FR2810666A1 - Ligands chiraux de type (beta-aminoalkyl)-phosphine, -phosphite, -phosphonite et -phosphinite, complexes metalliques correspondants et leur utilisation dans la catalyse asymetrique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne un composé de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : R1 , i, n, m, r, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1. Ces composés sont utilisables comme ligands pour la préparation de complexes de métaux de transition destinés à la catalyse asymétrique.

Description

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L'invention concerne des composés nouveaux de type (ss-aminoalkyl)phosphine,-phosphite, -phosphonite et-phosphinite chiraux, utiles comme ligands pour la synthèse de catalyseurs à base de métaux de transition destinés à la catalyse asymétrique. Plus particulièrement, la présente invention concerne des dérivés phosphine, phosphinite, phosphonite et phosphite de la quinuclidine ainsi que leur utilisation en tant que ligands de métaux de transition pour la catalyse asymétrique intervenant dans la synthèse de molécules optiquement actives.
La préparation directe d'isomères optiquement purs constitue un des pôles de recherche majeur dans le domaine industriel de la chimie fine. Pour cela, la catalyse asymétrique offre l'avantage certain d'éviter le dédoublement de mélanges racémiques. L'amélioration de l'énantiosélectivité des réactions asymétriques nécessite la mise au point de nouveaux ligands chiraux aisément accessibles.
Alors que l'induction asymétrique se retrouve au niveau du squelette moléculaire des ligands bidentes usuels de type diphosphine , Faller introduit en 1984 la notion d'induction asymétrique par différenciation électronique des atomes coordinants. (Organometallics, 3,1231, 1984). Ce concept repose à ce titre sur la coordination du centre métallique à la fois par un donneur dur comme l'azote et un donneur mou comme le phosphore. Les ligands amino- phosphine, -phosphite,-phosphonite et-phosphinite ont depuis été développés, conduisant à la préparation de nombreux complexes métalliques pour la catalyse de réactions aussi diverses que les réactions d'alkylation allylique, d'hydrogénation, de carbonylation, d'hydrosilylation ou les réactions asymétriques de couplage croisé de réactifs Grignard avec des halogénures aryliques ou vinyliques qui ont connu un succès sans équivoque avec les aminoalkylphosphines de Kumada (Tetrahedron Letters, 21,79, 1980).
Les ligands aminophosphine, aminophosphite, aminophosphonite et aminophosphinite peuvent présenter une chiralité au niveau de l'atome de phosphore, de l'atome d'azote ou/et de la chaîne reliant l'atome d'azote à l'atome de phosphore.
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L'activité catalytique de ligands dont la chiralité serait portée par l'atome d'azote a été étudiée par les inventeurs. Parmi des molécules de ce type connues, on mentionnera les dérivés de la quinine, de la quinidine, de la cinchonine ou de la cinchonidine, ces derniers ayant été soit utilisés en tant qu'intermédiaires pour la préparation de phosphines optiquement actives (Tetrahedron Letters, 12,1069, 1979), soit étudiés comme ligands du rhodium pour les réactions d'hydrosilylation énantiosélective d'aryl- et alkyl-cétones (Y.
Vannoorenberghe, G. Buono, Tetrahedron Letters, 29, 3235, 1988).
On peut citer notamment parmi ceux-ci la quinidine-DPP :
Figure img00020001
De même, on peut noter l'utilisation de la dihydroquinidine (DHQD) ou de la dihydroquinine (DHQ) dans d'autres réactions asymétriques, les plus remarquables étant la dihydroxylation ou l'aminohydroxylation asymétrique de Sharpless (Tetrahedron Letters, 32,5761, 1991, Chemical Review, 94,2483, 1994 ; Angewandte Chemie, 108, 449, 1996).
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Figure img00030001

Les ligands de l'invention ont pour formule générale : "
Figure img00030002

dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ; un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé ; un radical carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique ; ou un radical comportant à la fois une partie hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée et une partie carbocyclique saturée, insaturée ou aromatique ; i est un entier de 0 à 12 ; n, m et r sont indépendamment 0 ou 1 ;
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R2 et R3 représentent indépendamment un radical carbocyclique saturé ou aromatique,
R2 et R3 étant éventuellement rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone.
Par radical hydrocarboné aliphatique, on entend un groupe linéaire ou ramifié, saturé, de préférence comprenant de 1 à 25 atomes de carbone, éventuellement substitué.
Avantageusement, ledit groupe hydrocarboné aliphatique comprend de 1 à 12 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone.
Des exemples en sont les radicaux alkyle tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2- éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-éthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
Plus particulièrement, alkyle représente méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1- éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle et 1-méthyl-1-éthylpropyle.
De préférence, le radical alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, et notamment éthyle.
Par radical hydrocarboné alphatique insaturé, on entend une chaine hydrocarbonée linéaire ou ramifiée présentant une ou plusieurs doubles liaisons éthyléniques, de préférence une ou deux.
Avantageusement, le radical hydrocarboné alphatique insaturé présente de deux à huit atomes de carbone, mieux encore de 2 à 6.
Des exemples de tels radicaux sont les radicaux alcényle tels que allyle, vinyle ou butadiényle.
Dans le cadre de l'invention, on entend par radical carbocyclique, un radical monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué, de préférence en C3-C50. de façon avantageuse, il s'agit d'un radical en C3-C18 de préférence mono-, bi- ou tricyclique.
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@
Lorsque le radical carbocyclique comprend plus d'un noyau cyclique (cas des carbocycles polycycliques), les noyaux cycliques peuvent être condensés deux à deux ou rattachés deux à deux par des liaisons #. Deux noyaux condensés peuvent être orthocondensés ou péricondensés.
Lorsque Ri représente un radical carbocyclique ou comprend une partie carbocyclique, ledit radical, respectivement ladite partie, peut être saturé(e), insaturé (e) ou aromatique.
Des exemples de groupes carbocycliques saturés sont des groupes cycloalkyle.
De manière préférée, les groupes cycloalkyle sont en C3-C18, mieux encore en C3-C10. On peut citer notamment les radicaux cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle ou norbornyle.
Le groupe carbocyclique insaturé ou toute partie insaturée présente une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Il présente de préférence de 6 à 50 atomes de carbone, mieux encore de 6 à 20, par exemple de 6 à 18.
Des exemples de groupes carbocycliques insaturés sont les groupes cycloalcényles en C6-C10.
Des exemples de radicaux carbocycliques aromatiques sont les groupes (C6-C18)aryle et notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle, plus préférablement (C6-C10)aryle tels que phényle ou naphtyle.
L'expression "R2 et R3 sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone- carbone" signifie qu'un atome de carbone du radical R2 est rattaché directement à un atome de carbone du radical R3.
De fait, selon l'invention, R2 et R3 peuvent être rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone de façon à former un radical divalent de formule (F):
Figure img00050001

dans laquelle A1 et A2 sont indépendamment un radical carbocyclique saturé ou aromatique tel que défini ci-dessus.
De préférence, (F) représente :
Figure img00050002
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où A1 et A2 représentent indépendamment aryle ou cycloalkyle et où la liaison carbone-carbone rattachant A1 à A2 se trouve pour chacun de A1 et A2 en position ortho.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, A1 et A2 représentent indépendamment naphtyle, de telle sorte que (F) représente (F1) :
Figure img00060001

et plus particulièrement :
Figure img00060002

qui sont respectivement dérivés du (R)-1,1'-binaphtyle et du (S)-1,1'-binaphtyle.
Selon l'invention, les radicaux et parties hydrocarboné(e)s aliphatiques et les radicaux et parties carbocycliques peuvent être substitué (e)s. même, le noyau quinuclidine des composés de l'invention peut porter sur l'un ou plusieurs de ses sommets, non occupés par un radical R1, un substituant autre que R1.
La nature de ces substituants est quelconque dès lors que leur présence n'engendre pas d'interactions parasites avec le centre métallique lors de la complexation et dès lors qu'ils ne réagissent pas dans les conditions de mise en oeuvre de la réaction catalysée par le complexe métallique.
Des substituants appropriés sont notamment alkyle, alcoxy, alcényle ou oxo ; alkyle et alcényle étant tels que définis ci-dessus et alcoxy représentant -0alkyle où alkyle est tel que défini ci-dessus.
On préfère que le radical représentant R1 (lorsque R1 est distinct d'un atome d'hydrogène) ne soit pas substitué par cyano, halogène, amino substitué ou non, isocyanato, carboxy substitué ou non, carboxamido, hydroxy ou formyle lorsque la réaction devant être catalysée est une réaction de couplage croisé de
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Grignard entre halogénure vinylique et halogénure d'arylalkyle (réaction de Kumada-Corriu).
Pour ce même type de réaction, on préfère que les radicaux carbocycliques représentant R2 et R3 ne soient pas substitués par amino, substitué ou non, isocyanato, carboxamido ou hydroxy.
Par contre, des substituants tels que carboxy éventuellement estérifié, formyle ou halogène sont envisageables pour R2 et R3 (et ceci toujours en vue de catalyser une réaction de Kumada-Corriu).
Des sous-groupes particulièrement avantageux des composés de l'invention sont tels que définis aux points (i) à (vi) ci-dessous : (i) Ri est un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé, de préférence en C1-C12 et i, r, m, n, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; (ii) Ri est alkyle, de préférence en C1-C12, ou alcényle, de préférence en C2-C12, et i, r, m, n, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; (iii) Les composés ayant pour formule générale (Ibis) :
Figure img00070001

