(Rc)(Rd) dans lesquels Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - les groupes amido Rc-CO-NH- ou (Rc)(Rd)-N-CO- dans lesquels dans lesquelles Rc, Rd, ont la signification donnée précédemment, - un groupe hydroxyle, - un groupe nitro, - un atome d'halogène, de préférence, un-atome de fluor.- Parmi les groupes R2 précités, l'invention vise plus particulièrement ceux qui suivent : - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe alkoxy R -0- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupe CF3, - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor. Dans les composés répondant à la formule (I), Rf représente préférentiellement un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement : - un groupe alkyle en Ci à C10, de préférence en Ci à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en Ci à C-ι0, de préférence en Ci à C , mono-, poly- ou per- halogène ayant de 1 à 21 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à C- , de préférence en Ci à C , éventuellement mono-, poly- ou per- halogène ou un groupe itro ou nitrile ; - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Plus préférentiellement, Rf représente un groupe CF3, C4F9 ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C-ι-C2 mono-, poly- ou per- fluoré. Les groupes sulfonyle -S02-Rf préférés sont : - les tosyles (p-toluènesulfonyle) -S02-C6H4-CH3 - les brosyles (p-bromobenzènesulfonyle) -S0 -C6H4-Br - les nosyles (p-nitrobenzènesulfonyle).^Sθ2-C6H4-Nθ2 - les mésyles (méthanesulfonyle) -SO2-CH3 - les triflyles (trifluorométhanesulfonyle) -S02-CF3 - les nonaflyles (nonafluorobutanesulfonyle) -SO2-C4F9 - les trésyles (2,2,2-trifluroéthanesulfonyle) -S02-CH2-CF3 Rf est plus préférentiellement un groupe trifluorométhyle. Pour ce qui est du groupe Ry porté par l'atome d'azote, sa nature n'est pas critique. A titre d'exemples, Ry peut avoir les significations suivantes : - un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle de préférence en Ci à Cι2,
- un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2,
- un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2,
- un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2. Les groupes cycliques peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants et à titre d'exemples, on peut se référer à la liste donnée pour Rz. Toutefois, il est à noter qu'il n'y a aucun intérêt à ce que le groupe Ry soit compliqué. Ainsi, Ry représente plus particulièrement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Selon une première variante de l'invention, les composés préférés de formule générale (I) répondent à la formule générale (Ib) dans laquelle A représente un groupe de
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- Rf, Ry, Rz, (x), (y) sont tels que définis précédemment et A et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à
12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant-de 5 à 12 atomes,
- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4eme éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes. Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique. Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote N-protégé. A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique. Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique. A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine. A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (Ib), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels An et Ar2 figurent ensemble soit un groupement diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2,2'-diyle. Dans le cas où An et Ar2 figurent ensemble un groupement diphényl-2,2'- diyle, les deux noyaux phényle sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante avec des substituants tels qu'un groupe alkyle, alkoxy ou alkylthio en Ci à C6, de préférence en C-i à C : lesdits groupements sont de préférence en position 3 et 3'. Les composés de formule générale (I) dans laquelle A symbolise un squelette de formule (Fi) s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants. Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
- Rf, Ry, Rz sont tels que définis ci-dessus en formule générale (I),
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale. Dans la formule générale (la), R' et R", identiques ou différents, peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont présentés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatifs. Ainsi, R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, R' et R" représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas. Le groupe aliphatique'acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc.. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans la formule générale (la), les groupes R' et R" peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F3) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
- n' représente un nombre de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi : . un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkylthio linéaire ou ramifié, ayant de 3_à§- atomes de carbone, . un groupe -N02, . un groupe -CN, . un atome d'halogène, . un groupe CF3. R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondenses. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué. R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués. R' et R" peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemples de groupements R' et R" de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier. R' et R" peuvent être également liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants :
Figure imgf000011_0001
Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (la) dans laquelle :
- R' et R" représentent tous deux un groupement phényle,
- R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle. Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale (I) sont d'autant plus intéressants qu'ils se présentent sous une forme optiquement active. A cet effet, les deux carbones de la formule générale (I) impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) peuvent constituer un ou deux centres de chiralite, de préférence deux centres de chiralite. Les réactifs préférés selon l'invention répondent à la formule suivante (le) :
Figure imgf000012_0001
dans ladite formule,
- Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,
- Rz représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,
- Ry représente un atome d'hydrogène. -ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Une autre classe préférée de réactifs sont ceux qui répondent à la formule
Figure imgf000012_0002
dans ladite formule,
- Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - Rz représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aikoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,
- Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre représentatif de composés illustratifs de l'invention, on peut notamment citer : - acide (^f^-pyrrolidine^-carboxylique, (1R, 2R)-( ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-( ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2r?)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1 S, 2SJ-(1 ,2-diphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (1S, 2S)-(ï ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (1R, 2SJ-(1 ,2-diphényl-2-trifIuoro- méthanesulfonylam no-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (1S, 2R)-(λ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-éthyl)amide, - acide 2S)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (1R, 2S)-( ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (îS,-2R) ('\ ,-2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-éthyl)amide, - acide
