FR2796938A1 - Nouveaux derives chiraux n-substitues de la norephedrine, leur preparation et leur utilisation pour la synthese de composes fonctionnalises optiquement actifs par transfert d'hydrogene - Google Patents

Nouveaux derives chiraux n-substitues de la norephedrine, leur preparation et leur utilisation pour la synthese de composes fonctionnalises optiquement actifs par transfert d'hydrogene Download PDF

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés chiraux N-substitués de la noréphédrine optiquement actif ainsi qu'à leur utilisation comme ligand dans un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés optiquement actifs porteurs de groupements fonctionnels par la méthode de transfert d'hydrogène. L'invention concerne aussi un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés optiquement actifs porteurs de groupements fonctionnels par la méthode de transfert d'hydrogène.

Description

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NOUVEAUX DERIVÉS CHIRAUX N-SUBSTITUÉS DE LA NORÉPHÉDRINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA SYNTHÈSE DE COMPOSÉS FONCTIONNALISÉS OPTIQUEMENT ACTIFS PAR TRANSFERT D'HYDROGÈNE.
La présente invention a pour objet des dérivés chiraux N-substitué de la noréphédrine et leur utilisation comme ligand pour la réduction dite par transfert d'hydrogène de dérivés carbonylés. L'invention concerne donc également les procédés de réduction énantiosélective de dérivés carbonylés optiquement actifs par la méthode de transfert d'hydrogène.
Les dérivés chiraux N-substitués de la noréphédrine optiquement actifs de l'invention répondent à la formule (I) suivante :
Figure img00010001

dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-4tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou un phényle,
R2 représente un groupe choisi parmi un 2furanyle, un 2-thiophényle, un 3-thiophenyl, un ferrocenyle, un aryle de formule (II) suivante :
Figure img00010002
<Desc/Clms Page number 2>
où R3, R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02, un alkyle en C1-5, un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle en Ci~.,, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en Ci~4, un alkoxy en Cl-4, ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si, et
R8, R9, R10, Rll et R12, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02, un alkyle en C1-5, un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle C1- 7 un groupement polystyryle, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, un alkoxy en C1-4, ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, polystyryle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si.
Une classe préférée de composés de formule (I) répondent à la formule (III) suivante :
Figure img00020001

( 1 S , 2 R ) -PhCH ( OH ) CH ( CH3 ) NHCHzAr (III) où Ar est un groupement phényle porteur de un ou plusieurs substituants, tels que un halogène, un groupement hydrocarboné, cyclique et/ou acyclique, aliphatique et/ou aromatique, comprenant de un à plusieurs atomes de carbone, et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, et Si, ainsi que un ou plusieurs halogènes tels que F, Cl, Br ou I.
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Des dérivés tout préférés selon l'invention sont des biphényles répondant à la formule (IV) suivantes :
Figure img00030001

dans laquelle :
RI, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que dans la formule (I),
R8, R9, Rll et R12 ont la même signification que dans la formule (I), et
R13, R14, R15, R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02, un alkyle en C1-5, un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle en C1-7, un groupement polystyryle, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, un alkoxy en C1-4, ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, polystyryle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si.
Parmi ces composés, l'invention envisage tout particulièrement :
Figure img00030002

- la (1S,2R)-N-(4-biphénylméthyl)-noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "E",
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Figure img00040001