dans laquelle n, m, r, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; (iv) Ri est alkyle en C1-C4 ou alcényle en C2-C4 et de préférence éthyle ou vinyle et i, r, m, n, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; (v) R2 et R3 représentent indépendamment aryle, de préférence en (C6C18) ou cycloalkyle en (C3-C10) et Ri, i, m, n et r sont tels que définis ci-dessus.
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Pour ces composés, R2 et R3 sont indépendants l'un de l'autre et nullement rattachés par une liaison C-C ; (vi) R2 et R3 représentent ensemble le groupe :
Figure img00080001

où A1 et A2 représentent aryle de préférence en (C6-C18) ou cycloalkyle en (C3-C10) et Ri, i, n, m et r sont tels que définis ci-dessus. Parmi ces composés, on préfère que A1 et A2 représentent indépendamment phényle ou naphtyle.
Il doit être entendu que pour chacun des groupes de composés préférés définis ci-dessus (i) à (vi), des sous-groupes préférés peuvent être définis en sélectionnant les radicaux R1, R2, R3, i, m, n et/ou r, définis de façon générale, parmi les significations préférées données ci-dessus ou parmi les significations préférées proposées dans un autre des groupes (i) à (vi).
De manière particulièrement avantageuse, R2 et R3 sont identiques qu'ils soient ou non rattachés entre eux par une liaison carbone-carbone.
Par ailleurs, qu'ils soient ou non rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone, on préfère que R2 et R3, identiques ou différents, représentent phényle éventuellement substitué par alkyle, par exemple en C1-C4 (et notamment méthyle ou/et tertiobutyle) ou bien naphtyle éventuellement substitué par alkyle, par exemple en C1-C4 (et notamment méthyle ou/et tertiobutyle).
Deux autres groupes de composés préférés sont ceux de formule (la) et (Ib) ci-dessous :
Figure img00080002
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Figure img00090001

dans lesquelles R2, R3, m et r sont tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne en outre les dérivés optiquement actifs des composés de formule (I) comprenant un ou plusieurs centres optiquement actifs.
L'atome d'azote du noyau quinuclidine est un premier centre porteur de chiralité.
L'atome de carbone marqué d'une étoile dans la formule # ci-dessous est un autre centre chiral :
Figure img00090002
Comme autre centre stéréochimique porteur de chiralité, on peut mentionner le carbone porteur de la chaîne -(O)n-P[(O)mR2][(O)rR3]. Ce carbone est avantageusement soit dans la configuration R, soit dans la configuration S.
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Des composés optiquement actifs préférés sont notamment ceux pour
Figure img00100001

lesquels R2 + R3 représente : 2s 00 0" ko, qui est le radical dérivé du (R)-1,1'-binaphtyle ou bien encore le groupe :
Figure img00100002

qui est le radical dérivé du (S)-1,1'-binaphtyle.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par mise en oeuvre de méthodes conventionnelles de synthèse. On pourra par exemple s'inspirer des méthodes de synthèse proposées ci-dessous pour illustration.
A) Préparation des composés de formule CI) dans laquelle n = m = r = 0.
Ces composés peuvent être obtenus par substitution nucléophile à partir d'un composé de formule (II) : @
Figure img00100003

dans laquelle Ri et i sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) et Lb désigne un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, de préférence le chlore, un groupe alkylsulfonyloxy éventuellement substitué tel que mésyloxy, ou un groupe arylsulfonyloxy éventuellement substitué tel que tosyloxy, par action d'une phosphine de formule (III) :
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HPR2R3 (III) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Généralement, la phosphine est activée par action d'une base alcaline à température ambiante et dans un solvant aprotique inerte tel que les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques, cycliques mais aussi les éthers de dialkyle (éther diéthylique ou diisopropylique) ou les éthers cycliques (tétrahydrofurane et dioxane).
La base utilisable pour l'activation est organique ou minérale.
Des exemples de bases appropriées sont les alcoolates de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les hydrures, les amidures de métaux alcalins, la N-méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropyléthylamine, la dicyclohexylamine, la N-méthylpipéridine, la pyridine, le 2,6-diméthylpyridine, la 4-(1-pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4- (N,Ndiméthylamino)pyridine, la 2,6-di-t-butyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N, Ndiméthylaniline et la N,N-diéthylaniline.
De façon avantageuse, la base est le tertiobutylate de potassium et le solvant est le tétrahydrofurane.
La réaction de III sur Il est stoechiométrique. Toutefois, il est préférable d'opérer en présence d'un excès de phosphine III. Ainsi, on fixera généralement le rapport molaire de III sur Il au-dessus de deux, mieux encore ce rapport sera compris entre 4 et 6.
La température sera facilement déterminée par l'homme du métier : elle doit permettre et éventuellement favoriser la substitution nucléophile. Elle est habituellement comprise entre 10 et 100 C, mieux encore entre 30 C et la température de reflux du solvant.
On notera qu'en règle générale, le réactif Il est sous forme de sel d'addition avec un acide halohydrique, tel que HCI.
A l'issue de cette réaction, le produit réactionnel de formule (1) est isolé par mise en oeuvre de la séquence réactionnelle suivante : a) évaporation du solvant, b) acidification du résidu obtenu en a) par addition d'un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué,
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c) lavage de la phase aqueuse issue de b) par extraction avec un solvant, par exemple le toluène, d) basification de la phase aqueuse résultant de c) avec une solution basique telle qu'une solution de soude diluée, e) extraction de la phosphine de formule # avec un solvant approprié, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, f) évaporation du solvant d'extraction de e), g) dissolution de l'huile obtenue en g) dans un solvant tel que le diéthyléther, h) filtration de la solution éthérée sur colonne, par exemple colonne d'alumine et évaporation du solvant.
La préparation d'un composé I optiquement actif se fait par mise en oeuvre de cette même réaction à partir du composé Il optiquement actif correspondant avec conservation (et non inversion) de la chiralité.
Les réactifs de formule Il dans lesquels Lb est halogène peuvent être préparés simplement à partir des dérivés appropriés de formule IV par mise en oeuvre de la séquence réactionnelle illustrée au schéma 1 :
Figure img00120001
Dans une première étape, on forme le sel d'addition du composé (II) avec un acide halohydrique, tel que HCI. Cette réaction est par exemple réalisée par action de HCI dissous dans un alcool inférieur en C1-C4, tel que l'éthanol.
Le sel obtenu est utilisé sans purification intermédiaire à l'étape suivante.
Lorsque Lb est un atome d'halogène, l'étape suivante consiste en une réaction d'halo-déhydroxylation.
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Lorsque Lb représente un atome de chlore, un réactif approprié pour la réaction d'halo-déhydroxylation, est le chlorure de thionyle. On opère avantageusement dans un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aliphatique, aromatique ou cyclique éventuellement halogéné, de préférence aliphatique halogéné tel que le chloroforme, le trichloréthylène ou le dichlorométhane.
La température est habituellement maintenue entre-20 et +20 C, par exemple entre -10 et +10 C.
Lorsque Lb représente alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, l'étape suivante est une réaction d'estérification.
On fait réagir sur le composé de formule IV ci-dessus l'acide sulfonique approprié.
Un tel acide sulfonique a par exemple pour formule : P-S02-OH où P représente un groupe aliphatique hydrocarboné ; un groupe carbocyclique aromatique ; ou un groupe aliphatique substitué par un groupe carbocyclique aromatique.
Par groupe aliphatique hydrocarboné, on entend notamment un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, éventuellement substitué. La nature du substituant est telle que celui-ci ne réagit pas dans les conditions de la réaction d'estérification. Un exemple préféré de substituant de groupe alkyle est un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode.
Par groupe carbocyclique aromatique, on entend les groupes aromatiques mono- ou polycycliques et notamment les groupes mono-, bi- ou tricycliques définis ci-dessus et par exemple, phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
Le groupe carbocyclique aromatique est éventuellement substitué. La nature du substituant n'est pas critique dès lors que celui-ci ne réagit pas dans les conditions de l'estérification. De façon avantageuse, le substituant est alkyle éventuellement halogéné, alkyle étant tel que défini ci-dessus et halogène représentant chlore, fluor, brome ou iode et, de préférence chlore. A titre d'exemple, alkyle éventuellement halogéné, désigne alkyle perfluoré tel que trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle.
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Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'acide sulfonique a pour formule :
P-S02-OH où P représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné ; (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné ; ou (C6-C10)aryle-(C1-C6)alkyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné et le groupe alkyle est éventuellement halogéné.
Des exemples appropriés de tels acides sulfoniques sont l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique, ce dernier étant plus particulièrement préféré.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise un dérivé activé de l'acide sulfonique. Par dérivé activé, on désigne un acide sulfonique dans lequel la fonction acide -S03H est activée, par exemple par formation d'une liaison anhydride ou du groupe -S03CI.
Un dérivé d'acide sulfonique particulièrement avantageux est l'anhydride symétrique de l'acide trifluorométhanesulfonique, de formule (CF3-S02)20.
Les conditions de la réaction d'estérification seront facilement mises au point par l'homme du métier. Celles-ci dépendant notamment de la nature de l'agent d'estérification. Lorsque l'agent d'estérification est un acide sulfonique, une température de réaction plus élevée, comprise entre 20 et 100 C, peut s'avérer nécessaire. A l'inverse, au départ d'une forme activée de cet acide, telle qu'un anhydride ou un chlorure de sulfonyle, une température plus basse peut convenir. Généralement, une température comprise entre -30 C et 50 C, de préférence entre -15 et 20 C, peut en ce cas suffire.
L'estérification est préférablement mise en oeuvre dans un solvant. Les solvants appropriés sont notamment les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques ou cycliques éventuellement halogénés, tels que ceux définis ci-dessus. On peut citer le tétrachlorure de carbone et le dichlorométhane. Le dichlorométhane est particulièrement préféré. Les éthers sont également utilisables comme solvant.
On citera par exemple les éthers de dialkyle en Ci-Ce (éther diéthylique et éther diisopropylique), les éthers cycliques (tétrahydrofurane et dioxane), le diméthoxyéthane et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol.
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La réaction de l'acide sulfonique sur le composé (IV) est stoechiométrique. Néanmoins, il est préférable d'opérer en présence d'un excès de l'acide ou de sa forme activée. Ainsi, un rapport de l'acide éventuellement sous sa forme activée, au composé (IV) compris entre 1 et 5, mieux encore entre 1 et 2, est-il recommandé.
Pour cette réaction, la présence d'une base n'est pas indispensable.
Dans certains cas, le composé (IV) joue lui-même le rôle de base dans le milieu réactionnel.
Toutefois, l'addition d'une base au milieu réactionnel peut être envisagée.
Des exemples de bases appropriées sont la N-méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropyléthylamine, la dicyclohexylamine, la N-méthylpipéridine, la pyridine, la 2,6-diméthylpyridine, la 4-(1pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-tbutyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N,N-diméthylaniline et la N, Ndiéthylaniline.
Comme bases préférées, on retiendra essentiellement la pyridine et la 4diméthylaminopyridine.
Plus généralement, l'homme du métier pourra s'inspirer des conditions opératoires illustrées dans Tetrahedron Asymmetry, vol. 9,1998, 1051-1057.
Lorsque Ri représente éthyle en position 5 du noyau quinuclidine, le composé de formule (IV) peut être obtenu simplement à partir de la quincoridine de formule :
Figure img00150001

