WO1998039345A1 - Diphosphines de 6,6'-bis-(1-phosphanorbornadiene) - Google Patents

Diphosphines de 6,6'-bis-(1-phosphanorbornadiene) Download PDF

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François Mathey
François MERCIER
Michel Spagnol
Frédéric ROBIN
Virginie Mouries
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Rhodia Chimie
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Definitions

  • DIPHOSPHINS OF 6 ⁇ '-BIS- (l-PHOSPHANORBORNADIENE)
  • the present invention relates to new 6,6'-bis- (1-phosphanorbornadiene) diphosphines and their preparation process.
  • Another object of the invention are said optically active diphosphines.
  • the difficulty is that the diphosphine-type chiral ligands are not easily accessible, due to their complex synthesis, as well as the difficulty in separating the diastereoisomers and / or enantiomers.
  • a first objective of the invention is to provide new diphosphines and a process for their preparation.
  • Another objective is to provide optically active diphosphines, chiral on phosphorus and non-racemizable.
  • Another objective is to provide modified diphosphines, making it possible to obtain better results in asymmetric catalysis reactions.
  • Rf, R2, R3, R4, R5, identical or different represent a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, optionally substituted, having from 1 to 40 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated acyclic aliphatic radical, linear or branched; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or pycycyclic carbocyclic or heterocyclic radical; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical, carrying a cyclic substituent, - R2 and R 3 can form, together with the carbon atoms which carry them, a saturated or unsaturated cycle,
  • R 5 can represent a radical of type
  • R2 and R3 ' have the same meaning as that given for R 1 ( R 2 and R 3 ,
  • Ri, R2, R3, R4, R5, identical or different can take various meanings. Various examples are given below, but they are in no way limiting.
  • R ⁇ to R5, can represent an acyclic aliphatic radical, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • to R5 represent a linear or branched acyclic aliphatic radical preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated or comprising one to several, generally, 1 to 3, double bonds.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a group, preferably a heteroatom, and more particularly, an oxygen or nitrogen atom or alternatively carrying substituents, for example, a halogen atom, in particular, chlorine or a group -CF 3 .
  • R 1 to R 5 represent an acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical which may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzene, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of one or more substituents.
  • the radicals R 1 to R 5 may also represent a carbocyclic radical saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having 3 to 8 carbon atoms, preferably 6 atoms carbon in the cycle; said cycle can be substituted.
  • radicals R 1 to R 5 mention may be made of cyclohexyl radicals optionally substituted by linear or branched alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 to R 5 may be polycyclic, saturated or unsaturated, preferably bicyclic, carbocyclic radicals, which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
  • the number of carbon atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6: the total number of carbon atoms being preferably equal to 7.
  • the radicals R ⁇ to R5, preferably represent an aromatic, and in particular benzene, hydrocarbon radical corresponding to the general formula (II):
  • - n is an integer from 0 to 5, preferably from 0 to 3,
  • R Q represents R Q , one of the following groups or functions:
  • a linear or branched alkenyl radical having from 2 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, allyl,.
  • a linear or branched alkoxy radical having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, radicals.
  • an acyl group having from 2 to 6 carbon atoms,
  • Rg represents a valence bond or a divalent hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated, having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene; the radicals R7, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; X symbolizes a halogen atom, preferably a chlorine, bromine or fluorine atom.
  • - Q represents R n 'one of the following more complex radicals:
  • - m is an integer from 0 to 5, preferably from 0 to 3,.
  • R_ having the meaning given above,
  • R ⁇ represents a valential bond; a divalent, linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene or one of the following groups called Z: -O-; -CO-; COO-; -NR 7 -; -CO-NR 7 -; -S-; -S0 2 -; -NR 7 -CO-; in said formulas R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl radical.
  • the radicals Q can be identical or different and 2 successive carbon atoms of the benzenic cycle can be linked together by a ketal bridge such as the extranuclear methylene dioxy or ethylene dioxy radicals.
  • the preferred diphosphines correspond to the general formula (I) in which R-
  • - n is equal to 0, 1, 2 or 3
  • - Q represents one of the following groups or functions:
  • the compounds of formula (I) are chosen in which the identical or different Q radicals are a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.
  • to R5 corresponding to formula (I)
  • phenyl, tolyl or xylyl radicals 1-methoxyphenyl, 2-nitrophenyl and the biphenyl, 1,1'-methylenebiphenyl, 1,1'-isopropylidenebiphenyl radicals, 1,1'-carboxybiphenyl, 1,1'-oxybiphenyl, 1, 1'-iminobiphenyl: said radicals being able to be substituted by one or more substituents.
  • R1 to R5 can also represent a polycyclic aromatic hydrocarbon radical; the cycles being able to form between them ortho-condensed, ortho- and peri-condensed systems. Mention may more particularly be made of a naphthyl radical; said cycles being able to be substituted.
  • R 1 to R 5 may also represent a saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic radical, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen atoms, sulfur and oxygen; the carbon atoms of the heterocycle possibly being substituted.
  • R 1 to R 5 can also represent a heterocyclic polycyclic radical defined as being either a radical consisting of at least 2 aromatic heterocyclic rings or not containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri- condensed or either a radical consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and per-condensed systems; the carbon atoms of said rings possibly being substituted ,.
  • a heterocyclic polycyclic radical defined as being either a radical consisting of at least 2 aromatic heterocyclic rings or not containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri- condensed or either a radical consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and per-condensed systems; the carbon atoms of said rings possibly being substituted
  • groups - ⁇ to R5 of heterocyclic type there may be mentioned, among others, the furyl, pyrrolyl, thienyl, isoxazolyl, furazannyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl and quinolyl radicals. , naphthyridinyl, benzopyrannyl, benzofurannyl, indolyl.
  • R 5 represents a radical of type Ri 'preferably represents a hydrogen atom and R2 * and R 3 ' preferably represent a methyl radical.
  • the number of substituents present on the cycle depends on the carbon condensation of the cycle and on the presence or not of unsaturations on the cycle.
  • the maximum number of substituents likely to be carried by a cycle is easily determined by a person skilled in the art.
  • the nature of the substituent is arbitrary insofar as it does not interfere with the desired product.
  • RQ illustrates the type of substituents commonly encountered.
  • the substituents most often carried by the ring are one or more alkyl or alkoxy radicals preferably having from 1 to 4 carbon atoms and / or a halogen atom.
  • to R5 comprise an unsaturation such as a double bond
  • one of the carbon atoms of the double bond is a disubstituted carbon, that is to say carrier of two substituents and one can cite , in particular alkyl radicals preferably having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the radicals R2 and R3 they can form, together with the carbon atoms which carry them, a saturated or unsaturated ring, preferably having from 5 to 7 carbon atoms and more preferably 6 carbon atoms.
  • the radicals R2 and R 3 can form a cyclohexane.
  • the different radicals represent more particularly:
  • a radical other than a hydrogen atom preferably a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a phenyl radical,
  • a hydrogen atom a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, . a phenyl radical or a phenyl radical bearing one to several substituents, preferably from 1 to 3 alkyl or alkoxy radicals, linear or branched, having from 1 to 4 carbon atoms, a naphthyl radical, - R 4 and R 5 ne cannot simultaneously represent a phenyl group.
  • the invention in its preferred form, resides in new diphosphines corresponding to the formula (D in which the radical R5 can represent a sterically hindered group such as a substituted phenyl radical or a tertiary radical, that is to say the carbon atom located in position ⁇ with respect to the phosphorus atom carries three substituents (for example a tert-butyl radical).
  • sterically hindered group is intended to mean a group which has a steric hindrance greater than that of a phenyl radical and which can be appreciated by the molecular volume.
  • diphosphines corresponding more particularly to the following formula (I ′) have characteristics which are specific to them:
  • R2, R3, R4, identical or different represent a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, optionally substituted, having from 1 to 40 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic radical a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic radical; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical, carrying a cyclic substituent,
  • R and R3 can form, together with the carbon atoms which carry them, a saturated or unsaturated cycle
  • - R5 represents a branched, saturated or unsaturated aliphatic radical, the characteristic of which is to have a tertiary radical located in the ⁇ position with respect to the phosphorus atom and mention may be made in particular of a tert-butyl radical; a phenyl radical bearing at least one substituent, preferably one or more alkyl or alkoxy radicals having from 1 to 4 carbon atoms or a naphthyl radical, - R4 and R5 cannot simultaneously represent a phenyl group.
  • Another object of the invention lies in the process for the preparation of diphosphines of formula (I) characterized in that it consists in reacting:
  • R 1 f R 2 and R 3 have the meaning given above, - and an acetylene compound of formula (V):
  • R 4 and R 5 have the meaning given above.
  • diphosphines of formula (I) are therefore obtained by reaction between a diphosphole of formula (III) and an acetylene compound of formula (V).
  • the diphospholes of formula (III) are prepared from diphospholes of formula (IV) according to a rearrangement obtained by heat treatment carried out at a temperature between 100 ° C and 200 ° C, preferably between 130 ° C and 150 ° C .
  • diphospholes of formula (IV) preferably used there may be mentioned:
  • acetylenic compounds of formula (V) are products which can be obtained according to the methods described in the literature [in particular Journal of the American Chemical Society 25, p. 3080-3081 (1973) and J. Org. Chem SS, p. 3520 et seq. (1971)].
  • the amount of acetylene compound of formula (V) expressed in moles of acetylene compound per mole of diphosphole of formula (IV) can also vary within wide limits.
  • the molar ratio of acetylene compound of formula (V) / diphosphole of formula (IV) can vary between 1 and 4, preferably between 1 and 1.5.
  • reaction is advantageously carried out without solvent.
  • an organic, preferably apolar, aprotic solvent when it is desired to dissolve the acetylene compound.
  • solvents suitable for the present invention there may be mentioned in particular aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons.
  • aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbons there may be mentioned more particularly paraffins such as in particular, hexane, heptane, octane, nonane, decane, undecane, dodecane, tetradecane or cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as in particular benzene, toluene, xylenes, cumene, petroleum fractions made up of a mixture of alkylbenzenes, in particular cuts of the Solvesso® type.
  • the preferred solvents are toluene and xylenes. It is also possible to use a mixture of organic solvents.
  • the concentration of diphosphole in the medium is chosen to be as high as possible. It can most often be between 1 and 25 mol per liter of medium and, preferably, between 5 and 10 mol per liter.
  • the reaction temperature is as mentioned above, between 100 ° C and 200 ° C, preferably between 130 ° C and 150 ° C.
  • reaction is carried out at atmospheric pressure, but higher pressures may also be suitable, ranging from 1 to 50 bar, preferably from 1 to 25 bar.
  • pressures may also be suitable, ranging from 1 to 50 bar, preferably from 1 to 25 bar.
  • reaction it is preferred to carry out the reaction under a controlled atmosphere of inert gases such as nitrogen or rare gases, for example argon.
  • inert gases such as nitrogen or rare gases, for example argon.
  • the duration of the reaction can be very variable. It is most often between 15 minutes and 10 hours, preferably between 30 minutes and 5 hours.
  • the process can be carried out batchwise or continuously.
  • a practical embodiment consists in loading the diphosphole of formula (IV), the acetylene compound of formula (V) preferably, diluted in the organic solvent. The atmosphere of inert gases is established and then heated in a closed atmosphere.
  • Ri. R2, R3 have the meanings given above, and Y represents any group, preferably an aromatic carbocylic radical, and more preferably a phenyl radical or an aromatic heterocyclic radical, with an alkali metal, leading to a compound of formula ( VII):
  • R ⁇ R, R3, have the meanings given above, and M represents an alkali metal, preferably, lithium or sodium. - dimerizing the compound of formula (VII) into a compound of formula (IV).
  • the phosphole of formula (VI) is reacted with an alkali metal which may be sodium or any other alkali metal, but more preferably lithium.
  • the metal is generally in excess.
  • the ratio between the number of gram atoms of alkali metal and the number of moles of compound of formula (VI) advantageously varies between 2 and 3.
  • the compound of formula (VI) and the alkali metal are reacted at a temperature between 10 ° C and 40 ° C, preferably between 10 ° C and 20 ° C.
  • the reaction usually lasts between 30 min and 2 h.
  • the reaction is advantageously carried out in an organic solvent, preferably an aprotic polar solvent.
  • diethyl ether dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyltertiobutyl ether, ether oxide dipentyl, diisopentyl oxide, dimethyl ether of ethylene glycol (or 1,2-dimethoxyethane), dimethyl ether of diethylene glycol (or 1,5-dime
  • tetrahydrofuran is preferably used.
  • the amount of organic solvent used can vary widely.
  • the ratio between the number of moles of solvent and the number of moles of substrate can range from 10 to 40 and it is preferably between 20 and 25.
  • a preferred variant consists in trapping the YM compound which has formed.
  • a Lewis acid preferably AICI3 and optionally a tertiary alkyl halide, preferably tert-butyl chloride.
  • Said reagents are used in an amount equal to or close to the stoichiometric amount.
  • the phosphole of formula (VI), the excess alkali metal, can be charged. It is left to react for 30 min to 2 h. The excess metal is removed (solid / liquid separation), then the Lewis acid and / or the tertiary alkyl halide is added, between 0 ° C. and 20 ° C.
  • the compound of formula (VII) is dimerized.
  • the diiode is used as coupling agent, preferably used in stoichiometric quantity.
  • the reaction is generally carried out in the same type of organic solvent as in the previous step.
  • the reaction is carried out at room temperature (most often between 15 ° C and 25 ° C).
  • the compound of formula (VI) can be obtained by reaction of a diene of formula (VIII) with a dihaloarylphosphine:
  • R-j, R2, R3, have the meanings given above.
  • dihaloarylphosphines use is generally made of dichlorophenylphosphine, dibromophenylphosphine or their mixtures preferably comprising equimolar amounts of each of the dihalogenophosphines.
  • the compound of formula (VIII) and the dihaloarylphosphine used are mixed in stoichiometric or similar quantities. According to a practical embodiment, the diene compound of formula (VIII) is reacted with the dihaloarylphosphine generally dissolved in an appropriate solvent, preferably an aliphatic or aromatic halogenated hydrocarbon.
  • dichloromethane 1,2-dichloroethane; monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,4-dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene or mixtures of different chlorobenzenes; monobromobenzene or mixtures of monobromobenzene with one or more dibromobenzenes; 1- bromonaphthalene.
  • Dichloromethane is more preferably chosen.
  • the concentration of dihaloarylphosphine in the medium can vary within wide limits. Thus it can be between 5 and 20 mol per liter of medium and, preferably, is approximately 10 mol per liter.
  • the reaction is advantageously carried out between 0 ° C and 20 ° C, preferably in the absence of air. It lasts from 1 to several days, for example, 15 days.
  • the phosphole of formula (VI) results from the elimination of 2 moles of HX per mole of dihaloarylphosphine which is carried out by the presence of an amine, preferably a tertiary amine.
  • the amount of amine is generally equal to twice the stoichiometric amount of the dihaloarylphosphine, or even in excess of 2 to 3 times the stoichiometry.
  • the reaction is advantageously carried out in a mixture of two organic solvents, one dissolving the phosphole obtained, the other, the amine salts formed, which facilitates subsequent separation.
  • solvents suitable for extracting the phosphole obtained there may be mentioned in particular aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons.
  • solvents suitable for extracting the phosphole obtained there may be mentioned in particular aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons.
  • solubilization of the amine salts obtained use may be made inter alia of halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, as mentioned above.
  • the preferred pair of solvents is hexane and dichloromethane preferably used, in volume quantities close to or equal.
  • the concentration of diphosphole in the medium can vary within wide limits. Thus, it can be between 1 and 5 months per liter of medium and, preferably, between 2 and 3 mol per liter. '
  • a mixture of organic solvents as specified above is introduced and a base, preferably an amine.
  • the excess amine is neutralized with an acid solution, preferably a solution of mineral acid, such as, for example, hydrochloric acid.
  • an acid solution preferably a solution of mineral acid, such as, for example, hydrochloric acid.
  • the organic phases are then separated.
  • the treatment consists of an extraction with a solvent of the phosphole, washing of the organic phase, generally with water and most often followed by conventional drying on a desiccant, for example sodium or magnesium sulfate.
  • Diphosphine dioxides in meso or racemic form are in meso or racemic form.
  • Another subject of the invention resides in the dioxides of diphosphines in meso and racemic form as well as their process for obtaining.
  • the diastereoisomers can be separated according to a process which consists in subjecting the mixture of diastereoisomers to an oxidation reaction thus transforming them into dioxides of diphosphines, then in separating the dioxides of diphosphines from the two diastereoisomers.
  • the diastereoisomers are transformed into the oxide form.
  • diphosphine oxides of formula (IX) are obtained by oxidation of the two diastereoisomers of formula dm) and (lr) using an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent any type of oxidizing agent can be used, a chemical oxidant, for example potassium permanganate or molecular oxygen or a gas containing it, it is preferred to use hydrogen peroxide, preferably in the form of an aqueous solution.
  • concentration of the hydrogen peroxide solution is advantageously between 10% and 35% by weight.
  • the amount of oxidizing agent used can vary widely from the stoichiometric amount to an excess representing, for example, 20 times the stoichiometry.
  • an organic solvent which dissolves all the reactants
  • the solvent can be chosen from aliphatic, cycloaliphatic or aromatic, preferably aromatic, hydrocarbons. Examples are given above. Among all these solvents, toluene and xylenes are preferred.
  • the concentration of diphosphine in the reaction solvent is preferably between 0.05 and 1 mole / liter and even more particularly between 0.05 and 0.2 mole / liter.
  • the diastereoisomers generally dissolved in an appropriate solvent are therefore brought into contact with the oxidizing agent.
  • the reaction is advantageously carried out between 50 ° C and 100 ° C.
  • the reaction time is generally between 30 min and 4 h.
  • the diphosphine oxides are recovered in the organic phase.
  • the aqueous and organic phases are separated.
  • a conventional phase treatment is carried out.
  • the aqueous phase is washed several times (from 1 to 3) with an organic solvent for extracting the diphosphine oxides, for example ethyl ether.
  • an organic solvent for extracting the diphosphine oxides for example ethyl ether.
  • the solvent is concentrated by evaporation and then the separation is carried out in a known manner [A. Bertheillier - Dunod Paris (1972)] by liquid column chromatography, preferably with a silica support.
  • the column is eluted with a mixture of suitable solvents.
  • Solvents suitable for separation are determined by simple execution operations for a person skilled in the art which consists in performing chromatography on a silica plate.
  • the solvents are generally chosen from ethyl acetate, methanol, ethyl ether or their mixtures.
  • diphosphine dioxide in meso form (IXm) and diphosphine dioxide in racemic form (IXr) are recovered in a variable order from the elution solvents.
  • Diphosphine disulfides in racemic or meso form are examples of Diphosphine disulfides in racemic or meso form.
  • Another subject of the invention resides in diphosphine disulfides in meso and racemic form as well as their process for obtaining.
  • the diastereoisomers can be separated according to a process which consists in reacting with sulfur, the mixture of diastereoisomers dm) and (lr), thus transforming them into diphosphine disulfides (IX'm) and (IX ' r), then separating the diphosphine disulfides from the two diastereoisomers.
  • the diastereoisomers are transformed into the form of sulphide.
  • the quantity of sulfur used defined with respect to each phosphorus atom varies from the stoichiometric quantity to a slight excess of 10%.
  • the reaction takes place at a temperature ranging from ambient temperature to approximately 100 ° C., preferably around 80 ° C., in a solvent preferably of the aromatic hydrocarbon type, and in particular toluene.
  • the mixture of diastereoisomers is separated on a silica column as previously described.
