EP1185488A1 - Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique - Google Patents

Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique

Info

Publication number
EP1185488A1
EP1185488A1 EP00951592A EP00951592A EP1185488A1 EP 1185488 A1 EP1185488 A1 EP 1185488A1 EP 00951592 A EP00951592 A EP 00951592A EP 00951592 A EP00951592 A EP 00951592A EP 1185488 A1 EP1185488 A1 EP 1185488A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
general formula
group
compound
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00951592A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alain Wagner
Charles Mioskowski
Barbara Mohar
Jean-Roger Desmurs
Frédéric LE GUYADER
Thierry Schlama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9907569A external-priority patent/FR2795070A1/fr
Priority claimed from FR9913624A external-priority patent/FR2800371B1/fr
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Publication of EP1185488A1 publication Critical patent/EP1185488A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the main object of the present invention is new compounds 5 of diamine, mono- or polyfluorinated, sulfonylated or carbonylated type, their preparation process and their application in asymmetric catalysis.
  • the claimed compounds are particularly advantageous in their optically active form as ligands of organometallic complexes.
  • the corresponding metal complexes are in particular advantageous as catalysts for carrying out the asymmetric synthesis.
  • optically active secondary alcohol derivatives are reagents which are particularly sought after in many fields, in particular pharmaceutical, agrochemical or perfumery. 0
  • inactive enantiomer from which it is necessary to isolate the desired enantiomer.
  • This catalyst is derived from the metal complex RuCI 2 (-7 6 mesitylene) 2 . This is used in a form chelated by a diphenylethylenediamine derivative of formula A
  • Ra represents a radical chosen from C 6 H 5 CO-, pCH 3 OC 6 H 4 S0 2 -, C 6 H 5 SO 2 - and CF 3 S0 2 -.
  • CF 3 S0 2 - which is considered to be the least interesting ligand in terms of enantioselective yield.
  • the object of the present invention is precisely to propose new diamine derivatives or the like capable of constituting effective chiral ligands for asymmetric synthesis and in particular for asymmetric hydrogenation of ketone functions.
  • - B represents (i) -CO-, or ( ⁇ ) -S0 2 -, - Rf represents
  • - Y represents an OH, SH, NH 2 , NHR B or NR B R C group , with R B and R c different from a hydrogen atom and representing independently of one another a radical chosen from:
  • an alkyl chain preferably from C to C 10 , optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atom (s) or carbonyl function (s) and optionally substituted by one or more halogen atoms or carboxyl groups,
  • an alkenyl chain preferably C 2 to C 10 , optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atom (s) or carbonyl function (s) and optionally substituted by one or more atom (s) d halogen or carboxyl group (s);
  • an aryl group preferably C 6 to C 12 , optionally substituted by one or more halogen atom (s) or alkyl or alkenyl group (s);
  • an arylalkyl group preferably from C 7 to -I5, optionally substituted by one or more halogen atom (s);
  • R - R 'and R independently of one another represent a hydrocarbon radical having from 1 to 20 carbon atoms which can be an acyclic saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical; a saturated, unsaturated, aromatic cycloaliphatic radical, monocyclic or polycyclic incorporating or not incorporating one or more heteroatoms provided that when B represents a group S0 2 , na for zero, Rf represents a group CF 3 , Y represents a group NH 2 then R 'and R "do not simultaneously represent a unsubstituted phenyl ring; said cycloaliphatic radical optionally carrying a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical with the alkyl chain which can be interrupted by one or more oxygen atoms and / or carbonyl function and where appropriate preferably substituted at the end of chain by an aromatic or non-aromatic cyclic radical; said radicals possibly being substituted by one or more halogen atoms,
  • - X represents a methylene group optionally substituted
  • - n is an integer varying from zero to 3
  • Ar, and Ar 2 symbolize, independently of one another, two substituted or unsubstituted aromatic rings, condensed or not and optionally carrying one or more heteroatoms, preferably C 6 to C 12 and which can form ortho systems or ortho and peri-condensed between them,
  • derivatives is intended to cover in particular the organic or mineral salts of the compounds of formula I as well as their racemic mixtures and their optically active isomers.
  • the electron-withdrawing group appearing on the nitrogen atom of the amine function of the general formula I is represented by a group BRf in which Rf represents (i) a halogen atom, preferably fluorine, (ii) a C 1 to C 10 preferably C 2 to C 6 alkyl or a C 3 to C 10 preferably C 6 to cycloalkyl radical, mono-, poly- or perhalogenated,
  • Rf represents a radical CF 3 , C n F 2n + 1 with n representing an integer equal to or greater than 2 such as for example C 4 F 9 or a phenyl radical substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine , or by one or more mono-, poly- or perfluorinated CC 2 alkyl groups.
  • groups Y there may be mentioned more particularly the radicals NH 2 and NHR B , with R B as defined above.
  • the halogen atom (s) mentioned as a substituent are preferably represented by a fluorine atom.
  • the compounds of general formula I correspond to the general formula l'b
  • R f. ( ⁇ ). (y) and Y are such ⁇ ue defined above and A and Ar 2 together represent an aromatic group.
  • aromatic means the conventional notion of aromaticity as defined in the literature, including J. March “Advanced Organic Chemistry", 4 th ed., John Wiley & Sounds, 1992, pp 40 and following.
  • the aromatic derivative can be monocyclic or polycyclic.
  • a monocyclic derivative it can comprise, at the level of its cycle, one or more heteroatoms chosen from nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen atoms. According to a preferred mode, they are nitrogen atoms.
  • the carbon atoms of the aromatic derivative can also be substituted.
  • Two vicinal substituents present on the aromatic ring can also form together with the carbon atoms which carry them a hydrocarbon ring, preferably aromatic and comprising, where appropriate, at least one heteroatom.
  • the aromatic derivative is then a polycyclic derivative.
  • these compounds correspond to the general formula a
  • R - R 'and R independently of one another represent a carbocyclic or heterocyclic radical, saturated, unsaturated, aromatic, monocyclic or polycyclic, provided that when n is zero, Rf represents a group CF 3 , Y a group NH 2 then R 'and R "do not simultaneously represent an unsubstituted phenyl ring or R' and R" can be linked so as to constitute, with the carbon atoms carrying them, a carbocyclic or heterocyclic radical having 4 to 20 atoms saturated , unsaturated, aromatic, monocyclic or polycyclic.
  • Y represents an NH 2 or NHR B radical, with R B as defined above.
  • R 'and R " identical or different, can take various meanings. Different examples are presented below, but they are in no way limiting.
  • R 'and R " can represent, independently of each other, an acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical. More precisely, R' and R" represent an aliphatic, acyclic, linear or branched radical having preferably from 1 to 12 carbon atoms, saturated or comprising one to several, generally 1 to 3, double bonds.
  • the hydrocarbon chain may optionally be interrupted by a group, preferably a heteroatom, and more particularly, an oxygen or nitrogen atom or alternatively carrying substituents, for example, a halogen atom, in particular, chlorine or a group -CF 3 .
  • This acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents possibly being themselves carriers of one or more substituents.
  • radicals mention may in particular be made of the benzyl radical.
  • radicals R 'and R can also represent, independently of one another, a carbocyclic radical saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having 3 to 8 atoms carbon, preferably 6 carbon atoms in the ring, said ring possibly being substituted.
  • radicals As preferred examples of this type of radicals, mention may be made of cyclohexyl radicals optionally substituted by linear or branched alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R 'and R can also be linked to represent carbocyclic or heterocyclic, mono- or poly-cyclic, saturated, unsaturated or aromatic, preferably bicyclic, radicals which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
  • the number of carbon atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6, the total number of carbon atoms being preferably equal to 5.
  • radicals R ′ and R ′′ may represent, independently of one another according to a preferred mode, an aromatic hydrocarbon radical, and in particular benzene radical corresponding to the general formula l'c
  • - n ' represents an integer from 0 to 5 and
  • a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms “a linear or branched alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms,
  • R ′ and R ′′ can also represent, independently of one another, a polycyclic aromatic hydrocarbon radical with the rings which can form between them ortho-condensed, ortho and pericondensed systems. Mention may more particularly be made of a naphthyl radical; said ring can be substituted.
  • R 'and R can also represent, independently of each other, a heterocyclic radical, saturated, unsaturated or aromatic, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including one or two heteroatoms such as nitrogen, sulfur atoms and oxygen; the carbon atoms of this heterocycle can also be substituted.
  • heterocyclic type R ′ and R ′′ groups include, among others, the furyl, pyrrolyl, thienyl, isoxazolyl, furazannyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, piridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl radicals and the quinolyl radicals. , naphthyridinyl, benzopyrannyl, benzofurannyl, indolyl.
  • the number of substituents present on each cycle depends on the carbon condensation of the cycle and on the presence or not of unsaturation on the cycle. The maximum number of substituents capable of being carried by a cycle is easily determined by a person skilled in the art.
  • n has the value 0.
  • the compounds of general formula I are particularly advantageous when they are in an optically active form.
  • Another subject of the invention lies in the process for the preparation of the compounds of general formula I.
  • the second subject of the present invention is a process for the preparation of a compound of general formula I in which a compound of general formula II is reacted
  • Rf and B being as defined above and X 'representing a halogen atom, preferably chlorine or fluorine or also in the case where B represents S0 2 an OS0 2 Rf group and in that one recovers said compound of general formula I.
  • the reaction can be carried out in a usual organic solvent and preferably in dichloromethane or 1,2-dichloroethane.
  • the temperature is generally between 0 ° C and the reflux of the solvent and is preferably close to or equal to room temperature.
  • reaction is carried out at atmospheric pressure.