par hydrogénation catalytique.
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Cette réaction est décrite dans Tetrahedron Asymmetry, 9,3717, 1998, qui prévoit l'utilisation d'un catalyseur de Wilkinson (Rh(PPh3)CI) sous pression atmosphérique. En variante, un catalyseur de type palladium sur charbon sous pression atmosphérique peut être utilisé.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la réduction a lieu dans un solvant aprotique de préférence le tétrahydrofurane.
Pour la mise en oeuvre de la méthode A, l'homme du métier pourra se reporter aux travaux de Makoto Kumada relatifs à la synthèse de ligands (ssaminoalkyl)phosphine tels que la Valphos, la Leuphos, la Phephos, l'Alaphos, la Phglyphos, la Chglyphos, la t-Leuphos, l'Ilephos ou la Prophos (J. Org. Chem., 48, 2195, 1983).
B) Préparation des composés de formule 1 dans laquelle n = 1
Une première méthode pour la préparation de ces composés consiste à faire réagir, en présence d'une base, un phosphite ou une phosphine de formule V:
Figure img00160001

dans laquelle m, r, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et X est un atome d'halogène, sur un alcool de formule IV :
Figure img00160002

dans laquelle R1 et i sont tels que définis ci-dessus.
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Cette réaction est généralement mise en oeuvre dans un solvant aprotique tel que les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques ou cycliques, ou les solvants de type éther d'alkyle tel que l'éther diéthylique et l'éther isopropylique ou éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane.
L'éther diethylique est préféré.
L'utilisation d'une base n'est pas nécessaire. Néanmoins, on peut recommander l'utilisation d'une base organique choisie parmi la Nméthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropyléthylamine, la dicyclohexylamine, la N-méthylpipéridine, la pyridine, la 2,6-diméthylpyridine, la 4-(1-pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-tbutyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N,N-diméthylaniline et la N, Ndiéthylaniline.
On préfère plus particulièrement le triéthylamine.
La température réactionnelle varie entre 0 et 70 C, de préférence 10 et 40 C, par exemple entre 15 et 25 C.
L'isolement du composé attendu de formule 1 se fait de façon classique et par exemple par : a) élimination du sel formé au cours de la réaction par décantation dans un solvant tel que l'éther éthylique et filtration par exemple sur alumine, b) concentration de la solution, c) précipitation par addition d'un solvant tel que le pentane ou l'hexane et d) filtration.
Lorsque l'on envisage la préparation d'un composé de formule # dans laquelle m=r=n=1 et R2 et R3 sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone, le composé (V) a pour formule :
Figure img00170001
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dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, étant entendu que R2 et R3 sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone, et X représente un atome d'halogène,
Le composé VI peut, quant à lui, simplement être obtenu par action du diol correspondant de formule VII :
Figure img00180001

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, étant entendu qu'ils sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone , sur un trihalogénure de phosphore PX3 où X est un atome d'halogène, là encore en présence d'une base, de préférence une base organique telle que définie cidessus.
Un solvant approprié est un hydrocarbure aliphatique, aromatique ou cyclique, le toluène étant plus particulièrement approprié.
La réaction du composé VII sur PX3 est stoechiométrique. On fixera avantageusement le rapport molaire diol VII sur PX3 autour de 1:2.
La réaction du diol sur le trihalogénure de phosphore PX3 est préférablement mise en eouvre entre-30 et -50 C, par exemple aux alentours de -40 C.
Le chlorophosphite VI est isolé simplement par filtration du sel qui a précipité et évaporation du solvant. Il est utilisé brut pour l'étape suivante (réaction avec l'alcool IV).
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, X dans le composé V ou le composé VI et également dans PX3, est un atome de chlore.
La réaction du diol VII sur le trihalogénure de phosphore peut être mise en oeuvre en l'absence de solvant. Dans ce cas de figure, le trihalogénure de phosphore joue le rôle de solvant et est utilisé en large excès. De préférence, on utilisera plus de 20 équivalents molaires de PX3. On opère préférablement entre 0 et 100 C, mieux encore entre 50 et 90 C, par exemple entre 60 et 80 C.
Généralement, le milieu réactionnel est simplement maintenu au reflux.
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Pour la mise en oeuvre de cette réaction sans solvant, on pourra s'inspirer des conditions opératoires décrites par H. Takaya dans Journal of Organic Chemistry, 62, 4285, 1997.
Pour l'isolement du chlorophosphite VI, on opèrera par exemple par distillation azéotropique dans un solvant de type hydrocarbure aliphatique, aromatique ou cyclique, de préférence aromatique tel que le toluène.
C) Préparation des composés de formule (I) dans lesquels n = 0 ; et r # 0 et G ; R4 et R5 sont des hydrocarbures aliphatiques tels que alkyle en Ci-Ce ; et Ri, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus, étant entendu que R2 et R3 sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone.
La synthèse de ces composés peut être réalisée par mise en oeuvre de la séquence réactionnelle suivante illustrée au schéma 2 :
Figure img00190001
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Dans ce schéma 2, X , X1 et X2 sont indépendamment des atomes d'halogène , G, R4 et R5 sont des hydrocarbures aliphatiques tels que alkyle en Ci-Ce ; et R1, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus, étant entendu que R2 et R3 sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone.
Pour ce faire, l'homme du métier pourra s'inspirer de Tetrahedron Asymmetry, 10, 1999, 2129-2137.
Dans une première étape, le dérivé halogéné X est traité par GLi dans un solvant du type éther, tel qu'un éther cyclique (notamment le tétrahydrofurane).
Le composé résultant XI est mis à réagir avec X'P(NR4R5)2 et conduit au composé XII. Ce dernier réagit avec un acide halohydrique pour donner le composé XIII dihalogéné. Cette réaction est de préférence conduite dans un éther tel que l'éther diéthylique. Le composé 1 est obtenu par action du diol OH-R2 R3-OH sur le composé XIII dihalogéné dans un solvant de type hydrocarbure aromatique, tel que le toluène.
D) Préparation des composés de formule (I) dans lequels n = 0 et m et r sont distincts de 0.
Le schéma 3 illustre cette dernière méthode de préparation.
Figure img00200001
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Dans ce schéma, X et X3 désignent indépendamment un atome d'halogène et i, R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Pour la mise en oeuvre de cette séquence réactionnelle, on se référera aux travaux de J. M. Brown et J. C. Laing dans J. of Organometallic Chemistry, 529,1997, 435-444. Dans une première étape, on prépare le dérivé organomagnésien du composé X. Cette réaction est mise en oeuvre dans des conditions classiques. Puis, le composé obtenu XIV réagit avec X4P (OR2)(OR3) pour donner le composé attendu de formule I. "\ ::.:J
Les composés optiquement actifs de l'invention peuvent être préparés par mise en oeuvre de l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus à partir des réactifs optiquement actifs correspondants avec conservation de la chiralité.
Les composés de l'invention sont utilisables comme ligands pour la préparation de complexes métalliques de métaux de transition destinés à la catalyse asymétrique de nombreuses réactions telles que les réactions d'hydrogénation, d'hydrosylilation, d'hydroboration de composés insaturés, d'époxydation d'alcools allyliques, d'hydroxylation vicinale, d'hydrovinylation, d'hydroformylation, de cyclopropanation, d'isomérisation d'oléfines, d'addition de composés organométalliques à des aldéhydes, d'alkylation allylique, des réactions de type aldol, des réaction Diels-Alder et, de façon générale, des réactions de formation de liaison C-C (telles que les substitutions allyliques ou les couplages croisés de Grignard).
De tels complexes sont notamment les complexes du rhodium, de l'iridium, de ruthénium, du palladium, du platine, du cobalt et du nickel.
La nature du métal de transition le plus approprié dépend de la réaction à catalyser.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les complexes sont utilisés pour les couplages croisés de Grignard entre les halogénures vinyliques et les halogénures d'arylalkyle (réactions de Kumada-Corriu) ainsi que pour les réactions d'hydrosilylation de cétones et pour les réactions d'hydroformylation d'oléfines.
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Pour le premier type de réactions (réactions de Kumada-Corriu), les complexes préférablement utilisés sont les complexes du nickel et du palladium, plus particulièrement les complexes du nickel.
Les complexes utilisés pour les réactions d'hydrosilylation de cétones ou d'hydroformylation d'oléfines sont en général des complexes de rhodium, d'iridium ou de platine, préférentiellement des complexes de rhodium.
Dans les formules suivantes, Pp représente un composé de formule 1 selon l'invention sous forme racémique ou optiquement actif.
Un groupe préféré des complexes du rhodium et de l'iridium est défini par la formule : [MeLig2Pp]Yl XX dans laquelle :
Pp représente un composé de l'invention ;
Yl représente un ligand anionique coordinant ;
Me représente le rhodium ou l'iridium ;
Lig représente un ligand neutre.
Parmi ces composés, ceux dans lesquels : - Lig représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone ;
Figure img00220001