  • diphosphine disulfide is recovered in meso form (IX′m) and the diphosphin disulfide
  • Another object of the present invention are the optically active diphosphines of 6,6′-bis- (1-phosphanorbomadiene) corresponding to the following formulas:
  • a first variant for obtaining an optically active diphosphine of formula (la) or (Ib) consists in carrying out the doubling of the diphosphine dioxide in racemic form (IXr) then in carrying out separately the reduction of the enantiomers of diphosphine dioxide obtained (IXa) or (IXb).
  • Another variant of the invention consists in first performing the reduction of diphosphine dioxide in racemic form (IXr) to diphosphine in racemic form (lr), then in performing the splitting of diphosphine in racemic form (lr) into enantiomers (la) and (Ib).
  • Another variant of the invention consists in carrying out the resolution of the racemic mixture of diphosphine disulfides (IX'r) preferably on a chiral column and then in reducing the enantiomers of diphosphine disulfides (IX'a) and (IX'b) enantiomers of disphosphines (la) and (Ib).
  • Another variant consists in reducing the racemic mixture of diphosphine disulphides (IX'r) to the racemic mixture of diphosphines (lr) and then performing the splitting of the racemic mixture of diphosphines into enantiomers (la) and (Ib).
  • Another variant of the invention is to transform the racemic mixture of diphosphine disulfides (IX'r) into a racemic mixture of diphosphine dioxides (IXr) and then to obtain the optically active diphosphines (la) and (Ib) according to the previously described modes.
  • the racemic mixture of dioxides of diphosphines (IXr) is split.
  • the resolution can be carried out by separation of the two enantiomers, by chiral liquid chromatography.
  • a chiral column is used, for example Chirosebond C1® (chiral graft of polyholoside type on spherical silica 5 ⁇ m - 100 ⁇ ) and the elution solvents can in particular be a water / acetonitrile mixture.
  • Another variant consists first of all in carrying out the reduction of the diphosphine dioxide in racemic form and then in carrying out the doubling of the diphosphine in racemic form, obtained.
  • the reduction can be carried out with a reducing agent such as, for example, trichlorosilane, hexachlorodisilazane, phenyltrisiiane, a hydride, in particular LiAIH 4 or NaBH 4 .
  • a reducing agent such as, for example, trichlorosilane, hexachlorodisilazane, phenyltrisiiane, a hydride, in particular LiAIH 4 or NaBH 4 .
  • the amount of reducing agent used can vary widely from the stoichiometric amount to an excess representing, for example, 20 times the stoichiometry.
  • a reducing agent which leads to the release of a halogen acid for example trichlorosilane or hexachlorodisilazane
  • a base is added, preferably an amine so that it traps the halogen acid (hydrochloric ) released.
  • picolines pyridine, 2-ethylpyridine, 4-ethylpyridine, 2-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2,6-dimethylpyridine, imidazole, 1-methylimidazole, TMEDA
  • the amount of amine is at least equal to the amount necessary to trap the halogenated acid released and is more often in excess of up to 3 times the stoichiometric amount.
  • the reaction is carried out in an organic solvent which dissolves all the reactants.
  • the solvent can be chosen from aliphatic, aromatic, halogenated or not. Among all these solvents, toluene and dichloromethane are preferred.
  • the concentration of diphosphine in the reaction solvent is preferably between 0.05 and 1 mole / liter and even more particularly between 0.05 and 0.2 mole / liter.
  • the racemic compound is added, in the form of oxides, then the reducing agent.
  • the reaction is advantageously carried out between 50 ° C and 100 ° C.
  • the reaction time is generally between 30 min and 4 h.
  • the racemic mixture is in the organic phase.
  • a base is then added, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium carbonate, until a basic pH is obtained (pH of at least 8).
  • a basic aqueous solution preferably a sodium hydroxide solution having a concentration of 10% to 30%.
  • the enantiomers of diphosphines are recovered in the organic phase which is subjected to the conventional treatment described above, solvent extraction, washing with brine and optionally drying.
  • the racemic mixture of 6,6'-bis- (1-phosphanorbomadiene) is split in accordance with a process which consists in reacting it with a palladium and / or platinum complex as an auxiliary chiral, in an organic solvent thus forming diastereoisomeric complexes, then in splitting said optically pure complexes.
  • - M represents palladium and / or platinum
  • , R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl radical having from 3 to 10 carbon atoms
  • R3 and R4 are different and at least one of the two represents a hydrogen atom
  • - X represents a halogen atom
  • - n is a number from 0 to 4,
  • the complex used corresponds to the above formula in which R-j, R2.
  • R3 and R4 represent a hydrogen atom or a methyl radical
  • X represents a chlorine atom and n is equal to 0.
  • the amount of complex of the aforementioned metals expressed in metal is generally from 0.5 to 1 atom of metal per atom of phosphorus.
  • An organic solvent is used which solubilizes all the reactants.
  • the solvent must be inert towards diphosphine.
  • solvents suitable for the process of the invention mention may be made of aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or not, as mentioned above.
  • benzene and toluene are preferred.
  • the concentration of diphosphine in the reaction solvent is preferably between 0.05 and 1 mole / liter and even more particularly between 0.05 and 0.2 mole / liter.
  • the separation is advantageously carried out at room temperature generally between 15 ° C and 25 ° C. It preferably takes place under a controlled atmosphere of inert gases.
  • inert gases One can establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen.
  • Another object of the invention is are the intermediate products, namely the metal complexes with the diphosphines.
  • complexes of two forms are obtained either corresponding to the formulas (Xlla) and (Xllb), or to the formulas (Xllla) and (Xlllb):
  • the column is eluted with a mixture of suitable solvents.
  • the solvent or a mixture of solvents is chosen in a conventional manner by a person skilled in the art.
  • solvents generally use is made of ethyl acetate, methanol, hexane, cylclohexane, dichloromethane. The examples illustrate the use of a mixture of solvents.
  • the two enantiomers of the diphosphines are recovered by carrying out the decomplexation.
  • hydrocyanic acid salt preferably an alkaline salt and even more preferably sodium: the said salt being dissolved in the minimum amount of water required.
  • the complexes are solubilized in an organic solvent such as, for example, dichloromethane, then the salt of hydrocyanic acid used generally in excess representing 2 to 5 mol per metal atom, with stirring.
  • organic solvent such as, for example, dichloromethane
  • the operation is also carried out under a controlled atmosphere and at room temperature.
  • the enantiomer is recovered in the organic phase which is separated, washed with water and dried, for example over sodium sulfate.
  • the racemic mixture of diphosphine disulfides (IX'r) is split on a chiral column allowing the optically active diphosphine disulfides (IX'a) and (IX ') to be obtained. b), then they are reduced to disphosphines thus leading to the optically active diphosphines (la) and (Ib).
  • diphosphine disulfides is carried out by reaction with a phosphorous reagent of PBu 3 or P (CH 2 CH 2 CN) 3 type: the reaction being carried out in an organic solvent medium, for example an aromatic hydrocarbon, preferably toluene.
  • a phosphorous reagent of PBu 3 or P (CH 2 CH 2 CN) 3 type the reaction being carried out in an organic solvent medium, for example an aromatic hydrocarbon, preferably toluene.
  • the reaction is generally carried out at the reflux temperature of the reaction solvent.
  • Another variant consists in reducing the racemic mixture of diphosphine disulfides (IX'r) into a racemic mixture of diphosphines (lr) and then in performing the splitting of the racemic mixture of diphosphines into optically active phosphines (la) and (Ib).
  • the reduction of the racemic mixture of diphosphine disulfides is carried out as specified for optically active diphosphine disulfides.
  • another variant of the invention consists in transforming the racemic mixture of diphosphine disulfides (IX'r) into a racemic mixture of diphosphine dioxides (IXr) and then in obtaining the optically active diphosphines (la) and (Ib) according to the routes mentioned above. It is possible to convert the diphosphine disulfides into diphosphine dioxides by any suitable means, in particular by reaction of the diphosphine disulfides with cyclohexene oxide, in trifluoroacetic acid and in an organic solvent medium, in particular in a halogenated aliphatic hydrocarbon, preferably methylene chloride.
  • the racemic mixture (IXr) is obtained which is treated as previously mentioned.
  • optically active diphosphines according to the present invention are of particular interest in organic chemistry, in asymmetric synthesis methods.
  • optically active diphosphines according to the invention can be used for the preparation of metal complexes, allowing asymmetric hydrogenation of unsaturated derivatives or allylic substitution (Tsuji-Trost type reaction). More particularly, they can be used to carry out asymmetric hydrogenation reactions.
  • optically active diphosphines according to the invention can be used for the preparation of metal complexes, allowing the asymmetric hydrogenation of ⁇ , ⁇ -unsaturated and / or derived carboxylic acids.
  • optically active diphosphines of formula (la) or (Ib) serve as ligands in the formation of complex ligands with transition metals.
  • An object of the invention is therefore new complexes comprising an optically active diphosphine and a transition metal which are characterized by the fact that the ligand corresponds to one of the following formulas (la) or (Ib).
  • transition metals capable of forming complexes mention may in particular be made of metals such as rhodium, ruthenium, rhenium, iridium, cobalt, nickel, platinum, palladium.
  • metals such as rhodium, ruthenium, rhenium, iridium, cobalt, nickel, platinum, palladium.
  • rhodium, ruthenium and iridium are preferred.
  • (P * P) represents the diphosphine of formula (la) or (Ib).
  • the rhodium and iridium complexes can be represented by the following formulas:
  • - M represents rhodium or iridium
  • - Y represents an coordinating anionic ligand
  • - L represents a neutral ligand
  • the preferred rhodium or iridium complexes correspond to the formula (XlVa) or (XlVb) in which:
  • L represents an olefin having 2 to 12 carbon atoms and two L ligands can be linked together to form a polyunsaturated, linear or cyclic hydrocarbon chain; L preferably representing 1,5-cyclooctadiene, norbornadiene, ethylene,
  • - Y represents an anion PF 6 -, PCI 6 -, BF 4 -, BCI 4 -, SbF 6 ", SbCI 6 -, BPh 4 " , CIO 4 -, CN _ , CF3SO3 ", preferably halogen, CI " or Br, a 1,3-diketonate anion, alkylcarboxylate, haloalkylcarboxylate with a lower alkyl radical, a phenylcarboxylate or phenolate anion in which the benzenic ring can be substituted by lower alkyl radicals and / or halogen atoms.
  • lower alkyl radicals is generally meant a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.
  • iridium complexes can be represented by the formulas:
  • Y 2 identical or different, preferably represent a PFg-, PCI 6 -, BF 4 -, BCI 4 -, SbF 6 " , SbCI 6 -, BPh 4 " , CIO 4 -, CF 3 SO anion 3 -, a halogen atom, more particularly, chlorine or bromine or a carboxylate anion, preferably acetate, trifluoroacetate.
  • Ar represents benzene, p-methylisopropylbenzene, hexamethylbenzene,
  • Yi represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine
  • - Y2 preferably represents an anion, a PFg “, PCIg “ , BF “ , BCI 4 ", SbFg “ , SbCl “ , BPh 4 “ , CIO 4 “ , CF3SO3- anion.
  • They can be prepared in particular by reaction of the diphosphine of formula (la) or (Ib) with the transition metal compound, in a suitable organic solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature (15 to 25 ° C) and the reflux temperature of the reaction solvent.
  • organic solvents there may be mentioned, inter alia, aliphatic hydrocarbons, halogenated or not and more particularly, hexane, heptane, isooctane, decane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform; solvents of ether or ketone type and in particular diethyl ether, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone; alcohol type solvents, preferably methanol or ethanol.
  • aliphatic hydrocarbons halogenated or not and more particularly, hexane, heptane, isooctane, decane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform
  • alcohol type solvents preferably methanol or ethanol
  • the metal complexes according to the invention recovered according to conventional techniques (filtration or crystallization) are used in asymmetric hydrogenation reactions of substrates specified below.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of an optically active carboxylic and / or derivative acid, which process is characterized in that the asymmetric hydrogenation of an ⁇ carboxylic acid is carried out, ⁇ -unsaturated and / or its derivatives in the presence of an effective amount of a metal complex comprising, as ligand, the optically active diphosphine of formula (la) or (Ib) and a transition metal.
  • R 1 f R 2 , R3 and R 4 represent a hydrogen atom or any hydrocarbon group, insofar as:
  • R 3 can be any hydrocarbon or functional group designated by. . if R ⁇ or R represents a hydrogen atom and if R 1 is different from R2, then R 3 is different from a hydrogen atom and different from -COOR,. if R] is identical to R2 and represents any hydrocarbon or functional group designated by then R3 is different from -CH - ( ⁇ .) 2 and different from -COOR 4 ,
  • one of the groups R f R2 and R3 can represent a functional group.
  • the radicals R-j to R4 which are identical or different represent an optionally substituted hydrocarbon radical having from 1 to 20 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic radical; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic radical; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical, carrying a cyclic substituent.
  • R- in R4, identical or different can take various meanings. Various examples are given below, but they are in no way limiting.
  • radicals R-j to R4 preferably represent an aromatic hydrocarbon radical, and in particular benzenic radical corresponding to the general formula (XVIII):
  • - n is an integer from 0 to 5, preferably from 0 to 3,
  • R Q represents R Q , one of the following groups or functions:
  • an alkyl radical linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
  • a linear or branched alkenyl radical having from 2 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, allyl,
  • a linear or branched alkoxy radical having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy radicals,
  • R5 represents a valence bond or a divalent, linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene
  • R7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms
  • X symbolizes a halogen atom, preferably a chlorine, bromine or fluorine atom.
  • R Q represents a value link; a divalent, linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene or one of the following groups called Z: -O-; -CO-; -COO-; -NR 7 -; -CO-NR r ; -S-; -S0 2 -; -NR 7 -
  • R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl radical.
  • the radicals Q can be identical or different and 2 successive carbon atoms of the benzenic cycle can be linked together by a ketal bridge such as the extranuclear methylene dioxy or ethylene dioxy radicals.
  • n is equal to 0, 1, 2 or 3.
  • Rj to R4 very preferably in the process of the invention, the carboxylic acids or derivatives corresponding to the general formula (XVII) are used.
  • Rj to R4 represent an aromatic radical corresponding to the general formula (XVIII) in which:
  • - n is equal to 0, 1, 2 or 3,
  • - Q represents one of the following groups or functions:. a hydrogen atom,
  • a halogen atom . a CF3 group.
  • the compounds of formula (XVII) are chosen in which the identical or different radicals Q are a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a methoxy radical, a benzoyl group, a group NO2.
  • to R4 corresponding to the formula (XVII)
  • the phenyl, tolyl or xylyl radicals 1-methoxyphenyl, 2-nitrophenyl and the biphenyl, 1,1'-methylenebiphenyl, 1,1'-isopropylidenebiphenyl radicals, 1 , 1'-carboxybiphenyl, 1,1'-oxybiphenyl, 1,1'-iminobiphenyl: the said radicals being able to be substituted by one or more radicals Q as defined above.
  • Rj to R4 can also represent a polycyclic aromatic hydrocarbon radical; the cycles being able to form between them ortho-condensed, ortho- and peri-condensed systems. Mention may more particularly be made of a naphthalene radical; said rings being able to be substituted by 1 to 4 radicals R Q , preferably 1 to 3, R Q having the meanings stated previously for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (XVIII).
  • R 1 to R 4 may also represent a carbocyclic radical saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having 3 to 7 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms in the cycle; said cycle possibly being substituted by 1 to 5 radicals R Q , preferably 1 to 3, R Q having the meanings previously stated for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (XVIII).
  • radicals R-j to R4 mention may be made of cyclohexyl or cyclohexene-yl radicals, optionally substituted by linear or branched alkyl radicals, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R-j to R4 can represent an acyclic aliphatic, saturated or unsaturated, linear or branched radieal.
  • R 1 to R 4 represent a linear or branched acyclic aliphatic radical preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated or comprising one to several unsaturations on the chain, generally, 1 to 3 unsaturations which may be single double bonds or conjugates or triple bonds.
  • the hydrocarbon chain can optionally be:
  • R represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl radical,
  • R-j to R4 represent an acyclic aliphatic radical, saturated or unsaturated, linear or branched which can optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic radical can be linked to the ring by a valential bond or by one of the abovementioned Z groups.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of 1, 2, 3, 4 or 5 radicals R Q , identical or different, R Q having the meanings stated above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (XVIII).
  • R 1 to R 4 may also represent a heterocyclic radical, saturated or not, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 hetero atoms such as the nitrogen, sulfur and oxygen; the carbon atoms of the heterocycle possibly being substituted, in their entirety or for a part of them only by radicals R Q , R Q having the meanings stated above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (XVIII ).
  • Rj to R4 can also represent a heterocyclic polycyclic radical defined as being either a radical consisting of at least 2 aromatic heterocyclic rings or not containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems or either a radical consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems; the carbon atoms of said rings possibly being substituted, in their entirety or for a part of them only by radicals R Q , R Q having the meanings stated above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (XVIII).
  • groups R 1 to R 4 of heterocyclic type there may be mentioned, among others, the furyl, pyrrolyl, thienyl, isoxazolyl, furazannyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl and quinolyl radicals, naphthyridinyl, benzopyrannyl, benzofurannyl, indolyl.
  • R ⁇ to R3 represents a functional group and mention may in particular be made of functional groups of the NRgR'g type in which R9, R'g, identical or different represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, a benzyl group or an acyl group having preferably from 2 to 12 carbon atoms, an acetyl group or benzoyl.
  • a first class of substrates to which the process of the invention is more preferably applied are substituted acrylic acids which are precursors of amino acids and / or derivatives.
  • substituted acrylic acids is meant all of the compounds whose formula derives from that of acrylic acid and by substituting at most two of the hydrogen atoms carried by the ethylenic carbon atoms by a hydrocarbon group or by a functional group. They can be as follows:
  • Rg, R'g, identical or different represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group or an acyl group preferably having from 2 to 12 carbon atoms , an acetyl or benzoyl group,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl radical having from 3 to 8 carbon atoms, an arylalkyl radical having from 6 to 12 carbon atoms, an aryl radical having from 6 to 12 carbon atoms, a heterocyclic radical having 4 to 7 carbon atoms,
  • R-J O represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • an alkyl group such as methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl; a cycloalkyl group such as cyclopentyl, cyclohexyl; an aromatic group such as phenyl, naphthyl or a heterocyclic group such as furyl, pyrannyl, benzopyrannyl, pyrrolyl, pyridyl, indolyl.
  • the R-jo group is preferably a hydrogen atom.
  • substituted acrylic acids which are precursors of amino acids, there may be mentioned N-acetyl ⁇ -amino ⁇ -phenylacrylic acid, N-benzoyl ⁇ -amino ⁇ -phenylacrylic acid, in which the phenyl nucleus is optionally substituted with a or more alkyl, alkyloxy or hydroxy groups, N-acetyl ⁇ -amino ⁇ -indolylacrylic acid, N-benzoyl ⁇ -amino ⁇ -indolylacrylic acid, N-acetyl ⁇ -amino ⁇ -isobutyl acrylic acid.
  • R 12 identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl radical having from 3 to 8 carbon atoms, an arylalkyl radical having from 6 to 12 carbon atoms, an aryl radical having from 6 to 12 carbon atoms, a heterocyclic radical having from 4 to 7 carbon atoms, - Rio- '10 > identical or different represent a hydrogen atom or a linear alkyl group or branched, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the preferred substrates correspond to the formula (XVIIb) in which Rj -j, Rj 2, identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 atoms carbon and RJ Q, R'-J O- identical or different represent a hydrogen atom or a methyl group.