Figure imgf000013_0001
(1R, 2R)-{ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (1R, 2R)- \ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (1S, 2S -(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolid ne-2-carboxylique, (1S, 2S -(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyπo\\d ne-2-carboxylique, (1R, 2S)-(λ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyπo\ d ne-2-carboxylique, (1 S, 2f )-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolid ne-2-carboxyIique, (1R, 2SJ-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylam no-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R -(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,
Préparation des composés chiraux. Conformément au procédé de l'invention, on obtient les composés chiraux de formule (I), de préférence, (la) à (Id), en faisant réagir :
- l'acide aminé sous forme protégé qui est la L- ou D-proline ou dérivé que l'on peut représenter par la formu
Figure imgf000014_0001
dans ladite formule, - P représente un groupe protecteur, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - Rz a la signification donnée précédemment. - et un composé diamine ou aminoalcool porteur d'un groupe sulfonyle répondant à la formule suivante :
Figure imgf000014_0002
dans ladite formule, A, W, Rf, G et m ont la signification donnée précédemment. Dans la formule (IV), WH est avantageusement un groupe OH ou NH2. L'invention envisage la mise en œuvre de la proline sous forme d'ester, par exemple, d'ester d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone mais d'un point de vue économique, la forme acide est préférée. Il est possible que le groupe Re soit un groupe hydrocarboné de toute autre nature et l'invention ne l'exclut pas. Toutefois, d'un point de vue économique, cela ne présente guère d'intérêt. II est à noter qu'il est souhaitable de bloquer l'atome d'hydrogène du groupe imino du cycle pyrrolidine, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins et l'on peut mentionner notamment les groupes de type acyle (acétyle, benzoyle), BOC (butyloxycarbonyl), cbZ (carbobenzoxy), FMOC (trifluorométhyloxycarbonyl) ou MSOC (méthanesulfényl-2 éthoxycarbonyl). On peut se référer à l'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2eme édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe imino ainsi que sa déprotection. Ainsi, le procédé de préparation des composés chiraux de l'invention comprend : - une étape de protection du groupe imino de la L- ou D- proline ou dérivé, - une étape de couplage dudit acide aminé ou dérivé avec une diamine ou un aminoalcool répondant à la formule (IV). - une étape de déprotection du groupe imino. Le couplage entre la D- ou L-proline N-protégée et la diamine ou l'aminoalcool s'effectue dans les conditions classiques d'un couplage peptidique. Ainsi, on peut se référer à la littérature et notamment à l'ouvrage de M. BODANSZKY, « Principles of Peptide Synthesis » Springer Verlag, 1984, p. 9 à 44. La réaction est effectuée en présence des agents de couplage classiques dont la sélection relève de la compétence de l'Homme du Métier. Comme exemples d'agents de couplage, on peut mentionner notamment : - les carbodiimides tels que par exemple, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, - les cyanamides comme par exemple le N,N-dibenzylcyanamide, - les cétèneimines, - les sels d'isoxazolium tels que par exemple le N-éthyl-5τ-phényl- isoxazolium-3-sulfonate, - les hétérocycles azotés tels que par exemple les imidazolides, les pyrazolides et les 1 ,2,4-triazolides et plus particulièrement le N,N'- carbonyldiimidazole et le N,N'-carbonyl-di-1 ,2,4-triazole, - l'acétylène alkoxylé et préférentiellement l'éthoxyacétylène, - les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle qui forme un anhydre mixte avec la fonction carboxyle de l'acide aminé, - les hétérocycles azotés ayant un groupe hydroxyle sur le cycle azoté tels que par exemple le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide et le 1- hydroxybenzotriazole. Parmi les différents agents de couplage précités, les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sont préférés. La réaction de couplage est effectuée généralement en mettant en contact l'acide aminé et la diamine ou l'aminoalcool, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique. Comme exemples de solvants, on peut citer en particulier le chlorure de méthylène et le tétrahydrofurane. Dans une étape suivante, on effectue la déprotection du groupe imino, d'une manière classique. Par exemple, dans le cas d'un groupe protecteur CbZ, on effectue une hydrogénation en présence d'un sel de palladium, de préférence l'hydroxyde de palladium (II). On obtient ainsi un composé répondant à la formule (I).
Conformément au procédé de l'invention, le composé diamine ou aminoalcool sulfonylé de formule (IV) peut être obtenu en faisant réagir un composé apportant le groupe électro-attracteur - S02 - Rf et une diamine ou un aminoalcool de formule (V) :
Figure imgf000016_0001
dans ladite formule, W, A, G et m ont la signification donnée précédemment. Plus précisément, le composé apportant le groupe sulfonylé peut être représenté par la formule (VI) : O II Z — S — Rf 0 (VI). dans ladite formule (VI) : - Rf a la signification donnée précédemment, - Z représente : . un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, . un groupe -O-SO2- Rf' dans lequel Rf ', identique ou différent de Rf, a la signification donnée pour Rf. Les composés préférés répondent à la formule (VI) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. Comme exemples plus particuliers de composés de formule (VI), on peut citer notamment :
- le chlorure de mésyle,
- le chlorure de benzènesulfonyle,
- le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle,
- le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle,
- le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle. On obtient un composé répondant à la formule (IV). Comme exemples plus spécifiques de composés de formule (IV), on peut mentionner notamment :
- (1S, 2S -1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane,
- (1R, 2RJ-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane, - (1S, 2S -1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane,
- (1R, 2RJ-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane,
- (1S, 2S 1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1 ,2-diphényléthane,
- (1R, 2RJ-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1 ,2-diphényléthane,
- (1S, 2S -1 -amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-Λ/-méthylcyclohexane, - (1R, 2R}-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-Λ/-méthylcyclohexane,
- (1S, 2SJ-1-amino-2-(méthanesulfonamido)cyclohexane,
- (1R, 2RJ-1-amino-2-(méthanesuIfonamido)cycIohexane,
- (1S, 2SJ-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane.