- Y, représente un anion PF6-, PC16-, BF4-, BC14-, SbF6-, SbCl6 , BPh4', C104-, CN-, CF3SO3-, halogène, de préférence CI- ou Br, un anion 1,3-dicétonate, alkylcarboxylate, halogénoalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure (de préférence en Ci-Ce) et/ou des atomes d'halogène, sont particulièrement préférés.
Dans la formule XX, Lig2 peut représenter deux ligands Lig tels que définis ci-dessus ou un ligand bidente tel que ligand bidente, linéaire ou cyclique, polyinsaturé et comprenant au moins deux insaturations.
On préfère selon l'invention que Lig2 représente le 1,5-cyclooctadiène, le norbornadiène ou bien que Lig représente l'éthylène.
Par radicaux alkyle inférieurs, on entend généralement un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
D'autres complexes d'iridium sont ceux de formule : [lrUgPp]Y, XXI dans laquelle Lig, Pp et Yl sont tels que définis pour la formule XX.
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Un groupe préféré de complexes du ruthénium est constitué des composés de formule : [RuYl1Yl2Pp] XXII dans laquelle : - Pp représente un composé de l'invention ; - Yl1 et Yl2, identiques ou différents, représentent un anion PF6-,PCl6-, BF4-, BCl4-, SbF6-, SbCI6-, BPh4-, ClO4-, CF3S03 , un atome d'halogène, plus particulièrement chlore ou brome ou un anion carboxylate, préférentiellement acétate, trifluoroacétate.
D'autres complexes du ruthénium sont ceux répondant à la formule XXIII suivante : [RuYl3arPpYl4] XXIII dans laquelle : - Pp représente un composé de l'invention ; - ar représente le benzène, le p-méthylisopropylbenzène ou l'hexaméthylbenzène ;
Yl3 représente un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome ;
Yl4 représente un anion, de préférence un anion PF6-,PCl6-, BF4-, BCl4-, SbF6-, SbCl6-, BPh4-, ClO4-, CF3S03 .
Il est également possible de mettre en oeuvre dans le procédé de l'invention des complexes à base de palladium et de platine.
Comme exemples plus spécifiques desdits complexes, on peut mentionner entre autres Pd(hal)2Pp et Pt(hal)2Pp où Pp représente le composé de l'invention et hal représente halogène tel que, par exemple, le chlore.
Les complexes comprenant un composé de l'invention comme ligand et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.
Les complexes sont généralement préparés à partir d'un précatalyseur dont la nature varie suivant le métal de transition sélectionné.
Dans le cas des complexes du rhodium, le précatalyseur est par exemple l'un des composés suivants : [Rhl(CO)2Cl]2 ; [Rh'(COD)CI]2 où COD désigne le cyclooctadiène ; ou le Rhl(acac)(CO)2 où acac désigne l'acétylacétonate.
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Dans le cas des complexes du ruthénium, des précatalyseurs convenant particulièrement bien sont le bis-(2-méthylallyl)-cycloocta-1,5-diène ruthénium et
Figure img00240001

le [RuCl2(benzène)]2. On peut citer également le RU(COD )(113~(C H2)2CHCH3)2-
A titre d'exemple, au départ du bis-(2-méthylallyl)-cycloocta-1,5-diène ruthénium, on prépare une solution ou suspension contenant le précatalyseur métallique, le composé de l'invention et un solvant parfaitement dégazé tel que l'acétone (la concentration en composé de l'invention dans la solution ou suspension variant entre 0,001 et 1 molli), à laquelle on ajoute une solution méthanolique d'acide bromhydrique. Le rapport du ruthénium au brome varie avantageusement entre 1 :1 et1:4, de préférence entre 1 :2 et1:3. Le rapport molaire du ligand au métal de transition est quant à lui d'environ 1. Il peut être compris entre 0,8 et 1,2.
Lorsque le précatalyseur est [RuCl2(benzène)]2, le complexe est préparé par mélange du précatalyseur, du composé de l'invention et d'un solvant organique et éventuellement maintenu à une température comprise entre 15 et 150 C pendant 1 minute à 24 heures, de préférence 30 à 120 C pendant 10 minutes à 5 heures.
A titre de solvant, on peut mentionner les hydrocarbures aromatiques (tels que benzène, toluène et xylène), les amides (tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide), les alcools (tels que l'éthanol, le méthanol, le npropanol et l'isopropanol) et leurs mélanges.
De manière préférée, lorsque le solvant est un amide, notamment le diméthylformamide, on chauffe le mélange du composé de l'invention, du précatalyseur et du solvant entre 80 et 120 C.
En variante, lorsque le solvant est un mélange d'un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène) avec un alcool (tel que l'éthanol), on chauffe le milieu réactionnel à une température comprise entre 30 et 70 C.
Le catalyseur est alors récupéré selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) et utilisé dans des réactions asymétriques. Néanmoins, la réaction devant être catalysée par le complexe ainsi préparé peut être mise en oeuvre sans isolement intermédiaire du complexe catalyseur.
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Pour la préparation des complexes du nickel, on pourra utiliser des précatalyseurs de nature minérale tels que les halogénures, les perchlorates, les tétrafluoroborates, les nitrates, les sulfates ou les thiocyanates de nickel ; ou de nature organique tels que les acétylacétonates, les acétates, les cyclohexanebutyrates, les éthylhexanoates, les hydroxyacétates, les tri et hexafluoroacétylacétonates ou les stéarates de nickel.
De manière préférée, on préfère utiliser les halogénures de nickel tels que NiCI2 en tant que précatalyseur.
En vue de catalyser les réactions de couplage de Grignard de type Kumada-Corriu, les complexes catalyseurs au nickel sont préparés à partir d'un composé de l'invention, de l' halogénure utilisé comme réactif dans la réaction de couplage de Kumada-Coriu et d'un précatalyseur au nickel.
A titre d'exemple, on pourra procéder de la façon suivante : une solution ou suspension contenant un composé selon l'invention, du NiCl2 et un solvant aprotique polaire de type éther, de préférence éther cyclique ou aliphatique est tout d'abord préparée. Dans cette solution, la concentration en composé de formule # selon l'invention varie entre 0,01 et 0,05 mol/l. A cette solution ou suspension, on ajoute un halogénure vinylique ou d'arylalkyle. Ce dernier est ajouté en large excès par rapport au nickel. De façon avantageuse, le rapport molaire de l'halogénure vinylique au nickel varie entre 100 et 200, et le rapport molaire du ligand au métal de transition est d'environ 1. La réaction de formation du complexe a lieu à une température comprise entre-40 et -78 C, de préférence elle est aux alentours de -40 C.
Cette méthode convient particulièrement pour la mise en oeuvre de réactions de Kumada-Corriu réalisées en utilisant un halogénure, et préférablement un bromure de vinyle, en tant qu'halogénure vinylique.
Les complexes préparés à partir des composés de l'invention sont appropriés à la catalyse des réactions de couplage croisés de Grignard et conviennent particulièrement bien au couplage d'halogénures vinyliques avec des halogénures d'arylalkyle.
Ce type de couplage consiste à préparer l'organomagnésien de l'halogénure vinylique ou l'organomagnésien de l'halogénure d'arylalkyle et à le faire réagir sur l'autre halogénure.
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On peut schématiser la réaction de la façon suivante :
Figure img00260001
Dans ces composés, X5 et X6 désignent indépendamment des atomes d'halogène tels que le brome et le chlore ; T1, T2, T3 et T4 désignent des groupes hydrocarbonés, T1, T2 et T3 pouvant en outre représenter un atome d'hydrogène.
De préférence T1 à T4 sont choisis parmi un radical aliphatique hydrocarboné ; un radical carbocyclique saturé ou aromatique ; et un radical présentant à la fois une partie aliphatique telle que définie ci-dessus et une partie carbocyclique saturée ou aromatique telle que définie ci-desus. En outre, T1, à T3 peuvent représenter indépendamment un atome d'hydrogène.
Les radicaux et parties aliphatiques, les radicaux et parties carbocycliques sont telles que définies plus généralement ci-dessus pour la formule I.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les complexes de l'invention sont utilisés pour la catalyse de réactions du type (a) ci-dessus.
Concernant la réaction de type (b) ci-dessus, on préfère que T1 à T3 soient H dans le composé XXVII et que T4 soit arylalkyle dans le composé XXVIII, par
Figure img00260002