  • R-J O represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, having from 1 to 4 carbon atoms,
  • R-j 3 represents a phenyl or naphthyl group, optionally carrying a substituent or more substituents R:
  • RQ can represent RQ, one of the following groups: a linear or branched alkyl or alkenyl group having from 1 to 12 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms,
  • a linear or branched alkoxy group having from 1 to 12 carbon atoms preferably a linear or branched alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms
  • acyloxy group having 2 to 8 carbon atoms, preferably an acetoxy group
  • acylamido group having from 1 to 8 carbon atoms, preferably an acetamido group
  • R 0 - R can represent R 0 ', one of the following more complex groups:. a formula group
  • - RQ represents a value link; a divalent, linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene or one of the following groups called Z: -0-; -CO-; -COO-; -NR 7 -; -CO-NR7-; -S-; -SO2-; -NR7-CO-; in said formulas R7 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms,
  • - m is an integer from 0 to 4.
  • the selective asymmetric hydrogenation of said substrates is carried out using as catalysts the metal complexes of the invention liganded by the optically active diphosphines of general formula (la) or (Ib).
  • diphosphine-transition metal When the complexes of the invention diphosphine-transition metal are used as a catalyst for asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acids, the desired product can be obtained with a high optical yield.
  • the unsaturated carboxylic acid is hydrogenated into a compound having the desired absolute configuration, with a high optical yield.
  • the hydrogenation is generally carried out at a temperature between
  • the hydrogen pressure can be between 0.1 and 200 bar, and more preferably between 1 and 150 bar.
  • the diphosphine / transition metal complex is used in such a way that the ratio between the number of metal atoms present in the complex and the number of moles of the compound to be hydrogenated is between 0.1 and 0.0001.
  • the hydrogenation process is preferably carried out in an organic solvent. Any solvent is used insofar as it is stable under the reaction conditions.
  • Use is preferably made of a polar organic solvent and more particularly of the following solvents: - aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ether-oxides and, more particularly, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyitertiobutyl ether, ditertiobutyl ether , ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether; diphenyl ether, dibenzyl ether, anisole, phenetole, 1,4-dimethoxybenzene, veratrole; 1, 4-dioxane, tetrahydrofuran O ⁇ F),
  • aliphatic monoalcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, pentanol, hexanol
  • aliphatic dialcohols such as ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol
  • cycloaliphatic alcohols such as cyclopentanol, cyclohexanol
  • - aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone,
  • Aliphatic esters such as in particular methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate.
  • concentration of the substrate in the organic solvent advantageously varies between 0.01 and 1 mol / l.
  • This basic compound may be an alkaline base such as sodium or potassium hydroxide or else a primary, secondary or tertiary amine, and more particularly, pyridine, piperidine, triethylamine and preferably triethylamine.
  • the amount of base added is such that the ratio between the number of moles of base and the number of metal atoms present in the diphosphine / transition metal complex is between 0 and 25, preferably between 0 and 12. We gives below a preferred embodiment of the process of the invention.
  • Said process is carried out in an autoclave which is purged using an inert gas, preferably nitrogen.
  • the substrate is preferably loaded in solution in organic solvent, then the catalyst also in solution in organic solvent.
  • Nitrogen is replaced by hydrogen.
  • the hydrogenation is complete when the hydrogen pressure becomes stable.
  • the hydrogenation process according to the invention allows access to the different enantiomers of many derivatives.
  • the implementation of the new diphosphines of the invention makes it possible to obtain the improvement of the enantiomeric excess in certain reactions of asymmetric catalysis, in particular in the reactions of allylic substitution [M. YAMAGUSI et al, Tetrahedron Letters 21, p. 5049 (1990) and [M. MAYASHI et al, Tetrahedron Letters 27, p. 191 (1986)].
  • esters preferably 1,3-diphenyl-3-acetoxypropene
  • malonic acid preferably malonate dimethyl or diethyl
  • the reaction is carried out in the presence of a complex comprising an optically active diphosphine and palladium: the ligand corresponding to one of the following formulas (la) or (Ib).
  • the palladium precursor preferably chosen corresponds to the formula
  • the reaction is preferably carried out in a polar aprotic solvent, in particular an aliphatic or aromatic halogenated hydrocarbon or a solvent of nitrile type, preferably acetonitrile, an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ether oxide and, more particularly, the diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyertertiobutyl ether, dipentyl ether, diisopentyl ether, ethylene glycol dimethyl ether (or 1,2- dimethoxyethane), dimethyl ether of diethylene glycol (or 1,5-dimethoxy 3-oxapentane); benzyl oxide; dioxane, tetrahydrofuran (THF).
  • a polar aprotic solvent in particular an aliphatic or aromatic halogenated hydrocarbon or a solvent of nitrile type, preferably acetonitrile, an ali
  • tetrahydrofuran is preferably used.
  • the amount of organic solvent used can vary widely.
  • the ratio between the number of moles of solvent and the number of moles of substrate can range from 10 to 40 and it is preferably between 20 and 25.
  • the molar ratio of the ester of malonic acid / unsaturated substrate generally varies between 1 and 5, preferably between 1 and 3.
  • the ester of malonic acid which is reacted can be in the form of an anion.
  • a nucleophile preferably sodium hydride.
  • the hydride is used in an amount ranging from the stoichiometric amount to an excess, for example of 20%.
  • the reaction is advantageously carried out at low temperature, preferably between -10 ° C and 10 ° C, preferably around 0 ° C.
  • the anion of the malonic ester is first formed by reaction of the latter with sodium hydride, then the substrate and the catalyst obtained beforehand by reaction of the salt are added.
  • palladium and ligand in an organic solvent, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction is advantageously carried out at ambient temperature, that is to say at a temperature generally ranging from 15 ° C. to 25 ° C.
  • the coupling product is obtained in the allylic position.
  • Examples 5, 7 and 8 relate to the preparation of catalysts which are used in application examples 6, 9 and 10.
  • a diphosphine is prepared corresponding to the following formula:
  • the 1,1'-bis- (3,4-dimethylphosphole) is extracted under nitrogen from the medium, using hexane.
  • the residue is then purified by chromatography on a silica column (elution with hexane to remove the excess methylphenylacetylene then with a hexane / dichloromethane mixture: 80/20 by volume).
  • the overall yield is 30%.
  • the two diastereoisomers are separated by chromatography on a silica column by elution with ethyl acetate and then with an ethyl acetate / methanol mixture (90/10 by volume).
  • trichlorosilane is neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution at 30% by weight, then the aqueous phase is extracted three times with ether, the organic phases are combined and then washed with a saturated solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the phosphine (lr) thus obtained is purified on a column of deactivated silica gel (elution dichloromethane).
  • the overall reduction yield is 95%.
  • a diphosphine is prepared corresponding to the following formula:
  • the spectrum is composed of 2 singlets corresponding to the two diastereoisomers.
  • the mixture Im + lr previously obtained is dissolved in 50 ml of toluene and oxidized with 10 ml of a hydrogen peroxide solution at 30% by weight of hydrogen peroxide, introduced in excess. The mixture is then heated to 70 ° C with mechanical stirring for 30 min.
  • the two diastereoisomers are separated by chromatography on a silica column by elution with ethyl acetate and then with an ethyl acetate / methanol mixture (90/10 by volume).
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the phosphine (lr) thus obtained is purified on a column of deactivated silica gel (elution dichloromethane).
  • the diphosphine (la) is then extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate.
  • Example 3 In this example, a diphosphine is prepared corresponding to the following formula:
  • the mixture (Im) + (lr) previously obtained is dissolved in 50 ml of toluene and oxidized with 4.5 g of a hydrogen peroxide solution at 30% by weight of hydrogen peroxide, introduced in excess. The mixture is then heated to 70 ° C with mechanical stirring for 3 h.
  • the two diastereoisomers are separated by chromatography on a silica column by elution with ethyl acetate and then with an ethyl acetate / methanol mixture (95/05 by volume).
  • the overall yield (IXm) + (IXr) is 100%.
  • the overall reduction yield is 89%.
  • the diphosphine is then extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate.
  • the overall efficiency of the decomplexation is 85%.
  • Example 4 In this example, a diphosphine is prepared corresponding to the following formula:
  • the mixture dm) + (lr) previously obtained is dissolved in 50 ml of toluene and oxidized with 4.6 g of a hydrogen peroxide solution at 30% by weight of hydrogen peroxide, introduced in excess. The mixture is then heated to 70 ° C with mechanical stirring for 3 h.
  • the overall reduction yield is 90%.
  • a decomplexation is carried out with sodium cyanide, in dichloromethane, as previously described.
  • the diphosphine is then extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate.
  • the overall efficiency of the decomplexation is 85%.
  • Example 5 In this example, the preparation of a complex of formula is described.
  • the acetone is evaporated and the residue is dissolved in 5 ml of methanol.
  • the 2 solutions are then introduced into an autoclave previously purged and maintained under a nitrogen atmosphere.
  • the excess hydrogen is emptied and the reaction solution is recovered.
  • the solvent is evaporated and the residue analyzed by NMR " ⁇ to check the progress of the reaction.
  • the reaction is quantitative.
  • the enantiomeric excess is determined by chiral high performance liquid chromatography (chiral column HSA protein 150 x 6.4 mm Shandon®) and the absolute configuration of the product by measurement of VCLQ, by polarimetry.
  • the medium is heated to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction medium is hydrolyzed with 4 ml of acetic acid and then extracted with ether.
  • the organic phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure of 25 mm of mercury.
  • the diphosphine of Example 1 is prepared according to the same procedure, with the difference that the meso and d / 1 diastereoisomers are separated according to a sulphide and then oxide route.

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouvelles diphosphines de 6,6'-bis-(1-phosphanorbornadiène), leur procédé de préparation et leur emploi en catalyse asymétrique. Les nouvelles diphosphines répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, sont tels que définis dans la revendication 1.

Description

DIPHOSPHINES DE 6, β'-BIS-(l-PHOSPHANORBORNADIENE)
La présente invention a pour objet de nouvelles diphosphines de 6,6'-bis-(1- phosphanorbornadiène) et leur procédé de préparation.
Un autre objet de l'invention sont lesdites diphosphines optiquement actives.
Enfin, d'autres objets sont les applications de ces diphosphines, en particulier en synthèse asymétrique en chimie organique.
Dans de nombreux domaines, notamment pharmaceutiques, agrochimiques ou de la parfumerie, on note une demande croissante de produits optiquement actifs qui peuvent présenter une propriété intéressante. Lors de la synthèse de tels produits, on assiste généralement à la production simultanée d'un énantiomère inactif qui de par sa présence, risque de rendre un procédé non compétitif d'un point de vue industriel.
Par ailleurs, on recherche dans certains domaines (par exemple, pharmacie et agrochimie), de plus en plus, des produits optiquement purs, afin d'éviter des problèmes de toxicité, liés à la présence de l'énantiomère inactif.
Il importe donc de minimiser la formation de l'énantiomère, sans intérêt. L'un des moyens d'y parvenir est de conduire la réaction, en présence de catalyseurs de synthèse asymétrique qui peuvent être des complexes de métaux de transition avec des ligands chiraux. Le problème qui se pose est qu'il n'existe pas de ligands chiraux universels qui conviennent pour conduire toute réaction chimique et il importe, compte tenu de la difficulté d'obtenir le bon énantiomère avec un excès énantiomérique important, de disposer de toutes sortes de ligands chiraux afin d'en apprécier leurs performances. Ainsi, dans la demande PCT/FR95/01716, on a décrit de nouvelles diphosphines optiquement actives de 6,6'-bis-(1-phospha-2,3-diphényl-4,5- diméthylnorbomadiène) répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
Si ce ligand permet d'obtenir des catalyseurs d'hydrogénation intéressants pour hydrogéner certains acides α,β-insaturés tels que l'acide - acétamidocinnamique, l'excès énantiomérique obtenu n'est pas satisfaisant dans toutes les réactions de catalyse asymétrique.
Il est donc souhaitable de disposer d'autres ligands chiraux pouvant convenir dans le cas où les ligands connus ne sont pas suffisamment énantiosélectifs.
La difficulté est que les ligands chiraux de type diphosphine ne sont pas aisément accessibles, en raison de leur synthèse complexe, ainsi que de la difficulté à séparer les diastéréoisomères et/ou énantiomères.
Un premier objectif de l'invention est de fournir de nouvelles diphosphines et un procédé pour leur préparation.
Un autre objectif est de fournir des diphosphines optiquement actives, chirales sur le phosphore et non racémisables.
Un autre objectif est de mettre à disposition des diphosphines modifiées, permettant d'obtenir de meilleurs résultats dans des réactions de catalyse asymétrique.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue un premier objet de l'invention des nouveaux produits, à savoir des diphosphines de 6,6'-bis-(1- phosphanorbornadiène)
Figure imgf000004_0002
dans ladite formule (I) :
- Rf, R2, R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, éventuellement substitué, ayant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou pofycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique, - R2 et R3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle saturé ou insaturé,
- R5 peut représenter un radical de type
Figure imgf000005_0001
R2 et R3' ont la même signification que celle donnée pour R1 ( R2 et R3,
- R4 et R5 ne peuvent pas représenter simultanément un groupe phényle. Dans la formule générale (I), Ri, R2, R3, R4, R5, identiques ou différents peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont donnés ci- après mais ils ne sont en aucun cas limitatif. Ainsi, R^ à R5, peuvent représenter un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, R-| à R5, représentent un radical aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs, généralement, 1 à 3, doubles liaisons. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un groupe, de préférence, un hétéroatome, et plus particulièrement, un atome d'oxygène ou d'azote ou bien porteuse de substituants, par exemple, un atome d'halogène, notamment, de chlore ou un groupe -CF3.
Il est également possible que dans la diphosphine de formule (I), R-\ à R5, représentent un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié pouvant être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un ou plusieurs substituants.
Comme exemples de tels radicaux, on peut mentionner, entre autres, le radical benzyle.
Dans la formule générale (I) des diphosphines, les radicaux R^ à R5, peuvent représenter également un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de radicaux Ri à R5, on peut citer les radicaux cyclohexyle éventuellement substitué par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Ri à R5, peuvent être des radicaux carbocycliques polycycliques, saturés ou insaturés, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence, entre 3 et 6 : le nombre total d'atomes de carbone étant égal de préférence à 7. Ainsi, les radicaux R^ à R5, représentent préférentiellement un radical hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (II) :
Figure imgf000006_0001
dans ladite formule (II) : - n est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3,
- Q représente RQ, l'un des groupes ou fonctions suivantes :
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, . un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, . un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
. un radical de formule :
-R6-OH -R6-COOR7 -R6-CHO -R6-NO2
-R6-CN -R6-N(R7)2 -R6-CO-N(R7)2 -R6-SH
Figure imgf000007_0001
dans lesdites formules, Rg représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; les radicaux R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor. - Q représente Rn'« l'un des radicaux plus complexes suivants :
Figure imgf000007_0002
- m est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3, . R_ ayant la signification donnée précédemment,
. Rβ représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés Z : -O- ; -CO- ; COO- ; -NR7- ; -CO-NR7- ; -S- ; -S02- ; -NR7-CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle. Lorsque n est supérieur à 1 , les radicaux Q peuvent être identiques ou différents et 2 atomes de carbone successifs du cycle benzenique peuvent être reliés entre eux par un pont cétalique tels que les radicaux méthylène dioxy ou éthylène dioxy extranucléaires.
Parmi tous les radicaux R<, à R5, précités, les diphosphines préférées répondent à la formule générale (I) dans laquelle R-| à R5 représentent un radical aromatique répondant à la formule générale (II) dans laquelle :
- n est égal à 0, 1 , 2 ou 3, - Q représente l'un des groupes ou fonctions suivantes :
. un atome d'hydrogène,
. un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
. un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
. un groupe benzoyle, . un groupe -OH,
. un groupe -CHO,
. un groupe NH2, . un groupe NO2, . un radical phényle, . un atome d'halogène, . un groupe CF3. Encore plus préférentiellement, on choisit les composés de formule (I) dans laquelle les radicaux Q identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemples de radicaux R-| à R5, répondant à la formule (I), on peut mentionner plus précisément les radicaux phényle, tolyle ou xylyle, 1- méthoxyphényle, 2-nitrophényle et les radicaux biphényle, 1,1'- méthylènebiphényle, 1,1'-isopropylidènebiphényle, 1,1'-carboxybiphényle, 1,1'- oxybiphényle, 1 ,1'-iminobiphényle : lesdits radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants.
Ri à R5 peuvent également représenter un radical hydrocarboné aromatique polycyclique ; les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho- et péri-condensés. On peut citer plus particulièrement, un radical naphtyle ; lesdits cycles pouvant être substitués.
Dans la formule générale (I) des diphosphines, R-\ à R5 peuvent également représenter un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de l'hétérocycle pouvant éventuellement être substitués.
R1 à R5, peuvent aussi représenter un radical hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un radical constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un radical constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués,.
A titre d'exemples de groupes -\ à R5 de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les radicaux furyle, pyrrolyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les radicaux quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle, indolyle.
Dans le cas où R5 représente un radical de type
Figure imgf000009_0001
Ri' représente de préférence, un atome d'hydrogène et R2* et R3' représentent de préférence, un radical méthyle.
Il est à noter que si l'un des radicaux R] à R5, comprend un cycle quelconque, il est possible que ce cycle porte un substituant.
Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier. La nature du substituant est quelconque dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désiré. RQ illustre le type de substituants couramment rencontrés. Les substituants portés le plus souvent par le cycle sont un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et/ou un atome d'halogène. Dans le cas où les radicaux R-| à R5, comprennent une insaturation telle qu'une double liaison, il est préférable que l'un des atomes de carbone de la double liaison soit un carbone disubstitué, c'est-à-dire porteur de deux substituants et l'on peut citer, notamment des radicaux alkyle ayant de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone. En ce qui concerne les radicaux R2 et R3, ils peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle saturé ou insaturé, ayant de préférence de 5 à 7 atomes de carbone et plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut mentionner, entre autres, que les radicaux R2 et R3 peuvent former un cyclohexane. Parmi les diphosphines répondant à la formule (I), les différents radicaux représentent plus particulièrement :
- pour les radicaux R-| et R2,
. un atome d'hydrogène,
. un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - pour le radical Rβ,
. un radical autre qu'un atome d'hydrogène, de préférence, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle,
- et pour les radicaux R4 et R5,
. un atome d'hydrogène, . un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un radical phényle ou un radical phényle porteur de un à plusieurs substituants, de préférence, de 1 à 3 radicaux alkyle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical naphtyle, - R4 et R5 ne peuvent pas représenter simultanément un groupe phényle.
L'invention, dans sa forme préférée, réside dans de nouvelles diphosphines répondant à la formule (D dans laquelle le radical R5 peut représenter un groupe stériquement encombré tel qu'un radical phényle substitué ou un radical tertiaire c'est-à-dire l'atome de carbone situé en position β par rapport à l'atome de phosphore est porteur de trois substituants (par exemple un radical tert-butyle). On entend par groupe stériquement encombré, un groupe qui présente un encombrement stérique supérieur à celui d'un radical phényle et qui peut être apprécié par le volume moléculaire.
Pour la détermination du volume moléculaire, on se reportera aux données de la littérature et en particulier aux articles A. Gavezotti, J. Am. Chem. Soc, 105. 5220 (1983) et M. L Connolly, J. Am. Chem. Soc, 1QZ, 1118 (1985).