  • reaction it is also preferred to carry out the reaction under an atmosphere composed of inert gases such as nitrogen or rare gases, for example argon. From a practical point of view, the process can be carried out batchwise or continuously.
  • inert gases such as nitrogen or rare gases, for example argon.
  • a practical embodiment consists in loading the derivative of formula II into the solvent and then slowly adding to it the sulfonylating agent of formula III. The reaction is carried out for a sufficient time to obtain the transformation of the product of formula 11 into formula I. The final compound is isolated by conventional techniques of reaction medium.
  • the compounds of general formula I, a and l'b are very particularly advantageous in their optically active form.
  • the present invention also relates to the use of a compound of general formulas I, a and b, in an optically active form for the preparation of ligands of catalytic metal complexes useful for carrying out asymmetric syntheses in organic chemistry.
  • the compounds of formulas I, a and l'b, in an optically active form thus prove to be very particularly useful for the preparation of ligands of catalytic metal complexes useful for carrying out an asymmetric enantioselective hydrogenation of ketone derivatives. It has also been shown that these same compounds of general formulas I, a and b, in an optically active form, could be used to prepare ligands of catalytic metal complexes useful for carrying out an enantioselective oxidation of hydroxyl functions.
  • the present invention also relates to a metal complex based on a transition metal and comprising as ligand of said metal at least one optically active form of a compound of general formulas I, a and l b, as defined above.
  • transition metals capable of forming complexes in accordance with the present invention, mention may be made in particular of metals such as rhodium, ruthenium, rhenium, iridium, cobalt, nickel, platinum, palladium.
  • rhodium, ruthenium and iridium are preferred.
  • M is a transition metal chosen from rhodium, ruthenium, rhenium, iridium, cobalt, nickel, platinum and paladium,
  • - L represents an unsaturated aliphatic ligand comprising at least one double bond or a carbocyclic or heterocyclic ligand preferably of 5 to 8 atoms and comprising at least one double bond, charged or not.
  • - M represents ruthenium, rhodium or iridium
  • Z represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine
  • - L represents a C 6 to C 12 aromatic ligand or a cyclopentadienyl or cyclooctatriene ligand substituted where appropriate by one or more C 4 to C 4 alkyl groups.
  • this complex corresponds to the general formula IVa
  • R - R 'and R independently of one another represent a C, C 20 to saturated, unsaturated, aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic radical as defined above, provided that when Rf represents a group CF 3 , Y an NH 2 group then R 'and R "do not simultaneously represent an unsubstituted phenyl ring or R' and R" are linked together so as to constitute, with the carbon atoms carrying them, a carbocyclic or heterocyclic radical of 4 with 20 atoms saturated, unsaturated, aromatic, monocyclic or polycyclic, and
  • halogen atom preferably fluorine
  • alkyl C, -C 10 cycloalkyl or C 3 -C 10 poly- or per-halogenated
  • Y represents an NH 2 or NHR B radical, with R B as defined above.
  • - Z is a chlorine atom or a bromine atom
  • the complexes according to the present invention having, as ligand, a compound chosen from (1 S, 2S) -N-trifluoromethanesulfonyl-1, 2-cyclohexanediamine, (1 S.2S) - N-trifluoromethanephenylsulfonyl- 1, 2-cyclohexanediamine, le (1S, 2S) -N- N- (Nonafluorobutanesulfonyl) -1, 2-diphenylethylenediamine, le (1 S, 2S) -N- (Nonafluorobutanesulfonyl) -1, 2 cyclohexanediamine, le (1S, 2S) -N- (pentafluorophenylsulfonyl) -1,2 cyclohexanediamine, le (1 S, 2S) -N- (pentafluorophenylsulfonyl) -1,2-diphenylethylened
  • the present invention also provides a process for the preparation of said complexes comprising reacting an optically active form of a compound of general formula I as defined above with the transition metal compound retained in an appropriate organic solvent.
  • the complexes comprising, as ligand, the above-mentioned compound of formula I and the transition metal can be prepared according to the known methods described in the literature.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between room temperature (15 to 25 ° C) and the reflux temperature of the reaction solvent.
  • organic solvents there may be mentioned, inter alia, aliphatic hydrocarbons, halogenated or not and more particularly hexane, heptane, isooctane, decane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform ; solvents of ether or ketone type and in particular diethyl ether, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone; alcohol type solvents, preferably methanol, ethanol or isopropanol.
  • the metal complexes according to the invention recovered according to conventional techniques (filtration or crystallization) are used in asymmetric hydrogenation reactions of substrates specified below.
  • the present invention also relates to the use of a metal complex as defined above for carrying out asymmetric organic synthesis and more particularly the asymmetric reduction of ketone derivatives.
  • ketone derivatives capable of being hydrogenated by a metal complex in accordance with the invention preferably correspond to the general formula V *
  • an alkyl chain preferably from C to C 10 , optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atom (s) or carbonyl function (s) and optionally substituted by one or more halogen atoms or carboxyl groups
  • an alkenyl or alkynyl chain preferably C 2 to C 10 , optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atom (s) or carbonyl function (s) and optionally substituted by one or more halogen atom (s) or carboxyl group (s);
  • an arylalkyl group preferably from C 7 to C 15 , optionally substituted by one or more halogen atom (s);
  • substituents R 2 having a center of asymmetry By way of representative of the substituents R 2 having a center of asymmetry, one can particularly mention the radicals R 2 in which the carbon atom carrying the center of asymmetry is substituted by a mono- or di-substituted amine function and by a function ester.
  • a complex according to the invention to reduce a racemic mixture of ketone derivatives of this type, that is to say having in ⁇ of the ketone function a center of asymmetry, makes it possible to obtain the corresponding hydroxyl derivative by controlling the stereochemistry of two asymmetry centers. We are witnessing a kinetic dynamic resolution of the whole molecule.
  • R. and R 2 represent independently of each other:
  • an alkyl chain preferably from C to C 10 , optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atom (s) or carbonyl function (s) and optionally substituted by one or more halogen atoms or groups carboxyl,
  • an alkenyl or alkynyl chain preferably C 2 to C 10 , optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atom (s) or carbonyl function (s) and optionally substituted by one or more atom (s) ) halogen or carboxyl group (s);
  • an aryl group preferably C 6 to C 12 , optionally substituted by one or more halogen atom (s) or alkyl or alkenyl group (s);
  • an arylalkyl group preferably from C 7 to C 15 , optionally substituted by one or more halogen atom (s);
  • an arylalkenyl group preferably from C 8 to C 15 , optionally substituted by one or more halogen atom (s)
  • the complex corresponds to one of the formulas IV specified above.
  • the complex is generated in situ in the reaction medium of the catalytic reduction according to the process mentioned above. It is only after the complex has been prepared that the ketone derivative of formula V to be treated is added to said medium.
  • the reduction of the ketone derivative is generally carried out at a temperature between 5 ° C and 100 ° C in the presence of a hydrogen donor.
  • the hydrogen donor is conventionally represented by a lower secondary alcohol or a formic acid / tertiary amine mixture. Generally, this hydrogen donor is used as a solvent.
  • this hydrogen donor is used as a solvent.
  • the lower secondary alcohols mention may be made of 2- or 3- butanol and isopropanol.
  • the complex based on the compound of general formula I and the transition metal is used at a rate of 1/10000 to 1/1 moles relative to the carbonyl compound of general formula V. It appears that the increase in the catalyst / substrate ratio has no significant effect on the enantioselectivity of the reduction.
  • the reaction is preferably carried out in an organic co-solvent. Any solvent is used insofar as it is stable under the operating conditions. Use is preferably made of a polar organic solvent such as dichloromethane.
  • the concentration of the substrate in the solvent advantageously varies between 0.01 and 3 moles per liter.
  • a basic compound can be added.
  • This basic compound can be an alkaline base such as sodium or potassium hydroxide or else a primary, secondary or tertiary amine, and more particularly pyridine, pyperidine, triethylamine, and preferably triethylamine. It activates the catalyst by generating the corresponding metal hydride.
  • the use of the compounds of general formula I as ligands makes it possible to significantly improve the enantiomeric excess and the kinetics in certain asymmetric reactions, in particular in the reactions for the hydrogenation of ketone functions into secondary alcohols.
  • the reaction mixture is left at room temperature (22 ° C) with stirring.
  • the reaction time is listed in the table below.
  • Example 5 The same reducing medium is used as in Example 5, the procedure of which is reproduced by modifying the temperature.
  • Example 5 The same reducing medium is used as in Example 5, the procedure of which is reproduced by modifying the substrate / catalyst ratio.
  • Example 5 The same reducing medium is used as in Example 5, the procedure of which is reproduced, but by modifying the nature of the complex. metallic.
  • the selected complex is ligated with (1 S, 2S) N-trifluoromethanesulfonyl-1, 2-cyclohexanediamine.
  • Example 5 The same reducing medium is used as in Example 5, the procedure of which is reproduced using either the ligand prepared in Example 1 or the ligand prepared in Example 3.
  • ⁇ -ketone- ⁇ -amino acid derivatives used are the following
  • RMN- 1 H 300 MHz, CDCI 3 ): ⁇ 2.84-2.86 (m, 3H, Nme), 3.62-3.91 (m, 9H, C0 2 Me, 2xOMe), 5.13-5.14 (m, 2H, ⁇ _H 2 Ph ), 6.12 and 6.40 (2s, 0.8H, CH keto), 6.58-7.62 (m, 8H, CH 2 Ph).
  • ketonic amino acid 1 b is prepared from the chloride of 3,4-dimethoxybenzoic acid according to the protocol described for the derivative 1 a.
  • the concentrated residue is then purified by chromatography (eluent: hexane / EtOAc 3: 1, then 2: 1) and crystallized (hexane / EtOAc) to yield a yield of 60% of derivative 1b.