exemple (C6-Cio)aryl-(CrC6)alkyle, plus particulièrement phényl-(CI-C4)alkyle.
Concernant la réaction de type (a) ci-dessus, on préfère que T1 à T3 dans le composé XXIV soient un atome d'hydrogène, ou bien encore que T2 et T3 soient un atome d'hydrogène et T2 soit choisi parmi un atome d'hydrogène ; un groupe aryle, de préférence (C6-C10)aryle ; ou un groupe alkyle, de préférence en (C1-C6)alkyle.
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De manière préférée, T4 dans le composé XXV représente alkyle, de )référence en (C1-C10) ; arylalkyle, de préférence (C6-C10)aryl-(C1-C6)alkyle ; ou :ycloalkyle de préférence (C3-C10)cycloalkyle.
Il doit être entendu que "aryle" dans les groupes "aryle" et "arylalkyle" est éventuellement substitué par alkyle ou aryle, notamment alkyle en Ci-Ce ou aryle en C6-C10.
Des groupes cycloalkyles préférés sont notamment norbornyle et @damantyle.
Parmi les halogénures vinyliques de formule XXIV appropriés pour la éaction de type (a), on mentionnera les halogénures suivants (et plus )articulièrement les bromures et chlorures correspondants) : - les halogénures de vinyle ; - les halogénures de 2-méthylvinyle ; - les halogénures de 2-phénylvinyle.
Parmi les composés de formule XXV préférés, on citera les )rganomagnésiens dérivés des halogénures (et notamment les chlorures de )romures correspondants) choisis parmi : - les halogénures de 1-phényléthyle ; - les halogénures de 1-tolyléthyle ; - les halogénures de 1-naphtyléthyle ; - les halogénures de 1-hexyléthyle ; - les halogénures de 1-(p-isobutylphényl)éthyle ; - les halogénures de 1-(p-phénylphényl)éthyle ; - les halogénures de a-(triméthylsilyl)benzyle ; - les halogénures de a-(diméthylphényl)benzyle ; - les halogénures a-(triéthyl)benzyle ; - les halogénures de norbornyle.
La réaction de Kumada-Corriu est mise en oeuvre de façon classique.
~'homme du métier pourra par exemple s'inspirer de Journal of Organic hemistry, 1985,50, 3261-3266 ou de Journal of Organic Chemistry, 1983,48, 195-2202.
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Les réactifs XXV et XXVIIIsont préparés de façon classique, à partir des halogénures correspondants.
La formation d'organomagnésien est une réaction classique de la chimie organique. Ces réactifs, traditionnellement désignés réactifs de Grignard dans la technique, sont préparés par addition d'un excès de magnésium, en poudre ou en copeaux, à une solution de l'halogénure approprié dans un solvant inerte, de préférence un éther cyclique ou aliphatique. Un éther aliphatique est notamment un éther dialkylique tel que l'éther diéthylique ou l'éther diisopropylique. Le rapport molaire du magnésien au substrat de type halogénure est compris entre 1,1 et 1,5. Il est mieux encore proche de 1,1. L'addition du magnésium provoque une réaction exothermique. La température du milieu réactionnel monte jusqu'à consommation totale du substrat halogénure.
Après décantation du magnésium solide résiduel, on prélève la quantité appropriée du milieu réactionnel et on l'ajoute à la solution comprenant le catalyseur et l'halogénure de formule XXIV ou XXVII approprié, solution qui peut être préparée selon le procédé décrit ci-dessus préconisé dans le cas de la préparation du catalyseur au nickel. L'addition est de préférence réalisée à une température comprise entre -70 C et 0 C, mieux encore entre-50 et -20 C.
Le rapport molaire du composé XXV ou XXVIII au catalyseur varie habituellement entre 1000 et 10, de préférence entre 500 et 50. On laisse généralement le milieu réactionnel revenir à la température ambiante (15 et 35 C) et on le laisse ensuite le temps nécessaire sous agitation.
On notera enfin que les complexes catalyseurs de l'invention sont utilisables pour la catalyse de réaction de couplage de Grignard entre halogénures d'aryle conformément à l'équation (c) suivante :
Ar1-Mg-X7 + Ar2-X8# Ar1-#r2 (c) où Ar1 et Ar2 représentent indépendamment aryle éventuellement substitué et X7, X8 représentent indépendamment halogène.
Les conditions de mise en oeuvre de cette réaction sont facilement mises au point par l'homme du métier par analogie à celles décrites ci-dessus dans le cas de couplages croisés de Grignard entre halogènures vinyliques et halogénures d'arylalkyle.
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L'hydroformylation des oléfines est une réaction connue qui est notamment décrite dans : - Topics in catalysis, 4, 1997, 175-185 ; - Chirality, 3, 1991, 355-369 ; - Tetrahedron, 42, 1986, 4095-4131 ; - Tetrahedron asymmetry, 1992,163-192.
Comme oléfine substrat, on peut mentionner les dérivés du styrène de formule :
Figure img00290001

dans lesquels k représente un entier de 0 à 5, de préférence 0, 1, 2 ou 3 et le substituant du noyau phényle (B), St , est un substituant quelconque choisi parmi alkyle, halogène, alcoxy, acyle (notamment alkylcarbonyle), nitro, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle (hétéroaryle étant préférentiellement furyle, thiényle ou pyrrolyle), et, dans lesquels le noyau phényle (B) peut être condensé à un second noyau aryle, de préférence (C6-C10)aryle, par exemple à un noyau phényle, lui-même éventuellement substitué par alkyle, halogène, alcoxy, acyle, nitro, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle.
De façon générale, alkyle, aryle et hétéroaryle sont tels que définis ci- dessus pour la formule I.
D'autres oléfines substrats sont les oléfines cycliques. De telles oléfines sont notamment les oléfines de formule :
Figure img00290002
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dans laquelle n est 1 ou 2, St et k sont tels que définis ci-dessus, St étant un substituant du noyau phényle B.
D'autres oléfines cycliques sont les oléfines hétérocycliques dans lesquels la double liaison soumise à l'hydroformylation fait partie d'un hétérocycle oxygéné et/ou azoté de 5 à 8 sommets.
D'autres oléfines substrats sont les oléfines de formule :
Figure img00300001

où V1 à V4 sont indépendamment H ou un radical hydrocarboné (aliphatique et/ou carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique), les radicaux hydrocarbonés alphatiques et/ou carbocycliques étant tels que définis ci-dessus.
Celles-ci sont soit des a-oléfines (double liaison terminale), soit présentent une double liaison interne. Dans la formule ci-dessus, V1 à V4 peuvent comprendre une ou plusieurs doubles liaisons supplémentaires, cycliques ou non, conjuguées ou non.
L'un ou plusieurs des groupes V1 à V4 peut en outre représenter -0-CO-W où W est un radical aliphatique ou/et carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, ces radicaux étant tels que définis ci-dessus.
De manière plus générale, l'hydroformylation des oléfines permet la synthèse de tout type d'aldéhyde oxydable en acide aryl-2-propionique (et par exemple celle d'anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'ibuprofène ou le naproxène).
Les complexes catalyseurs préparés à partir des composés de formule (I) de l'invention servent également à la catalyse des réactions d'hydrosilylation de cétones. Ces réactions d'hydrosilylation sont illustrées dans Catalytic Asymetric Synthesis, Ed.l. Ojima, 303-323.
Les substrats de type cétonique répondent généralement à la formule
Figure img00300002