Ainsi, les diphosphines répondant plus particulièrement à la formule suivante (I') présentent des caractéristiques qui leur sont propres :
Figure imgf000010_0001
dans ladite formule (D :
- R1 ( R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, éventuellement substitué, ayant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,
- R et R3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle saturé ou insaturé,
- R5 représente un radical aliphatique ramifié, saturé ou insaturé dont la caractéristique est d'avoir un radical tertiaire situé en position β par rapport à l'atome de phosphore et l'on peut citer notamment un radical tert-butyle ; un radical phényle porteur d'au moins un substituant, de préférence, un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical naphtyle, - R4 et R5 ne peuvent pas représenter simultanément un groupe phényle. Diphosphines de formule (I)
Un autre objet de l'invention réside dans le procédé de préparation des diphosphines de formule (I) caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir :
- un diphosphole de formule (III) provenant du réarrangement du diphosphole de formule (IV) :
. dans lesdites formules (III) et (IV), R1 f R2 et R3 ont la signification donnée précédemment, - et un composé acétylénique de formule (V) :
π4 — π5 (V)
. dans ladite formule (V), R4 et R5 ont la signification donnée précédemment.
Les diphosphines de formule (I) sont donc obtenues par réaction entre un diphosphole de formule (III) et un composé acétylénique de formule (V).
Les diphospholes de formule (III) sont préparés à partir de diphospholes de formule (IV) selon un réarrangement obtenu par traitement thermique effectué à une température comprise entre 100°C et 200°C, de préférence, entre 130°C et 150°C. Comme diphospholes de formule (IV) mis en oeuvre préférentiellement, on peut citer :
. 1 ,1 '-bis-(3,4-diméthylphosphole), . 1,1'-bis-(3-méthylphosphole), . 1,1'-bis-(phosphole). En ce qui concerne le composé acétylénique de formule (V), on fait appel préférentiellement :
- l'acétylène,
- le méthylacétylène,
- le tert-butylacétylène, - le phénylacétylène,
- le phénylméthylacétylène,
- l'o-tolylacétylène,
- le bis-(o-tolylacétylène),
- le phényl-tert-butylacétylène, - le phénylmésitylacétylène, - le bis-(mésityl)acétylène.
Les composés acétyléniques de formule (V) sont des produits qui peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans la littérature [notamment Journal of the American Chemical Society 25, p. 3080-3081 (1973) et J. Org. Chem SS, p. 3520 et suiv. (1971)].
La quantité de composé acétylénique de formule (V) exprimée en moles de composé acétylénique par mole de diphosphole de formule (IV) peut, elle aussi, varier dans de larges limites. Le rapport molaire composé acétylénique de formule (V)/diphosphole de formule (IV) peut varier entre 1 et 4, de préférence, entre 1 et 1,5.
La réaction est conduite avantageusement sans solvant. Toutefois, il est souhaitable de mettre en oeuvre un solvant organique, de préférence, apolaire, aprotique lorsque l'on désire solubiliser le composé acétylénique.
Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques.
A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, l'heptane, l'octane, le nonane, le décane, le undécane, le dodécane, le tétradécane ou le cyclohexane, et les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées d'un mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®.
Les solvants préférés sont le toluène et les xylènes. On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.
La concentration du diphosphole dans le milieu est choisie la plus élevée possible. Elle peut être comprise le plus souvent entre 1 et 25 mol par litre de milieu et, de préférence, entre 5 et 10 mol par litre.
La température de la réaction est telle que précitée, entre 100°C et 200°C, de préférence, entre 130°C et 150°C.
Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus élevées peuvent également convenir allant de 1 à 50 bar, de préférence, de 1 à 25 bar. On travaille sous pression autogène lorsque la température de réaction est supérieure à la température d'ébullition des réactifs et/ou des produits.
On préfère conduire la réaction sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon. La durée de la réaction peut être très variable. Elle se situe, le plus souvent, entre 15 minutes et 10 heures, de préférence entre 30 minutes et 5 heures.
D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu.
Un mode de réalisation pratique consiste à charger le diphosphole de formule (IV), le composé acétylénique de formule (V) de préférence, dilué dans le solvant organique. On établit l'atmosphère de gaz inertes puis l'on chauffe en atmosphère close.
En fin de réaction, on obtient un mélange de deux diastéréoisomères, une diphosphine sous forme méso (I m) et une diphosphine sous forme racémique
Figure imgf000013_0001
. dans les formules (Im) et (lr), les différents symboles ont la signification donnée précédemment.
Diphospholes de formule (IV)
Un mode d'accès aux composés de formule (IV) utilisés comme réactifs de départ pour la préparation des diphosphines, réside dans un procédé qui consiste à faire réagir : un composé de formule (VI)
Figure imgf000013_0002
. dans la formule (VI), Ri. R2, R3, ont les significations données précédemment, et Y représente un groupe quelconque, de préférence, un radical carbocylique aromatique, et plus préférentiellement, un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique, avec un métal alcalin, conduisant à un composé de formule (VII) :
Figure imgf000014_0001
. dans la formule (VII), R^ R , R3, ont les significations données précédemment, et M représente un métal alcalin, de préférence, le lithium ou le sodium. - à dimériser le composé de formule (VII) en composé de formule (IV).
Le phosphole de formule (VI) est mis à réagir avec un métal alcalin qui peut être le sodium ou tout autre métal alcalin, mais plus préférentiellement le lithium. Le métal est généralement en excès. Ainsi, le rapport entre le nombre d'atome-gramme de métal alcalin et le nombre de moles de composé de formule (VI) varie avantageusement entre 2 et 3.
On fait réagir le composé de formule (VI) et le métal alcalin à une température comprise entre 10°C et 40 °C, de préférence, entre 10°C et 20°C. La réaction dure le plus souvent entre 30 min et 2 h. La réaction est conduite avantageusement dans un solvant organique, de préférence, un solvant polaire aprotique. On peut citer, notamment les éther- oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1 ,5-diméthoxy 3-oxapentane) ; l'oxyde de benzyle ; le dioxane, le tétrahydrofurane (THF).
Parmi lesdits solvants, on met en oeuvre préférentiellement le tétrahydrofurane.
La quantité de solvant organique utilisée peut varier très largement. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles de solvant et le nombre de moles de substrat peut aller de 10 à 40 et il est compris de préférence, entre 20 et 25.
Une variante préférée consiste à piéger le composé YM qui s'est formé. A cet effet, on met en oeuvre un acide de Lewis, de préférence, AICI3 et éventuellement un halogénure tertiaire d'alkyle, de préférence, le chlorure de tert-butyle.
Lesdits réactifs sont mis en oeuvre en une quantité égale ou voisine de la quantité stoechiométrique.
D'un point de vue pratique, il n'y a pas d'impératifs à respecter. On peut charger le phosphole de formule (VI), le métal alcalin en excès. On laisse réagir pendant 30 min à 2 h. On élimine le métal en excès (séparation solide/liquide), puis l'on ajoute l'acide de Lewis et/ou l'halogénure tertiaire d'alkyle, entre 0°C et 20°C.
Dans l'étape suivante, on effectue la dimérisation du composé de formule (VII). On utilise préférentiellement, le diiode comme agent de couplage, mis en oeuvre de préférence, en quantité stoechiométrique.
La réaction est conduite généralement dans le même type de solvant organique que dans l'étape précédente.
La réaction est conduite à température ambiante (le plus souvent entre 15°C et 25°C).
On obtient le diphosphole de formule (IV).
Phospholes de formule (VI)
Le composé de formule (VI) peut être obtenu par réaction d'un diène de formule (VIII) avec une dihalogénoarylphosphine :
Figure imgf000015_0001
. dans la formule (VIII), R-j, R2, R3, ont les significations données précédemment.
Comme exemples de dihalogénoarylphosphines mis en oeuvre, on fait appel généralement au dichlorophénylphosphine, au dibromophénylphosphine ou à leurs mélanges comprenant de préférence, des quantités équimolaires de chacune des dihalogénophosphines.
On mélange le composé de formule (Vllll) et le dihalogénoarylphosphine mis en oeuvre en quantités stoechiométriques ou voisines. Selon un mode de réalisation pratique, on met à réagir le composé diénique de formule (VIII) avec le dihalogénoarylphosphine généralement solubilisé dans un solvant approprié, de préférence, un hydrocarbure halogène aliphatique ou aromatique.
On peut mentionner plus particulièrement, le dichlorométhane, le 1 ,2- dichloroéthane ; le monochlorobenzène, le 1 ,2-dichlorobenzène, le 1 ,3- dichlorobenzène, le 1,4-dichlorobenzène, le 1 ,2,4-trichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes ; le monobromobenzène ou des mélanges de monobromobenzène avec un ou plusieurs dibromobenzènes ; le 1- bromonaphtalène. On choisit plus préférentiellement, le dichlorométhane. La concentration du dihalogénoarylphosphine dans le milieu peut varier dans de larges limites. Ainsi elle peut être comprise entre 5 et 20 mol par litre de milieu et, de préférence, est d'environ 10 mol par litre.
La réaction est conduite avantageusement entre 0°C et 20°C, de préférence, à l'abri de l'air. Elle dure de 1 à plusieurs jours, par exemple, 15 jours.
En fin de réaction, on obtient un sel de phospholènium (P+X").
Le phosphole de formule (VI) résulte de l'élimination de 2 moles de HX par mole de dihalogénoarylphosphine qui est effectuée par la présence d'une aminé, de préférence, une aminé tertiaire.
Comme exemples plus particuliers, on peut citer les picolines, la pyridine, la
2-éthylpyridine, la 4-éthylpyridine, la 2-méthylpyridine, la 4-méthylpyridine, la 2,6- diméthylpyridine, l'imidazole, la 1-méthylimidazole, la TMEDA
(trétraméthylènediamine), la N-méthylpyrrolidine, la 4-méthylmorpholine, la triéthylamine, la DBU (1,8-diazabicyclo[5.4;0.]undécène-7).
La quantité d'aminé est généralement égale à deux fois la quantité stoechiométrique du dihalogénoarylphosphine, voire en excès de 2 à 3 fois la stoechiométrie.
La réaction est conduite avantageusement dans un mélange de deux solvants organiques, l'un solubilisant le phosphole obtenu, l'autre, les sels d'aminé formés ce qui facilite la séparation ultérieure.
Comme exemples de solvants convenant pour extraire le phosphole obtenu, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques. Pour des exemples, on peut se référer à la liste donnée précédemment.
Pour ce qui est de la solubilisation des sels d'aminé obtenus, on peut faire appel entre autres, aux hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, tels que précités.
Le couple de solvants préférés est l'hexane et le dichlorométhane mis en oeuvre de préférence, en quantités volumiques voisines ou égales.
La concentration du diphosphole dans le milieu peut varier dans de larges limites. Ainsi, elle peut être comprise entre 1 et 5 moi par litre de milieu et, de préférence, entre 2 et 3 mol par litre. '
Ensuite, on introduit un mélange de solvants organiques tels que précisés ci-dessus et une base, de préférence, une aminé.
En fin de réaction, si nécessaire, on neutralise l'excès d'aminé par une solution acide, de préférence, une solution d'acide minéral, tel que par exemple, l'acide chlorhydrique. On sépare ensuite, les phases organiques.
Il est possible de soumettre la phase organique contenant les sels d'aminé à un traitement classique afin de récupérer du phosphole qui peut s'y trouver.
Le traitement consiste en une extraction avec un solvant du phosphole, lavage de la phase organique, généralement à l'eau et suivi le plus souvent par un séchage classique sur desséchant, par exemple sulfate de sodium ou de magnésium.
Les phases organiques contenant le phosphole sont réunies, puis, après évaporation du solvant, on récupère un phosphole de formule (VI).
Dioxydes de diphosphines sous forme méso ou racémioue.
Un autre objet de l'invention réside dans les dioxydes de diphosphines sous forme méso et racémique ainsi que leur procédé d'obtention.
En effet, d'après ce qui est décrit dans l'état de la technique, il n'est pas possible dans le cadre de la préparation de toutes les diphosphines de formule (I), de séparer les deux diastéréoisomères par formation d'un chélate de palladium (II).
Ainsi, il a été trouvé que les diastéréoisomères pouvaient être séparés selon un procédé qui consiste à soumettre le mélange de diastéréoisomères à une réaction d'oxydation les transformant ainsi en dioxydes de diphosphines, puis à séparer les dioxydes de diphosphines des deux diastéréoisomères.
Selon une première opération, on transforme les diastéréoisomères sous forme d'oxyde.
Ils peuvent être symbolisés par la formule suivante :
Figure imgf000017_0001
. dans la formule (IX), les différents symboles ont la signification donnée précédemment. Les oxydes de diphosphines de formule (IX) sont obtenus par oxydation des deux diastéréoisomères de formule dm) et (lr) à l'aide d'un agent oxydant. Bien que l'on puisse utiliser n'importe quel type d'agents oxydants, un oxydant chimique, par exemple le permanganate de potassuim ou bien l'oxygène moléculaire ou un gaz en contenant, on préfère faire appel au peroxyde d'hydrogène, de préférence, sous forme de solution aqueuse. La concentration de la solution de peroxyde d'hydrogène est avantageusement comprise entre 10 % et 35 % en poids.
La quantité d'agent oxydant mise en oeuvre peut varier largement de la quantité stoechiométrique jusqu'à un excès représentant par exemple 20 fois la stoechiométrie.
On fait appel à un solvant organique qui solubilise tous les réactifs, le solvant peut être choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, de préférence, aromatiques. Des exemples sont donnés ci- dessus. Parmi tous ces solvants, le toluène et les xylènes sont préférés.
La concentration de la diphosphine dans le solvant réactionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0,2 mole/litre.
On met donc en contact les diastéréoisomères dissous généralement dans un solvant adéquate, en contact avec l'agent oxydant.
La réaction est conduite avantageusement entre 50°C et 100°C.
La durée de la réaction se situe généralement entre 30 min et 4 h.
On récupère les oxydes de diphosphine dans la phase organique.
On sépare les phases aqueuse et organique. On effectue un traitement classique des phases.
Ainsi, la phase aqueuse est lavée plusieurs fois (de 1 à 3) par un solvant organique d'extraction des oxydes de diphosphine, par exemple l'éther éthylique.
On regroupe toutes les phases organiques et on les lave avec une saumure (solution saturée de chlorure de sodium) puis l'on effectue préférentiellement une opération de séchage habituel, sur desséchant par exemple sulfate de sodium ou de magnésium.
Dans une étape suivante, on sépare les oxydes des deux diastéréoisomères.
On concentre par évaporation le solvant puis l'on effectue la séparation d'une manière connue [A. Bertheillier - Dunod Paris (1972)] par chromatographie liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice.
On élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés.
On détermine les solvants convenant pour la séparation, par de simples opérations d'exécution pour l'Homme du Métier qui consiste à effectuer une chromatographie sur plaque de silice.
Les solvants sont généralement choisis parmi l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éther éthylique ou leurs mélanges. Ainsi, selon les cas, on récupère dans un ordre variable, le dioxyde de diphosphine sous forme méso (IXm) et le dioxyde de diphosphine sous forme racémique (IXr), dans les solvants d'élution.
Figure imgf000019_0001
dans les formules (IXm) et (IXr), les différents symboles ont la signification donnée précédemment.
Disulfures de diphosphines sous forme racémiaue ou méso.
Un autre objet de l'invention réside dans les disulfures de diphosphines sous forme méso et racémique ainsi que leur procédé d'obtention.
Il a également été trouvé que les diastéréoisomères pouvaient être séparés selon un procédé qui consiste à faire réagir avec le soufre, le mélange de diastéréoisomères dm) et (lr), les transformant ainsi en disulfures de diphosphines (IX'm) et (IX'r), puis à séparer les disulfures de diphosphines des deux diastéréoisomères.
Selon une première opération, on transforme les diastéréoisomères sous forme de sulfure.
Ils peuvent être
Figure imgf000019_0002
. dans la formule (IX1), les différents symboles ont la signification donnée précédemment. Ainsi, on fait réagir le soufre (Ss) avec le mélange de deux diastéréoisomères sous forme méso (Im) et sous forme racémique (lr) conduisant à un mélange de disulfures de diphosphines, sous forme méso ou racémique. 18
Généralement, la quantité de soufre mise en oeuvre définie par rapport à chaque atome de phosphore varie de la quantité stoechiométrique jusqu'à un léger excès de 10 %.
La réaction a lieu à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ 100°C, de préférence, aux environs de 80°C, dans un solvant de préférence, de type hydrocarbure aromatique, et notamment le toluène.
Dans une étape suivante, on sépare le mélange de diastéréoisomères sur colonne de silice comme précédemment décrit.
Ainsi, on récupère le disulfure de diphosphine sous forme méso (IX'm) et le disulfure de diphosphin
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Diphosphines sous forme énantiomère.
Un autre objet de la présente invention, sont les diphosphines optiquement actives de 6,6'-bis-(1-phosphanorbomadiène) répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000020_0003
. dans les formules (la) et (Ib), les différents symboles ont la signification donnée précédemment. L'invention fournit donc des diphosphines, chirales sur le phosphore et non racémisables. Une première variante pour obtenir une diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) consiste à effectuer le dédoublement du dioxyde de diphosphine sous forme racémique (IXr) puis à effectuer séparément la réduction des énantiomères de dioxyde de diphosphine obtenus (IXa) ou (IXb).
Une autre variante de l'invention consiste à effectuer d'abord la réduction du dioxyde de diphosphine sous forme racémique (IXr) en diphosphine sous forme racémique (lr), puis à effectuer le dédoublement de la diphosphine sous forme racémique (lr) en énantiomères (la) et (Ib).
Une autre variante de l'invention consiste à effectuer le dédoublement du mélange racémique de disulfures de diphosphine (IX'r) de préférence, sur colonne chirale puis à réduire les énantiomères de disulfures de diphosphines (IX'a) et (IX'b) en énantiomères de disphosphines (la) et (Ib).
Une autre variante consiste à réduire le mélange racémique de disulfures de diphosphines (IX'r) en mélange racémique de diphosphines (lr) puis à effectuer le dédoublement du mélange racémique de diphosphines en énantiomères (la) et (Ib).
Une autre variante de l'invention est de transformer le mélange racémique de disulfures de diphosphines (IX'r) en mélange racémique de dioxydes de diphosphines (IXr) et ensuite d'obtenir les diphosphines optiquement actives (la) et (Ib) selon les modes précédemment décrits.
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, on effectue le dédoublement du mélange racémique des dioxydes des diphosphines (IXr). La résolution peut être effectuée par séparation des deux énantiomères, par chromatographie liquide chirale. On utilise une colonne chirale par exemple Chirosebond C1® (greffon de polymère chiral de type polyholoside sur silice sphérique 5 μm - 100 À) et les solvants d'élution peuvent être notamment un mélange eau/acétonitrile.
Ainsi, on obtient deux énantiomères
Figure imgf000021_0001
. dans les formules (IXa) et (IXb), les différents symboles ont la signification donnée précédemment. Dans une étape suivante, on réduit les dioxydes de diphosphines optiquement actifs de formule (IXa) ou (IXb). On peut se référer à la description de l'opération de réduction donnée ci-après.
Une autre variante consiste d'abord à effectuer la réduction du dioxyde de diphosphine sous forme racémique puis à effectuer le dédoublement de la diphosphine sous forme racémique, obtenue.
La réduction peut être conduite avec un réducteur tel que par exemple, le trichlorosilane, l'hexachlorodisilazane, le phényltrisiiane, un hydrure notamment LiAIH4ou NaBH4.
La quantité d'agent réducteur mise en oeuvre peut varier largement de la quantité stoechiométrique jusqu'à un excès représentant par exemple 20 fois la stoechiométrie. Lorsque l'on fait appel à un agent réducteur qui conduit à la libération d'un acide halogène, par exemple le trichlorosilane ou l'hexachlorodisilazane, on ajoute une base, de préférence une aminé afin qu'elle piège l'acide halogène (chlorhydrique) libéré.