  • reaction medium is then extracted with ethyl acetate (15 ml) in the presence of a saturated solution of sodium bicarbonate (15 ml).
  • organic phase is then washed with a sodium chloride solution (15 ml), dried over MgSO 4 and concentrated so as to yield the hydroxy derivative of the expected amino acid.
  • threo-2a and erythro-2a derivatives obtained at the end of the catalytic hydrogenation are characterized by NMR:
  • RMN- 1 H 300 MHz, CDCI 3 ): ⁇ 2.92 and 3.08 (2 br s, 3H, Nme), 3.69- 3.91 (m, 9H, C0 2 Me, 2xOMe), 4.71-5.39 (m, 4H, CHN , ⁇ H 2 Ph, ⁇ HOH), 6.83-6.93 (m, 3H, C 6 H 3 ), 7.15-7.35 (m, 5H, CH 2 Ph).
  • RMN- 1 H 300 MHz, CDCI 3 ): ⁇ 2.58 and 2.60 (2 br s, 3H, NMe), 3.65 and 3.74 (2s, 3H, C0 2 Me), 3.80 and 3.87 (2s, 6H, 2xOMe), 4.08-4.17 (m, 1 H, CHN), 4.71 (br s, 1 H, OH), 5.04-5.26 (m. 3H, ⁇ H 2 Ph, ⁇ HOH), 6.72-6.92 (m, 3H, C 6 H 3 ), 7.24-7.39 (m, 5H, CH 2 Ph).
  • the compounds 2a, b (0.5 mmol) are then deprotected according to the following protocol: They are stirred with 10% Pd-C (15 mg) and HCO 2 NH 4 (0.13 g, 4 eq.) In the methanol overnight. The mixture is then filtered through Celite, concentrated, and extracted with dichloromethane (10 ml) in the presence of a saturated solution of sodium chloride (5 ml) and a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2 ml). The organic phase is dried (Na 2 S0 4 ) and concentrated to yield approximately 95% of 2a, b. Before determining the enantiomeric excess by HPLC on a Chiralpack AD column, the sample is purified on a PLC plate (CH 2 CI 2 / EtOH 40: 1). The products thus obtained are characterized by NMR.
  • Table 5 reports the operating conditions in terms of time and substrate / catalyst ratio used for each chiral ligand tested and the yields of hydroxyl derivatives obtained as well as enantiomers.
  • the medium is stirred under an argon atmosphere at 30 ° C.
  • the first ligand has the following formula
  • the second ligand has the following formula:
  • a first test carried out in acetone leads to a pink reaction medium. After 5 hours at 30 ° C., 53% of 4 and an enantiomeric excess of 85% in favor of alcohol 3b are obtained in area percentage.
  • the aqueous phase is adjusted to a pH between 7 and 8 by adding a 2M aqueous sodium hydroxide solution and then is extracted with 2 x 25 ml of dichloromethane.
  • the organic phase is dried over Na 2 S0 4 and then evaporated under vacuum. 330 mg of a white solid corresponding to (1 S, 2S) - ⁇ / - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzenesulfonyl] -1, 2-cyclohexanediamine are recovered.
  • the reducing medium used - an azeotropic mixture of formic acid and triethylamine
  • the reaction mixture is left at room temperature (22 ° C) with stirring.
  • the reaction time is listed in the table below.
  • Example 24 The same reducing medium is used as in Example 24, the procedure of which is reproduced using either ligand 1 or ligand 2.
  • Example 24 The same reducing medium is used as in Example 24, the procedure of which is reproduced using the ligand prepared in Example 1, namely (1S, 2S) -N- (trifluoromethanesulfonyl) -1, 2 cyclohexanediamine, or the ligand 2 of example 24.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet principal de nouveaux dérivés diaminés ou analogues de formule générale (I) particulièrement utiles, sous leur forme optiquement active, à titre de ligand de complexes métalliques. La présente invention vise également ces complexes, leur procédé de préparation et leur utilisation en synthèse organique asymétrique et notamment pour l'hydrogénation énantiosélective de dérivés cétoniques.

Description

SULFONYLAMIDES ET CARBOXAMIDES ET LEUR APPLICATION EN CATALYSE ASYMETRIQUE
La présente invention a pour objet principal de nouveaux composés 5 de type diamine, mono- ou poly- fluoré, sulfonylé ou carbonylé, leur procédé de préparation et leur application en catalyse asymétrique.
Les composés revendiqués sont particulièrement intéressants sous leur forme optiquement active à titre de ligands de complexes 0 organométalliques. Les complexes métalliques correspondants sont notamment avantageux à titre de catalyseurs pour réaliser la synthèse asymétrique.
A titre illustratif de ces réactions de synthèses organiques asymétriques, on peut notamment citer l'hydrogénation catalytique 5 asymétrique et plus particulièrement celle des dérivés cétoniques en leurs alcools secondaires chiraux correspondants.
Les dérivés alcools secondaires optiquement actifs sont des réactifs particulièrement recherchés dans de nombreux domaines, notamment pharmaceutique, agrochimique ou en parfumerie. 0 Bien entendu, lors de la synthèse de ce type de produits, on assiste généralement à une production simultanée d'un énantiomère inactif dont il est nécessaire d'isoler l' énantiomère recherché.
Il importe donc de minimiser la formation de cet énantiomère sans intérêt. A cet effet, les réductions de dérivés cétoniques sont 5 classiquement conduites en présence de catalyseurs de synthèse asymétriques. Généralement, il s'agit de complexes de métaux de transition porteurs de ligands chiraux. C'est ainsi que certains complexes organométalliques de types Rh(l), lr(l) et Ru(ll) chiralement modifiés permettent de conduire la réduction de cétones aromatiques avec un o rapport substrat / catalyseur très élevé. Toutefois, l'énantiosélectivité obtenue avec ce type de catalyseurs demeure modérée.
Plus récemment, il a été mis au point un nouveau type de catalyseurs chiraux à base de Ru(ll) qui permet de réaliser une réduction enantioselective de cétones aromatiques à température ambiante. (R Noyori ét al. , J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562, 7563)
Ce catalyseur dérive du complexe métallique RuCI2(-76 mésitylène)2. Celui-ci est utilisé sous une forme chelatée par un dérivé diphényléthylènediamine de formule A
dans laquelle Ra représente un radical choisi parmi C6H5CO-, pCH3OC6H4S02-, C6H5SO2- et CF3S02-. En fait, parmi les radicaux sulfonés testés, c'est le radical CF3S02- qui est considéré comme le ligand le moins intéressant en terme de rendement énantiosélectif.
La présente invention a précisément pour objet de proposer de nouveaux dérivés diaminés ou analogues susceptibles de constituer des ligands chiraux efficaces pour la synthèse asymétrique et notamment pour l'hydrogénation asymétrique de fonctions cétoniques.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue un premier objet de l'invention de nouveaux produits, à savoir des dérivés diaminés ou analogues répondant à la formule générale suivante :
dans laquelle
- B représente (i) -CO-, ou (ϋ) -S02-, - Rf représente
(i) un atome d'halogène, de préférence le fluor,
(ii) un radical alkyle de préférence en C, à C12 et plus préférentiellement en C2 à C6, ou cycloalkyle de préférence en C3 à C12, et plus préférentiellement en C6, mono-, poly- ou per-halogéné dont la chaîne halogenoalkyle est éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre,
(iii) un radical aryle, de préférence en C6 à C12, substitué par au moins un radical alkyle halogène tel que défini en (ii), et de préférence deux radicaux alkyles perhalogénés en C, à C3, (iv) un radical aryle, mono-, poly- ou per-halogéné de préférence en
C6 à C12 et plus préférentiellement en C6, ou
(v) un radical choisi parmi RA-CF2-, RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF(CF3)-, CF3-C(RA)F- et (CF3)RA- avec RA représentant un atome d'hydrogène ou possédant l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RB et Rc,
- Y représente un groupement OH, SH, NH2, NHRB ou NRBRC, avec RB et Rc différents d'un atome d'hydrogène et représentant indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi :
(i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle,
(ii) une chaîne alcényle, de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) alkyle ou alcényle ;
(iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à -I5, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
(v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène - A symbolise un squelette de formule générale la ou Ib.
dans lesquelles
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique incorporant ou non un ou plusieurs hétéroatomes sous réserve que lorsque B représente un groupement S02, n a pour valeur zéro, Rf représente un groupement CF3, Y représente un groupement NH2 alors R' et R" ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ; ledit radical cycloaliphatique étant le cas échéant porteur d'un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié avec la chaîne alkyle pouvant être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou fonction carbonyle et le cas échéant substituée de préférence en fin de chaîne par un radical cyclique aromatique ou non ; lesdits radicaux pouvant le cas échéant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le fluor et/ou un ou plusieurs radicaux alkyles en C, à C6 de préférence en C1 à C4 ou encore les deux substituants R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer un radical cycloaliphatique tel que défini ci-dessus,
- X représente un groupement méthylène le cas échéant substitué,
- n est un entier variant de zéro à 3, et
- Ar, et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence en C6 à C12 et pouvant former des systèmes ortho ou ortho et péri-condensés entre eux,
- x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les groupements amino et Y et ses dérivés.
Au sens de la présente invention, on entend couvrir sous le terme « dérivés » notamment les sels organiques ou minéraux des composés de formule I de même que leurs mélanges racémiques et leurs isomères optiquement actifs.
De manière inattendue et en contradiction avec les résultats publiés avec le dérivé trifluorométhanesulfonyle de la formule A, évoqués précédemment, les inventeurs ont mis en évidence que la présence d'un groupement fortement électroattracteur au niveau de la ou de l'une des fonctions aminés permettait d'améliorer significativement les réductions asymétriques de cétones lorsqu'elles sont catalysées par les complexes métalliques correspondants. La cinétique de la réaction est significativement augmentée et l'énantiomère attendu est récupéré avec un taux de conversion supérieur pour un rendement énantiomérique équivalent.