- la (1S,2R)-N-(4-éthoxybenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "F", - la (1S,2R)-N-(4-éthylbenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "G", - la (lS,2R)-N-(2-chlorobenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "H", - la (lS,2R)-N-(2-methylbenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "I", - la (lS,2R)-N-(2,5-dimethylbenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "J", - la (lS,2R)-N-(l-naphthyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "K", - la (lS,2R)-N-(2-thiophenylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "L", - la (lS,2R)-N-(l-thiophenylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "M", - la (lS,2R)-N-(2-methoxybenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "N" - la (lS,2R)-N-(l-furanylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "O", - la (lS,2R)-N-(l-ferrocenylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "P", - la bis-(lS,2R)-N,N'-(1,1'-ferrocenyl)dimethyl)- noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "Q", ou leurs autres énantiomères optiques.
L'invention couvre en effet également les ligands correspondants issus de l'énantiomère (1R,2S) de la noréphédrine.
En effet, les dérivés de l'invention comprennent au moins deux carbones asymétriques, et peuvent donc exister sous plusieurs formes optiquement actives toutes couvertes par la présente invention.
La synthèse d'alcools fonctionnalisés optiquement actifs tels que, par exemple, les pyridinyl-1-
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éthanols, les hydroxyéthers, les P-hydroxyesters, les ss,#- dihydroxyesters, constituent actuellement un enjeu industriel important. On a besoin de ce fait de systèmes catalytiques pour la synthèse de ces alcools qui soient toujours plus compétitifs en coût et en efficacité.
Notamment, on recherche de nouveaux ligands des complexes catalytiques à base de ruthénium, d'iridium ou de rhodium, qui conduisent à une efficacité améliorée en termes d'activité catalytique et d'énantiosélectivité.
On connaît des systèmes catalytiques associant un complexe du ruthénium de type [RuCl 2(arène)] (arène = benzène, para-cymène, mésitylène, hexaméthylbenzène) à un ligand organique énantiomériquement pur tel qu'un aminoalcool comme la (1R,2S)- ou la (lS,2R)-éphédrine, qui sera aussi désigné ci après composé "A", la cp-éphédrine, des 2amino-1,2-diphényléthanols, ou une N-monotosyl-diamine telle que (1S, 2S) -ArSO2NHCH (Ph) CH (Ph) NH2 (Ar - 4-CH3C6H5 : (lS,2S)-TsDPEN), qui sera aussi désigné ci après composé "B" (R. Noyori et al., Acc. Chem. Res. 1997,30, 97-102 ; R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 8738 ; demande de brevet PCT WO 97/20789) ou encore une bis (oxazoline) aminé (X. Zhang et al., J. Am. Chem. Soc.
1998, 120, 3817). Ces systèmes catalytiques, une fois mis en présence d'une base telle que iPrOK, et d'un donneur d'hydrogène comme l'isopropanol ou l'acide formique, permettent la transformation de certaines cétones simples non fonctionnelles, telles que des arylalkylcétones, notamment l'acétophénone, en alcools c h i r a u x correspondants.
Par contre, il existe nombre de composés carbonylés pour lesquels les systèmes catalytiques mentionnés ci-dessus ne sont pas satisfaisants, car ils sont peu ou pas actifs et/ou peu ou pas énantiosélectifs.
C'est le cas en particulier pour certaines cétones fonctionnelles comme les P-cétoesters aliphatiques. Ainsi,
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la réduction de l'acétoacétate d'éthyle par le système catalytique associant [RuCl2(para-cymène)] à une diamine chirale ferrocénique s'effectue lentement dans l'isopropanol à 80 C pour donner le 3-hydroxybutyrate d'éthyle avec une conversion de 92% et un ee de 20% (P. Knochel et: al., Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1143).
De même, bien que le système Ru-[(lS,2S)-TsDPEN] catalyse la réduction de P-cétoesters aryliques, PhCOCH2COOR (R = alkyle), dans l'acide formique pour donner les sshydroxyesters correspondants quantitativement avec un excès énantiomérique compris entre 75 et 95% (R. Noyori et al., Acc. Chem. Res. 1997,30, 97-102 ; R. Noyori et al., J. Am.
Chem. Soc. 1997, 119, 8738 ; demande de brevet PCT WO 97/20789), des exemples présentés dans la partie expérimentale qui suit montrent que ce système est inopérant dans de nombreux cas.
Les dérivés de l'invention de formule (I) constituent de nouveaux ligands de type amino-alcools, simples de préparation et performants en termes d'activité et d'énantiosélectivité pour la synthèse d'alcools chiraux fonctionnels par réduction de dérivés carbonylés par la méthode dite de transfert d'hydrogène. Cette méthode bien connue de l'homme du métier est décrite par exemple dans la demande de brevet européen No. 916 637.
Les ligands selon l'invention peuvent être obtenus par une réaction entre la noréphédrine et un dérivé substitué du benzaldéhyde. Pour l'ensemble de la description on entend par noréphédrine l'énantiomère (1S,2R) du 1-phényl-2-amino-propan-1-ol. Mais l'invention, comprend, bien évidemment, également les ligands issus de l'autre énantiomère de la noréphédrine, à savoir le (1R,2S) du 1-phényl-2-amino-propan-1-ol. La pureté énantiomérique de la noréphédrine est supérieure à 98%.
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Ainsi, les dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P et Q de l'invention ont été synthétisés par une méthode connue, analogue à celle employée pour synthétiser les molécules C et D (J. Saavedra, J. Org. Chem. 1985,50, 2273).
Les dérivés de formule (I), de préférence les dérivés de formule (III), tout préférentiellement les dérivés de formule (IV), et plus particulièrement les dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P et Q de l'invention sont efficaces pour la réduction dite par transfert d'hydrogène de composés carbonylés et permettent, selon des modes de réalisation préférentiels, d'obtenir des alcools avec de hautes activités catalytiques, et dans certains cas, avec des puretés énantiomériques élevées.
L'invention a donc également pour objet l'utilisation des dérivés de formules (I), (III) et (IV) et tout particulièrement des dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P et Q, comme ligand dans un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels par la méthode dite de transfert d'hydrogène. Lesdits composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels sont plus particulièrement des carbonyles, des imines, des oximes ou des composés comprenant une double liaison carbone-carbone. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation desdits dérivés comme ligand dans un procédé de réduction énantiosélective par la méthode de transfert d'hydrogène de composés de formule (V) suivante :
Figure img00070001
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R18 est choisi parmi un alkyle en C1-5, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, par un alkoxy en C1-4 ou par un halogène,
R19 différent de R18 est choisi parmi un oxyalkyle, un alkoxycarbonyle, un aryle éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, par un alkoxy C1-4 ou par un halogène, un hétéroaryle, un hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en C1-4, par un alkoxy en C1-4 ou par un halogène, et
Z représente un atome d'oxygène, un groupe de formule-NR20; -NOR20 ou -C(R20)2, où R20 est choisi parmi un alkyle en CI-5, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en C1-4.
A titre d'exemples de dérivés de formule (V), on peut citer les P-cétoesters, les acétylpyridines, les ssalcoxycétones.
L'invention se rapporte donc encore à un procédé de réduction énantiosélective de composés de formule (V) par une méthode de transfert d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formules (I), (III) ou (IV) ou de préférence un dérivé E, F ou G, avec un composé de formule (V), en milieu basique, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe d'un métal de transition et d'un alcool secondaire comme réducteur.
Le métal de transition est de préférence l'iridium, le rhodium ou le ruthénium, et dans ce dernier cas le complexe est avantageusement du type
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Figure img00090001