- (1R, 2f?J-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane. Les configurations (1S, 2S) sont préférées. La réaction entre le composé diamine de formule (V) et le composé de formule (VI) a lieu en présence éventuellement d'une base. Peut donc intervenir dans le procédé de l'invention, une base qui peut être une base minérale ou organique dont le rôle est de piéger l'acide formé au cours de la réaction. On peut faire appel à n'importe quel type de base. On met en œuvre une base dont le pKa de l'acide conjugué est supérieur ou égal au pKa du produit obtenu (IV). Il est à noter que si le pKa du produit obtenu est faible (inférieur à environ 6), il n'est pas nécessaire de mettre en œuvre une base. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66ème édition, p. D-161 et D-162. On peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins. La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids. Une variante préférée de l'invention consiste à ajouter une base, de préférence une aminé tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré. Comme exemples préférés d'aminés tertiaires, on peut mentionner entre autres, la triéthylamine, la tri-rz-propylamine, la tri-ti-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la pyridine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la diméthylamino-4 pyridine, la N- méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-π-butylpipéridine, la 1 ,2- diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2-diméthylpyrrolidine. Conviennent également comme bases, les aminés aromatiques telles que par exemple, la pyridine. On conduit la réaction des composés (V) et (VI), en présence d'une base, de préférence dans un solvant organique. On fait appel à n'importe quel type de solvant organique polaire ou apolaire ou à un mélange de solvants organiques. On peut faire appel également à un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, halogènes ou non tels que par exemple, l'hexane, le cyclohexane, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou aromatiques, halogènes ou non tels que le benzène, le toluène, les xylènes, les chlorobenzènes ; des esters tels que le benzoate de méthyle, le téréphtalate de méthyle, l'adipate de méthyle, le phtalate de dibutyle ; des esters ou éthers. de polyols tels que le diacétate de tétraéthylèneglycol ; des éthers aliphatiques,-linéaires -ou -cycliques tels que l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle. Pour ce qui est des différents réactifs et substrats, ils sont mis en oeuvre dans les quantités précisées ci-après. La concentration du composé de formule (V) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé de formule (V) varie entre 0,1 et 5 mol/L, de préférence entre 1 ,0 et 2,0 mol/L de solvant. La quantité de base mise en oeuvre, exprimée par le rapport du nombre de moles de base au nombre de moles de composé de formule (VI) peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire base/composé de formule (VI) varie de préférence entre 1 ,0 et .2,0. La quantité de composé de formule (VI) mise en œuvre exprimée par le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (VI) et le nombre de moles de composé de formule (V) varie avantageusement entre 0,5 et 1 ,0. La température à laquelle on réalise la réaction des composés (V) et (VI) se situe entre -15°C et 50°C, de préférence, entre 0°C et la température ambiante (le plus souvent entre 15°C et 25°C). Selon un mode de réalisation pratique de l'invention, on peut effectuer le mélange de tous les réactifs dans un ordre quelconque. Une réalisation préférentielle de l'invention consiste à ajouter le composé de formule (VI) dans un milieu réactionnel comprenant la base et le composé aminé, éventuellement un solvant organique. En fin de réaction, on récupère le composé de formule (IV) de manière classique. On peut par exemple ajouter de l'eau, séparée la phase organique puis la sécher à l'aide notamment de sulfate de sodium. On élimine ce dernier par filtration puis l'on évapore la phase organique. On peut également le séparer par chromatographie sur colonne de gel de silice. Le composé obtenu est mis en œuvre pour préparer le catalyseur chiral.
Catalyse organique asymétrique. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé chiral tel que défini ci-dessus dans le domaine de la catalyse organique asymétrique et plus particulièrement l'aldolisation ou la cétolisation, asymétrique intermoléculaire ou intramoléculaire. Cette réaction met en jeu deux groupes fonctionnels portés par deux molécules-distinctes ou par la même molécule. L'une des molécules comporte un groupe carbonyle et joue le rôle d'électrophile par sa liaison CO, l'autre de nucléophile par sa forme énol en raison de la présence d'au moins un atome d'hydrogène en position α du groupe carbonyle. Une liaison se crée entre l'atome de carbone du groupe carbonyle et l'atome de carbone en position α du groupe carbonyle. Ainsi, conformément au procédé de l'invention, on forme un β-aldol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone, avec un autre aldéhyde enolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention. On forme un β-cétol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde (ou d'une cétone) avec une cétone enolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention. L'invention envisage également la formation d'une β-aminocétone avec contrôle de la stéréochimie du groupe amino formé par réaction d'un aldéhyde enolisable ou d'une cétone enolisable avec une imine, en présence d'un composé chiral selon l'invention. Le procédé de l'invention qui consiste à utiliser le composé de formule (I) comme inducteur chiral s'applique à toute molécule comprenant une fonction aldéhyde ou cétone sur lequel on fait réagir un autre aldéhyde, une cétone ou une imine. Ainsi, le procédé de l'invention concerne les schémas réactionnels suivants faisant intervenir les groupes fonctionnels suivants :
Figure imgf000020_0001
(A) (B) (C)
Figure imgf000020_0002
(A) (D) (E)
-10 Conformément au procédé, de,-L'inv.ention,. on .fait réagir ..deux-. molécules d'aldéhyde ou deux molécules de cétone [composés (A) et (B)] ou bien une molécule d'aldéhyde ou de cétone [composé (A)] avec une imine [composé (D)]. Plus précisément les composés (A) et (B) carbonylés peuvent être
15 représentés par les formules (VII) ou (VIII) R- C: O H- O i i R. R, (VII) ou (VIII) dans lesdites formules (VII) et (VIII) : - R-, et R2, identiques ou différents représentent : . un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui
20 peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique, - au moins un atome de carbone présent dans le groupe R2 ou R3 en position α par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome d'hydrogène, - R3 a la signification donnée pour R2, - Ri et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique. Dans les formules (VII) et (VIII), R1 ; R2 et R3 peuvent prendre différentes significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif. Le composé carbonyle intervenant dans le procédé de l'invention répond plus particulièrement, à la formule (VII) ou (VIII) dans laquelle R^ R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, R-i, R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement,