Comme exemples plus particuliers, on peut citer les picolines, la pyridine, la 2-éthylpyridine, la 4-éthylpyridine, la 2-méthylpyridine, la 4-méthylpyridine, la 2,6- diméthylpyridine, l'imidazole, la 1-méthylimidazole, la TMEDA
(trétraméthylènediamine), la N-méthylpyrrolidine, la 4-méthylmorpholine, la triéthylamine, la DBU (1,8-diazabicyclo[5.4;0.]undécène-7).
La quantité d'aminé est au moins égale à la quantité nécessaire pour piéger l'acide halogène libéré et est plus souvent en excès pouvant aller jusqu'à 3 fois la quantité stoechiométrique.
On conduit la réaction dans un solvant organique qui solubilise tous les réactifs. Le solvant peut être choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques, halogènes ou non. Parmi tous ces solvants, le toluène et le dichlorométhane sont préférés.
La concentration de la diphosphine dans le solvant réactionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0,2 mole/litre.
D'un point de vue pratique, le plus souvent, dans un mélange de solvants, et en présence d'une aminé, on ajoute le composé racémique, sous forme d'oxydes, puis l'agent de réduction.
La réaction est conduite avantageusement entre 50°C et 100°C. La durée de la réaction se situe généralement entre 30 min et 4 h. Le mélange racémique est en phase organique.
Il est parfois nécessaire de faire un traitement basique dans le cas où l'agent réducteur est en excès afin de le détruire.
Après refroidissement, on ajoute ensuite une base, de préférence, la soude, la potasse ou le carbonate de sodium, jusqu'à obtention d'un pH basique (pH d'au moins 8). On fait appel de préférence, à une solution aqueuse basique, de préférence, une solution de soude ayant une concentration de 10 % à 30 %.
On sépare les phases aqueuse et organique.
On récupère les énantiomères de diphosphines dans la phase organique que l'on soumet au traitement classique décrit précédemment, extraction au solvant, lavage à la saumure et éventuellement séchage.
On obtient un mélange racémique de deux énantiomères que l'on peut ensuite séparer.
Ainsi, selon le procédé de l'invention, on parvient à la séparation d'un composé méso (Im) et d'un composé racémique (lr) qui sont également des produits nouveaux.
Selon un autre objet de l'invention, on effectue le dédoublement du mélange racémique de 6,6'-bis-(1-phosphanorbomadiène) selon un procédé qui consiste à le faire réagir avec un complexe de palladium et/ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant organique formant ainsi des complexes diastéréoisomères, puis à dédoubler lesdits complexes optiquement purs.
Conformément au procédé de l'invention, on fait appel à un complexe de palladium. Ce type d'auxiliaire chiral est largement décrit dans la littérature, notamment par Sei Otsuka et al, dans Journal of the American Chemical Society âS, pp. 4301 (1971).
On peut également faire appel à un complexe de platine et l'on peut se référer plus particulièrement aux travaux de A. C. Cope [Journal of the American Chemical Society âû, pp. 909 (1968)].
Le complexe chiral mis en oeuvre répond plus particulièrement à la formule générale (X) :
Figure imgf000023_0001
dans ladite formule : - M représente le palladium et/ou le platine, - R-|, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 10 atomes de carbone,
- R3 et R4 sont différents et au moins l'un des deux représente un atome d'hydrogène,
- R a la signification donnée pour R-j , R2, R3 et R4,
- X représente un atome d'halogène,
- n est un nombre de 0 à 4,
- lorsque n est supérieur à 1 , deux radicaux R et les 2 atomes successifs du cycle benzenique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes de carbone.
Plus préférentiellement, le complexe mis en oeuvre répond à la formule précitée dans laquelle R-j, R2. R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0.
Lorsque n est égal à 2, deux radicaux R forment un cycle benzenique.
Comme exemples plus spécifiques de complexes de palladium convenant à la présente invention obtenus indifféremment à partir de (R)-(+) ou (S)-(-)-N,N- diméthylphényléthylamine, on peut mentionner :
Figure imgf000024_0001
La quantité de complexe des métaux précités exprimée en métal est généralement de 0,5 à 1 atome de métal par atome de phosphore.
On fait appel à un solvant organique qui solubilise tous les réactifs. Le solvant doit être inerte vis-à-vis de la diphosphine.
A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenant dans le procédé de l'invention, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non tels que précités.
Parmi tous ces solvants, le benzène et le toluène sont préférés.
La concentration de la diphosphine dans le solvant réactionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0,2 mole/litre.
La séparation est avantageusement conduite à température ambiante généralement comprise entre 15°C et 25°C. Elle a lieu de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
On obtient un mélange de complexes de palladium ou platine et de diphosphine correspondant à chaque énantiomère.
Un autre objet de l'invention est sont les produits intermédiaires à savoir les complexes métalliques avec les diphosphines. Selon la nature des substituants, en particulier du radical R5, on obtient des complexes de deux formes soit répondant aux formules (Xlla) et (Xllb), soit aux formules (Xllla) et (Xlllb) :
Figure imgf000025_0001
(Xllla) (Xlllb) dans lesdites formules, M représente le palladium ou le platine, X un atome d'halogène, de préférence, le chlore et A symbolise le reste d'un complexe métallique chiral répondant à l'une des formules (X) et préférentiellement (XI). Dans une étape suivante, on récupère les deux énantiomères. On concentre par évaporation le solvant puis l'on effectue la séparation d'une manière connue [A. Bertheillier - Dunod Paris (1972)] par chromatographie liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice.
On élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés. Le solvant ou un mélange de solvants sont choisis d'une manière classique par l'Homme du Métier. Comme solvants, généralement on fait appel à l'acétate d'éthyle, au méthanol, à l'hexane, au cylclohexane, au dichlorométhane. Les exemples illustrent la mise en oeuvre de mélange de solvants.
On récupère les deux énantiomères isolés, sous forme de deux complexes diastéréoisomères. 24
On récupère les deux énantiomères des diphosphines en effectuant la décomplexation.
A cet effet, on utilise notamment un sel de l'acide cyanhydrique, de préférence, un sel alcalin et encore plus préférentiellement le sodium : ledit sel étant mis en solution dans le minimum d'eau nécessaire.
On solubilise les complexes dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, puis l'on introduit sous agitation, le sel de l'acide cyanhydrique mis en oeuvre généralement en excès représentant de 2 à 5 mol par atome de métal.
L'opération est également conduite sous atmosphère contrôlée et à température ambiante.
On récupère l'énantiomère dans la phase organique qui est séparée, lavée à l'eau et séchée, par exemple sur sulfate de sodium.
On obtient les deux énantiomères de 6,6'-bis-(1-phosphanorbomadiène], isolés répondant aux formules (la) et (Ib) précitées.
Lorsque les diphosphines optiquement actives sont préparées selon une voie sulfure, on effectue le dédoublement du mélange racémique de disulfures de diphosphine (IX'r) sur colonne chirale permettant d'obtenir les disulfures de diphosphines optiquement actifs (IX'a) et (IX'b), puis on les réduit en disphosphines conduisant ainsi aux diphosphines optiquement actives (la) et (Ib).
La réduction des disulfures de diphosphines se fait par réaction avec un réactif phosphore de type PBu3 ou P(CH2CH2CN)3 : la réaction étant conduite en milieu solvant organique, par exemple un hydrocarbure aromatique, de préférence, le toluène.
La réaction est effectuée généralement à la température de reflux du solvant réactionnel.
Ainsi, on obtient deux énantiomères :
Figure imgf000026_0001
25
Figure imgf000027_0001
. dans les formules (IX'a) et (IX'b), les différents symboles ont la signification donnée précédemment.
Une autre variante consiste à réduire le mélange racémique de disulfures de diphosphines (IX'r) en mélange racémique de diphosphines (lr) puis à effectuer le dédoublement du mélange racémique de diphosphines en phosphines optiquement actives (la) et (Ib).
La réduction du mélange racémique de disulfures de diphosphines est conduite de la manière telle que précisée pour les disulfures de diphosphines optiquement actifs.
Enfin, une autre variante de l'invention consiste à transformer le mélange racémique de disulfures de diphosphines (IX'r) en mélange racémique de dioxydes de diphosphines (IXr) puis à obtenir les diphosphines optiquement actives (la) et (Ib) selon les voies mentionnées ci-dessus. II est possible de transformer les disulfures de diphosphines, en dioxydes de diphosphines, par tout moyen approprié, en particulier par réaction des disulfures de diphosphines avec l'oxyde de cyclohexène, dans l'acide trifluoroacétique et en milieu solvant organique, en particulier dans un hydrocarbure aliphatique halogène, de préférence, le chlorure de méthylène. On obtient le mélange racémique (IXr) qui est traité comme précédemment mentionné.
Les diphosphines optiquement actives selon la présente invention présentent un intérêt tout particulier en chimie organique, dans des procédés de synthèse asymétrique.
Les diphosphines optiquement actives selon l'invention peuvent être utilisées pour la préparation de complexes métalliques, permettant l'hydrogénation asymétrique de dérivés insaturés ou la substitution allylique (réaction de type Tsuji-Trost). Plus particulièrement, elles peuvent être utilisées pour réaliser des réactions d'hydrogénation asymétrique.
Les diphosphines optiquement actives selon l'invention peuvent être utilisées pour la préparation de complexes métalliques, permettant l'hydrogénation asymétrique d'acides carboxyliques α,β-insaturés et/ou dérivés. 26
Les diphosphines optiquement actives de formule (la) ou (Ib) servent de ligands dans la formation de coordinats complexes avec des métaux de transition.
Un objet de l'invention est donc de nouveaux complexes comprenant une diphosphine optiquement active et un métal de transition qui sont caractérisés par le fait que le ligand répond à l'une des formules suivantes (la) ou (Ib).
Comme exemples de métaux de transition capables de former des complexes, on peut citer notamment les métaux tels le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium. Parmi les métaux précités, le rhodium, le ruthénium et l'iridium sont préférés.
Des exemples spécifiques desdits complexes de la présente invention sont donnés ci-après, sans caractère limitatif.
Dans lesdites formules, (P*P) représente la diphosphine de formule (la) ou (Ib).
Les complexes de rhodium et d'iridium peuvent être représentés par les formules suivantes :
[M L2(P*P)] Y (XlVa)
[M L2(P*P)] Y (XlVb) dans lesdites formules :
- (P*P) représente dans la formule (XlVa) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (XlVb) la diphosphine de formule (Ib),
- M représente le rhodium ou l'iridium, - Y représente un ligand anionique coordinant,
- L représente un ligand neutre.
Les complexes préférés de rhodium ou d'iridium répondent à la formule (XlVa) ou (XlVb) dans laquelle :
- L représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone et deux ligands L peuvent être liés entre eux pour former une chaîne hydrocarbonée polyinsaturée, linéaire ou cyclique ; L représentant de préférence, le 1,5- cyclooctadiène, le norbornadiène, l'éthylène,
- Y représente un anion PF6-, PCI6-, BF4-, BCI4-, SbF6", SbCI6-, BPh4 ", CIO4-, CN_, CF3SO3", halogène de préférence, CI" ou Br, un anion 1 ,3-dicétonate, alkylcarboxylate, haloalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure, un anion phénylcarboxylate ou phénolate dont le cycle benzenique peut être substitué par des radicaux alkyle inférieurs et/ou des atomes d'halogène. Par radicaux alkyle inférieurs, on entend généralement un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
D'autres complexes d'iridium peuvent être représentés par les formules :
[lr L (P*P)] Y (XVa)
[lr L (P*P)] Y (XVb) dans lesdites formules, (P*P), L et Y ont les significations données pour les formules (XlVa) et (XlVb).
Pour ce qui est des complexes de ruthénium, ils répondent préférentiellement aux formules suivantes :
[RuY1Y2(P*P)] (XVIa)
[RuY1Y2(P*P)] (XVIb) dans lesdites formules : - (P*P) représente dans la formule (XVIa) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (XVIb) la diphosphine de formule (Ib),
- Yi et Y2, identiques ou différents, représentent de préférence, un anion PFg-, PCI6-, BF4-, BCI4-, SbF6 ", SbCI6-, BPh4 ", CIO4-, CF3SO3-, un atome d'halogène, plus particulièrement, chlore ou brome ou un anion carboxylate, préférentiellement, acétate, trifluoroacétate.
D'autres complexes du ruthénium susceptibles d'être mis en oeuvre dans la procédé de l'invention répondent aux formules ci-après :
[RuY^ P*^] (XVIc)
[RuY1Ar(P*P)Y2] (XVId) dans lesdites formules :
- (P*P) représente dans la formule (XVIc) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (XVId) la diphosphine de formule (Ib),
Ar représente le benzène, le p-méthylisopropylbenzène, l'hexaméthylbenzène,
- Yi représente un atome d'halogène, de préférence, chlore ou brome,
- Y2 représente un anion de préférence, un anion PFg", PCIg", BF ", BCI4", SbFg", SbCl ", BPh4 ", CIO4 ", CF3SO3-.
Il est également possible de mettre en oeuvre dans le procédé de l'invention des complexes à base de palladium et de platine.
Comme exemples plus spécifiques desdits complexes, on peut mentionner entre autres PdCI2(P*P) et PtCI2(P*P) dans lesquels (P*P) représente la diphosphine de formule (la) ou (Ib). Les complexes comprenant la diphosphine précitée et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.
Pour la préparation des complexes de ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta, 1, Nr. 1 , pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes, à l'article de Schrock R. et Osborn J.A. [Journal of the American Chemical Society, S2, pp. 2397 (1971 )].
Ils peuvent être préparés en particulier par réaction de la diphosphine de formule (la) ou (Ib) avec le composé de métal de transition, dans un solvant organique approprié. La réaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25°C) et la température de reflux du solvant réactionnel.
Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les hydrocarbures aliphatiques, halogènes ou non et plus particulièrement, l'hexane, l'heptane, l'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou cétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, l'acétone, la méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence, le méthanol ou l'éthanol.
Les complexes métalliques selon l'invention, récupérés selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) sont utilisés dans des réactions d'hydrogénation asymétrique de substrats précisés ci-après.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'un acide carboxylique et/ou dérivé, optiquement actif, procédé qui est caractérisé par le fait que l'on effectue l'hydrogénation asymétrique d'un acide carboxylique α,β-insaturé et/ou de ses dérivés en présence d'une quantité efficace d'un complexe métallique comprenant à titre de ligand, la diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) et un métal de transition.
L'acide carboxylique α,β-insaturé et/ou ses dérivés répond plus particulièrement à la formule (XVII) :
Figure imgf000030_0001
dans ladite formule (XVII) :
- R1 f R2, R3 et R4) représentent un atome d'hydrogène ou n'importe quel groupe hydrocarboné, dans la mesure où :
. si Ri est différent de R2 et différent d'un atome d'hydrogène alors R3 peut être n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par . . si R^ ou R représente un atome d'hydrogène et si R 1 est différent de R2, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène et différent de -COOR , . si R] est identique à R2 et représente n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par alors R3 est différent de -CH-(^.)2 et différent de -COOR4,
- l'un des groupes R f R2 et R3 pouvant représenter un groupe fonctionnel.
Les radicaux R-j à R4 identiques ou différents représentent un radical hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
Dans la formule générale (XVII), R-| à R4, identiques ou différents peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif.
Ainsi, les radicaux R-j à R4 représentent préférentiellement un radical hydrocarboné aromatique, et notamment benzenique répondant à la formule générale (XVIII) :
Figure imgf000031_0001
dans ladite formule (XVIII) :
- n est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3,
- Q représente RQ, l'un des groupes ou fonctions suivantes :
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
. un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle,
. un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
. un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
. un radical de formule :
-R5-OH -R5-COOR7 -R5-CHO
Figure imgf000032_0001
-R5-N(R7)2 -R5-CO-N(R7)2
-R5-SH
-R5-X
Figure imgf000032_0002
dans lesdites formules, R5 représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor.
- Q omplexes suivants :
Figure imgf000032_0003
- m est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3, . RQ a la signification donnée précédemment, . RQ représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés Z : -O- ; -CO- ; -COO- ; -NR7- ; -CO-NRr ; -S- ; -S02- ; -NR7-
CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyie ou éthyle. Lorsque n est supérieur à 1, les radicaux Q peuvent être identiques ou différents et 2 atomes de carbone successifs du cycle benzenique peuvent être reliés entre eux par un pont cétalique tels que les radicaux méthylène dioxy ou éthylène dioxy extranucléaires.
De préférence, n est égal à 0, 1 , 2 ou 3. Parmi tous les radicaux R-j à R4 précités, on met en oeuvre tout préférentiellement dans le procédé de l'invention, les acides carboxyliques ou dérivés répondant à la formule générale (XVII) dans laquelle R-j à R4 représentent un radical aromatique répondant à la formule générale (XVIII) dans laquelle :
- n est égal à 0, 1 , 2 ou 3,
- Q représente l'un des groupes ou fonctions suivantes : . un atome d'hydrogène,
. un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
. un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
. un groupe benzoyle,
. un groupe -OH, . un groupe -CHO,
. un groupe NH2,
. un groupe NO2,
. un radical phényle,
. un atome d'halogène, . un groupe CF3.
Encore plus préférentiellement, on choisit les composés de formule (XVII) dans laquelle les radicaux Q identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un groupe benzoyle, un groupe NO2. Comme exemples de radicaux R-| à R4 répondant à la formule (XVII), on peut mentionner plus précisément les radicaux phényle, tolyle ou xylyle, 1- méthoxyphényle, 2-nitrophényle et les radicaux biphényle, 1,1'- méthylènebiphényle, 1,1'-isopropylidènebiphényle, 1,1'-carboxybiphényle, 1,1'- oxybiphényle, 1,1'-iminobiphényle : lesdits radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux Q tels que prédéfini.
R-j à R4 peuvent également représenter un radical hydrocarboné aromatique polycyclique ; les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho- et péri-condensés. On peut citer plus particulièrement, un radical naphtalénique ; lesdits cycles pouvant être substitués par 1 à 4 radicaux RQ, de préférence 1 à 3, RQ ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (XVIII).
Dans la formule générale (XVII) des acides carboxyliques, R-j à R4 peuvent représenter également un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 5 radicaux RQ, de préférence 1 à 3, RQ ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (XVIII).
Comme exemples préférés de radicaux R-j à R4, on peut citer les radicaux cyclohexyle ou cyclohexène-yle, éventuellement substitué par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme mentionné précédemment, R-j à R4 peuvent représenter un radieal aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, R-j à R4 représentent un radical aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement, 1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées ou des triples liaisons.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement :
- interrompue par l'un des groupes suivants Z : -0- ; -CO- ; -COO- ; -NR7- ; -CO-NR7- ; -S- ; -SO2- ; -NR7-CO-; dans lesdites formules R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle,
- et/ou porteuse de l'un des substituants suivants : -OH, -COOR7, -CHO, -NO2, -CN, -NH2, -SH, -X, -CF3, dans ces formules, R7 ayant la signification donnée précédemment.
Il est également possible de faire appel à un acide carboxylique ou dérivé de formule (XVII) dans laquelle R-j à R4 représentent un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié pouvant être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le radical aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes Z précités.
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substi- tuants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs de 1 , 2, 3, 4 ou 5 radicaux RQ, identiques ou différents, RQ ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (XVIII).
Comme exemples de tels radicaux, on peut mentionner, entre autres, le radical benzyle. Dans la formule générale (XVII) des acides carboxyliques, Ri à R4 peuvent également représenter un radical hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de l'hétérocycle pouvant éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des radicaux RQ, RQ ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (XVIII).