[RuC12(arène} ]2' où arène signifie un composé de formule (VI) suivante :
Figure img00090002

dans laquelle, R21, R22, R23, R24, R25, R26, dentiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle en C1-5, un isoalkyle, un tertioalkyle, un alkoxy, lesdits groupements alkyles et alkoxy comprenant un ou plusieurs hétéroatomes comme 0, N et Si.
La quantité de substrat de formule (V) par rapport à la quantité catalytique du complexe d'un métal de transition est de 1 à 50 000, de préférence de 10 à 10 000 et tout préférentiellement de 100 à 1 000.
Le milieu basique dans lequel se fait la réaction du procédé de l'invention est réalisé avantageusement par de l'isopropylate de potassium, et l'alcool secondaire est par exemple l'isopropanol.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent qui se rapporte à la préparation des composés de formule (I), (III) et (IV) et notamment aux composés E, F, G et à leur utilisation dans des procédés de réduction énantiosélective de dérivés insaturés optiquement actifs porteurs de groupements fonctionnels par la méthode dite de transfert d'hydrogène.
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Exemple 1 La préparation et la caractérisation de nouveaux dérivés N-substitués de la noréphédrine.
Le mode opératoire ci-dessous concerne dans la (lS,2R)-N-(4-biphénylméthyl)-noréphédrine (composé E).
Une solution de (1S,2R)-(+)-noréphédrine (2. 0 g, 13. 0 mmol) et de 4-biphénylcarboxaldéhyde (2. 4 g, 13.0 mmol) dans 14 mL d'éthanol est agitée à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute alors, à 0 C, du borohydrure de sodium (0. 94 g, 9 mmol) par petites portions. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 20 minutes, puis on ajoute successivement 2. 5 mL d'eau et 5 mL de dichlorométhane. La solution résultante est filtrée sur un verre fritté et le filtrat est concentré sous vide à température ambiante. Le résidu huileux obtenu est redissout dans 15 mL d'éther éthylique et lavé avec 3 X lOmL d'eau distillée ; phase organique est alors séparée par décantation puis séchée sur MgS04 pendant 2 heures.
Après filtration et évaporation du solvant, on récupère une huile que l'on cristallise dans l'heptane à 25 C. Le produit E est obtenu sous forme d'une poudre blanche cristalline (3. 5 g, 85% de rendement).
Le ligand E présente les caractéristiques suivantes:
RMN 1H (CDC13): # (ppm) 0.84 (d, 3H, CH3), 2. 99 (m, 1H, CH3CH), 3. 85 (s, 2H, CH2), 4. 79 (d, 1H, PhCH), 7. 11-7.52 (m, 14H, Haro).
RMN 13C (CDC13): 8 (ppm) 14. 7 (CH3), 50. 9 (CH2) , 57. 9 (CH3CH), 73. 2 (PhCH), 126. 2, 127. 1, 127. 3, 127.5, 128. 1, 128. 6 et 128. 8 (14 Caro), 139. 2, 140. 2, 140. 9 et 141. 3 (4 Caro-ipso).
MS/CI(NH3): 318 (MH+, 100%).
Analyse élémentaire: % calculé pour la formule C22H23NO, C, 83.24 ; 7.30 ; 4.41.
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trouvé : C, 83.4 ; 7.2 ; 4.3 Exemple 2 : Préparation et la caractérisation
Figure img00110001