C'est ainsi que le groupement électroattracteur s'avère tout particulièrement efficace lorsqu'il comprend dans sa structure au moins un atome d'halogène et plus préférentiellement un atome de fluor. Selon l'invention, le groupement électroattracteur figurant sur l'atome d'azote de la fonction amine de la formule générale I, est représenté par un groupement BRf dans lequel Rf représente (i) un atome d'halogène, de préférence le fluor, (ii) un radical alkyle en C., à C10 de préférence en C2 à C6, ou cycloalkyle en C3 à C10 de préférence en C6, mono-, poly- ou per- halogéné,
(iii) un radical phényle substitué par au moins un radical alkyle en C, à C4 mono-, poly- ou per- halogène, et de préférence deux radicaux alkyle perhalogénés en C, à C3, ou
(iv) un radical aryle mono-, poly- ou perhalogéné en C6.
Plus préférentiellement, Rf représente un radical CF3, CnF2n+1 avec n représentant un entier égal ou supérieur à 2 comme par exemple C4F9 ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C C2 mono-, poly- ou per- fluoré.
Les composés dans lesquels B représente S02 sont particulièrement intéressants.
Comme exemple préféré de groupements Y, on peut plus particulièrement citer les radicaux NH2 et NHRB, avec RB tel que défini précédemment.
Dans les formules générales précédentes et qui suivent, le ou les atomes d'halogène mentionnés à titre de substituant sont de préférence représentés par un atome de fluor. Selon une première variante de l'invention, les composés de formule générale I répondent à la formule générale l'b
dans laquelle :
Rf. (χ). (y) et Y sont tels ~ue définis précédemment et A et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4è e éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes. Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique. Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote.
A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridosinique et pyrasinique.
Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.
A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine. A titre représentatif des composés répondant à la formule générale l'b, on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Ar, et Ar2 figurent ensemble soit un groupement dérivant du diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2,2'-diyle.
Dans le cas où Ar, et Ar2 figurent ensemble un groupement diphényl-2,2'-yle les deux noyaux phenyles sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante. Les composés de formule générale I dans laquelle A symbolise un squelette de formule la s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants.
Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale l'a
dans laquelle
- Rf, X, n, (x), (y) et Y sont tels que définis ci-dessus en formule générale I, et
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical carbocyclique ou hetérocyclique, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, sous réserve que lorsque n a pour valeur zéro, Rf représente un groupement CF3, Y un groupement NH2 alors R' et R" ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical carbocyclique ou hetérocyclique ayant de 4 à 20 atomes saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique.
De préférence, Y représente un radical NH2 ou NHRB, avec RB tel que défini précédemment. Dans les formules générales la et l'a, R' et R", identiques ou différents, peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont présentés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif.
Ainsi, R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, R' et R" représentent un radical aliphatique, acyclique, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs, généralement, 1 à 3, doubles liaisons. La chaîne hydrocarboné peut être éventuellement interrompue par un groupe, de préférence, un hétéroatome, et plus particulièrement, un atome d'oxygène ou d'azote ou bien porteuse de substituants, par exemple, un atome d'halogène, notamment, de chlore ou un groupe -CF3. Ce radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hetérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hetérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant éventuellement eux-mêmes porteurs d'un ou plusieurs substituants.
Comme exemples de tels radicaux, on peut notamment mentionner le radical benzyle.
Dans les formules générales I et l'a, les radicaux R' et R" peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué.
Comme exemples préférés de ce type de radicaux, on peut citer les radicaux cyclohexyles éventuellement substitués par des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
R' et R" peuvent être également liés pour représenter des radicaux carbocycliques ou hetérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6, le nombre total d'atomes de carbone étant égal de préférence à 5.
A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les radicaux cycliques suivants :
Ainsi, les radicaux R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre selon un mode préféré un radical hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale l'c
dans laquelle :
- n' représente un entier de 0 à 5 et
- Q un radical choisi parmi :
• un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, « un radical alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
• un groupe benzoyle,
• un groupe -OH,
• un groupe -NH2, • un groupe -N02,
• un radical phényle,
• un atome d'halogène,
• un groupe CF3,
• un groupe SRD, ou « un groupe ORD avec RD répondant à la définition figurant ci- dessus pour RB. R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un radical hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un radical naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.
R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un radical hetérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués.
R' et R" peuvent aussi représenter un radical hetérocyclique polycyclique défini comme étant soit un radical constitué par au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés, ou soit un radical condensé par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemples de groupements R' et R" de type hetérocyclique, on peut citer entre autres, les radicaux furyle, pyrrolyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, piridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les radicaux quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle, indolyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d' insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.
A titre d'exemples des composés de formule générale l'a, on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels n a pour valeur 0.
Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale l'a dans laquelle : - R' et R" représentent tous deux un groupement phényle, sous réserve que lorsque Rf représente un groupement CF3 et Y représente un groupement NH2 alors au moins l'un des R' et R" est au moins monosubstitué ou - R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical cyclohexyle.
A titre représentatif de ce type de composés, on peut notamment citer le chlorure d'ammonium du (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine, le ( S,2S)-N-trifluorométhanephénylsulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N-N-(Nonafluorobutanesulfonyl)-1 ,2 -diphényléthylènediamine, le (1 S,2S)-N-(Nonafluorobutanesulfonyl) -1 ,2 cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N-(pentafluorophénylsulfonyl)-1 ,2 cyclohexanediamine, le (1S,2S)-N-(pentafluorophénylsulfonyl) -1 ,2-diphényléthylènediamine, le (1S,2S)-N-(3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl)1 ,2-cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N-(3,5-bis
(trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1 ,2-diphényléthylènediamine.
Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale I sont particulièrement intéressants lorsqu'ils se présentent sous une forme optiquement active.
A cet effet, les deux carbones de la formule générale I impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) constituent deux centres de chiralité qui sont de préférence de même configuration.
Un autre objet de l'invention réside dans le procédé de préparation des composés de formule générale I.
Plus précisément, la présente invention a pour second objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale I dans lequel on fait réagir un composé de formule générale II
avec A et Y étant tels que définis ci-dessus avec un composé de formule générale III
Rf-B-X' (III)
avec Rf et B étant tel que définis ci-dessus et X' représentant un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le fluor ou encore dans le cas où B représente S02 un groupement OS02Rf et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale I.
En fait, les conditions opératoires retenues pour réaliser la synthèse des composés de formule générale I selon le procédé revendiqué sont généralement dictées par la nature chimique des composés de départ. La mise en oeuvre de ce type de réaction relève en fait des compétences de l'homme de l'art.
La réaction peut être conduite dans un solvant organique usuel et préférentiellement dans le dichlorométhane ou 1 ,2-dichloroéthane. La température est généralement comprise entre O°C et le reflux du solvant et est de préférence proche ou égale à la température ambiante.
Généralement la réaction est conduite à pression atmosphérique.
On préfère également conduire la réaction sous atmosphère composée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon. D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu.
Un mode de réalisation pratique consiste à charger le dérivé de formule II dans le solvant puis à lui ajouter lentement l'agent de sulfonylation de formule III. La réaction est effectuée pendant un délai suffisant pour obtenir la transformation du produit de formule 11 en formule I. Le composé final est isolé par les techniques classiques de milieu réactionnel.
Il est possible de réaliser la réaction discutée ci-dessus en présence d'une base. La quantité de cette base est ajustée de manière à piéger l'acide halogène libéré. Généralement, elle est en excès pouvant aller jusqu'à 3 fois la quantité stoechiométrique.
Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale I, l'a et l'b sont tout particulièrement intéressants sous leur forme optiquement active.
C'est ainsi que la présente invention vise également l'utilisation d'un composé de formules générales I, l'a et l'b, sous une forme optiquement active pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser des synthèses asymétriques en chimie organique.
Les composés de formules I, l'a et l'b, sous une forme optiquement active, s'avèrent ainsi tout particulièrement utiles pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser une hydrogénation asymétrique enantioselective de dérivés cétoniques. II a également été montré que ces mêmes composés de formules générales I, l'a et l'b, sous une forme optiquement active, pouvaient être utilisés pour préparer des coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser une oxydation enantioselective de fonctions hydroxyles.
En conséquence, la présente invention a également pour objet un complexe métallique à base d'un métal de transition et comprenant à titre de ligand dudit métal au moins une forme optiquement active d'un composé de formules générales I, l'a et l'b, telles que définies ci-dessus. Comme exemples de métaux de transition capables de former des complexes conformes à la présente invention, on peut citer notamment les métaux tels le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium.
Parmi les métaux précités, le rhodium, le ruthénium et l'iridium sont préférés.
Comme exemples de complexes métalliques conformes à la présente invention, on peut plus particulièrement citer ceux répondant à la formule générale IV
H
dans laquelle :
- A, B, Rf et Y sont tels que définis précédemment en formule I,
- les carbones portant les liaisons (x) et (y) possèdent la même configuration absolue,
- M est un métal de transition choisi parmi le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine et le paladium,
- Z représente un ligand anionique coordinant et
- L représente un ligand aliphatique insaturé comprenant au moins une double liaison ou un ligand carbocyclique ou hetérocyclique de préférence de 5 à 8 atomes et comprenant au moins une double liaison, chargé ou non.
La valence au niveau, de l'atome de métal étant susceptible de varier, la nature et le nombre de ligands L et Z sont alors ajustés en conséquence par l'homme de l'art.