1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. - La 'chaîné hydrocarbonée peut être éventuellement 'pOrtéuse*"de • un oir plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un groupe nitrile, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle ou un groupe (Ph)2-PO- ou un groupe (PhO)2-PO- ou équivalent. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des atomes ou groupes tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonylé etc.. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque. Dans les formules générales (VII) et (VIII) des composés carbonylés acycliques, l'un des radicaux R-j, R2 et R3 peut également représenter un groupe hydrocarboné cyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe hydrocarboné aromatique, monocyclique ou polycyclique condensé ou non. < Comme exemples de composés carbonylés mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut mentionner entre autres : - aldéhydes aliphatiques saturés - acétaldéhyde, - propionaldéhyde, - butyraldéhyde, - benzaldéhyde, - cétones aliphatiques saturées - acétone, - méthyléthylcétone, - méthylisopropylcétone, - méthylisobutylcétone, - 2-pentanone, - 3-pentanone, - 2~-carbOxyméthyl-3-pentanone - 2-hexanone, - 3-hexanone, - 5-méthyl 2-hexanone, - 2-heptanone, - 3-heptanone, - 4-heptanone, - 2-octanone, - 3-octanone, - diisobutylcétone, - 5-méthyl 2-octanone - 2-nonanone, - 2,6,8-triméthyl 4-nonanone - cétones porteuses d'un groupé fonctionnel - 1 ,3-dihydroxy 2-propanone, - diacétonealcool, - triacétonedialcool, - 4-méthoxy 4-méthyl 2-pentanone, - (diphényl-phsophinoyl)acétaldéhyde, - 2-(diphényl-phsophinoyI)propanal,
- cétones aliphatiques insaturées - oxyde de mésityle, - 3-butène 2-one, - 4-méthyl 4-pentène 2-one,
- cétones porteuses d'un cycle - l'acétophénone Dans la formule (VII), Ri et R2 peuvent être liés pour former un cycle comprenant au moins un groupe carbonyle. Ainsi, le composé de formule (VII) peut être : - un composé cétonique monocyclique, carbocyclique, saturé ou insaturé, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux cycles saturés et/ou insaturés : un ou plusieurs des atomes de carbone pouvant être remplacés par un hétéroatome, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles dont l'un d'eux est aromatique. La cétone cyclique de formule (VU) peut donc être un composé monocyclique ou polycyclique. Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 20 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position αα du groupe carbonyle. Le carbocycle saturé ou insaturé peut porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle, peut varier largement de 1 à 5. Il est généralement de 1 ou 2. Le groupe carbonyle est porté de préférence par un carbocycle saturé ou insaturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone Le composé peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas de composés polycycliques, la condensation en carbone de chaque cycle est plus faible, généralement de 3 à 8 mais est égale, de préférence à 5 ou 6 atomes de carbone. Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles saturés, ayant chacun de préférence de 4 à 8 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un ou les deux cycles. Il est également possible qu'il y ait deux groupes carbonyle sur le même cycle. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un ou deux carbocycles saturés ayant de 5 ou 6 atomes de carbone. Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène. Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 Le composé carbocyclique bicyclique peut comprendre deux carbocycles, ayant chacun de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, l'un saturé, l'autre insaturé, généralement avec une seule double liaison. Le groupe carbonyle peut intervenir aussi bien dans le cycle saturé qu'insature ou sur les deux. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un carbocycle saturé ou insaturé, ayant de 5 ou 6 atomes de carbone. Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 3, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique, de- préférence, bicyclique peut comprendre' d'eux carbocycles insaturés, ayant chacun de préférence de 5" ou 6' atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un des deux cycles. Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène. Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 5, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique peut comprendre au moins un carbocycle aromatique, de préférence, un cycle benzénique et un carbocycle ayant de préférence de 4 à 7 atomes de carbone et comprenant un ou deux groupes carbonyle. Le composé polycyclique est de préférence, un composé bicyclique comprenant un cycle benzénique et un carbocycle de 5 ou 6 atomes de carbone comprenant un ou deux groupes carbonyle. Les deux cycles de ce composé bicyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 ou 2. Comme mentionné ci-dessus, il peut y avoir sur un ou les cycles, un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne gênent pas la réaction selon le procédé de l'invention. Comme exemples de substituants, on peut mentionner un groupe alkyle ou aikoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzylidène éventuellement porteur d'un atome d'halogène. Les cétones cycliques répondant à la formule (VII) mises en œuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention sont choisies parmi : - un composé cétonique monocyclique saturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que : - cyclobutanone, - cyclopentanone, - 2-méthylcyclopentanone, - 3-méthylcyclopentanone, - 2-méthyl-2-carboxyméthylcyclopentanone - 2,2-diméthylcyclopentanone, - 2-(2-octényl)-cyclopentanone, - 2-(3,7-diméthyl-2,6-octadiény.l). cyclopentanone, - 2-cycIopentylidènecyclopentanone, - 2-benzylidènecyclopentanone, - 2-[(p-chloro)benzylidène]cyclopentanone, - 2-méthyl-2-carboxyméthyl-5-[(p-chloro)benzylidène]cyclopentanone - 2,4-diméthylcyclopentanone, - 2,5-diméthylcyclopentanone, - 3,4-diméthylcyclopentanone, - 2,2,4-triméthylcyclopentanone, - 5-méthyl-2-(1-méthyléthylidène)-cyclohexanone, - cyclohexanone, - 3-méthylcyclohexanone, - 4-n-pentylcyclohexanone, - 2-benzylidènecyclohexanone, - 2-(N,N,-diméthylamino)cyclohexanone, - 3,5-diméthylcyclohexanone, - dihydrocarvone, - cycloheptanone, - cyclooctanone, - cycloheptadécanone,
- un composé cétonique monocyclique saturé comprenant deux groupes carbonyle tel que : - 1 ,3-cyclopentanedione - 2-allyl-2-méthyl-1 ,3-cyclopentanedione, - 3,3-diméthyl-1 ,2-cyclopentanedione, - 3,4-diméthyl-1 ,2-cyclopentanedione, - 1 ,2-cyclohexanedione, - 1 ,3-cyclohexanedione, - 1 ,4-cyclohexanedione, - 1 ,2-cycloheptanedione,
- un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que : - 2-cyclopenténone, - 3-méthyl-2-cyclopenténone, - 4,4-diméthyl-2-cyclopenténone, - 2-pentyl-2-cyclopenténone, - 3-éthoxy-2-cyclopenténone, - 2-hydroxy-3-éthyl-2-cyclopenténone, - 2-hydroxy-3,4-diméthyl-2-cyclopenténone, - 2-éthoxy-2-cyclohexénone, - 3-bromo-2-cyclohexénone, - carvone, - 8-hydroxycarvotanacétone, - 2-méthyl-5-(1 -méthyléthènyl)-2-cyclohexénone, - 3,5,5-triméthyl-2-cyclohexénone, - méthyl ester de l'acide abscisique, - 2-hydroxy-3-méthyl-6-(1-méthyléthyl)-2-cyclohexénone, - 5-cyclohexadécènone.
- un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant deux groupes carbonyle tel que : - 2-cyclopentène-1 ,4-dione, - 4-hydroxy-5-méthyl-4-cyclopentène-1 ,3-dione, - un composé cétonique bicyclique saturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : - camphor, - norcamphor, - 3-bromocamphor, - 2,3-bornanedione, - 1-décalone, - 2-décalone, - N-(éthoxycarbonyl)nortropinone,
- un composé cétonique bicyclique saturé/insaturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : - bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one, - 1-(méthoxyméthyl)-bicyclo[2.2.0]hept-5-en-2-one, - 3,4,8,8a-tétrahydro-8a-méthyl-1 ,6(2H,7H)-naphtalènedione.
- un composé cétonique bicyclique insaturé comprenant un groupe carbonyle, tel que : - 6,7-dihydro-cyclopenta-1 ,3-dioxin-5(4H)-one - 6,7-dihydro-1 , 1 ,2,3,3-pentaméthyI-4(5H)-indanone, - 4-oxo-4,5,6,7-tétrahydroindole.