de la (lS,2R)-N-(4-éthoxybenzZl)-noréphédrine (composé F).
On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant du 4-éthoxybenzaldéhyde (1. 95 g, 13. 0 mmol) en place du 4- biphénylcarboxaldéhyde. On a obtenu le produit F sous la forme d'une poudre cristalline blanche (2.8 g, 75% de rendement).
Le ligand F présente les caractéristiques suivantes:
RMN 1H (CDC13): # (ppm) 0.84 (d, 3H, CH3CH), 1. 42 (t, 3H, CH3(OEt)), 2. 98 (m, 1H, CH3CH), 3. 81 (s, 2H, CH2), 4. 03 (q, 2H, CH2(OEt)), 4. 78 (d, 1H, PhCH), 6. 85-6.89 (m, 2H, Haro), 7. 20-7.31 (m, 7H, Haro).
RMN 13C (CDC13): 8 (ppm) 14.7 (CH3CH), 14. 9 (CH3(OEt)), 50. 7 (CH2), 57. 6 (CH3CH), 63. 5 (CH2(OEt)), 73. 2 (PhCH), 114. 5, 126. 1, 128. 1, 128. 2 et 129. 3 (9 Caro), 132. 0, 141. 5 et 158. 1 (3 Caro-ipso).
Analyse élémentaire : pour la formule C18H23N02, C, 75.75 ; 8.12 ; 4.91.
Exemple 3 : Préparation et la caractérisation
Figure img00110002