R-j à R4 peuvent aussi représenter un radical hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un radical constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un radical constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des radicaux RQ, RQ ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (XVIII). A titre d'exemples de groupements R-j à R4 de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les radicaux furyle, pyrrolyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les radicaux quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle, indolyle. II est également possible que parmi les radicaux R^ à R3, l'un d'entre eux représente un groupement fonctionnel et l'on peut citer notamment, les groupes fonctionnels de type NRgR'g dans lesquels R9, R'g, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de préférence, un groupe acétyle ou benzoyle.
Comme exemple plus spécifique, on peut mentionner entre autres, l'acide 2- méthyl-2-buténoïque.
Une première classe de substrats auxquels s'appliquent plus préférentiellement le procédé de l'invention sont les acides acryliques substitués précurseurs d'aminoacides et/ou dérivés. Sous le terme acides acryliques substitués, on entend l'ensemble des composés dont la formule dérive de celle de l'acide acrylique et en substituant au plus deux des atomes d'hydrogène portés par les atomes de carbone éthylénique par un groupe hydrocarboné ou par un groupe fonctionnel. Ils peuvent être suivante :
Figure imgf000036_0001
dans ladite formule (XVIIa) :
- Rg, R'g, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de préférence, un groupe acétyle ou benzoyle,
- Rβ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone,
- R-J O représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemples plus spécifiques de groupes Rs, on peut mentionner un groupe alkyle tel que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle ; un groupe cycloalkyle tel que cyclopentyle, cyclohexyle ; un groupe aromatique tel que phényle, naphtyle ou un groupe hétérocyclique tel que furyle, pyrannyle, benzopyrannyle, pyrrolyle, pyridyle, indolyle.
Le groupe R-jo est préférentiellement un atome d'hydrogène. Parmi les acides acryliques substitués précurseurs d'acides aminés, on peut citer l'acide N-acétyl α-amino β-phénylacrylique, l'acide N-benzoyl α-amino β- phénylacrylique, dans lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcoyloxy ou hydroxy, l'acide N-acétyl α- amino β-indolylacrylique, l'acide N-benzoyl α-amino β-indolylacrylique, l'acide N- acétyl α-amino β-isobutyl acrylique.
On peut citer plus particulièrement :
- l'α-acétamidocinnamate de méthyle,
- l'acétamidoacrylate de méthyle,
- l'acide benzamidocinnamique, - l'acide α-acétamidocinnamique. L'invention s'applique également, tout à fait bien pour effectuer l'hydrogénation de l'acide itaconique et/ou dérivé, et plus spécifiquement aux composés répondant à la formule (XVIIb) :
Figure imgf000037_0001
(XVIIb) dans ladite formule (XVIIb) :
" 11 > R12» identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone, - Rio- '10> identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les substrats préférés répondent à la formule (XVIIb) dans laquelle R-j -j , R-j 2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R-J Q, R'-J O- identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner notamment l'acide itaconique et l'itaconate de diméthyle.
Le procédé de l'invention s'applique tout particulièrement à la préparation des acides arylpropioniques par hydrogénation d'un substrat répondant à la formule (XVIIc) :
Figure imgf000037_0002
(XVIIc)
dans ladite formule (XVIIc) :
- R-J O représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- R-j 3 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement porteur d'un substituant ou plusieurs substituants R :
- R peut représenter RQ, l'un des groupes suivants : - un groupe alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe acyloxy linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe acétoxy,
- un groupe acylamido linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe acétamido,
- un groupe NO2,
- R peut représenter R0', l'un des groupes plus complexes suivants : . un groupe de formule
-
Figure imgf000038_0001
dans lequel : - RQ représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés Z : -0- ; -CO- ; -COO- ; -NR7- ; -CO-NR7- ; -S- ; -SO2- ; -NR7-CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- RQ a la signification donnée précédemment,
- m est un nombre entier de 0 à 4.
Comme exemples spécifiques, on peut citer l'acide 2-(3-benzoylphényl)pro- pionique (Kétoprofène®), l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique Obuprofène®), l'acide 2-(5-méthoxynaphtyl)propionique (Naproxène®).
L'hydrogénation asymétrique sélective desdits substrats est effectuée en utilisant comme catalyseurs les complexes métalliques de l'invention ligandés par les diphosphines optiquement actives de formule générale (la) ou (Ib).
Quand les complexes de l'invention diphosphine-métal de transition sont utilisés comme catalyseur d'hydrogénation asymétrique des acides carboxyliques insaturés, le produit désiré peut être obtenu avec un rendement optique élevé.
En choisissant l'un des isomères optiques de la diphosphine ayant un pouvoir rotatoire (+) ou (-), et en utilisant un complexe diphosphine-métal de transition comprenant l'isomère choisi, l'acide carboxylique insaturé est hydrogéné en un composé ayant la configuration absolue désirée, avec un rendement optique élevé.
L'hydrogénation s'effectue généralement à une température comprise entre
20 et 100°C. La pression d'hydrogène peut être comprise entre 0,1 et 200 bar, et plus préférentiellement entre 1 et 150 bar.
Le complexe diphosphine/métal de transition est utilisé de telle manière que le rapport entre le nombre d'atomes de métal présent dans le complexe et le nombre de moles du composé à hydrogéner soit compris entre 0,1 et 0,0001. Le procédé d'hydrogénation est mis en oeuvre, de préférence, dans un solvant organique. On fait appel à n'importe quel solvant dans la mesure où il est stable dans les conditions réactionnelles.
On a recours de préférence, à un solvant organique polaire et plus particulièrement aux solvants suivants : - les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le diéthyléther, le dipropyléther, le diisopropyléther, le dibutyléther, le méthyitertiobutyléther, le ditertiobutyléther, le diméthyléther de l'éthylèneglycol, le diméthyléther du diéthylèneglycol ; le diphényléther, le dibenzyléther, l'anisole, le phénétole, le 1 ,4-diméthoxybenzène, le vératrole ; le 1 ,4-dioxane, le tétrahydrofurane OΗF),
- les alcools mono- ou polyhydroxylés et plus particulièrement, les monoalcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le sec-butanol, le tert-butanol, le pentanol, l'hexanol ; les dialcools aliphatiques tels que l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le propylène glycol ; les alcools cycloaliphatiques tels que le cyclopentanol, le cyclohexanol,
- les cétones aliphatiques telles que l'acétone, la méthyéthylcétone, la diéthylcétone,
- les esters aliphatiques tels que notamment l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de propyle. La concentration du substrat dans le solvant organique varie avantageusement entre 0,01 et 1 mol/l.
On peut éventuellement ajouter, après la formation du complexe d'hydrogénation, un composé basique.
Ce composé basique peut être une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou bien une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, et plus particulièrement, la pyridine, la pipéridine, la triéthylamine et de préférence, la triéthylamine. La quantité de base ajoutée est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre d'atomes métalliques présents dans le complexe diphosphine/métal de transition, soit compris entre 0 et 25, de préférence, entre 0 et 12. On donne ci-après un mode de réalisation préférentiel du procédé de l'invention.
On met en oeuvre ledit procédé dans un autoclave que l'on purge à l'aide d'un gaz inerte, de préférence, l'azote. On charge de préférence, le substrat en solution dans le solvant organique, puis le catalyseur également en solution dans le solvant organique.
On remplace l'azote par l'hydrogène.
L'hydrogénation est terminée lorsque la pression d'hydrogène devient stable.
Le procédé d'hydrogénation selon l'invention permet d'accéder aux différents énantiomères de nombreux dérivés.
Comme mentionné précédemment, la mise en oeuvre des nouvelles diphosphines de l'invention permet d'obtenir l'amélioration de l'excès énantiomérique dans certaines réactions de catalyse asymétrique, notamment dans les réactions de substitution allylique [M. YAMAGUSI et al, Tetrahedron Letters 21, p. 5049 (1990) et [M. MAYASHI et al, Tetrahedron Letters 27, p. 191 (1986)].
Comme exemples plus spécifiques illustrant ce type de réaction, on peut citer plus particulièrement la réaction des esters, de préférence, le 1,3-diphényl- 3-acétoxypropène avec les esters d'alkyle de l'acide malonique, de préférence, le malonate de diméthyle ou de diéthyle.
La réaction est conduite en présence d'un complexe comprenant une diphosphine optiquement active et le palladium : le ligand répondant à l'une des formules suivantes (la) ou (Ib). Le précurseur du palladium choisi préférentiellement répond à la formule
[Pd(allyl)CI]2.
On conduit la réaction de préférence, dans un solvant aprotique polaire, en particulier un hydrocarbure halogène aliphatique ou aromatique ou un solvant de type nitrile, de préférence, l'acétonitrile, un éther-oxyde aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, le méthyitertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1 ,5-diméthoxy 3-oxapentane) ; l'oxyde de benzyle ; le dioxane, le tétrahydrofurane (THF).
Parmi lesdits solvants, on met en oeuvre préférentiellement le tétrahydrofurane. La quantité de solvant organique utilisée peut varier très largement. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles de solvant et le nombre de moles de substrat peut aller de 10 à 40 et il est compris de préférence, entre 20 et 25.
Le rapport molaire de l'ester de l'acide malonique/substrat insaturé varie généralement entre 1 et 5, de préférence, entre 1 et 3. L'ester de l'acide malonique qui est mis à réagir peut être sous la forme d'un anion. A cet effet, avant la réaction avec le substrat, on le fait réagir avec une nucléophile, de préférence l'hydrure de sodium.
L'hydrure est mis en oeuvre en une quantité allant de la quantité stoechiométrique jusqu'à un excès, par exemple de 20 %. On conduit avantageusement la réaction à basse température, de préférence entre -10°C et 10°C, de préférence, aux environs de 0°C.
D'un point de vue pratique, on forme d'abord l'anion de l'ester malonique par réaction de ce dernier avec l'hydrure de sodium, puis l'on ajoute le substrat et le catalyseur obtenu au préalable par réaction du sel de palladium et du ligand, dans un solvant organique, de préférence, le tétrahydrofurane.
La réaction est avantageusement conduite à la température ambiante c'est- à-dire à une température allant généralement de 15°C à 25°C.
On obtient le produit de couplage en position allylique.
Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans pour autant la limiter.
Dans les exemples 1 à 4, on réalise la préparation de nouvelles diphosphines.
Les exemples 5, 7 et 8 concernent la préparation de catalyseurs qui sont mis en oeuvre dans les exemples 6, 9 et 10 d'application.
Exemple 1 ;
Dans cet exemple, on prépare une diphosphine répondant à la formule suivante :
Figure imgf000041_0001
PhQSPhQlyliithium.
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 11,3 g (0,06 mol) de 1-phényl-3,4- diméthylphosphole, 0,8 g de lithium métal et 100 ml de tétrahydrofurane distillé. Le mélange est agité sous argon pendant 2 heures, dans un bain d'eau froide.
La solution devient brune.
L'apparition du phospholyllithium est contrôlée par RMN^Ip.
RMN31 p : δ(THF) = 55,8 ppm.
Afin de piéger le phényllithium, on ajoute 2,7 g de chlorure d'aluminium à o°c.
On laisse réagir 30 min à 0°C.
1.1'-bis-(3.4-diméthylDhosDhole) (IV).
Au mélange précédent, on ajoute à température ambiante goutte à goutte, 6 g (0,025 mol) de diiode en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane.
Lorsque 90 % de cette solution sont introduits, on vérifie par RMN31p, la disparition de (III).
RMN31p : δ(THF) = - 22,4 ppm.
On extrait sous azote le 1,1'-bis-(3,4-diméthylphosphole) du milieu, à l'aide d'hexane.
6.6'-bis-(1-phospha-3 phényl-2.4.5-triméthylnorbornadiène) sous forme méso dm) et sou? forme racémique (lr).
La solution précédente est évaporée à sec, à l'abri de l'air et portée à 140°C.
On introduit alors 5,2 g de méthylphénylacétylène et l'on laisse réagir pendant 15 à 20 min.
La disparition du 1,1'-bis-(3,4-diméthylphosphole) est une nouvelle fois suivie par RMN3 p. Le spectre est composé de 2 singulets correspondants aux deux diastéréoisomères.
RMN31p : δ(CH CI2) = - 13,2 ppm (Im) RMN31 p : δ(CH2CI2) = - 13,5 ppm (lr) Le produit est extrait à l'éther et lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées puis évaporées à sec.
Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution à l'hexane pour éliminer le méthylphénylacétylène en excès puis avec un mélange hexane/dichlorométhane : 80/20 en volume). Le rendement global est de 30 %.
6.6'-bis-(1-phosDha-3-phényl-2.4.5-triméthylnorbomadiène) dioxyde sous forme méso (IXm) et sous forme racémique (IXr). Le mélange dm) + (lr) précédemment obtenu est dissout dans 50 ml de toluène et oxydé par 10 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % en poids de peroxyde d'hydrogène, introduite en excès. Le mélange est ensuite chauffé à 70°C sous agitation mécanique pendant 2 h.
La disparition de (Im) et (lr) est une nouvelle fois suivie par RMN31p. Après refroidissement, la phase aqueuse est décantée. La solution organique est lavée une fois au thiosulfate de sodium (10 ml de solution saturée) et une fois à l'eau (10 ml).
Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on récupère une huile dont le spectre RMN 1 p est constitué du mélange des 2 diastéréoisomères de (IXm) et (IXr).
RMN31 p : δ(CH2Cl2) = 50,2 ppm (IXm) RMN31 p : δ(CH Cl2) = 53,1 ppm (IXr)
Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice par élution à l'acétate d'éthyle puis par un mélange acétate d'éthyle/méthanol (90/10 en volume).
Le rendement global (IXm) + (IXr) est de 90 %.
Réduction de (IXr) en diphosphine (lr).
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1 ,55 g (0,003 mol) de (IXr) racémique et 10 ml de toluène.
On ajoute à la température ambiante 1 ,42 g de pyridine distillée, puis l'on ajoute goutte à goutte 0,81 g de trichlorosilane et l'on chauffe le mélange pendant 10 min à 80°C. La réaction est suivie en RMN31p.
L'excès de trichlorosilane est neutralisé par une solution aqueuse de soude à 30 % en poids, puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther, les phases organiques sont réunies puis lavées par une solution saturée en chlorure de sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et évaporée sous pression réduite. La phosphine (lr) ainsi obtenue est purifiée sur une colonne de gel de silice désactivée (élution dichlorométhane).
Le rendement global de la réduction est de 95 %.
La caractérisation du mélange racémique (lr) est la suivante : RMN31p : δ(toluène) = - 13,5 ppm
RMN^H = δ(CDCI3) = 1,02(s, 6H,CH3) ; 1 ,4-2,1 (m, 16H, CH2 pont, CH3) ;
6,8-7,4(m, 20 H, phényle).
Complexe binuçléajre de palladium || (Xlla) et (Xlllb),
Dans 12 ml de toluène, on introduit sous azote 243 mg (0,5 mmol) de dr) racémique et 300 mg (0,05 mmol) de (-)-di-μ-chloro-bis[(S)-N,N,-diméthyl-α- phényléthylamine-2C,N)]dipalladium II.
La complexation est rapide et suivie par RMN31p. La solution brune est évaporée à sec et le résidu chromatographie pour séparer les deux diastéréoisomères (élution toluène/acétate d'éthyle : 90/10 en volume).
On récupère ainsi les deux énantiomères isolés purs sous forme de deux complexes diastéréoisomères de formule (Xlla) et (Xlllb). RMN31 P : δ(toluène) = 54,3 ppm (Xlla)
RMN3*lp : δftoluène) = 47,8 ppm et 43,2 ppm (Xlllb)
Décomplexation de (Xlla) ou (Xlllb).
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 270 mg de (Xlla) (0,25 mmol) et 10 ml de dichlorométhane.
On ajoute alors 0,5 g de cyanure de sodium et quelques millilitres d'eau (3 ml).
On agite vigoureusement sous argon pendant 10 à 15 min. La diphosphine (la) est alors extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.
On récupère ainsi (la) pur de formule :
Figure imgf000044_0001
Le rendement global de la séparation des diastéréoisomères est de 90 %. RMN31p : δ(CDCI3) = - 13,5 ppm [α]D = + 57° (c = 1,CH2CI2) (la) RMN 1 P : δ(CDCl3) = - 13,5 ppm [α]D = - 55° (c = 1 ,CH2CI2) (Ib)
Exemple Z ;
Dans cet exemple, on prépare une diphosphine répondant à la formule suivante :
Figure imgf000045_0001
Phospholyllithium.
Il est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.
1.1 '-bis-(3.4-diméthylphosphole) (IV).
Il est synthétisé comme dans l'exemple 1.
6.6'-bis-(1-phospha-3-phénvl-4.5-diméthvlnorbornadiène) sous forme méso Im) et sous forme racémique (lr). La solution précédente est évaporée à sec, à l'abri de l'air et portée à
140°C.
On introduit alors 4,6 g de phénylacétylène et l'on laisse réagir pendant 15 à 20 min.
La disparition du 1 ,1'-bis-(3,4-diméthylphosphole) est une nouvelle fois suivie par RMN31 P.
Le spectre est composé de 2 singulets correspondants aux deux diastéréoisomères.
RMN 1 p : δ(toluène) = - 30,0 ppm (lr) RMN 1 p : δ(toluène) = - 29,5 ppm (Im) Le produit est extrait à l'éther et lavé à l'eau.
Les phases organiques sont rassemblées puis évaporées à sec. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution à l'hexane pour éliminer le phénylacétylène en excès puis avec un mélange hexane/dichlorométhane : 80/20 en volume). Le rendement global est de 25 %.
6.6'-bis-(1-phospha-3-phényl-4.5-diméthylnorbomadiène) dioxyde sous forme méso (IXm) et sous forme racémique (IXr).
Le mélange Im + lr précédemment obtenu est dissout dans 50 ml de toluène et oxydé par 10 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % en poids de peroxyde d'hydrogène, introduite en excès. Le mélange est ensuite chauffé à 70°C sous agitation mécanique pendant 30 min.
La disparition de (Im) et (lr) est une nouvelle fois suivie par RMN31 P. Après refroidissement, la phase aqueuse est décantée. La solution organique est lavée une fois au thiosulfate de sodium de solution saturée (10 ml) et une fois à l'eau (10 ml).
Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on récupère une huile dont le spectre RMN31P est constitué du mélange des 2 diastéréoisomères de (IXm) et (IXr).
RMN31 p : δftoluène) = 47,3 ppm (IXr)
RMN31 p : δftoluène) = 45,8 ppm (IXm)
Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice par élution à l'acétate d'éthyle puis par un mélange acétate d'éthyle/méthanol (90/10 en volume).
Le rendement global (IXm) + (IXr) est de 90 %.
Réduction de (IXr) en diphosphine lr). Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1 ,46 g (0,003 mol) de (IXr) racémique et 10 ml de toluène.
On ajoute à la température ambiante 2,4 g de pyridine distillée, puis l'on ajoute goutte à goutte 1 ,1 g de trichlorosilane et l'on chauffe le mélange pendant 10 min à 80°C. La réaction est suivie en RMN31P- L'excès de trichlorosilane est neutralisé par une solution aqueuse de soude à 30 % en poids, puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther, les phases organiques sont réunies puis lavées par une solution saturée en chlorure de sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et évaporée sous pression réduite.
La phosphine (lr) ainsi obtenue est purifiée sur une colonne de gel de silice désactivée (élution dichlorométhane).