u suivante : R1 A R2
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dans laquelle : - R1 et R2 représentent : # un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, # un radical alcényle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical allyle, # un radical phényle, naphtyle ou benzyle éventuellement substitué, # un radical triphénylméthyle, # un radical de formule : -R30H -R3-0-R4 -R3-CO-R4 -R3-COOR4 -R3-CHO -R3-N02 -R3-CN -R3-N(R4)2 -R3CO-N(R4)2 -R3-PO-(OR4)2 -R3-SH -R3-X -R3-CF3 dans lesdites formules, R3 représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; les radicaux R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényle ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor ;
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- R1 et R2 peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes.
Si le ou les radicaux Ri et R2 présentent une chaîne hydrocarbonée, celleci peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, l'oxygène ou l'azote), par un groupe fonctionnel et/ou porteuse d'un substituant (par exemple, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou une fonction ester).
Dans le cas où le ou les radicaux R1 et R2 présentent un cycle tel que benzénique ou autre, il est possible qu'il y ait des substituants sur ce cycle. N'importe quel substituant peut être présent et l'on peut se référer aux significations de R. Il s'agit le plus souvent d'un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un groupe hydroxyle et/ou un atome d'halogène, notamment de fluor ou de chlore.
D'autres substrats sont les composés dicétoniques présent un groupe carbonyle en position a, p, y ou # par rapport à un premier groupe carbonyle. On peut également mentionner comme substrat, les cétoacides ou dérivés et les cétothioacides ou dérivés avec un groupe fonctionnel (acide, ester, thioacide ou thioester) en position a, p, y ou # par rapport au groupe carbonyle.
D'autres exemples de cétones substrats sont les cétones cycliques, saturés ou insaturés, monocycliques ou polycycliques.
L'invention a pour objet les complexes de métaux de transition préparés en utilisant comme ligand un ou plusieurs (de préférence, un seul) composés de formule # tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne plus particulièrement les complexes du platine, du rhodium, de l'iridium, du nickel et du palladium.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation des composés de formule # pour la préparation de complexes de métaux de transition destinés à la catalyse asymétrique.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de complexes du rhodium, le l'iridium, du platine, de préférence du rhodium dans la catalyse de réactions asymétriques et plus particulièrement de réactions d'hydrosilylation de liaisons >C=O ou de réactions d'hydroformylation d'oléfines.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de complexes du nickel ou du palladium, de préférence du nickel dans la catalyse de
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réactions asymétriques et plus particulièrement de réactions de couplages croisés de Grignard entre halogénures vinyliques et halogénures d'arylalkyle, dites réactions de Kumada-Corriu.
L'invention concerne par ailleurs l'utilisation de l'association d'un composé de formule I optiquement actif avec une diamine, chirale ou non, pour la réduction sélective de cétones.
Les diamines utilisables à cet effet sont les diamines optiquement actives décrites dans WO 97/20789 et les diamines racémiques correspondantes.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la diamine est le 1,2-diamino-1,2-diphényléthane ; le 1,1-bis(p-méthoxyphényl)-2méthyl-1,2-diaminoéthane ; le 1,1-bis(p-méthoxyphényl)-2-isobutyl-1,2diaminoéthane ; ou le 1,1-bis(p-méthoxyphényl)-2-isopropyl-1,2-diaminoéthane.
Des exemples de diamines chirales sont plus particulièrement celles de formule :
Figure img00330001

dans laquelle G4 est alkyle, par exemple méthyle, isobutyle ou isopropyle.
Les cétones pouvant être réduites selon ce procédé sont celles décrites cidessus.
Les conditions de mise en oeuvre de la réduction sont celles généralement décrites ci-dessus.
L'invention concerne en outre l'utilisation de l'association d'un composé de formule 1 racémique avec une diamine chirale, pour la réduction sélective de cétones.
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La diamine chirale utilisable est telle que décrit dans WO 97/20789, les cétones et les conditions opératoires étant telles que définies ci-dessus.
Les exemples suivants illustrent plus particulièrement l'invention.
Préparation 1
Préparation de la (2S, 4S, 5R)-2-hydroxyméthyl-5-éthyl- quinuclidine (2)
Figure img00340001
Un mélange contenant 1g de quincorine 1 (6 mmol) et 1 g de palladium sur charbon à 10% Pd/C (0,9 mmol) dans 60 mL de THF est placé sous une pression de 1 bar d'hydrogène sous agitation pendant 8 heures. La solution noire résultante est filtrée sur Célite 545 puis le solvant est évaporé pour donner l'adduit de réduction pur 2 (rendement = 100%).
Les caractéristiques analytiques du produit de réaction 10,11-dihydroquincorine sont données par Hoffman et Schrake (Tetrahedron Asymmetry, 9, 3717, 1998).
Préparation 2
Préparation de la (2R, 4S, 5R)-2-hydroxyméthyl-5-éthyl- quinuclidine (4).
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Figure img00350001
Par le même procédé de synthèse utilisé pour la préparation de l'isomère 2S illustré à la praparation 1, l'isomère 2R 10,11-dihydro-quincoridine est obtenu à partir de 3 avec un rendement de 100%.
Ce composé a les mêmes caractéristiques analytiques que celles décrite par Hoffman et Schrake (Tetrahedron Asymmetry, 9,3717, 1998).
Préparation 3
Préparation du chlorhydrate de la (2S, 4S, 5R) -2- chlorométhyl-5- éthyl-quinuclidine (5).
Figure img00350002
A une solution de l'alcool 2 (0,9 g, 5,3 mmol) dans 10 mL d'éthanol, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes sous agitation à température ambiante, le solvant et l'excès d'acide sont éliminés sous pression réduite. Le chlorhydrate obtenu est dissous dans 10 mL de chloroforme et 1 mL (2,5 éq. ) de chlorure de thionyle est alors ajouté à 0 C. Le mélange est porté à reflux pendant 2 heures et, après retour à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans 2 mL d'éthanol.
L'addition goutte à goutte de diéthyléther provoque la formation de cristaux. Ces
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cristaux sont récupérés par filtration et séchés sur l'anhydride phosphorique à 50 C sous pression réduite. Rendement : 81 %.
~'isomère du chlorhydrate de la (2S, 4S, 5R)-2-chlorométhyl-5-éthyl-quinuclidine est caractérisé par : ES-MS (ES+) : 188,0 ([M+H]+) ; 411,2 ([2M+HCI+H]+) ; (ES-) : 258,0 ([M+Cl]-) ; 296,0 ([M+HCl+Cl]-) ; 483,0 ([2M+Cl]-). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) # (ppm) : 0,82 (3H, t, CH3); 1,4-2,2 (8H, m, CH et CH2); 2,8-4,0 (7H, m, CH-N CH2-N et CH2-CI); 11,89 (1 H, si, NH+Cl-). RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 11,5 ; 24,3 ; 24,6 ; 26,6 ; 34,9 ; 41,6 ; 43,5 ; 55,6 ; 57,4.
Préparation 4
Préparation du chlorhydrate de la (2R, 4S, 5R)-2-chlorométhyl-5-éthylquinuclidine (6).
Figure img00360001
Le chlorhydrate de l'isomère (2R, 4S, 5R)-2-chlorométhyl-5-éthylquinuclidine 6 est obtenu avec un rendement de 56% selon le mode opératoire décrit à la préparation 3 et caractérisé par : ES-MS (ES+) : 188,0 ([M+H]+) ; 111,2 ([2M+HCI+H]+) ; (ES-) : 258,0 ([M+Cl]-) ; 296,0 ([M+HCl+Cl]-) ; 483,0 ([2M+Cl]-). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) : 0,92 (3H, t, CH3); 1,3-2,2 (8H, m, CH et CH2) ; 2,7-4,4 (7H, m, CH-N CH2-N et CH2-CI); 12,28 (1 H, si, NH+Cl-).
RMN 13C (50 MHz, CDCI3) # (ppm) : 11,4 ; 23,9 ; 24,5 ; 24,8 ; 24,9 ; 35,2 ; 42,7 ; 48,5 ; 48,6 ; 57,5.
EXEMPLE 1
Préparation de la (2S,4S,5R)-2-diphénylphosphinométhyl-5-éthyl- quinuclidine (7).
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Figure img00370001
Sous argon, la diphénylphosphine (2,2 mmol) est ajoutée à une suspension de tertiobutylate de potassium (11,5 mmol) dans le THF anhydre (20 mL). Après 30 minutes sous agitation à température ambiante, le chlorhydrate 5 (0,5 g, 2,2 mmol) est ajouté à la solution rouge. Le mélange est chauffé à reflux jusqu'à disparition de la couleur rouge (environ 2 heures). La solution est alors évaporée et 10 mL d'acide chlorhydrique à 10% sont ajoutés. La phase aqueuse est lavée avec 30 mL de toluène, basifiée avec 20 mL de soude à 10% et extraite avec du toluène. La phase organique est lavée avec une solution satùrée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne une huile jaune qui est dissoute dans le diéthyléther. Cette solution est filtrée sur une petite colonne d'alumine. L'évaporation du solvant donne une huile incolore. Rendement : 24%.
[a]25D = + 15,9 (THF, c = 1). ES-MS : 338,2([M+H]+). RMN 31P{1H} (81 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : -22. RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 0,75 (3H, t, CH3); 1,0- 3,2 (15H, m); 7,2-7,7 (10H, m, arom.).
RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 12,1 ; 25,8 ; 26,5 (d, CH, JPC = 5) ; 27,3 ; 29,6 (d, CH2, Jpc = 7) ; 35,1 (d, CH2, JPC = 12) ; 37,9 (CH) ; 49,1 (CH2 , JPC = 11) ; 53,4 (d, JPC = 17) ; 128,3 ; 128,4 ; 128,5 ; 133,0 ; 133,1.
EXEMPLE 2
Préparation de la (2R,4S,5R)-2-diphénylphosphinométhyl-5-éthylquinuclidine (8).
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Le même procédé de synthèse qu'illustré à l'exemple 1 est utilisé pour transformer le chlorhydrate 6 en phosphine 8. Le rendement obtenu est de 24% après précipitation dans le méthanol.
Figure img00380001
[a]25D = - 16,2 (THF, c = 1). ES-MS : 338,2 ([M+H]+). RMN 31P{1H} (81 MHz, CDCl3) # (ppm) :-22.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) : 0,87 (3H, t, CH3); 1,0-1,8 (9H, m, CH et CH2) 2,0-3,0 (6H, m, CH, CH-N et CH2-N); 7,2-7,6 (10H, m, arom.).
RMN 13C (50 MHz, CDCI3) # (ppm) : 12,1 ; 25,8 ; 26,5 (d, CH, JPC = 5) ; 27,3 ; 29,6 (d, CH2, Jpc = 7) ; (d, CH2, JPC = 12) ; (CH) ; 49,1 (CH2 , JPC = 11) ; 53,4 (d, JPC = 17) ; 128,3 ; 128,4 ; 128,5 ; 133,0 ; 133,1.
EXEMPLE 3
Préparation de la (2S,4S,5R)-2-[(R)-binaphto]-phosphitométhyl-5vinyl-quinuclidine (9).
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Figure img00390001
Sous argon, on dissout 690 mg (2,4 mmol) de (R)-BINOL dans 40 mL de toluène sec à 60 C. Cette solution est ajoutée à une solution, préalablement refroidie à -40 C, de trichlorure de phosphore (210 /-IL, 2,4 mmol) et de triéthylamine (0,5 mL, 4,8 mmol) dans 5 mL de toluène sec. Le mélange est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 2 heures. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé de la solution par filtration sous argon sur verre fritté recouvert d'alumine. Le solvant est évaporé et le dérivé chlorophosphite est dissous dans l'éther sec et refroidi à 0 C. On ajoute alors goutte à goutte, sous argon, 0,4 g de l'alcool 1 (2S, 4S, 5R) - (2,4 mmol) en solution avec 0,5 mL de triéthylamine (4,8 mmol). Le mélange obtenu est laissé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé de la solution par décantation. La solution éthérée obtenue est concentrée et le produit pur est obtenu par précipitation dans le pentane et filtration. Rendement : 27%.
[[alpha]]25D = - 22,9 (THF, c = 1). RMN 31P{1H} (81 MHz, CDCl3} # (ppm) : 145.
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 1,0-4,0 (13H, m) ; 4,3-4,6(1H, m) ; 5,6-5,9 (2H, m) ; 7,0-8,0 (12H, m, arom.).
EXEMPLE 4
Préparation de la (2S,4S,5R)-2-[(S)-binaphto]phosphitométhyl-5-vinylquinuclidine (10).
Figure img00400001
Le mode opératoire décrit pour la préparation du ligand 9 à l'exemple 3 est répété à partir du (S)-BINOL et de l'alcool 1. Rendement 41 %.
[[alpha]]25D = +23,4 (THF, c = 1). RMN 31P{1H} (81 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 145.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 1,0-4,0 (13H, m) ; 4,3-4,6(1H, m) ; 5,6-5,9 (2H, m) ; (12H, m, arom.).
EXEMPLE 5
Cet exemple illustre la catalyse du couplage croisé de Grignard selon la réaction de Kumada-Corriu à partir du bromure de vinyle et du 1-phényl-1- chloroéthane.
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Figure img00410001