de la (1S,2R)-N-(4-éthylbenzyl)-noréphédrine (composé G).
On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant du 4-éthylbenzaldéhyde (1. 75 g, 13. 0 mmol) en place du 4biphénylcarboxaldéhyde. On a obtenu le produit F sous la forme d'une poudre cristalline blanche (2.8 g, 80% de rendement).
Le ligand G présente les caractéristiques suivantes:
RMN 1H (CDC13): # (ppm) 0. 84 (d, 3H, CH3CH), 1. 24 (t, 3H, CH3(Et)), 2.65 (q, 2H, CH2(Et)), 3. 01 (m, 1H,
<Desc/Clms Page number 12>
CH3CH), 3.85 (s, 2H, CH2), 4. 79 (d, 1H, PhCH), 7.16-7.33 (m, 9H, Haro).
RMN 13C (CDC13): # (ppm) 14.7 (CH3CH), 15.6 (CH3(Et)), 28.5 (CH2(Et)), 51.0 (CH2), 57.7 (CH3CH), 73.2 (PhCH), 126.1, 127.0 et 128.1 (9 Caro), 137.3, 141.3 et 143.2 (3 Caro-ipso).
Analyse élémentaire : pour la formule C18H23NO, C, 80.25 ; 8.61 ; 5.20.
Exemples 4 à 20 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de l'acétoacétate de tertiobutyle.
Les résultats obtenus en présence des ligands A, B, C, et D sont donnés à titre de comparaison. Dans tous les cas, on a procédé dans des conditions opératoires identiques, telles que décrites ci-dessous pour l'exemple 6.
6
Le complexe [RuCl2(h -benzène)] (5. 0 mg, 0.01 mmol. ) et la (lS,2R)-N-benzyl-noréphédrine (9. 7 g, 0.04 mmol) sont introduits dans un tube de Schlenk qui est purgé par trois cycles vide/azote. Les solides sont dissous dans 5 mL d'isopropanol distillé. Le mélange est dégazé par congélation sous vide avant d'être placé sous atmosphère d'azote, puis porté à 80 C pendant 20 minutes. La solution prend une coloration orange. Après refroidissement rapide, on introduit successivement, sous azote, à l'aide d'une canule, une solution préalablement dégazée d'acétoacétate de tertiobutyle (316 mg, 2. 0 mmol, 100 éq. /Ru) dans 14 mL d'isopropanol, puisl mL d'une solution dégazée à 0.12 mol.l-1 d'isopropylate de potassium. L'ensemble est agité magnétiquement sous azote à 23 C. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie en phase gaz à l'aide d'une colonne achirale (BPX-5). L'excès énantiomérique du 3-hydroxybutyrate de tertiobutyle est
<Desc/Clms Page number 13>
déterminé par chromatographie en phase gaz à l'aide d'une colonne chirale (Chirasil DEX-CB).
On donne dans le Tableau 1 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.
Figure img00130001
<tb>
<tb>
Tableau <SEP> 1
<tb> Exemple <SEP> [RuCl2(arè <SEP> Ligand <SEP> durée <SEP> Conv. <SEP> tl/2 <SEP> ee <SEP> Config
<tb> n <SEP> (h) <SEP> (mol <SEP> %) <SEP> (min) <SEP> (%)
<tb> e)]2(arène
<tb> )
<tb> 4 <SEP> benzène <SEP> A <SEP> 1 <SEP> 98 <SEP> 16 <SEP> 44 <SEP> S-(+)
<tb> 5 <SEP> benzène <SEP> B <SEP> 17 <SEP> 21 <SEP> nd <SEP> <5 <SEP> S-(+)
<tb> 6 <SEP> benzène <SEP> C <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 135 <SEP> 68 <SEP> S-(+)
<tb> 7 <SEP> benzène <SEP> D <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 66 <SEP> S-(+)
<tb> 8 <SEP> benzène <SEP> E <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 65 <SEP> 67 <SEP> S-(+)
<tb> 9 <SEP> benzène <SEP> F <SEP> 3 <SEP> 100 <SEP> 65 <SEP> 61 <SEP> S-(+)
<tb> 10 <SEP> benzène <SEP> G <SEP> 8 <SEP> 100 <SEP> 130 <SEP> 60 <SEP> S-(+)
<tb> 11 <SEP> benzène <SEP> H <SEP> 13 <SEP> 38 <SEP> nd <SEP> 63 <SEP> S-(+)
<tb> 12 <SEP> benzène <SEP> I <SEP> 19 <SEP> 43 <SEP> nd <SEP> 62 <SEP> S-(+)
<tb> 13 <SEP> benzène <SEP> J <SEP> 31 <SEP> 100 <SEP> 540 <SEP> 59 <SEP> S-(+)
<tb> 14 <SEP> benzène <SEP> K <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> nd <SEP> 28 <SEP> S-(+)
<tb> 15 <SEP> benzène <SEP> L <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 120 <SEP> 61 <SEP> S-(+)