- un composé cétonique bicyclique dont l'un d'eux est aromatique comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : - 2-indanone, - 2-méthyl-1-indanone, - 4-méthyl-1-indanone, - 4-méthoxy-1-indanone, - 6-méthoxy-τ-indanone, - 4-hydroxy-1-indanone, - 5-bromo-1-indanone, - 1 ,3-indanedione, - 1-tétralone, - 2-tétralone, - 4-méthyl-1-tétralone, - 5,7-diméthyl-1-tétralone, - 5-méthoxy-1-tétralone, - 6,7-diméthoxy-1-tétralone, - 5-hydroxy-1-tétralone, - levobunolol. On a donné ci-dessus, des listes d'aldéhydes, de cétones alicycliques ou cycliques en aucun cas limitatives de substrats de départ susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention. Parmi tous les composés carbonylés répondant à la formule (VII) ou (VIII), ceux qui sont préférés sont ceux de formule (VII) ou (VIII) dans laquelle Ri, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4. Une autre classe de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les composés de formule (IX) dans laquelle Z symbolise un atome d'azote ou un groupe fonctionnel comprenant un atome d'azote et qui sont représentés par la formule (IXa) :
N . . ^\ ,-. H R4 (IXa) dans ladite formule (IXa) : - R4 a la signification donnée précédemment pour R^ - R7 représente : . un atome d'hydrogène, . un groupe hydroxyle, . un groupe OR3 . un radical hydrocarboné R8,
/ R9 . un groupe de formule — N R10
. un groupe de formule - N H - C - NH2 II N I R11 avec R8, R9, R^Q, et R^ qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone. Il est à noter que l'invention inclut également des substrats qui comprennent plusieurs groupes fonctionnels définis ci-dessus et qui peuvent être dérivés de composés dicétoniques, les groupes fonctionnels étant en position α, β, γ ou δ. Les composés mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention répondent plus particulièrement aux formules suivantes : OR8 RD N N 11 H R4 H A R,
Figure imgf000029_0001
dans lesdites formules (IXa-i) à (IXa4) :
- les radicaux R4 , R8 à R-^ représentent : . un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un radical cycloalkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone, . ,.un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un radical aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone porteurs de substituants tels qu'un radical alkyle ou aikoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C-|-C4)alkylamino ou di-(C-|-C4)alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C-|-C4)aIkoxycarbonyIe, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, . un radical alcanoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un radical arylcarbonyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un radical arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone,
- R4 et R8, R4 et R-JQ, R4 et R^ peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, monocyclique ou polycyclique, ayant de 5 à 6 atomes dans chaque cycle. Dans les formules (IXa-|) à (IXa ), les radicaux R4, R8 à R^, identiques ou différents représentent préférentiellement : . un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, . un radical phényle . un radical benzyle ou phényléthyle, . un radical phényle porteur de substituants tels qu'un radical alkyle ou aikoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C-|- O- alkylamino ou di-(C-|-C )alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C-|-C )alkoxycarbonyle, . un radical naphtyle, . un radical hétérocyclique oxygéné ou azoté saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes, . un radical acétyle, un radical benzoyle, . un radical arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Les composés répondant à la formule (IXa-j) sont de type oxime. Comme exemples, on peut citer entre autres, l'oxime de l'acétophénone :
Figure imgf000030_0001
Les composés répondant à la formule (IXa2) sont des imines. Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner : . comme N-alkylcétoimine - N-isobutyl-2-iminopropane - N-isobutyl-1 -méthoxy-2-iminopropane comme N-arylalkylcétoimine .- N-benzyl-1-imino-1-(phényl)éthane - N-benzyl-1 -imino-1 -(4-méthoxyphényI)éthane - N-benzyl-1 -imino-1 -(2-méthoxyphényl)éthane comme N-arylcétoimine - N-phényi-2-iminopentane - N-(2,6-diméthylphényl)-2-iminopentane - N-(2,4,6-triméthylphényl)-2-iminopentane - N-phényl-1 -imino-1 -phényléthane - N-phényl-1-méthoxy-2-iminopropane - N-(2,6-diméthylphényl)-1 -méthoxy-2-iminopropane - N-(2-méthyl-6-éthylphényl)-1-méthoxy-2-iminopropane En ce qui concerne les composés de formule (IXa3), il s'agit de composés de type hydrazone, éventuellement N-acylés ou N-benzoylés et l'on peut citer plus particulièrement : - 1-cyclohexyI-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1-phényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1-p-méthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 -p-éthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 -p-nitrophényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1-p-bromophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1-p-carboéthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 ,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 3-méthyl-2-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)butane, - 1-phényl-1-(2-p-méthoxylbenzoylhydrazono)éthane, - 1 -phényl-1 -(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)éthane, - éthyl-2-(2-benzoylhydrazono)propionate - méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)butyrate - méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)valérate - méthyl-2-phényl-2-(2-benzoylhydrazono)acétate L'invention inclut également les semi-carbazones de formule (IXa4). On peut également citer comme substrats de départ, les cétoimines cycliques avec liaison endo ou exocyclique et plus particulièrement :
Figure imgf000031_0001
Conformément à l'invention, on met en œuvre les réactifs choisis en présence du composé chiral de l'invention. Le rapport molaire entre le nombre de moles du composé (A) et le nombre de moles du composé (B) ou (D) peut varier largement entre 1 et 100, et plus préférentiellement entre 20 et 50. La quantité de composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonyle en défaut varie entre 0,01 et 0,5, de préférence entre 0,2 et 0,4. La réaction est conduite avantageusement dans un solvant organique. Il peut s'agir d'un solvant organique quelconque, aprotique, polaire ou apolaire. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner les solvants organiques aprotiques, polaires et l'on peut citer plus particulièrement les carboxamides linéaires ou cycliques comme le Λ/,Λ-diméthylacétamide (DMAC), le Λ/,/V-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diethylformamide ou la 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) ; l'hexaméthylphosphoramide (HMPA), l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée ; les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1-nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ; les nitriles alphatiques ou aromatiques comme Pacétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle ; la tétraméthylène sulfone (sulfolane), la 1 ,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2-(1 ,H)-pyrimidinone (DMPU). On obtient une meilleure stéréosélectivité en faisant appel au diméthylformamide et encore plus particulièrement au diméthylsulfoxyde. Ainsi, on choisit avantageusement un mélange d'un solvant aprotique et de diméthylsulfoxyde : le solvant aprotique pouvant être l'un des réactifs à savoir la cétone. On optera plus préférablement pour un mélange de solvants aprotiques, de préférence la cétone (A) et de DMSO dans des proportions variant entre (v/v) 0- 100-50 %/100-0 % mais de préférence 50-95 % de solvant aprotique, de préférence la cétone (A) et 5-50 % de DMSO.