a) Préparation d'une solution éthérée 1 M de réactif de Grignard (11)
Dans un ballon tricol de 250 ml sous argon, une solution de 1chlorophényléthane (6,25 mL, 40 mol) dans 40 mL de diéthyléther est lentement ajoutée à du magnésium en poudre (1,15 g, 1,1 éq. ). Cette solution est conservée sous argon pour les réactions suivantes. b) Réaction de couplage asymétrique de Kumada-Corriu.
A -40 C, sous argon dans un tube de Schlenk de 50 ml, 0,75 mL de bromure de vinyle (10 mmol) sont ajoutés à une solution de (2S,4S,5R)-2diphénylphosphinométhyl-5-éthyl-quinuclidinè (7) ou de (2R,4S,5R)-2diphénylphosphinométhyl-5-éthyl-quinuclidine (8) (0,08 mmol) et de NiCl2 (0,08 mmol) dans le diéthyléther sec (2 mL). 5 mL de la solution de réactif de Grignard preparée précédemment (5 mmol) sont alors ajoutés. Le mélange obtenu est maintenu à température ambiante pendant 12 heures. On l'hydrolyse ensuite avec solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait au diéthyléther. Les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. La conversion est totale, la sélectivité et l'excès énantiomérique sont déterminés par CPG chirale : colonne ss-Dex 225 (60m). Les résultats sont résumés dans le tableau A.
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Figure img00420001
<tb>
<tb>
TABLEAU <SEP> A
<tb> Test <SEP> Composé <SEP> # <SEP> Température <SEP> %Conversion <SEP> % <SEP> excès
<tb> ( C) <SEP> énantiomérique
<tb> (Configuration)
<tb> 1 <SEP> 7 <SEP> 25 <SEP> 65 <SEP> 75 <SEP> (+) <SEP>
<tb> 2 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 80 <SEP> 65(-)
<tb> 3 <SEP> 8 <SEP> 0 C <SEP> 50 <SEP> 87 <SEP> (-) <SEP>
<tb>
EXEMPLE 6
Cet exemple illustre la catalyse d'une réaction d'hydrosilylation asymétrique de l'acetophénone.
Figure img00420002
Sous argon, on ajoute à une solution dans le toluène sec (5 mL) du complexe [Rh(cod)CI]2 (0,02 mmol) et du ligand chiral (2S, 4S,5R)-2diphénylphosphinométhyl-5-éthyl-quinuclidine 7 ou (2R,4S,5R)-2diphénylphosphinométhyl-5-éthyl-quinuclidine 8 (0,08 mmol) l'acétophénone (4,0 mmol). Après refroidissement à -10 C, le diphénylsilane (4,4 mmol) est introduit et le mélange obtenu est maintenu sous agitation à -10 C pendant 72h. 0,5 ml de cette solution sont versés dans 2 mL de méthanol sec contenant quelques cristaux d'acide p-toluènesulfonique. La conversion et l'excès énantiomérique
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sont déterminés par CPG chirale : colonne ss-Dex 225. Les résultats sont reportés dans le tableau B.
TABLEAU B
Exemple N Composé # %Conversion % excès énantiomérique (Configuration)
1 7 89 1 (S)
2 8 96 54 (R)
EXEMPLE 7
Cet exemple illustre la catalyse d'une réaction d'hydroformylation du styrène.
Sous argon, on ajoute le styrène (18 mmol) à une solution contenant le complexe [Rh(cod)2]BF4 (18 mol) et le ligand chiral 9 ou 10 (36 pmol) dans le CH2CI2 sec et dégazé (4 mL). Après 18 heures sous pression de 20 bar de dihydrogène et 20 bar de monoxyde de carbone à 40 C, l'autoclave est dégazé. La conversion, la chimiosélectivité (% hydrogénation < 1 %), la régiosélectivité (aldéhyde i-/n-) et l'excès énantiomérique sont mesurés par CPG chirale : colonne ss-Dex 225. Les résultats sont reportés dans le tableau C.
Figure img00430001
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Exemple N Composé # Temps %Conversion i-/n- % excès (h) énantiomérique (Configuration)
24 10 18 62 88/12 16 (R)
25 9 18 90 89/11 13 (S)
EXEMPLE 8
Etape 1 :
Préparation du chlorhydrate de la (2S, 4S, 5R)-2-tosylate-5-vinylquinuclidine (11)
Figure img00440001
Dans un ballon monocol de 50 ml, 1g de quincorine 1 (6 mmol) est dissous à 0 C dans 20 ml de dichlorométhane. 1,53 g de chlorure de tosyle (8,025 mmol) sont ajoutés et le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 6 h à 0 C puis lavé par une solution aqueuse saturée de NaHC03. Après extraction, la phase organique est évaporée et le résidu huileux est repris dans un mélange de 0,85 ml de chlorure d'acétyle. 0,84 ml d'éthanol et 20 ml de diéthyléther. Le précipité blanc obtenu après une heure sous agitation à température ambiante est filtré sur célite, lavé à l'éther et extrait au dichlorométhane. Après évaporation à sec, le composé du titre est obtenu sous forme de poudre blanche (1,521 g, 77%).
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@ RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,7-2,01 (m, 3H) ; (m, 2H) ; (s, 3H, CH3) ; 2,7 (m, 1 H) ; 3,14 (dd, J = 12,87 et J = 5,88, 1 H) ; 3,4 (m, 2H) ; (m, 1 H) ; 4,35 (dd, J = 11,8 et J = 4,8, 1 H) ; 4,59 (dd, J = 11,4 et J = 3,7, 1H) ;5,18 (s, 1 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 5,78 (m, 1 H) ; 7,32 (d, J = 7,7,2H) ; 7,75 (d, J = 7,7,2H); 12,3 (s, 1 H); RMN13C (50 MHz, CDC13) # (ppm) : 21,93 ; 22,06 ; 24,27 ; 26,87 ; 36,84 ; 42,96 ; 53,65 ; 55,87 ; 68,20 ; 117,8 ; 128,4 ; 130,6 ; 132,2 ; 137,3 ; 146,1.
Etape 2
Préparation du chlorhydrate de la (2S, 4S, 5R) -2- diphénylphosphinométhyl-5-vinyl-quinuclidine (12)
Figure img00450001
Dans un tube de Schlenk de 100 ml, 0,542 ml de diphénylphosphine (3,1 mmol) est ajouté à une suspension de t-BuOK (0,74 g, 6,6 mmol) dans 19 ml de THF anhydre. Après 5 minutes à température ambiante, 0,81 g du composé préparé à l'étape 11(2,51 mmol) sont ajoutés au milieu réactionnel qui est porté à reflux pendant 16 h. Après refroidissement à l'ambiante, 36 ml d'hexane sont additionnés et le mélange est lavé par une solution de NaOH 10% (deux fois 8,5 ml). La phase organique est lavée à NaCI saturé (10 ml) et le composé du titre est extrait de la phase organique par transformation et son chlorhydrate après addition d'HCI 10% (36 ml). La phase aqueuse est évaporée à sec et le composé 12 (0,53 g, 63%) est obtenu sous forme d'un solide blanc.
[[alpha]D]25 = -49 (c = 1,26, CHCI3) ;
RMN 31P {1H} (D20, 81 MHz) # (ppm) : -24,66 ; RMN 1H (300 MHz, D2O) 5 (ppm) : 1,3 (m, 1 H) ; 1,8 (m, 4H) ; (m, 1 H) ; 2,39 (m, 1 H) ; 2,65 (m, 2H) ;2,90 (m, 1 H) ; 3,05 (m, 1 H) ; 3,20 (m, 1 H) ; 3,45 (m, 2H) ; (m, 2H) ; (m, 1 H) ; 7,1 (m, 6H) ; (m, 4H).
<Desc/Clms Page number 46>
EXEMPLE 9
Etape 1
Préparation du chlorhydrate de la (2R, 4S, 5R)-2-tosylate-5-vinylquinuclidine (12)
Figure img00460001
Par le même procédé de synthèse qu'utilisé à l'exemple 8, étape 1, le composé du titre (isomère 2R) est obtenu à partir de 3 avec un rendement quantitatif.
ES-MS (ES+) : 322 ([M-CI]+) ; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) : 1,75 (s, 2H) ; (s, 2H) ; (s, 1 H) ; 2,30 (s, 3H, CH3) ; 2,55 (s, 1 H) ; 3,00 (s, 1 H) ; 3,13 (s, 1 H) ; 3,33 (m, 1 H) ; 3,45 (s, 1 H) ; 3,75 (s, 1 H) ; 4,27 (d, J = 9,5, 1 H) ; 4,55 (d, J = 10,3, 1 H) ; 4,95 (d, J = 16,9, 1 H) ; 5,05 (d, J = 10,3, 1H) ; 5,85 (m, 1 H) ; 7,25 (d, J = 7,7,2H) ; 7,72 (d, J = 7,7, 2H) ; 11,81 (s, 1 H).
RMN 13C (50 MHz, CDC13) ) # (ppm) : 21,88 ; 22,09 ; 23,69 ; 27,19 ; 37,02 ; 47,61 ; 49,09 ; 56,01 ; 67,78 ; 118,2 ; 128,5 ; 130,6 ; 132,2 ; 136,2.
Etape 2
Préparation du chlorhydrate de la (2R, 4S, 5R) -2diphénylphosphinométhyl-5-vinyl-quinuclidine (14)
<Desc/Clms Page number 47>
Figure img00470001
Par le même procédé de synthèse qu'utilisé à l'exemple 8, étape 2, le composé du titre (isomère 2R) est obtenu à partir du composé 13 avec un rendement de 74%.
[[alpha]D]25 = 93 (c = 1,65, CHCI3) ;
RMN 31P {1H} (D20) 5 (ppm) : -24,76 ; RMN 1H (D20, 300 MHz) # (ppm) : 1,9 (m, 5H) ; (d, J = 7,6, 1 H) ; 2,8 (m, 1 H) ; 3,4 (m, 5H) ; (m, 1 H) ; 5,20 (d, J = 8,0, 1 H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 5,85 (m, 1 H) ; 7,5 (m, 10H).
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) 8 (ppm) : 23,75 ; 27,44 ; 28,07 ; 32,11 ; 37,26 ; 46,3 ; 48,2 ; 56,94 ; 118,1 ; 129,2 ; 129,5 ; 129,7 ; 130,2 ; 133,4 ; 134,1 ; 136,5.