<tb> 16 <SEP> benzène <SEP> M <SEP> 6 <SEP> 100 <SEP> 110 <SEP> 59 <SEP> S-(+)
<tb> 17 <SEP> benzène <SEP> N <SEP> 16 <SEP> 70 <SEP> 600 <SEP> 64 <SEP> S-(+)
<tb> 18 <SEP> benzène <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 56 <SEP> S- <SEP> (+) <SEP>
<tb> 19 <SEP> benzène <SEP> P <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> 90 <SEP> 60 <SEP> S-(+)
<tb> 20 <SEP> benzène <SEP> Q <SEP> 5,5 <SEP> 100 <SEP> 110 <SEP> 57 <SEP> S- <SEP> (+) <SEP>
<tb>
Exemples 21 à 23 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de l'acétoacétate d'éthyle.
On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20 en utilisant de l'acétoacétate d'éthyle (263 mg, 2. 0 mmol) en place d'acétoacétate de tertiobutyle.
On donne dans le Tableau 2 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.
<Desc/Clms Page number 14>
Figure img00140001
<tb>
<tb>
Tableau <SEP> 2
<tb> Exemple <SEP> [RuCl2(arè <SEP> Ligand <SEP> durée <SEP> Conv. <SEP> t1/2 <SEP> ee <SEP> Confi
<tb> ne)]2(arèn <SEP> (h) <SEP> (mol <SEP> (min) <SEP> (%)
<tb> e) <SEP> %)
<tb> 21 <SEP> benzène <SEP> A <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> S-(+)
<tb> 22 <SEP> benzène <SEP> B <SEP> 3 <SEP> 100 <SEP> 70 <SEP> 15 <SEP> S-(+)
<tb> 23 <SEP> benzène <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 56 <SEP> S-(+) <SEP>
<tb>
Exemples 24 à 32 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de la 2-acétylpyridine.
On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20 en utilisant de la 2-acétylpyridine (242 mg, 2. 0 mmol) en place d'acétoacétate de tertiobutyle. On donne dans le Tableau 3 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.
Tableau 3
Figure img00140002
<tb>
<tb> Exemple <SEP> [RuCl2(arèn <SEP> Ligand <SEP> durée <SEP> Conv. <SEP> t1/2 <SEP> ee <SEP> Confie
<tb> e)]2(arène) <SEP> (h) <SEP> (mol <SEP> %) <SEP> (min) <SEP> (%)
<tb> 24 <SEP> p-cymène <SEP> A <SEP> 0.5 <SEP> 100 <SEP> @ <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> R-(-)
<tb> 25 <SEP> p-cymène <SEP> B <SEP> 17 <SEP> 43 <SEP> nd <SEP> 84 <SEP> R-(-)
<tb> 26 <SEP> p-cymène <SEP> C <SEP> 16 <SEP> 100 <SEP> 420 <SEP> 89 <SEP> R-(-)
<tb> 27 <SEP> p-cymène <SEP> E <SEP> 6 <SEP> 100 <SEP> 120 <SEP> 88 <SEP> R-(-)
<tb> 28 <SEP> benzène <SEP> A <SEP> 0.5 <SEP> 100 <SEP> 7 <SEP> 68 <SEP> R-(-)
<tb> 29 <SEP> benzène <SEP> C <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 15 <SEP> 79 <SEP> R-(-)
<tb> 30 <SEP> benzène <SEP> E <SEP> 0.5 <SEP> 97 <SEP> 10 <SEP> 78 <SEP> R-(-)
<tb> 31 <SEP> Tertbutyl <SEP> E <SEP> 15 <SEP> 100 <SEP> 180 <SEP> 83 <SEP> R-(-)
<tb> benzène
<tb> 32 <SEP> anisole <SEP> E <SEP> 1 <SEP> 98 <SEP> 10 <SEP> 78 <SEP> R-(-)
<tb>
Exemples 33 à 35 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de la méthoxyacétone.
On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20 en utilisant de la méthoxyacétone (178 mg, 2. 0 mmol) en place d'acétoacétate de tertiobutyle.
<Desc/Clms Page number 15>
On donne dans le Tableau 4 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.
Figure img00150001
<tb>
<tb>
Tableau <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> [RuCl2(arèn <SEP> Ligand <SEP> durée <SEP> Conv. <SEP> t1/2 <SEP> ee <SEP> Config
<tb> e)]2(arène) <SEP> (h) <SEP> (mol <SEP> %) <SEP> (min) <SEP> (%)
<tb> 33 <SEP> benzène <SEP> A <SEP> 0.33 <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 51 <SEP> nd
<tb> 34 <SEP> benzène <SEP> B <SEP> 16 <SEP> 39 <SEP> nd <SEP> nd <SEP> nd
<tb> 35 <SEP> benzène <SEP> C <SEP> 0.33 <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 66 <SEP> nd
<tb>