Le rendement global de la réduction est de 95 %. La caractérisation du mélange racémique (lr) est la suivante : RMN31 p : δ(toluène) = - 30,0 ppm
RMN^H = δ(CDCl3) = 1 ,42(s, 6H, CH3) ; 1,82(s, 6H, CH3) ;
2,04-2,11 (m, 4H, CH3) ; 6,85(d, 2H,2j(H-P) = 44Hz) ; 7,1-7,4(m, 10 H, Ph).).
Complexe binucléaire de palladium II (Xlla) et (Xlllb). Dans 12 ml de toluène, on introduit sous azote 215 mg (0,5 mmol) de (lr) racémique et 300 mg (0,05 mmol) de (+)-di-μ-chloro-bis[(S)-N,N,-diméthyl-α- phényléthylamine-2C,N)]dipalladium II.
La complexation est rapide et suivie par RMN31 P. La solution brune est évaporée à sec et le résidu chromatographie pour séparer les deux diastéréoisomères (élution toluène/acétate d'éthyle : 90/10 en volume).
On récupère ainsi les deux énantiomères isolés purs sous forme de deux complexes diastéréoisomères de formule (Xlla) et (Xlllb).
RMN31 P : δ(toluène) = 37,4 ppm [α]D = - 77° (c = 1 ,CH2CI2) (Xlla)
RMN31 P : δftoluène) = 33,1 ppm et 25,2 ppm [α]D = + 89° (c = 1 ,CH2Cl2)
(Xlllb)
Décomolexation de (Xlla) ou (Xlllb).
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 250 mg de (Xlla) (0,25 mmol) et 10 ml de dichlorométhane.
On ajoute alors 0,5 g de cyanure de sodium et quelques millilitres d'eau (3 ml).
On agite vigoureusement sous argon pendant 10 à 15 min.
La diphosphine (la) est alors extraite avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.
On récupère ainsi (la) pur de formule :.
Figure imgf000047_0001
Le rendement global de la décomplexation est de 90 %. RMN31P : δ(CDCI3) = - 30,0 ppm [α]D = +205,7° (c = 1 ,CH2CI2) (la) RMN31 P : δ(CDCI3) = - 30,0 ppm [α]D = - 200,2° (c = 1 ,CH2CI2) (Ib)
Exemple 3 : Dans cet exemple, on prépare une diphosphine répondant à la formule suivante :
Figure imgf000047_0002
PhQSPholyliithium,
Il est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.
1.1'-bis-(3.4-diméthylphosphole) (IV).
Il est synthétisé comme dans l'exemple 1. 6.6'-bis-(1 -phospha-2-tert-butyl-3-phényl-4.5-diméthylnorbomadiène) sous forme méso dm) et sous forme racémique (lr).
On fait réagir 10 g de tert-butylacétylène avec 7 g de 1 ,1'-bis-(3,4- diméthylphosphole) et l'on laisse réagir à 140°C, pendant 15 min.
6.6'-bis-(1-phospha-2-tert-butyl-3-phénvl-4.5-diméthvlnorbornadiène) dioxyde sous forme méso (IXm) et sous forme racémique (IXr).
Le mélange (Im) + (lr) précédemment obtenu est dissout dans 50 ml de toluène et oxydé par 4,5 g d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % en poids de peroxyde d'hydrogène, introduite en excès. Le mélange est ensuite chauffé à 70°C sous agitation mécanique pendant 3 h.
La disparition de dm) et (lr) est une nouvelle fois suivie par RMN31 p. Après refroidissement, la phase aqueuse est décantée. La solution organique est lavée une fois au thiosulfate de sodium (10 ml de solution saturée) et une fois à l'eau (10 ml).
Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on récupère une huile (rendement global = 26 %) dont le spectre RMN31 P est constitué du mélange des 2 diastéréoisomères de (IXm) et (IXr). RMN31 P : δ(CH2CI2) = 49,7 ppm (IXr)
RMN31 p : δ(CH2CI2) = 49,9 ppm (IXm)
Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice par élution à l'acétate d'éthyle puis par un mélange acétate d'éthyle/méthanol (95/05 en volume). Le rendement global (IXm) + (IXr) est de 100 %.
Réduction de (IXr) en diphosphine (lr).
On effectue la réduction de 1 ,2 g de dioxyde de diphosphine (IXr). La phosphine (lr) ainsi obtenue est purifiée sur une colonne de gel de silice désactivée (élution dichlorométhane).
Le rendement global de la réduction est de 89 %.
Complexe binucléaire de palladium II (Xlla) et (Xlllb)
Dans 12 ml de toluène, on introduit sous azote 1 ,24 g (1 ,87 mmol) de (lr) racémique et 1 g (1 ,87 mmol) de (-)-di-μ-chloro-bis[(S)-N,N,-diméthyl-α- phényléthylamine-2C,N)]dipalladium II.
On récupère 1 ,87 g des complexes de palladium. On sépare les diastéréoisomères par chromatographie sur gel de silice avec le mélange toluène/acétate d'éthyle (90/10).
On récupère 0,85 g de complexe (Xlla) (rendement = 45 %) et 0,8 g de complexe (Xlllb) (rendement = 44 %) ayant les caractéristiques RMN suivantes : RMN31 P : δ(CH2CI2) = 36,7 ppm [α]D = - 61 ,7° (c = 9,3, CH2CI2) (Xlla)
RMN31p : δ(CH2CI2) = 36,72 ppm [α]D = - 317,1° (c = 10,6, CH2CI2) (Xlllb)
Décomolexation de (Xlla) ou (Xllb)
On effectue une décomplexation au cyanure de sodium, dans le dichlorométhane, comme précédemment décrit.
La diphosphine est alors extraite avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.
On récupère ainsi le composé de formule :.
Figure imgf000049_0001
Le rendement global de la décomplexation est de 85 %.
RMNS1P : δ(toluène) = - 17,3 ppm [α]D = + 6° (c = 1,CH2CI2) ) RMN3i p - δ(toluène) ≈ - 17,3 ppm [α]D = - 6° (c = 1,CH2CI2)
Exemple 4 ; Dans cet exemple, on prépare une diphosphine répondant à la formule suivante :
Figure imgf000049_0002
Phospholvllithium.
Il est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.
1.1 '-bis-(3.4-diméthylphosphole) (IV).
Il est synthétisé comme dans l'exemple 1.
6.6'-bis-(1 -phospha-2-phénvl-3-mésitvl-4.5-diméthvlnorbornadiène) sous forme méso dm) et sous forme racémiσue (lr). On fait réagir 14 g de mésitylphénylacétylène (63,3 mmol) avec 7 g de 1,1'- bis-(3,4-diméthylphosphole) (31 ,65 mol) et l'on laisse réagir à 140°C, pendant 15 min.
6.6'-bis-(1 -phospha-2-phénvl-3-mésitvl-4.5-diméthvlnorbomadiène) dioxvde sous forme méso (IXm) et sous forme racémique (IXr).
Le mélange dm) + (lr) précédemment obtenu est dissout dans 50 ml de toluène et oxydé par 4,6 g d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % en poids de peroxyde d'hydrogène, introduite en excès. Le mélange est ensuite chauffé à 70°C sous agitation mécanique pendant 3 h.
La disparition de m) et (lr) est une nouvelle fois suivie par RMN31p. Après refroidissement, la phase aqueuse est décantée. La solution organique est lavée une fois au thiosulfate de sodium (10 ml de solution saturée) et une fois à l'eau (10 ml). Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on récupère 4,6 g d'une huile (rendement global = 21 %) dont le spectre RMN31P est constitué du mélange des 2 diastéréoisomères de (IXm) et (IXr). RMN31 p : δftoluène) = 47,4 ppm (IXr) RMN31 p : δftoluène) = 48,4 ppm (IXm) Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice par élution à l'acétate d'éthyle puis par un mélange acétate d'éthyle/méthanol (95/05 en volume).
Le rendement global (IXm) + (IXr) est de 100 %.
Réduction de (IXr) en diphosphine (lr).
On effectue la réduction de 1 ,2 g de dioxyde de diphosphine (IXr). La phosphine (lr) ainsi obtenue est purifiée sur une colonne de gel de silice désactivée (élution dichlorométhane).
Le rendement global de la réduction est de 90 %.
Complexe binucléaire de palladium II (Xlla) et (Xllb)
Dans 12 ml de toluène, on introduit sous azote 1 ,2 g (1 ,7 mmol) de (lr) racémique et 0,8 g (1 ,7 mmol) de (-)-di-μ-chloro-bis[(S)-N,N,-diméthyl-α- phényléthylamine-2C,N)]dipalladium II. On récupère 1 ,74 g des complexes de palladium.
On sépare les diastéréoisomères par chromatographie sur gel de silice avec le mélange toluène/acétate d'éthyle (90/10). On récupère : - 0,8 g (rendement = 45 %) d'un complexe optiquement actif (Xlla) ayant les caractéristiques :
RMN31 P : δ(CH2CI ) = 59,2 ppm [α]D = + 300° (c = 11 ,1 , CH2CI2)
- et 0,75 g (rendement = 44 %) d'un complexe optiquement actif (Xlllb) ayant les caractéristiques :
RMN31 P : δ(CH2CI2) = 58,1 ppm [α]D = - 280° (c = 10, CH2CI2).
Décomplexation de (Xlla) ou (Xlllb)
On effectue une décomplexation au cyanure de sodium, dans le dichlorométhane, comme précédemment décrit.
La diphosphine est alors extraite avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.
On récupère ainsi le composé de formule :
Figure imgf000051_0001
Le rendement global de la décomplexation est de 85 %.
RMN31 P : δ(toluène) = - 9,5 ppm [α]D = + 114° (c = 9,5 ,CH2CI2) ) RMN31 P : δ(toluène) = - 9,5 ppm [α]D = - 114° (c = 9,5 ,CH2CI2)
Exemple 5 ; Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule
[Rh+(COD)(P*P)]PF6- dans laquelle COD représente le 1 ,5-cyclooctadiène et (P*P) représente la diphosphine de formule (la) de l'exemple 1.
Dans un schlenk de 10 ml, on dissout, sous argon, dans 3 ml d'acétone, 11 ,6 mg de Rh(COD)2PF6. On ajoute alors goutte à goutte, toujours sous gaz inerte, une solution de
11 ,3 mg de ladite diphosphine dans l'acétone.
Après quelques minutes d'agitation, on obtient le complexe attendu. RMN 31 p : δ ≈ 61 ,6 ppm, J(Rh-P) = 155 Hz. Exemple 6 :
Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 5, du composé suivant :
H COOH
NHCOCH3
Dans un ballon, on dissout 400 mg dudit composé dans 20 ml de méthanol. On prépare ensuite le complexe métallique comme proposé dans l'exemple
5.
On évapore l'acétone et l'on dissout le résidu dans 5 ml de méthanol. On introduit alors les 2 solutions dans un autoclave préalablement purgé et maintenu sous atmosphère d'azote.
Puis, on introduit l'hydrogène jusqu'à une pression de 3 atmosphères. On agite à 20°C pendant 1 h.
On vide l'hydrogène en excès et l'on récupère la solution de la réaction. Le solvant est évaporé et le résidu analysé en RMN"Η pour vérifier l'avancement de la réaction. La réaction est quantitative.
L'excès énantiomérique est déterminé par chromatographie liquide haute performance chirale (colonne chirale protéine HSA 150 x 6,4 mm Shandon®) et la configuration absolue du produit par mesure de VCLQ, par polarimétrie.
Avec la diphosphine de l'exemple 1 , ee = 35 %, [αfo (éthanol, c ≈ 1) < 0.
Exemple 7 :
Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un catalyseur obtenu par réaction d'un complexe de palladium [PdCI(allyl)] et de la diphosphine de l'exemple 3 ayant un [α]D = + 6° (c = 1 ,CH2CI2).
1 ,83 mg (0,005 mmol) de complexe de palladium [PdCI(allyl)]2 sont mis en solution dans 0,2 ml de tétrahydrofurane, 0,01 mmol de ladite diphosphine dans 0,3 ml de tétrahydrofurane est ajouté et le mélange est laissé 15 min, sous agitation, à température ambiante.
Exemple 8 :
Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un catalyseur obtenu par réaction d'un complexe de palladium [PdCI(allyl)] et de la diphosphine de l'exemple 4 : la diphoshine mise en oeuvre ayant un [α]rj = + 114° (c = 9,5, CH2CI2).
1 ,83 mg (0,005 mmol) de complexe de palladium [PdCI(allyl)]2 sont mis en solution dans 0,2 ml de tétrahydrofurane, 0,01 mmol de ladite diphosphine dans 0,3 ml de tétrahydrofurane est ajouté et le mélange est laissé 15 min, sous agitation, à température ambiante.
Exemples 9 et 1Q ;
Dans ces exemples, on effectue une réaction de substitution allylique.
Dans un tube de schlenk, sous argon, on place 72 mg d'hydrure de sodium (1 ,8 mmol) dans 2 ml d'hexane, et l'on agite le mélange pendant 1 min puis l'on prélève l'hexane.
Sur l'hydrure de sodium, on ajoute 4 ml de tétrahydrofurane suivi de 0,23 ml de malonate d'éthyle (2 mmol), à 0°C.
On forme un anion et l'on ramène le milieu à la température ambiante puis l'on ajoute, 250 mg d'acétate de 1 ,3-diphénylpropényle (1 mmol) préparé selon Bosnich et coll [J. Am. Chem. Soc. 107. 2033 (1985)] en solution dans 1 ml de tétrahydrofurane et ensuite le système catalytique.
On chauffe le milieu à la température de reflux du solvant.
Après réaction totale, le milieu réactionnel est hydrolyse par 4 ml d'acide acétique puis extrait à l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis évaporée sous pression réduite de 25 mm de mercure.
Le résidu est chromatographie sur gel de silice, avec les éluants : hexane/acétate d'éthyle 80/20 pour l'allyle de départ Rf = 0,4 et Rf ≈ 0,3 pour le produit formé.
Les deux catalyseurs des exemples 7 et 8 permettent d'obtenir le diméthylmalonate de 1 ,3-diphénylpropényle, après 1 heure de chauffage avec un rendement et un excès énantionérique (ee) précisé dans le tableau I suivant :
Tableau I
Figure imgf000053_0001
Exemple 11 ;
On prépare la diphosphine de l'exemple 1 selon le même mode opératoire à la différence près que les diastéréoisomères méso et d/l sont séparés selon une voie sulfure puis oxyde.
6.6'-bis-(1-phospha-3-phénvl-2.4.5-triméthvlnorbomadiène) disulfure sous forme racémiαue (IX'r).
Figure imgf000054_0001
On commence par préparer le 6,6'-bis-(1-phospha-3-phényl-2,4,5- triméthylnorbornadiène) sous forme méso (Im) et sous forme racémique (lr) selon le même mode opératoire que l'exemple 1.
On met en solution 4,9 g de ce mélange dans 20 ml de toluène puis l'on ajoute 1 ,65 g de soufre.
On chauffe le mélange pendant 20 min à 80°C. On obtient 5,3 g de diastéréoisomères qui sont alors séparés sur gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant.
Le premier diastéréoisomère (1 ,75 g) correspond au mélange racémique (Rf = 0,29 et rendement = 30 %) et présente les caractéristiques RMN suivantes :
RMN31 p : δftoluène) = 51 ppm Le deuxième diastéréoisomère (3,5 g) correspond au méso (Rf = 0,17 et rendement = 70 %) et présente les caractéristiques RMN suivantes :
RMN31 p : δ(acétate d'éthyle) δa = 51 ,05 ppm et δb = 53,75 ppm (AB, 3JPP= 6,5 Hz).
6.6'-bis-(1-phospha-3-phénvl-2.4.5-triméthvlnorbomadiène) dioxvde sous forme racémique (IXr).
Sous flux d'argon, on met en solution 1 ,25 g (2,4 mmol) du premier diastéréoisomère obtenu précédemment dans 10 ml de CH2CI2, puis on ajoute 1 ,1g de CF3COOH (9,65 mmol) et 0,95 d'oxyde de cyclohexène (9,65 mmol). On chauffe le mélange au reflux du solvant pendant 30 min.
On neutralise l'excès d'acide par une solution de carbonate de sodium puis on extrait la phase aqueuse à l'éther.
On rassemble les phases organiques et l'on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. 53
On évapore le solvant.
On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol (90/10)
On obtient 1,12 g de dioxyde de diphosphine racémique soit un rendement de 95 %.
Figure imgf000055_0001
Les caractéristiques RMN du mélange racémique sont les suivantes : RMN31p : δ(CH2Cl2) = 53,1 ppm (IXr)
On sépare ensuite les deux énantiomères après réduction du dioxyde de diphosphine racémique selon le même mode opératoire de l'exemple 1.

Claims

54 REVENDICATIONS
1 - Diphosphine de 6,6'-bis-(1-phosphanorbomadiène) répondant à la formule suivante :
Figure imgf000056_0001
dans ladite formule (I) :
- R1f R2, R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, éventuellement substitué, ayant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,
- R2 et R3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle saturé ou insaturé,
- R5 peut représenter un radical de type
Figure imgf000056_0002
R2' et R3' ont la même signification que celle donnée pour R^, R2 et R3, - R4 et R5 ne peuvent pas représenter simultanément un groupe phényle.
2 - Diphosphine selon la revendication 1 optiquement active de 6,6'-bis-(1- phosphanorbornadiène) répondant à la formule suivante :
Figure imgf000056_0003
. dans la formule (la), R^ à R5, ont les significations données dans la revendication 1.
3 - Diphosphine selon la revendication 1 optiquement active de 6,6'-bis-(1- phosphanorbornadiène) répondant à la formule suivante :
Figure imgf000057_0001
. dans la formule (Ib), R^ à R5, ont les significations données dans la revendication 1.
4 - Diphosphine selon la revendication 1 de 6,6'-bis-(1-phosphanorbornadiène) sous forme méso répondant à la formule suivante :
Figure imgf000057_0002
. dans la formule dm), R à R5, ont les significations données dans la revendication 1.
5 - Diphosphine selon la revendication 1 de 6,6'-bis-(1-phosphanorbomadiène) sous forme racémique répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000057_0003
dans les formules (lr), R-| à R5 ont les significations données dans la revendication 1.
6 - Diphosphine selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée par le fait qu'elle répond aux formules (I), (la), (Ib), dm), (lr) dans lesquelles R], R2, R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent : - un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone : la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement interrompue par un hétéroatome et/ou porteuse de substituants, - un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié porteur d'un substituant cyclique éventuellement substitué, - un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué, - un radical carbocyclique polycyclique, saturé ou insaturé, de préférence, bicyclique le nombre d'atomes de carbone de chaque cycle variant de préférence, entre 3 et 6 : ledit cycle pouvant être substitué,
- un radical hydrocarboné aromatique polycyclique ; les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho- et péri-condensés ; lesdits cycles pouvant être substitués,
- un radical hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de l'hétérocycle pouvant éventuellement être substitués,
- un radical hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un radical constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un radical constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.
7 - Diphosphine selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée par le fait qu'elle répond aux formules (I), (la), (Ib), dm), (lr) dans lesquelles Rjt R2, R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un radical hydrocarboné aromatique, et notamment benzenique répondant à la formule générale (II) :
Figure imgf000058_0001
(II) dans ladite formule (II) : - n est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3,
- Q représente RQ, l'un des groupes ou fonctions suivantes :
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, . un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, . un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
. un radical de formule :
-R6-OH
-R6-COOR
-R6-CHO -R -NO2
-R6-CN
-R6-N(R7)2
-R6-CO-N(R7)2
-Rg-SH -Rg-X
-R6"CF3
-O-CF3 dans lesdites formules, Rg représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; les radicaux R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor. - Q représente R '> l'un des radicaux plus complexes suivants :
Figure imgf000059_0001
- m est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3, . RQ ayant la signification donnée précédemment,
. Rβ représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés Z : -O- ; -CO- ; -COO- ; -NR7- ; -CO-NR7- ; -S- ; -SO2- ; -NR7-CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle. - lorsque n est supérieur à 1 , les radicaux Q, identiques ou différents et 2 atomes de carbone successifs du cycle benzenique peuvent être reliés entre eux par un pont cétalique tels que les radicaux méthylène dioxy ou éthylène dioxy extranucléaires. 8 - Diphosphine selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée par le fait qu'elle répond aux formules (I), (la), (Ib), dm), (lr) dans lesquelles les radicaux R2 et R3, peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle saturé ou insaturé, ayant de préférence de 5 à 7 atomes de carbone et plus préférentiellement 6 atomes de carbone.