La réaction est conduite à une température comprise entre -78°C et 50°C, de préférence entre - 15°C et 25°C. Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir.- Il n'est pas nécessaire de conduire la réaction dans des conditions anhydres car le milieu peut supporter jusqu'à 5 % en poids d'eau. D'un point de vue pratique, l'ordre d'introduction des réactifs est indifférent. Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la température souhaitée. En fin de réaction, on obtient le produit souhaité. Ce dernier est récupéré selon les techniques classiques de séparation, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié, par exemple, l'acétate d'éthyle. On peut également le récupérer par cristallisation, distillation ou tout autre moyen, par exemple une chromatographie sur colonne. Conformément à un autre mode de réalisation de l'invention, il est possible que le β-aldol ou le β-cétol obtenu réagisse à son tour avec l'aldéhyde ou la cétone qui est enolisable à savoir le composé carbonyle qui porte un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en position α du groupe carbonyle. La réaction peut se faire avec ou sans séparation du produit intermédiaire obtenu. EXEMPLES On donne ci-après des exemples de préparation des nouveaux composés chiraux de l'invention ainsi que des exemples de réaction d'aldolisation. Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées. Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. L'excès énantiomérique ee correspond au rapport entre l'excès (R) - l'excès (S) sur l'excès (R) + l'excès (S).
Exemple 1 : Dans cet exemple, on prépare le catalyseur qui sera mis en œuvre dans l'exemple 3 après déprotection effectuée selon le mode opératoire de I'exemple2. On effectue la condensation de la L-proline protégée par un groupe CbZ et du {1S, 2S)1 ,-(trifluorométhanesulfonamido)-2(amino)-1 ,2-diphényléthane, Dans un ballon monocol de 100 mL, on ajoute sous agitation magnétique, 0,73 g (2,9 mmol, 1 éq.) de CbZ-L-proline commerciale dans 15 mL de THF anhydre de formule :
Figure imgf000033_0001
On additionne alors 0,3 g (2,9 mmol, 1 éq.) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est porté à 0°C et on additionne goutte à goutte 0,32 g (2,9 mmol, 1 ,0 éq.) d'éthylchloroformiate. On laisse 30 minutes sous agitation magnétique puis on additionne 1 ,0 g (2,9 mmol, 1 ,0 éq.) d'un composé préparé selon l'exemple 3 de WO 00/76942 (PCT/FR/01662), dans 5 mL de THF anhydre et répondant à la formule suivante :
Figure imgf000033_0002
On laisse alors remonter la température du mélange réactionnel à 25°C sur 14 h puis on chauffe à reflux pendant 3h. Après refroidissement, on filtre le solide en suspension, on le lave avec 15 mL d'acétate d'éthyle puis on concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1 :1) et on obtient 1 ,2 g (ce qui correspond à un rendement de 75 %) d'un composé sous la forme d'un solide blanc qui répond à la formule suivante :
Figure imgf000034_0001
Les analyses sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 1 ,64-1 ,95 (m, 3H) ; 2,29-2,46 (m, 1 H) ; 3,29-3,38 (m, 2H) ; 4,39-4,47 (m, 2H) ; 4,68 (t, 1 H, J = 8,82 Hz) ; 4,98 (d, 1 H, J = 12,81 Hz) ; 5,08-5,17 (m, 3H) ; 6,95-7,23 (m, 10H).
Exemple 2 : Dans cet exemple, on effectue la déprotection de l'atome- d'azote du composé obtenu selon l'exemple 1. Dans un réacteur en acier, on place 400 mg (0,7 mmol, 1 éq.) du composé de l'exemple 1 dans 10 mL de méthanol anhydre. On additionne alors en une fois 40 mg de Pd(OH)2. Le réacteur est placé sous atmosphère d'hydrogène (5 bars, 40°C) pendant 4 h. La solution est alors filtrée sur célite et les volatiles sont concentrés sous pression réduite. On obtient alors 307 mg (ce qui correspond à un rendement de: 92%) d'un composé sous la forme d'un solide rose pale qui répond à la formule suivante :
Figure imgf000034_0002
Les analyses sont les suivantes : RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 1 ,52-1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,77 (m, 1 H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,76-2,93 (m, 2H) ; 3,84 (m, 1 H) ; 4,66 (d, 1 H, J = 10,3 Hz) ; 5,18 (t, 1 H, J = 11 ,0 Hz) ; 6,99-7,20 (m, 10H).
Exemple 3 Dans cet exemple, on utilise le composé préparé dans l'exemple 2 comme catalyseur chiral d'une réaction d'aldolisation : Dans un ballon de 5 mL, on introduit 0,045 mmol de catalyseur préparé selon l'exemple 2 et 0,15 mmol de 4-nitrobenzaldéhyde. Sous agitation magnétique, on ajoute 1 ,5 mL du mélange de solvant choisi. On laisse alors sous agitation magnétique à 25°C. On effectue des prélèvements afin de réaliser un suivi en chromotographie liquide haute performance. Après 24 heures, on additionne 5 mL d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturé. La phase organique est extraite avec 3 x 5 mL d'acétate d'éthyle puis séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/AcOEt 7/3) et la pureté énantiomerique de l'aldol est alors mesurée par CLHP chirale. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau .(I) : Tableau (I)
Figure imgf000035_0001
Ces résultats montrent clairement l'intérêt d'utiliser le DMSO comme cosolvant de réaction, par rapport à la réaction réalisée dans l'acétone seule. Il est également pertinent d'utiliser un ratio de solvant permettant de faire un compromis entre taux de transformation et l'excès énantiomerique de l'aldol formé. Les meilleurs résultats avec 35 % de DMSO présentent un TT de 100% et un ee de 85 %. Exemple 4 On reproduit l'exemple 3 mais à une température différente. Les conditions et résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Tableau II
Figure imgf000036_0003
Exemple 5 On reproduit l'exemple 4 conduit à une température de 25°C mais en mettant en œuvre la L-proline protégée comme décrit précédemment et la diamine répondant à la formule suivante :
Figure imgf000036_0001
Les résultats obtenus sont les suivants : - TT = 32 % - ee = = 61 %.(R) Exemple 6 On reproduit l'exemple 4 conduit à une température de 25°C mais en mettant en œuvre la D-proline protégée comme décrit précédemment et la diamine répondant à la formule suivante :
Figure imgf000036_0002
Les résultats obtenus sont les suivants - TT = 100 % - ee = 80 %.(S) Exemples 7 à 10 Dans les exemples qui suivent, on conduit une réaction de cross aldolisation. Dans un premier temps, on prépare un aldol de formule suivante :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle Ra est défini dans le tableau (III), par réaction de l'acétaldéhyde avec un aldéhyde de formule suivante :
Figure imgf000037_0002
Dans un deuxième temps, on prépare le dérivé final de formule suivante :
Figure imgf000037_0003
par réaction de l'acétaldéhyde avec l'aldol obtenu (A).