Claims (10)

REVENDICATIONS
1) Dérivé chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif de formule (I) suivante :
Figure img00160001
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou un phényle,
R2 représente un groupe choisi parmi un 2furanyle, un 2-thiophényle, un 3-thiophenyl, un ferrocenyle, un aryle de formule (II) suivante :
Figure img00160002
où R3 , R4 , R5, R6 et R7' identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02. un alkyle en Ci.5, un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle en Ci~7, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, un alkoxy en CI-4,OU un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si, et
R8, R9, C10, R11 et R12, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme
<Desc/Clms Page number 17>
le chlore, le fluor, le brome, un groupe -NO2, un alkyle en Ci. 5, un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle CI-7, un groupement polystyryle, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en CI-4, un alkoxy en C1-4, ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, polystyryle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si.
2) Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) suivante :
Figure img00170001
(1S,2R) -PhCH(OH)CH(CH3)NHCH2Ar (III) où Ar est un groupement phényle porteur de un ou plusieurs substituants, tels que un halogène, un groupement hydrocarboné, cyclique et/ou acyclique, aliphatique et/ou aromatique, comprenant de un à plusieurs atomes de carbone, et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, et Si, ainsi que un ou plusieurs halogènes tels que F, Cl, Br ou I.
3) Dérivé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV) suivantes :
Figure img00170002
<Desc/Clms Page number 18>
R1,R3 , R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que dans la formule (I), et R13. R14, R15, R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -NO2, un alkyle en CI-51 un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle en Ci~7, un groupement polystyryle, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, un alkoxy en Ci. 4, ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, polystyryle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si.
dans laquelle :
4) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - la (lS,2R)-N-(4-biphénylméthyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(4-éthoxybenzyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(4-éthylbenzyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(2-chlorobenzyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(2-methylbenzyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(2,5-diméthylbenzyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(l-naphthyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(2-thiophenylmethyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(l-thiophenylmethyl)-noréphédrine - la (lS,2R)-N-(2-methoxybenzyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(l-furanylmethyl)-noréphédrine, - la (lS,2R)-N-(l-ferrocenylmethyl)-noréphédrine,
Figure img00180001
- la bis-(1S,2R)-N,N'-(1,1'-ferrocenyl)dimethyl)- noréphédrine, ou leurs autres énantiomères optiques.
5) Utilisation d'un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 comme ligand dans un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés
<Desc/Clms Page number 19>
porteurs de groupements fonctionnels par la méthode de transfert d'hydrogène.
6) Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels sont plus particulièrement des carbonyles, des imines, des oximes ou des dérivés comprenant une double liaison.
7) Utilisation selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce que les composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels répondent à la formule (V) suivante : z R18 R19 (V) R18 dans laquelle,
R18 est choisi parmi un alkyl en C1-5, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, par un alkoxy en C1-4 ou par un halogène,
R19 différent de R18 est choisi parmi un oxyalkyle, un alkoxycarbonyle, un aryle éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, par un alkoxy C1-4 ou par un halogène, un hétéroaryle, un hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en CI-4' par un alkoxy en C1-4 ou par un halogène, et
Z représente un atome d'oxygène, un groupe de formule-NR20; -NOR20 ou -C(R20)2' où R20 est choisi parmi un alkyle en C1-5, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels
<Desc/Clms Page number 20>
que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en CI~4.
8) Procédé de réduction énantiosélective de dérivés de formule (V) par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 avec un composé de formule (V) défini dans la revendication 7, en milieu basique, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe d'un métal de transition et d'un alcool secondaire comme réducteur.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le métal de transition est de préférence l'iridium, le rhodium et le ruthénium, et dans ce dernier cas le complexe est avantageusement du type [RuCl2(arène)]2, où arène signifie un composé de formule (VI) suivante :
Figure img00200001
dans laquelle, R21, R22, R23, R24, R25, R26, dentiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle en Cl-5, un isoalkyle, un tertioalkyle, un alkoxy, lesdits groupements alkyles et alkoxy comprenant un ou plusieurs hétéroatomes comme 0, N et Si.
10) Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que la quantité de substrat de formule (V) défini dans la revendication 7, par rapport à la quantité catalytique du complexe d'un métal de transition est de 1 à 50 000, de préférence de 10 à 10 000 et tout préférentiellement de 100 à 1 000.
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