9 - Diphosphine selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée par le fait qu'elle répond aux formules (I), (la), (Ib), (Im), (lr) dans lesquelles les différents radicaux représentent : - pour les radicaux R-| et R2,
. un atome d'hydrogène, . un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- pour le radical R3,
. un radical autre qu'un atome d'hydrogène, de préférence, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle,
- et pour les radicaux R4 et R5,
. un atome d'hydrogène,
. un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un radical phényle ou un radical phényle porteur de un à plusieurs substituants, de préférence, de 1 à 3 radicaux alkyle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical naphtyle.
10 - Diphosphine selon la revendication 1 de 6,6'-bis-(1-phosphanorbornadiène)
Figure imgf000060_0001
dans ladite formule (Y) :
- R-j, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, éventuellement substitué, ayant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,
- R2 et R3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle saturé ou insaturé, - R5 représente un groupe stériquement encombré, R et R5 ne peuvent pas représenter simultanément un groupe phényle.
11 - Diphosphine selon la revendication 10 caractérisé par le fait qu'elle répond à la formule d') dans laquelle le radical R5 représente :
- un radical aliphatique ramifié, saturé ou insaturé dont la caractéristique est d'avoir un radical tertiaire situé en position β par rapport à l'atome de phosphore, de préférence, un radical tert-butyle,
- un radical phényle porteur d'au moins un substituant, de préférence, un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical naphtyle.
12 - Diphosphine selon l'une des revendications 10 et 11 caractérisée par le fait qu'elle répond à la formule (D dans laquelle les radicaux Ri, R2, R3. Rφ ont la signification donnée dans les revendications 6 à 9.
13 - Diphosphine selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisée par le fait qu'elle répond à l'une des formules :
Figure imgf000061_0001
60 14 - Dioxyde ou disulfure de diphosphine selon l'une des revendications 1 à 13 de 6,6'-bis-(1 -phosphanorbornadiène) répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000062_0001
. dans les formules (IX) et (IX'), R-\ à R5 ont les significations données dans les revendications 1 à 13.
15 - Dioxyde de diphosphine selon la revendication 14 de 6,6'-bis-(1- phosphanorbomadiène) sous forme optiquement active répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000062_0002
et sous forme méso
et sous
Figure imgf000062_0003
. dans les formules (IXa), (IXb), (IXm) et (IXr) , R1 à R5 ont les significations données dans les revendications 1 à 13.
16 - Disulfure de diphosphine selon la revendication 14 de 6,6'-bis-(1- phosphanorbornadiène) sous forme optiquement active répondant aux formules suivantes : 61
Figure imgf000063_0001
et sous forme méso
Figure imgf000063_0002
dans les formules (IXa'), (IX'b), (IX'm) et (IX'r) , R à R5 ont les significations données dans les revendications 1 à 13.
17 - Procédé de préparation d'une diphosphine de formule (I) ou d') décrite dans l'une des revendications 1, 6 à 13 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir :
- un diphosphole de formule (III) provenant du réarrangement du diphosphole de formule (IV) :
Figure imgf000063_0003
. dans lesdites formules (III) et (IV), R-j, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment, et un composé acétylénique de formule (V) :
R4~ ^ (V)
. dans ladite formule (V), R4 et R5 ont la signification donnée précédemment. 18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le diphosphole de formule (III) est obtenu à partir d'un diphosphole de formule (IV), par traitement thermique effectué à une température comprise entre 100°C et 200°C, de préférence, entre 130°C et 150°C.
19 - Procédé selon l'une des revendications 17 et 18 caractérisé par le fait que le diphosphole de formule (IV) est :
. 1 ,1 '-bis-(3,4-diméthylphosphole), . 1 ,1 '-bis-(3-méthylphosphole), . 1 ,1 '-bis-(phosphole).
20 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 19 caractérisé par le fait que le composé acétylénique de formule (V) est :
- l'acétylène, - le méthylacétylène,
- le tert-butylacétylène,
- le phénylacétylène,
- le phénylméthylacétylène.
- l'o-tolylacétylène, - le bis-(o-tolylacétylène),
- le phényl-tert-butylacétylène,
- le phénylmésitylacétylène,
- le bis(mésityl)acétylène.
21 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 20 caractérisé par le fait que le diphosphole de formule (IV) est obtenu par réaction :
- d'un composé de formule
Figure imgf000064_0001
. dans la formule (VI), R-j , R2, R3, ont les significations données précédemment, et Y représente un groupe quelconque, de préférence, un radical carbocylique aromatique, et plus préférentiellement, un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique, - avec un métal alcalin, conduisant à un composé de formule (VII) :
Figure imgf000065_0001
. dans la formule (VII), R-j , R2, R3, ont les significations données précédemment, et M représente un métal alcalin, de préférence, le lithium ou le sodium. - à dimériser le composé de formule (VII) en composé de formule (IV).
22 - Procédé selon la revendication 21 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre en fin de réaction du composé de formule (VI) et du métal alcalin, un acide de Lewis, de préférence AICI3 et éventuellement un halogénure tertiaire d'alkyle, de préférence, le chlorure de tert-butyle.
23 - Procédé selon la revendication 21 caractérisé par le fait que la dimérisation du composé de formule (VII) est effectuée à l'aide de diiode.
24 - Procédé selon la revendication 21 caractérisé par le fait que le phosphole de formule (VI) est obtenu par réaction d'un diène de formule (VIII) avec une dihalogénoarylphosphine :
Figure imgf000065_0002
. dans la formule (VIII), R-j , R2, R3, ont les significations données précédemment.
25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que le dihalogénoarylphosphine mis en oeuvre est le dichlorophénylphosphine, le dibromophénylphosphine ou leurs mélanges comprenant, de préférence, des quantités équimoléculaires de chacune des dihalogénophosphines.
26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que l'on ajoute une base, de préférence, une aminé tertiaire en fin de réaction du composé (VIII) et du dihalogénoarylphosphine.
27 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que l'on effectue une étape de neutralisation. 28 - Procédé selon l'une des revendications 24 à 27 caractérisé par le fait que l'on sépare le phosphole de formule (VI) par extraction.
29 - Procédé de préparation d'un dioxyde de diphosphine de formule (IX) décrite dans la revendication 14 caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder une diphosphine de formule (I), à l'aide d'un agent oxydant.
30 - Procédé de préparation d'un dioxyde de diphosphine sous forme méso ou sous forme racémique décrite dans la revendication 15 caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder une diphosphine sous forme méso dm) et sous forme racémique (lr), puis à séparer les dioxydes de diphosphines des deux diastéréoisomères.
31 - Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que la diphosphine sous forme méso (Im) et sous forme racémique (lr) est obtenue selon l'une des revendications 17 à 20.
32 - Procédé selon l'une des revendications 30 et 31 caractérisé par le fait que l'agent oxydant est une solution de peroxyde d'hydrogène.
33 - Procédé selon l'une des revendications 30 à 32 caractérisé par le fait que l'on sépare les deux diastéréoisomères (IXm) et (IXr) par chromatographie liquide sur colonne, de préférence support en silice permettant d'obtenir d'une part le dioxyde de diphosphine sous forme méso (IXm) et le dioxyde de diphosphine sous forme racémique (IXr).
34 - Procédé de préparation d'une diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 caractérisé par le fait qu'il consiste :
- à effectuer le dédoublement du dioxyde de diphosphine sous forme racémique (IXr),
- puis à effectuer séparément la réduction des énantiomères (IXa) ou (IXb) de dioxyde de diphosphine.
35 - Procédé selon la revendication 34 caractérisé par le fait que le dédoublement de (IXr) est effectué par chromatographie liquide chirale. 65
36 - Procédé de préparation d'une diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 caractérisé par le fait qu'il consiste :
- à effectuer la réduction du dioxyde de diphosphine sous forme racémique (IXr), conduisant à la diphosphine sous forme racémique (lr),
- à effectuer le dédoublement de la diphosphine sous forme racémique (lr).
37 - Procédé selon l'une des revendications 34 et 36 caractérisé par le fait que la réduction est effectuée par le trichlorosilane, l'hexachlorodisilazane, le phényltrisiiane, un hydrure notamment LiAIH4 ou NaBH4.
38 - Procédé selon la revendication 37 caractérisé par le fait que l'on ajoute une base, de préférence une aminé tertiaire et, plus préférentiellement, une picoline, la pyridine, la 2-éthylpyridine, la 4-éthylpyridine, la 2-méthylpyridine, la 4- méthylpyridine, la 2,6-diméthylpyridine, l'imidazole, la 1-méthylimidazole, la TMEDA (trétraméthylènediamine), la N-méthylpyrrolidine, la 4-méthylmorpholine, la triéthylamine, la DBU (1 ,8-diazabicyclo[5.4;0.]undécène-7).
39 - Procédé de dédoublement d'une diphosphine de 6,6'-bis-(1- phosphanorbomadiène) sous forme racémique répondant à la formule (lr) décrite dans la revendication 5 caractérisé par le fait qu'il consiste à le faire réagir avec un complexe de palladium et/ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant organique formant ainsi des complexes diastéréoisomères, puis à dédoubler lesdits complexes optiquement purs.
40 - Procédé selon la revendication 39 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (X) :
Figure imgf000067_0001
dans ladite formule :
- M représente le palladium et/ou le platine, - R-j , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 10 atomes de carbone,
- R3 et R4 sont différents et au moins l'un des deux représente un atome d'hydrogène,
- R a la signification donnée pour R-j , R2, R3 et R4,
- X représente un atome d'halogène,
- n est un nombre de 0 à 4,
- lorsque n est supérieur à 1 , deux radicaux R et les 2 atomes successifs du cycle benzenique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes de carbone.
41 - Procédé selon l'une des revendications 39 et 40 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (X) dans laquelle R-j, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0.
42 - Procédé selon l'une des revendications 39 à 41 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (X) dans laquelle R-j, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et lorsque n est égal à 2, deux radicaux R forment un cycle benzenique.
43 - Procédé selon l'une des revendications 39 à 42 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (XI) :
Figure imgf000068_0001
44 - Procédé selon l'une des revendications 39 à 43 caractérisé par le fait que l'on effectue la séparation des deux énantiomères par chromatographie liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice.
45 - Procédé selon la revendication 39 caractérisé par le fait que l'on récupère les deux énantiomères des diphosphines purs en effectuant la solubilisation des complexes dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, puis la décomplexation à l'aide d'un sel de l'acide cyanhydrique, de préférence, un sel alcalin et encore plus préférentiellement le sodium.
46 - Procédé de préparation d'un disulfure de diphosphine de formule (IX') décrite dans la revendication 14 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir avec le soufre, une diphosphine de formule (I).
47 - Procédé de préparation d'un disulfure de diphosphine sous forme méso ou sous forme racémique décrit dans la revendication 15 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir avec le soufre, le mélange de diastéréoisomères (Im) et (lr), les transformant ainsi en disulfures de diphosphines (IX'm) et (IX'r), puis à séparer les disulfures de diphosphines des deux diastéréoisomères.
48 - Procédé selon la revendication 47 caractérisé par le fait que la diphosphine sous forme méso dm) et sous forme racémique (lr) est obtenue selon l'une des revendications 17 à 20.
49 - Procédé de préparation d'une diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer le dédoublement du mélange racémique de disulfures de diphosphine (IX'r) de préférence, sur colonne chirale puis à réduire les énantiomères de disulfures de diphosphines (IX'a) et (IX'b) en énantiomères de diphosphines (la) et (Ib).
50 - Procédé de préparation d'une diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire le mélange racémique de disulfures de diphosphines (IX'r) en mélange racémique de diphosphines (lr) puis à effectuer le dédoublement du mélange racémique de diphosphines en énantiomères (la) et (Ib).
51 - Procédé selon l'une des revendications 49 et 50 caractérisé par le fait que la réduction des disulfures de diphosphines se fait par réaction avec un réactif phosphore de type PBu3 ou P(CH2CH2CN)3.
52 - Procédé de préparation d'une diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 caractérisé par le fait qu'il consiste à transformer le mélange racémique de disulfures de diphosphines (IX'r) en mélange racémique de dioxydes de diphosphines (IXr) puis à obtenir les 68 diphosphines optiquement actives (la) et (Ib) selon l'une des revendications 34 à 45.
53 - Procédé selon la revendication 52 caractérisé par le fait que la transformation des disulfures de diphosphines, en dioxydes de diphosphines est effectuée par réaction des disulfures de diphosphines avec l'oxyde de cyclohexène, dans l'acide trifluoroacétique et en milieu solvant organique.
54 - Complexe comprenant une diphosphine optiquement active décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 et un auxiliaire chiral caractérisé par le fait que qu'il répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000070_0001
(Xllla) (Xlllb) dans lesdites formules, M représente le palladium ou le platine, X un atome d'halogène, de préférence, le chlore et A symbolise le reste d'un complexe métallique chiral répondant à l'une des formules (X) et préférentiellement (XI).
55 - Complexe comprenant une diphosphine optiquement active décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 et un métal de transition caractérisé par le fait que le ligand répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
. dans les formule (la) et (Ib), R^ à R5, ont les significations données dans les revendications 1 à 13.
56 - Complexe selon la revendication 55 caractérisé par le fait que le métal de transition est choisi parmi : le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium.
57 - Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et du rhodium et/ou iridium selon l'une des revendications 55 et 56 caractérisé par le fait qu'il est représenté par les formules suivantes :
[M L2(P*P)] Y (XlVa)
[M L2(P*P)] Y (XlVb) dans lesdites formules :
- (P*P) représente dans la formule (XlVa) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (XlVb) la diphosphine de formule (Ib),
- M représente le rhodium ou l'iridium,
- Y représente un ligand anionique coordinant, - L représente un ligand neutre.
58 - Complexe selon la revendication 57 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (XlVa) ou (XlVb) dans laquelle :
- L représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone et deux ligands L peuvent être liés entre eux pour former une chaîne hydrocarbonée polyinsaturée, linéaire ou cyclique ; L représentant de préférence, le 1,5- cyclooctadiène, le norbornadiène, l'éthylène,
- Y représente un anion PF6", PCIg", BF4 ", BCI4 ", SbFg", SbClg", BPh4", CIO4", CN", CF3SO3", halogène de préférence, CI" ou Br, un anion 1 ,3-dicétonate, alkylcarboxylate, haloalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure, un anion phénylcarboxylate ou phénolate dont le cycle benzenique peut être substitué par des radicaux alkyle inférieurs et/ou des atomes d'halogène. 59 - Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et de l'iridium selon l'une des revendications 55 et 56 caractérisé par le fait qu'il est représenté par les formules suivantes :
[lr L (P*P)] Y (XVa)
[lr L (P*P)] Y (XVb) dans lesdites formules, (P*P), L et Y ont les significations données pour les formules (XlVa) et (XlVb).
60 - Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et du ruthénium selon l'une des revendications 55 et 56 caractérisé par le fait qu'il est représenté par les formules suivantes :
[RuY1Y2(P*P)] (XVIa)
[RuY1Y2(P*P)] (XVIb) dans lesdites formules :
- (P*P) représente dans la formule (XVIa) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (XVIb) la diphosphine de formule (Ib),
- Yi et Y2, identiques ou différents, représentent de préférence, un anion PFg", PCIg", BF4", BCI4 ", SbFg", SbClg", BPh4 ", CIO4 ", CF3SO3 ", un atome d'halogène, plus particulièrement, chlore ou brome ou un anion carboxylate, préférentiellement, acétate, trifluoroacétate.
61 - Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et du ruthénium selon l'une des revendications 55 et 56 caractérisé par le fait qu'il est représenté par les formules suivantes :
[RuYιAr(P*P)Y2] (XVIc)
[RuY1Ar(P*P)Y2] (XVId) dans lesdites formules :
- (P*P) représente dans la formule (XVIc) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (XVId) la diphosphine de formule (Ib),
Ar représente le benzène, le p-méthylisopropylbenzène, l'hexaméthylbenzène, - Yi représente un atome d'halogène, de préférence, chlore ou brome,
- Y2 représente un anion de préférence, PF6", PCIg", BF4 ", BCI ", SbFg", SbClg", BPh4", CI04", CF3S03 ". 62 - Procédé de préparation d'un complexe selon l'une des revendications 55 à 61 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une diphosphine de formule (la) ou (Ib) avec le composé de métal de transition, dans un solvant organique approprié.
63 - Complexe comprenant une diphosphine de formule (la) ou (Ib) décrite dans l'une des revendications 2,3, 6 à 13 et un précurseur du palladium de préférence, [Pd(allyl)CI]2.
64 - Utilisation d'une diphosphine optiquement active décrite dans l'une des revendications 2, 3, 6 à 13 pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques pour réaliser sélectivement des synthèses asymétriques en chimie organique.
65 - Utilisation d'une diphosphine optiquement active décrite dans l'une des revendications 2, 3, 6 à 13, pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques pour réaliser sélectivement une hydrogénation asymétrique.
66 - Utilisation des complexes métalliques décrits dans l'une des revendications 55 à 61 pour effectuer l'hydrogénation asymétrique d'un acide carboxylique α,β- insaturé et/ou de ses dérivés.
67 - Utilisation selon l'une des revendications 65 et 66 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique α,β-insaturé et/ou dérivé répond à la formule générale suivante :
Figure imgf000073_0001
dans ladite formule (XVID :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent un atome d'hydrogène ou n'importe quel groupe hydrocarboné, dans la mesure où :
. si Ri est différent de R2 et différent d'un atome d'hydrogène alors R3 peut être n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par .
. si R ou R2 représente un atome d'hydrogène et si R est différent de R2, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène et différent de -COOR4,
. si R1 est identique à R2 et représente n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par , alors R3 est différent de -CH-(^.)2 et différent de -COOR4, - l'un des groupes Rjf R2 et R3 pouvant représenter un groupe fonctionnel.
68 - Procédé selon la revendication 67 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique α,β-insaturé et/ou dérivé répond à la formule (XVII) dans laquelle les radicaux R-| à R4 identiques ou différents représentent un radical hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
69 - Procédé selon la revendication 68 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est un acide acrylique substitué précurseur d'un aminoacide, l'acide itaconique et/ou dérivé, un acide arylpropionique et/ou dérivé.
70 - Utilisation d'une diphosphine optiquement active décrite dans l'une des revendications 2, 3, 6 à 13, pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques pour réaliser une réaction de substitution allylique.
71 - Utilisation des complexes métalliques décrits dans la revendication 64 pour réaliser une réaction de substitution allylique.
72 - Utilisation selon l'une des revendications 70 et 71 caractérisée par le fait que l'on effectue la réaction des esters, de préférence, le 1 ,3-diphényl-3- acétoxypropène avec les esters d'alkyle de l'acide malonique, de préférence, le malonate de diméthyle ou de diéthyle.
73 - Utilisation selon la revendication 72 caractérisée par le fait que l'ester de l'acide malonique qui est mis à réagir peut être sous la forme d'un anion.
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