Sont tout particulièrement intéressants les composés de formule IV dans laquelle
- M représente le ruthénium, le rhodium ou l'iridium,
- Z représente un atome d'halogène de préférence le chlore ou le brome, - L représente un ligand aromatique en C6 à C12 ou un ligand cyclopentadiényle ou cyclooctatriène substitué le cas échéant par un ou plusieurs groupements alkyle en C, à C4.
De préférence, ce complexe répond à la formule générale IVa
dans laquelle :
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical carbocyclique ou hetérocyclique en C, à C20 saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique tel que défini précédemment, sous réserve que lorsque Rf représente un groupement CF3, Y un groupement NH2 alors R' et R" ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ou R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical carbocyclique ou hetérocyclique de 4 à 20 atomes saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, et
- Rf représente
(i) un atome d'halogène, de préférence le fluor, (ii) un radical alkyle en C, à C10 ou cycloalkyle en C3 à C10, poly- ou per-halogéné, (iii) un radical phényle substitué par au moins un radical en C à
C4 polyhalogéné,
(iv) un radical phényle mono-, poly- ou per- halogène et
- Y, L et Z sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode préféré, Y représente un radical NH2 ou NHRB, avec RB tel que défini précédemment.
Comme exemples plus spécifiques, on peut citer les complexes répondant à la formule générale IVb.
avec L, Z et M tels que définis ci-dessus.
Sont particulièrement intéressants les composés de formule IVb dans laquelle - L représente un aromatique choisi parmi le benzène, le para- méthylisopropylbenzène ou l'hexaméthylbenzène,
- Z un atome de chlore ou un atome de brome, et
- M un atome de ruthénium.
Sont tout particulièrement intéressants les complexes conformes à la présente invention possédant à titre de ligand un composé choisi parmi le (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine, le (1 S.2S)- N-trifluorométhanephénylsulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine, le (1S,2S)-N- N-(Nonafluorobutanesulfonyl)-1 ,2-diphényléthylènediamine, le (1 S,2S)-N- (Nonafluorobutanesulfonyl)-1 ,2 cyclohexanediamine, le (1S,2S)-N- (pentafluorophénylsulfonyl)-l ,2 cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N- (pentafluorophénylsulfonyl)-l ,2-diphényléthylènediamine, le (1 S,2S)-N- (3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl)1 ,2-cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N-(3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1 ,2- diphényléthylènediamine.
La présente invention propose également un procédé de préparation desdits complexes consistant à faire réagir une forme optiquement active d'un composé de formule générale I telle que définie ci-dessus avec le composé de métal de transition retenu dans un solvant organique approprié. Les complexes comprenant à titre de ligand le composé de formule I précité et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.
Pour la préparation des complexes de ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta,
1, Nr. 1 , pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes à l'article de
Schrock R. et Osborn J.A. [Journal of the American Chemical Society, 93, pp. 2397 (1971 )].
La réaction est généralement conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25°C) et la température de reflux du solvant réactionnel.
Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les hydrocarbures aliphatiques, halogènes ou non et plus particulièrement l'hexane, l'heptane, l'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou cétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, l'acétone, le méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
Les complexes métalliques selon l'invention, récupérés selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) sont utilisés dans des réactions d'hydrogénation asymétrique de substrats précisés ci-après.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un complexe métallique tel que défini ci-dessus pour réaliser la synthèse organique asymétrique et plus particulièrement la réduction asymétrique de dérivés cétoniques.
Elle vise également l'utilisation d'un complexe métallique tel que défini ci-dessus pour réaliser l'oxydation catalytique enantioselective d'un alcool secondaire chiral sous forme d'un mélange racémique. Les dérivés cétoniques susceptibles d'être hydrogénés par un complexe métallique conforme à l'invention répondent de préférence à la formule générale V *
dans laquelle - R et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) carboxyle ;
(iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) alkyle ou alcényle ;
(iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
(v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; et
- * indique la présence éventuelle dans R2 d'un centre d'asymétrie situé en position α de la fonction carbonyle.
A titre représentatif des substituants R2 possédant un centre d'asymétrie, on peut particulièrement mentionner les radicaux R2 dont l'atome de carbone portant le centre d'asymétrie est substitué par une fonction amine mono- ou di- substituée et par une fonction ester.
Avantageusement, l'utilisation d'un complexe selon l'invention pour réduire un mélange racémique de dérivés cétoniques de ce type, c'est-à- dire possédant en α de la fonction cétonique un centre d'asymétrie, permet d'obtenir le dérivé hydroxyle correspondant en contrôlant la stéréochimie de deux centres d'asymétrie. On assiste à une résolution dynamique cinétique de l'ensemble de la molécule.
Le procédé de l'invention s'applique tout particulièrement à la préparation d'un composé hydroxyle optiquement actif de formule générale VI
OH
dans laquelle :
- R. et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) une chaîne alkyle, de préférence en C à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle,
(ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) alkyle ou alcényle ;
(iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et
- * signale la présence d'un centre de chiralité au niveau du carbone, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la réduction asymétrique d'un composé de formule générale V
*
tel que défini ci-dessus en présence d'un complexe métallique dont le métal de transition possède à titre de ligand au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale I telle que définie précédemment. De préférence, le complexe répond à une des formules IV précisées ci-dessus.
Selon une variante privilégiée de l'invention, le complexe est généré in situ dans le milieu réactionnel de la réduction catalytique selon le procédé évoqué ci-dessus. Ce n'est qu'une fois le complexe préparé, que le dérivé cétonique de formule V à traiter est ajouté audit milieu.
La réduction asymétrique sélective dudit substrat de formule V est effectuée en utilisant donc comme catalyseur un complexe métallique selon l'invention c'est-à-dire ligandé par un dérivé optiquement actif de formule générale I.
La réduction du dérivé cétonique s'effectue généralement à une température comprise entre 5°C et 100°C en présence d'un donneur d'hydrogène.
Comme il ressort des exemples ci-après, il est possible d'accélérer significativement la cinétique de la réaction en augmentant la température du milieu réactionnel sans porter préjudice au rendement énantiomérique. En conséquence, l'homme de l'art est à même de fixer la plage de température adéquate pour obtenir le meilleur compromis entre la vitesse de réaction et le rendement énantiomérique. Généralement, cette température est comprise entre 20°C et 50°C.
Le donneur d'hydrogène est classiquement représenté par un alcool secondaire inférieur ou un mélange acide formique / amine tertiaire. Généralement, ce donneur d'hydrogène est utilisé à titre de solvant. A titre représentatif des alcools secondaires inférieurs, on peut notamment citer le 2- ou 3- butanol et l'isopropanol.
Le complexe à base du composé de formule générale I et du métal de transition est utilisé à raison de 1/10000 à 1/1 moles par rapport au composé carbonyle de formule générale V. Il apparaît que l'augmentation du rapport catalyseur/substrat n'a pas d'incidence significative sur l'énantiosélectivité de la réduction.
La réaction est réalisée de préférence dans un co-solvant organique. On fait appel à n'importe quel solvant dans la mesure où il est stable dans les conditions opératoires. On a de préférence recours à un solvant organique polaire comme le dichlorométhane.
La concentration du substrat dans le solvant varie avantageusement entre 0,01 et 3 moles par litre. On peut éventuellement ajouter, lors de la réaction un composé basique. Ce composé basique peut être une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou bien une amine primaire, secondaire ou tertiaire, et plus particulièrement la pyridine, la pypéridine, la triéthylamine, et de préférence la triéthylamine. Il active le catalyseur en générant l'hydrure métallique correspondant.
Comme mentionné précédemment, la mise en oeuvre des composés de formule générale I à titre de ligands permet d'améliorer significativement l'excès énantiomérique et la cinétique dans certaines réactions asymétriques, notamment dans les réactions d'hydrogénation de fonctions cétoniques en alcools secondaires.
Les exemples qui figurent ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
EXEMPLE 1 Trifluorométhanesulfonylation de la diaminocyclohexane.
Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique. On charge :
- 4,82 g de (1 S,2S)-1 ,2-cyclohexanediamine,
- 7,11 g de chlorure de trifluorométhanesulfonyle, et - 40 ml de dichlorométhane.
On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée de 30 min) l'agent de sulfonylation au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures puis le précipité formé filtré. On le rince avec du diéthyléther. On sèche le produit sous vide. On récupère 9,24 g d'un solide blanc correspondant au chlorure d'ammonium du (1S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine ce qui correspond à un rendement de 74 %.
Dans un erlenmeyer de 100 ml, on charge 3,99 g du solide et 15 ml d'eau distillée. On ajuste le pH de cette phase aqueuse entre 7 et 8 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2M. On laisse 16 heures à température ambiante. On filtre le produit cristallisé. On le sèche sous vide. 1 ,78 g de (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine sont récupérés avec un rendement de 51 %.
EXEMPLE 2
Trifluorométhanephénylsulfonylation de la diaminocyclohexane.
Dans un ballon de 10 ml on charge :
- 50 mg de (1 S,2S)-1 ,2- cyclohexanediamine, - 89 mg de chlorure de 4-trifluorométhanephénylsulfonyle,
- 4,5 ml de dichlorométhane.
On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On additionne lentement le chlorure de 4-trifluorométhanephénylsulfonyle à l'aide d'une seringue. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. On dilue avec 5 ml de dichlorométhane puis la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (8ml) puis séchée sur Na2S04. Après évaporation du solvant, on récupère 102 mg d'une poudre blanche correspondant au (1 S,2S)-N-(4- trifluorométhanephénylsulfonyl)-1 ,2-cyciohexanediamine ce qui correspond à un rendement de 88 %.
EXEMPLE 3
Trifluorométhanesuifonylation de la 1 ,2-diphényléthylènediamine.
Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge :
- 4,97 g de (1S,2S)-1 ,2-diphényléthylènediamine,
- 3,94 g de chlorure de trifluorométhanesulfonyle, et - 30 ml de dichlorométhane.
On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée de 30 min) l'agent de sulfonylation au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures et le précipité blanc formé filtré. On ajoute 20 ml de dichlorométhane puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 2M et avec de l'eau saturée en NaCI. On concentre la phase organique puis on filtre le solide blanc formé. On sèche sous vide le solide blanc.
On récupère 1 ,8 g de (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2- diphényléthylènediamine.
EXEMPLE 4 Réduction de l'acétophénone.
On utilise à titre de milieu réducteur un mélange composé de : - isopropanol / KOH
- [RuCI2(p-cymène)]2
- (1S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine. Dans un ballon de 250 ml, muni d'un réfrigérant, d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge : - 10 mmoles d'acétophénone
- 5.10"2 mmole de [RuCI2(p-cymène)]2
0.1 mmole de (1S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine - 0.25 mmole de KOH et
- 100 ml d'isopropanol.
On commence par charger le complexe de ruthénium, le ligand et 20 ml d'isopropanol puis on établit une atmosphère d'argon. On chauffe le milieu réactionnel à une température de 80°C pendant 30 min. On charge alors 80 ml d'isopropanol, la potasse et l'acétophénone. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 72 heures à 22°C. On dose le produit formé à savoir le 1-phényléthanol ainsi que l'excès énantiomérique par chromatographie en phase gazeuse.
On obtient 68% du 1-phényléthanol avec un excès énantiomérique de 82% en faveur de l'isomère S.
EXEMPLES 5 ET 6 Réduction de l'acétophénone.
On utilise comme milieu réducteur :
- un mélange azéotropique d'acide formique et de triéthylamine
- le [RuCI2(p-cymène)]2 comme complexe métallique et
- le (1S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine ou le (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2-diphényléthylènediamine comme ligand chiral.
Dans un ballon de 25 ml, muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge : - 10 mmoles d'acetophenone
- 0.05 mmole de [RuCI2(p-cymène)]2
- 0.1 mmole de ligand
- 2 ml d'acide formique - 3 ml de triéthylamine.
On commence par charger le complexe de ruthénium, le ligand et
10 ml d'isopropanol. On établit une atmosphère d'argon puis on chauffe le milieu réactionnel à une température de 80°C pendant 30 min. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient un solide de couleur rouge.
Dans un autre ballon de 25 ml, refroidi par un bain de glace et muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge 3 ml de triéthylamine, 2 ml d'acide formique et 10 mmoles d'acetophenone. On purge le mélange réactionnel avec de l'argon puis on transfert cette solution dans le ballon contenant le catalyseur.
On laisse le mélange réactionnel à une température ambiante (22°C) sous agitation. La durée de la réaction est mentionnée dans le tableau ci-après.
On dose le produit formé à savoir le (1S)-1-phényléthanol par chromatographie en phase gazeuse.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 1 ci-après :
Ce tableau rend également compte de la réduction de l'acétophénone en présence d'un ligand non conforme à la présente invention, le (1 S,2S)-N-tosyl-1 ,2-cyclohexanediamine. Tableau 1
On note que seuls les ligands portant des atomes de fluor sur le carbone en α du groupement sulfonyle sont efficaces.
EXEMPLES 7 ET 8 Réduction de l'acétophénone.
On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire en modifiant la température.
Les résultats sont consignés dans le tableau suivant Tableau 2
Il s'avère possible d'augmenter la vitesse de réaction par chauffage du milieu réactionnel sans porter préjudice au rendement énantiomérique.
EXEMPLE 9
Réduction de l'acétophénone.
On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire en modifiant le rapport substrat / catalyseur.
On effectue donc la réduction sur 1 mmole d'acetophenone au lieu de 10 mmoles dans l'exemple 5 en gardant toute chose égale par ailleurs. On obtient, au bout de 21 heures à 22°C, 99% du 1-phényléthanol avec un excès énantiomérique de 92% en faveur de l'isomère S.
Il apparaît que l'augmentation du rapport catalyseur/substrat n'a pas d'incidence significative sur l'énantiosélectivité de la réduction.
EXEMPLES 10 ET 11 Réduction de l'acétophénone.
On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire mais en modifiant la nature du complexe métallique. Le complexe retenu est ligandé avec le (1 S, 2S) N- trifluorométhanesulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine.
Tableau 3
Les résultats sont comparables en terme d'énantiosélectivité.
EXEMPLES 12 ET 13
Réduction de la 3',4'-diméthoxyacétophénone.
On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire en utilisant soit le ligand préparé dans l'exemple 1 , soit le ligand préparé dans l'exemple 3.
La durée est mentionnée dans le tableau ci-après. On dose le produit formé à savoir le (R)-3',4'-diméthoxy-1-phényléthanol par chromatographie liquide haute performance.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 4 ci-après : Tableau 4
EXEMPLE 14
Préparation des déπvés β-keto-α-acide aminé 1a, 1b.
Les dérivés β-cétonique-α-acide aminé utilisés sont les suivants
1a,b a : R=Me b : R=H
Préparation du (3,4)-diméthoxyphényl)-2-
(benzoyloxycarbonyl)méthylamino-3-oxopropanoate de méthyle (1a).
A du LHMDS hexamethyldisilazane de lithium refroidi à -78°C (1 ,06 M dans le THF, 2 équivalents) est ajoutée une solution de Cbz-Sar-Ome (1 équivalent, 0,5 g/ml dans le THF), dans le THF. Après agitation pendant 1 heure, une solution du chlorure de l'acide 3,4- diméthoxybenzoique (1 eq., 0,5 g/ml THF) est ajouté via une canule. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min, versé dans une solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait avec EtOAc. La phase organique est séchée avec une solution de chlorure de sodium suivie par du MgS04.H20. Par concentration on obtient un sirop de couleur ambrée dans un rendement quantitatif.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) :δ 2.84-2.86 (m, 3H, Nme), 3.62-3.91 (m,9H, C02Me, 2xOMe), 5.13-5.14 (m, 2H, Ç_H2Ph), 6.12 et 6.40 (2s, 0.8H, CH keto), 6.58-7.62 (m, 8H, CH2Ph).
Préparation du (3,4)-diméthoxyphényl)-2-
(benzoyloxycarbonyl)méthylamino-3-oxopropanoate de méthyle (1 b). L'acide aminé cétonique 1 b est préparé à partir du chlorure de l'acide 3,4-diméthoxybenzoïque suivant le protocole décrit pour le dérivé 1 a. Le résidu concentré est ensuite purifié par chromatographie (éluent: hexane/EtOAc 3:1 , puis 2 :1 ) et cristallisé (hexane/EtOAc) pour conduire un rendement de 60 % en dérivé 1 b. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) :δ 3.62 et 3.74 (2 br s, 3H, C02Me), 3.94 et 3.98 (2s, 6H, 2xOMe), 5.15 (s, 2H, Ç_H2Ph), 5.97 et 6.00 (d, 1.9H, CH keto ;J=7.9Hz), 6.20 et 6.22 (d, 0.9H, NH ;J=7.9Hz), 6.94-7.83 (m, 8H, C6H3CH2Ph).
EXEMPLE 15
Hydrogénations asymétriques par transfert hydrogène de dérivés β-keto- α-acide aminé à l'aide de complexes Ru(ll) chiraux.
Le protocole général mis en œuvre est le suivant : [RuCI2(p-cym)]2 et la diamine chirale (1 ,5 équivalent par rapport atome de Ruthénium) sont agités dans de l'/so-propanol (1 ml, sec) à 80- 85°C pendant 3 heures sous argon. Après refroidissement à la température ambiante, l'acide aminé cétonique (1 mmole) dans le dichlorométhane (1 ml distillé sur du CaH2) et un mélange d'acide formique-triéthylamine (5 :2, 1 ml) sont ajoutés consécutivement. L'agitation est maintenue à 50°C au temps indiqué dans le tableau 5. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle (15 ml) en présence d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (15 ml). La phase organique est ensuite lavée avec une solution de chlorure de sodium (15 ml), séchée sur MgS04 et concentrée de manière à conduire au dérivé hydroxy- de l'acide aminé attendu.
Les dérivés threo-2a et erythro-2a obtenus à l'issu de l'hydrogénation catalytique sont caractérisés par RMN :
- threo-(3,4-diméthoxyphényl)-2-[(benzoyloxycarbonyl)méthylamino]-
3-hydroxypropanoate de méthyle (threo-2a).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) :δ 2.92 et 3.08 (2 br s, 3H, Nme), 3.69- 3.91 (m, 9H, C02Me, 2xOMe), 4.71-5.39 (m, 4H, CHN, ÇH2Ph, ÇHOH), 6.83-6.93(m, 3H, C6H3), 7.15-7.35 (m, 5H, CH2Ph).
erythro-(3,4-dimétoxyphényl)-2-[(benzoyloxycarbonyl)méthylamino]- 3-hydroxypropanoate de méthyle (erythro-2a).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) :δ 2.58 et 2.60 (2 br s, 3H, NMe), 3.65 et 3.74 (2s, 3H, C02Me), 3.80 et 3.87 (2s, 6H, 2xOMe), 4.08-4.17 (m, 1 H, CHN), 4.71 (br s, 1 H, OH), 5.04-5.26 (m. 3H, ÇH2Ph, ÇHOH), 6.72-6.92 (m, 3H, C6H3), 7.24-7.39 (m, 5H, CH2Ph).