1. Préparation de l'aldol (A). Dans un ballon de 10 mL sous azote, on introduit 0,09 mmol de catalyseur préparé selon l'exemple 1 et 0,3 mmol de MeCHO purifié. Sous agitation magnétique, on ajoute 3 mL de diméthylsulfoxyde. Cette masse réactionnelle est refroidie à 0°C et on coule en 10 h, 0,3 mmol de RaCH2-CHO maintenue à une température de 0°C. On laisse alors sous agitation magnétique à 0°C. On effectue des prélèvements afin de réaliser un suivi en chromatographie liquide haute performance. Après 24 h de réaction à 0°C, on additionne 15 mL d'une solution aqueuse de NH4CI saturé. La phase organique est extraite avec 3 x 15 mL d'AcOEt, séchée sur
Na2S04, évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt , 80/20) et la pureté énantiomerique de l'aldol est alors mesurée par chromatographie liquide haute performance. Les résultats sont donnés dans le tableau (III). 2. Préparation du dérivé final (C). Dans un ballon de 10 mL sous azote, on introduit 0,09 mmol de catalyseur préparé selon l'exemple 1 et 0,10 mmol de MeCHO purifié. Sous agitation magnétique, on ajoute 3 mL de diméthylsulfoxyde. Cette masse réactionnelle est refroidie à 0°C et on coule en 10 h, 0,10 mmol d'aldol précédemment obtenu, maintenue à une température de 0°C. On laisse alors sous agitation magnétique à 0°C. On effectue des prélèvements afin de réaliser un suivi en chromatographie liquide haute performance. Après 24 h de réaction à 0°C, on additionne 20 mL d'une solution aqueuse de NH4CI saturé. La phase organique est extraite avec 3 x 15 mL d'AcOEt, séchée sur Na2S04, évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt , 80/20). On obtient le dérivé final qui se présente principalement sous la forme cyclique. Les analyses confirment la structure de ce dérivé. Tableau (III)
Figure imgf000038_0001

Claims

REVENDICATIONS
Composés chiraux rép )
Figure imgf000039_0001
dans ladite formule :
- A symbolise un squelette de formule générale (Fi) ou (F2) :
Figure imgf000039_0002
dans les formules (F-i) et (F2) : - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - An et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes, - Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor,
- Rz représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle,
- G représente un groupe chiral,
- W représente un atome d'oxygène ou un groupe RyN dans lequel Ry représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- n représente le nombre de substituants sur le cycle,
- m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1 ,
- -"**< symbolise une liaison chirale, - — symbolise une liaison chirale ou non.
2 - Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Rz représente : - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe alkyle mono-, poly- ou perhalogéné, linéaire ou ramifié ayant de~ préférence ' de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène, - un groupe éther R -0- ou thioéther Rb-S- dans lequel Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle , - un groupe acyloxy ou aroyloxy Rb-CO-O- dans lequel le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - un groupe acyle ou aroyle Rb-CO- dans lequel le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - un groupe ester -O-CO-Rb ou -COORb dans lequel Rb a la signification donnée précédemment, - un groupe amino -N-(Rc)(Rd) dans lequel Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe amido Rc-CO-NH- ou (Rc)(Rd)-N-CO- dans lequel dans lesquelles Rc, Rd, ont la signification donnée précédemment, - un groupe hydroxyle, - un groupe nitro, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.
3 - Composés selon la revendication 2 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Rz représente : - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe aikoxy Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe CF3, - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.
4 - Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Rf représente : - un groupe alkyle en Ci à C-ιo, de préférence en Ci à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en Ci à Gio, -de préférence en C-i à C4, mono-, poly- ou per- halogéné ayant de 1 à "21 atomes "d'halogène, de~ préférence un groupe CF3, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C-i à C10, de préférence en Ci à C , éventuellement mono-, poly- ou per- halogène ou un groupe nitro ou nitrile ; - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone.
5 - Composés selon la revendication 4 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Rf représente un groupe CF3, C Fg ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en Cι-C2 mono-, poly- ou per- fluoré.
6 - Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Ry représente :
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle de préférence en C-i à Cι2,
- un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C-ι2,
- un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2, - un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en Ce à C 2.
7 - Composés selon la revendication 6 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Ry un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle.
8 - Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) et qu'ils présentent sur le cycle pyrrolidine, un atome de carbone asymétrique situé en position α du groupe imino et un second centre chiral soit sur les atomes de carbone qui portent les hétéroatomes O, N ou N,N, -soit en raison de la présence d'un groupe chiral G*~présent.sur un cycle achirâl, de préférence benzénique.
9 - Composés selon la revendication 8 caractérisés par le fait que le groupe G* chiral est un groupe menthyle, un groupe proline, methylbenzylamino, bornyle, isobomyle.
10 - Composés selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (Ib) :
Figure imgf000043_0001
(Ib) dans laquelle :
- Rf, Ry, Rz, (x), (y) sont tels que définis précédemment et An et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes,
- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.
11 - Composés selon la revendication 10 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (Ib) dans laquelle Aη et Ar2 figurent ensemble soit un groupement diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyl-2,2'-diyle.
12 - Composés selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la
Figure imgf000043_0002
dans laquelle
- Rf, Ry, Rz sont tels que définis ci-dessus en formule générale (I), - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.
13 - Composés selon l'une des revendications 1 et 12 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent :
- un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. - un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique, de préférence un cycle bezénique, un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué
- un groupe hydrocarboné aromatique, de préférence benzénique, éventuellement substitué,
- un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondenses de préférence un groupe naphtyle.