Claims (28)

  1. R2 et R3 étant éventuellement rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone.
    R2 et R3 représentent indépendamment un radical carbocyclique saturé ou aromatique,
    R1 représente un atome d'hydrogène ; un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé ; un radical carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique ; ou un radical comportant à la fois une partie hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée et une partie carbocyclique saturée, insaturée ou aromatique ; i est un entier de 0 à 12 ; n, m et r sont indépendamment 0 ou 1 ;
    dans laquelle :
    Figure img00480001
    REVENDICATIONS 1. Composé de formule (1) :
  2. 2. Composé de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé.
  3. 3. Composé de formule # selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est alkyle ou alcényle.
  4. 4. Composé de formule # selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il a pour formule :
    <Desc/Clms Page number 49>
    où n, m, r, R2 et R3 sont tels que définis à l'une des revendications précédentes.
    Figure img00490001
  5. 5. Composé de formule 1 selon la revendication 4, caractérisé en ce que Ri est éthyle ou vinyle.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 et R3 représentent indépendamment aryle ou cycloalkyle.
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 et R3 représentent ensemble le groupe :
    Figure img00490002
    où A1 et A2 représentent indépendamment aryle ou cycloalkyle.
  8. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que A1 et A2, identiques, représentent phényle ou naphtyle.
  9. 9. Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il a pour formule (la) :
    <Desc/Clms Page number 50>
    dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
    Figure img00500001
  10. 10. Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il a pour formule (Ib) :
    Figure img00500002
    dans laquelle m, r, R2 et R3 sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
  11. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est optiquement actif.
  12. 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le carbone portant la chaîne -(0)n-P[(0)rR3][(0)mR2] a la configuration R ou la configuration S.
    <Desc/Clms Page number 51>
  13. 13. Composé selon la revendication 11 ou la revendication 12, caractérisé en ce que R2 et R3 forment ensemble :
    Figure img00510001
    qui est le radical dérivé du (R)-1,1'-binaphtyle ou bien encore le groupe :
    Figure img00510002
    qui est le radical dérivé du (S)-1,1'-binaphtyle.
  14. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que R2 et R3 sont identiques qu'ils soient ou non rattachés entre eux par une liaison carbone-carbone.
  15. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 9 à 12, caractérisé en ce que R2 et R3 représentent indépendamment phényle éventuellement substitué par alkyle (de préférence en C1-C4) ou naphtyle éventuellement substitué par alkyle (de préférence en C1-C4)'
  16. 16. Complexe d'un métal de transition préparé en utilisant comme ligand un ou plusieurs composés de formule 1 selon l'une quelconque des Revendications 1 à 15, de préférence en utilisant un seul composé de formule I.
  17. 17. Complexe selon la revendication 16 caractérisé en ce que le métal de transition est choisi parmi le nickel, le palladium, le rhodium, le platine et l'iridium.
  18. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 comme ligand pour la préparation d'un complexe métallique d'un métal de transition utile dans la catalyse asymétrique.
  19. 19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que le complexe métallique est un complexe du nickel ou du palladium, de préférence un complexe du nickel.
    <Desc/Clms Page number 52>
  20. 20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que le complexe métallique est un complexe du rhodium, de l'iridium ou du platine, de préférence un complexe du rhodium.
  21. 21. Utilisation selon la revendication 19 dans la catalyse de réactions de couplages croisés de Grignard entre halogénures vinyliques et halogénures d'arylalkyle, dites réactions de couplage de Kumada-Corriu.
  22. 22. Utilisation selon la revendication 20 dans la catalyse de réaction d'hydrosilylation de liaisons C=O ou de réactions d'hydroformylation d'oléfines.
  23. 23. Utilisation de l'association (i) d'un complexe métallique d'un métal de transition préparé à partir d'un composé racémique de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 14 à 15 avec (ii) une diamine chirale dans la catalyse asymétrique.
  24. 24. Utilisation de l'association (i) d'un complexe métallique d'un métal de transition préparé à partir d'un composé optiquement actif de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 avec (ii) une diamine, chirale ou non, dans la catalyse asymétrique.
  25. 25. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle n = m = r = 0 comprenant la réaction d'un composé de formule (II) :
    Figure img00520001
    dans laquelle Ri et i sont tels que définis pour la formule (I) et Lb désigne un groupe partant, avec une phosphine de formule (III) :
    HPR2R3 (III) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I) en présence d'une base.
  26. 26. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, dans laquelle n = 1 comprenant la réaction d'un composé de formule (V) :
    <Desc/Clms Page number 53>
    dans laquelle R1 et i sont tels que définis pour la formule (1).
    Figure img00530002
    dans laquelle m, r, R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (1) et X représente un atome d'halogène, avec un alcool de formule (IV) :
    Figure img00530001
  27. 27. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, dans laquelle n = 0, m et r sont distincts de 0 et R2 et R3 sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone, comprenant la réaction d'un composé de formule (XIII) :
    Figure img00530003
    dans laquelle R1 et i sont tels que définis pour la formule (I) et X2 représente un atome d'halogène, avec un diol de formule :
    Figure img00530004
    dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I) et sont rattachés l'un à l'autre par une liaison carbone-carbone.
  28. 28. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 dans laquelle n = 0 et m et r sont distincts de 0, comprenant a) la préparation de l'organomagnésien correspondant au composé de formule (X) :
    <Desc/Clms Page number 54>
    dans lequel X3représente un atome d'halogène et R2, R3 sont tels que définis pour la formule (1).
    Figure img00540002
    dans laquelle R1 et i sont tels que définis pour la formule (I) et X représente un atome d'halogène, par action du composé (X) sur du magnésium dans les conditions habituelles de préparation d'un organomagnésien et b) réaction dudit organomagnésien avec un dérivé de formule :
    Figure img00540001
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