- un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes de préférence les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués. - un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. 14 - Composés selon l'une des revendications 1 et 12 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R"peuvent être liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence les groupes cycliques suivants :
Figure imgf000045_0001
15 - Composés selon l'une des revendications 1 et 12 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent tous deux un groupement phényle ou sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle.
16 - Composés selon l'une des revendications 1 et 12 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante (le) :
Figure imgf000045_0002
dans ladite formule,
- Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,
- Rz représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aikoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, - Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
17 - Composés selon l'une des revendications 1 et 12 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante (Id) :
Figure imgf000046_0001
dans ladite formule,
- Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,
- Rz représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aikoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,
- Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
18 - Composés selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante : - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-('\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R -(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S - 1 ,2-diphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide 2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonyIamino-éthyl)amide, - acide 2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S -('1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, acide (2R) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1S, 2R)-(1 ,2-diphényI-2-trif! uoro- méthanesu Ifonylamino -éthyl)amide, acide (2S) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1R, 2S)-(1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -éthyl)amide, acide (2S) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1S, 2R;-(1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -éthyl)amide, acide (2R) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1R, 2r? -π ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyl)amide, acide (2S) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1R, 2R;- 1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyl)amide, acide (2R) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1S, 2S>(1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyl)amide, acide (2S) pyrrolidine- •2-carboxylique, (1S, 2S;-(1 ,2-diphényI-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyl)amide, acide (2R) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1R, 2Sj- 1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyI)amide, acide (2R) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1S, 2R;-(1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyI)amide, acide (2S) pyrrolidine- •2-carboxyIique, (1R, 2SJ-(1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyl)amide, acide (2S) pyrrolidine- -2-carboxylique, (1S, 2R)-(1 ,2-diphényl-2-trifl uoro- méthanesu Ifonylamino -cyclohexyl)amide;
19 - Procédé de préparation d'un composé chiral de formule (I), de préférence, (la) à (Id) décrit dans l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait qu'il est obtenu en faisant réagir :
- l'acide aminé sous forme protégé qui est la L- ou D-proline ou dérivé que l'on peut représenter par la formule
Figure imgf000047_0001
dans ladite formule, - P représente un groupe protecteur, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - Rz a la signification donnée précédemment. - et un composé diamine ou aminoalcool porteur d'un groupe sulfonylé répondant à la formule suivante :
Figure imgf000048_0001
dans ladite formule, A, W, Rf, G et m ont la signification donnée précédemment.
20 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que dans la formule (IV), WH est avantageusement un groupe OH ou NH2.
21 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre de la proline sous forme d'ester, de préférence, d'ester d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone
22 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'on bloque l'aome d'hydrogène du groupe imino du cycle pyrrolidine, à l'aide d'un groupe protecteur de préférence, un groupe de type acyle (acétyle, benzoyie), BOC (butyloxycarbonyl), cbZ (carbobenzoxy), FMOC (trifluorométhyloxycarbonyl) ou MSOC (méthanesuifényl-2 éthoxycarbonyl).
23 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait qu'il comprend : - une étape de protection du groupe imino de la L- ou D- proline ou dérivé, - une étape de couplage dudit acide aminé ou dérivé avec une diamine ou un aminoalcool répondant à la formule (IV). - une étape de déprotection du groupe imino.
24 - Procédé selon l'une des revendications 19 à 23 caractérisé par le fait que le couplage est effectué en présence d'un agent de couplage choisi parmi : les carbodiimides ; les cyanamides ; les cétèneimines ; les sels d'isoxazolium ; les imidazolides, les pyrazolides et les 1 , 2, 4-triazolides ; l'acétylène alkoxylé ; le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle ; les hétérocycles azotés ayant un groupe hydroxyle sur le cycle azoté
25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'agent de couplage est choisi parmi : le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; le N,N- dibenzylcyanamide ; le N-éthyl-5-phényl-isoxazolium-3-sulfonate ; le N,N'- carbonyldiimidazole et le N,N'-carbonyl-di-1 ,2,4-triazole ; l'éthoxyacétylène ; le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle ; le N-hydroxyphtalimide, le N- hydroxysuccinimide et le 1-hydroxybenzotriazole.
26 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'agent de couplage est le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle.
27 - Procédé selon l'une des revendications 19 à 26 caractérisé par le fait que la réaction de couplage est effectuée en mettant en contact l'acide aminé et la diamine ou l'aminoalcool, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique de préférence le chlorure de méthylène et le tétrahydrofurane.
28 - Utilisation d'un composé chiral décrit dans l'une des revendications 1 à 18 dans le domaine de la catalyse organique asymétrique.
29 - Utilisation d'un composé chiral décrit dans l'une des revendications 1 à 18 pour réaliser l'aldolisation ou la cétolisation, asymétrique, intermoléculaire ou intramoléculaire.
30 - Utilisation d'un composé chiral décrit dans l'une des revendications 1 à 18 pour -réaliser la réaction de deux molécules, d'aldéhyde,, de deux molécules de cétone, d'une molécule d'aldéhyde et d'une molécule de cétone ou d'un aldéhyde ou bien d'une cétone avec une imine.
31 - Utilisation selon la revendication 30 caractérisée par le fait que l'aldol ou le cétol obtenu réagit à nouveau avec un aldéhyde ou une cétone enolisable.
32 - Utilisation selon l'une des revendications 29 à 31 caractérisée par le fait que les composés carbonylés répondent à l'une des formules : R— C = 0 H — C = 0 1 I I R2 (VII) ou R° (VIII) dans lesdites formules (VII) et (VIII) : - Ri et R2, identiques ou différents représentent : . un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique, - au moins un atome de carbone présent dans le groupe R2 ou R3 en position α par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome d'hydrogène, - R3 a la signification donnée pour R2, - R-\ et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique.
33 - Utilisation selon l'une des revendications 28 à 32 caractérisée par le fait que la quantité de composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonyle en défaut varie entre 0,01 et 0,5, de préférence entre 0,2 et 0,4.
34 - Utilisation selon l'une des revendications 28 à 33 caractérisée par le fait que la réaction est conduite à une température comprise entre -75°C et 50°C, de préférence entre -15°C et 25°C.
35 - Utilisation selon l'une des revendications 28 à 34 caractérisée par le fait que la réaction est conduite dans un solvant organique aprotique, polaire ou apolaire, de préférence le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde.
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