Les composés 2a, b (0,5 mmoles) sont ensuite déprotégés selon le protocole suivant : On les agite avec 10% de Pd-C (15 mg) et HC02NH4 (0,13 g, 4 eq.) dans le méthanol toute une nuit. Le mélange est ensuite filtré sur Célite, concentré, et extrait avec le dichlorométhane (10 ml) en présence d'une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml) et une solution aqueuse saturée de NaHC03 (2 ml). La phase organique est séchée (Na2S04) et concentrée pour conduire à environ 95% de 2a, b. Avant la détermination de l'excès énantiomérique par HPLC sur colonne Chiralpack AD, l'échantillon est purifié sur plaque PLC (CH2CI2/EtOH 40 :1 ). Les produits ainsi obtenus sont caractérisés par RMN.
L'ester threo-(3,4-diméthoxyphényl)-/V-méthylsérine de méthyle (threo-2a).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) :δ 2.41 (s, 3H, Nme), 3.20 (d, 1 H., CHN ;J=7.9Hz), 3.56 (s, 3.56 (s, 3H, C02Me), 3.87 et 3.89 (2s, 6H, 2xOMe), 4.53 (d, 1 H, ÇHOH :J=7.9Hz), 6.82-6.92 (3H, m, C6H3).
L'ester erythro -(3,4-diméthoxyphényl)-/V-méthylsérine de méthyle
(erythro-2a).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) :δ 2.42 (s, 3H, Nme), 3.53 (d, 1 H., CHN ;J=5.7Hz), 3.69 (s, 3H, C02Me), 3.87 et 3.88 (2s, 6H, 2xOMe), 4.93 (d, 1 H, ÇHOH :J=5.7Hz), 6.76-6.84 (3H, m, C6H3).
Le tableau 5 ci-après rend compte des conditions opératoires en termes de temps et rapport substrat/catalyseur retenus pour chaque ligand chiral testé et des rendements en dérivés hydroxyles obtenus ainsi qu'en énantiomères. Tableau 5
3 Estimé par analyse 1H-RMN b Déterminé par analyse 1H-RMN à 300 MHz du composé 3 déprotégé d Déterminé par analyse HPLC en utilisant une colonne Chiralpack AD d [RuCI2(benzène)] est utilisé.
On note que l'énantiosélectivité est plus faible lorsque les ligands chiraux ne sont pas conformes à l'invention (essais 1 et 3).
De plus, il est nécessaire de prolonger significativement la réaction dans le temps pour ces deux essais afin d'obtenir un rendement énantiomérique significatif.
EXEMPLE 16
Oxydation catalytique à l'aide de complexes de ruthénium selon l'invention.
L'oxydation est réalisée selon le schéma réactionnel suivant :
Solvant
3a 3b
Dans un monocol de 25 ml, on introduit le complexe de ruthénium (31 mg, O.Oδmmol), le ligand (2 éq.) en solution dans 10ml d'isopropanol. Le milieu réactionnel est porté à 80°C sous atmosphère d'argon pendant 3λ d'heure. On concentre à sec à l'évaporateur rotatif puis on introduit l'alcool racémique 3a-3b (1.2g, 10 mmol, 200 éq.) et le solvant (5 ml). Le mélange est alors dégazé par barbotage d'argon pendant Î heure puis, on ajoute la potasse en poudre (14mg, 0.25mmol, 5 éq.). Le milieu est agité sous atmosphère d'argon à 30°C. On suit la réaction par CPG : colonne CYCLODEX B 236M 25mx0.25μm ; température initiale de la colonne 100°C ; température finale de la colonne 150°C ; rate 2°C/min. ; température de l'injecteur 150°C ; température du détecteur 240°C ; volume injecté 2μl ; Temps de rétention de la cyclopentanone = 2.25 min., du cyclopentanol = 2.6 min.n de l'acétophénone 5 = 6.6min., de 4=9.2min., de 3=9.8 min.
Par CCM : éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5 ; révélateur UV ; Rf acétophénone=0.44 ; Rf phényl éthanol = 0.28.
1 ) Essai avec un ligand chiral :
Le premier ligand répond à la formule suivante
Cet essai est réalisé dans l'acétone. Le milieu réactionnel est orange et devient marron en cours de réaction. Après 6 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 50% de 4 et un excès énantiomérique de 64% en faveur de l'alcool 3b.
En reprenant cet essai dans la cyclopentanone, on obtient un mélange réactionnel rouge qui devient marron en cours de réaction. Après 6 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 44% de 4 et un excès énantiomérique de 52% en faveur de l'alcool 3b.
Le second ligand répond à la formule suivante :
Un premier essai réalisé dans l'acétone conduit à un milieu réactionnel rose. Après 5 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 53% de 4 et un excès énantiomérique de 85% en faveur de l'alcool 3b.
Le même essai réalisé dans la cylopentanone conduit à un milieu réactionnel rouge. Après 5 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 41 % de 4 et un excès énantiomérique de 85% en faveur de l'alcool 3b.
EXEMPLE 17 (1 S,2S)-N-(Nonafluorobutanesulfonyl)-1 ,2-diphényléthylènediamine
A une solution de (1 S,2S)-1 ,2-diphényléthylènediamine (100 mg, 0,47 mmol) et de 4-diméthylaminopyridine (57 mg, 0,47 mmol) dans l'acétonitrile (5 ml), on ajoute du fluorure de nonafluorobutanesulfonyle
(100 μl, 0,56 mmol). Après agitation une nuit entière, une nouvelle partie de fluorure de nonafluorobutanesulfonyle est ajoutée (100 μln 0,56 mmol).
Le mélange est ajouté une journée, concentré et extrait entre l'eau (10 ml) et l'acétate d'éthyle (20 ml). La phase organique est séchée (Na2S04) et concentrée de manière à obtenir un mélange du produit de départ et du produit final. On réalise une purification par chromatographie
(EtOAc/MeOH 40.1 ) suivie par un traitement avec de l'éther pour obtenir un composé sous forme cristalline (115 mg, 49 %). RMN-1H (300 MHz, CDCI3) :4,41 (d, 1 H, CHNH2 ; J=3,0 Hz), 4,76
(d, 1 H, CHNH ; J=3,0 Hz), 7,38 (m, 10H, 2 x Ph).
EXEMPLE 18
Hydrogénation asymétrique au moyen d'un complexe de ruthénium comprenant à titre de ligand le composé de l'exemple 17. [RuCI2(p-cymène)]2 (12,5 μmol) et (1S,2S)-N-
(nonafluorobutanesulfonyl)-l ,2-diphényléthylènediamine (30 μmol, 1 ,2 eq. par atome de ruthénium) sont agités dans de l'isopropanol (1 ml) à 80°C pendant 2 heures. L'oxopropanoate de méthyle 2- [(benzyloxycarbonyl)méthylamino]-3-(3,4-diméthoxyphényl) (0,40 g, 1 mmol) dans le dichlorométhane (1 ml) et HC02H-Et3N (5.2, 1 ml) sont ensuite successivement ajoutés à température ambiante. L'agitation est maintenue à 45 °C pendant 27 heures de manière à obtenir 10 % de conversion. Le mélange réactionnel est ensuite extrait entre l'acétate d'éthyle et une solution saturée de NaHC03, la phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée (MgS04) et concentrée. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) : threo/erythro=95,5.
EXEMPLE 19 le (1 S,2S) -N- [3,5-Bis (trifluorométhane)phénylsulfonyl]-1 ,2- cyclohexanediamine.
Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique :
On charge :
-0,50 g de (1S,2S)-1 ,2-cyclohexanediamine,
-1.37 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhane)phénylsulfonyie, et
-20 ml de dichlorométhane. On commence par charger le chlorure de sulfonyle et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 10 min) la diamine en solution dans du dichlorométhane (10 ml) au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 30 ml de dichlorométhane puis lavé avec 10 ml d'HCI (2M). La phase aqueuse est ajustée à un pH entre 7 et 8 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2M puis est extraite avec 2 x 25 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. On récupère 330 mg d'un solide blanc correspondant au (1 S,2S)-Λ/-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzènesulfonyl]-1 ,2- cyclohexanediamine.
EXEMPLE 20 (1 S,2S)-N- [3,5-Bis (trifluorométhane) benzènesulfonyl] 1 ,2- diphényléthylènediamine.
Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique : On charge :
-2 g de (1 S,2S)-1 ,2-diphényléthylènediamine, -2.94g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, et -25 ml de dichlorométhane. On commence par charger la diamine et le dichlorométhane (20 ml) puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 10 min) le chlorure de sulfonyle en solution dans du dichlorométhane (5 ml) au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures puis le solide formé est filtré. Le solide est mis en solution dans du dichlorométhane (50 ml) puis cette phase organique est lavée avec de l'eau distillée (10ml). La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. On récupère 2.2 g d'un solide blanc correspondant au (1S,2S)-Λ/-[3,5- bis(trifluorométhyl)benzènesulfonyl]-1 ,2-diphényléthylène diamine. EXEMPLE 21
(1 S,2S)-N-(pentafluorobenzènesuifonyl)1 ,2-cyclohexanediamine.
Dans un tricol de 50 ml, muni d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique :
On charge :
-0,50 g de (1 S,2S)-1 ,2-cyclohexanediamine,
-650 μl de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, et -10 ml de dichlorométhane.
On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 5 min) le chlorure de sulfonyle au moyen d'une seringue. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 30 ml de dichlorométhane puis lavé avec 10 ml d'HCI (2M). La phase aqueuse est ensuite ajustée à un pH entre 7 et 8 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2M puis est extraite avec 2 x 25 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. On récupère 250 mg d'un solide blanc correspondant au (1 S,2S)-Λ/-pentafluorobenzènesulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine.
EXEMPLE 22
(1S,2S)-N-(pentafluorobenzènesulfonyl)1 ,2-diphényléthylènediamine.
Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique :
On charge : -2.15 g de (1 S,2S)-1 ,2-diphényléthylènediamine,
-500 μl de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, et
-25 ml de dichlorométhane.
On commence par charger la diamine et le dichlorométhane (20 ml) puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 30 min) le chlorure de sulfonyle en solution dans du dichlorométhane (5 ml) au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures puis le solide formé est filtré. La phase organique est lavée successivement avec 5 ml d'HCI
(2M) et 5 ml d'une solution aqueuse saturée en NaCI, séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. On récupère 1.01 g d'un solide blanc correspondant au chlorure d'ammonium de la (1 S,2S)-Λ/- pentafluorobenzène sulfonyl-1 ,2-diphényléthylène diamine.
EXEMPLE 23
(1 S,2S)-N-(nonafluorobutanesulfonyl)1 ,2-cyclohexanediamine.
Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique : On charge : -1.0 g de (1 S,2S)-1 ,2-cyclohexanediamine,
-3.5 ml de fluorure de nonafluorobutanesulfonyle, -6.9 ml de diisopropyléthylamine, et -15 ml de dichlorométhane.
On commence par charger la diamine et le dichlorométhane (20 ml) puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à l'aide d'un bain de glace. On charge la base puis lentement (durée 10 min) le fluorure de sulfonyle. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant six heures. Le milieu réactionnel est dilué avec du diéthyl éther (50 ml) puis lavé successivement avec 3x10ml d'HCI (2M) et 5 ml d'une solution aqueuse saturée en NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé dans du diéthyl éther et on récupère 0.70 g d'un solide blanc correspondant au chlorure d'ammonium du (1S,2S)-Λ/- nonafluorobutanesulfonyl-1 ,2-cyclohexane diamine.
EXEMPLE 24
Réduction de l'acétophénone.
On utilise comme milieu réducteur : - un mélange azéotropique d'acide formique et de triéthylamine
- le [RuCI2(p-cymène)]2 comme complexe métallique et le (1S,2S)-N-(3,5-bis(trifluorométhane)benzènesulfonyl) 1 ,2 cyclohexane diamine : ligand 1 , le (1 S,2S)-N-(3,5-bis-(trifluorométhane)benzènesulfonyl)1 ,2- diphényléthylène diamine : ligand 2,
- le (1 S,2S)-N-(pentafluorobenzènesulfonyl 1 ,2 cyclohexane diamine : ligand 3,
- le (1 S,2S)-N-(pentafluorobenzènesulfonyl)) 1 ,2-diphényléthylène diamine : ligand 4, et - le (1 S,2S)-N-(nonafluorobutanesulfonyl) 1 ,2 cyclohexane diamine : ligand 5. comme ligands chiraux.
Dans un ballon de 25 ml, muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge : - 10 mmoles d'acetophenone
- 0.05 mmole de [RuCI2(p-cymène)]2
- 0.1 mmole du ligand considéré - 2 ml d'acide formique
- 3 ml de triéthylamine.
On commence par charger le complexe de ruthénium, le ligand et 10 ml d'isopropanol. On établit une atmosphère d'argon puis on chauffe le milieu réactionnel à une température de 80°C pendant 30 min. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient un solide de couleur rouge.
Dans un autre ballon de 25 ml, refroidi par un bain de glace et muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge 3 ml de triéthylamine, 2 ml d'acide formique et 10 mmoles d'acetophenone. On purge le mélange réactionnel avec de l'argon puis on transfert cette solution dans le ballon contenant le catalyseur.
On laisse le mélange réactionnel à une température ambiante (22°C) sous agitation. La durée de la réaction est mentionnée dans le tableau ci-après.
On dose le produit formé à savoir le (1S)-1-phényléthanol par chromatographie en phase gazeuse.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 6 ci-après :
Tableau 6
On note que l'ensemble des ligands testés conduit à un e.e. satisfaisant. EXEMPLE 25
Réduction de la 3',4'-diméthoxyacétophénone.
On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 24 dont on reproduit le mode opératoire en utilisant soit le ligand 1 , soit le ligand 2.
La durée est mentionnée dans le tableau ci-après. On dose le produit formé à savoir le (R)-3',4'-diméthoxy-1-phényléthanol par chromatographie liquide haute performance.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 7 ci-après :
Tableau 7
EXEMPLE 26
Réduction du benzoylacétate d'éthyle.
On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 24 dont on reproduit le mode opératoire en utilisant le ligand préparé dans l'exemple 1 , à savoir le (1S,2S)-N-(trifluorométhanesulfonyl)-1 ,2 cyclohexanediamine, ou le ligand 2 de l'exemple 24.
La durée est mentionnée dans le tableau ci-après.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 8 ci-après : Tableau 8

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale
dans laquelle - B représente
(i) -CO-, ou (ϋ) -S02-,
- Rf représente
(i) un atome d'halogène, de préférence le fluor, (ii) un radical alkyle de préférence en C, à C12 ou cycloalkyle de préférence en C3 à C12, mono-, poly- ou per-halogéné dont la chaîne halogenoalkyle est éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre,
(iii) un radical aryle, de préférence en C6 à C12, substitué par au moins un radical alkyle halogène tel que défini en (ii),
(iv) un radical aryle, mono-, poly- ou per-halogéné de préférence en C6 à C12, ou
(v) un radical choisi parmi RA-CF2, -RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF(CF3)-, CF3-C(RA)F- et (CF3)RA- avec RA représentant un atome d'hydrogène ou possédant l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RB et Rc,
- Y représente un groupement OH, SH, NH2, NHRB ou NRBRC, avec RB et Rc différents d'un atome d'hydrogène et représentant indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi : (i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle,
(ii) une chaîne alcényle, de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) carboxyle ;
(iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) alkyle ou alcényle ; (iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
(v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
- A symbolise un squelette de formule générale la ou lb.
dans lesquelles
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, incorporant ou non un ou plusieurs hétéroatomes sous réserve que lorsque B représente un groupement S02, n a pour valeur zéro, Rf représente un groupement CF3, Y représente un groupement NH2 alors R' et R" ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ; ledit radical cycloaliphatique étant le cas échéant porteur d'un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié avec la chaîne alkyle pouvant être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou fonction carbonyle et le cas échéant substituée de préférence en fin de chaîne par un radical cyclique aromatique ou non ; lesdits radicaux pouvant le cas échéant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le fluor et/ou un ou plusieurs radicaux alkyles en C, à C6 de préférence en C. à C4 ou encore les deux substituants R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer un radical cycloaliphatique tel que défini ci-dessus, - X représente un groupement méthylène le cas échéant substitué,
- n est un entier variant de zéro à 3, et
- A et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence en C6 à C12 et pouvant former des systèmes ortho ou ortho et péri-condensés entre eux,
- x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les groupements amino et Y et ses déπvés.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que B représente un groupement -S02-.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Y représente un groupement NH2 ou NHRB avec RB tel que défini en revendication 1.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Rf représente (i) un atome d'halogène, de préférence le fluor,
(ii) un radical alkyle en C, à C10 ou cycloalkyle en C3 à C10 mono- poly- ou per-halogéné, (iii) un radical phényle substitué par au moins un radical alkyle en C, à C4 mono- poly- ou per- halogène, ou
(iv) un radical aryle mono-, poly- ou perhalogéné en C6.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rf représente un radical CF3, C4F9, ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C C2 mono-, poly- ou per- fluoré.
6. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en qu'il répond à la formule générale l'b
dans laquelle :
Rf , (x), (y) et Y sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5 et A^ et Ar2 figurent ensemble un groupement dérivant du diphényl-2, 2'- diyle ou un groupement dinaphtyl-2,2'-diyle.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale l'a
dans laquelle
- Rf, X, n, (x), (y) et Y sont tels que définis ci-dessus en formule générale I, et
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical carbocyclique ou hetérocyclique, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, sous réserve que lorsque n a pour valeur zéro, Rf représente un groupement CF3, Y un groupement NH2 alors R' et R" ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical carbocyclique ou hetérocyclique, ayant de 1 à 20 atomes de carbone saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou 7, caractérisé en ce que n a pour valeur 0.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou 7 et 8, caractérisé en ce que R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical cyclohexyle.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 et 7 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - chlorure d'ammonium du (1S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2- cyclohexanediamine,
- (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine,
- (1 S,2S)-N-trifluorométhanephénylsulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine,
- (1 S,2S)-N-N-(Nonafluorobutanesulfonyl)-1 ,2-diphényléthylènediamine, - (1 S,2S)-N-(Nonafluorobutanesulfonyl)-1 ,2 cyclohexanediamine,
- (1 S,2S)-N-(pentafluorophénylsulfonyl)-1 ,2 cyclohexanediamine,
- (1 S,2S)-N-(pentafluorophénylsulfonyl)-1 ,2-diphényléthyIènediamine, (1 S,2S)-N-(3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl)1 ,2- cyclohexanediamine, et (1 S,2S)-N-(3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1 ,2- diphényléthylènediamine.
11. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme optiquement active.
12. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les deux carbones de la formule générale I, impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) constituent deux centres de chiralité de même configuration.
13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale I tel que décrit dans l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II
avec A et Y étant tels que définis en revendications 1 à 12 avec un composé de formule générale III
Rf-B-X' (NI)
avec Rf et B étant tels que définis en revendications 1 à 5 et X' représentant un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le fluor ou un groupement OS02Rf et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale I.
14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'une base.
15. Procédé de préparation selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale II avec le composé de formule générale III dans un rapport molaire ll/lll inférieur ou égal à 1.
16. Utilisation d'un composé de formule générale I tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et sous une forme optiquement active pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser des synthèses asymétriques en chimie organique.
17. Utilisation d'un composé de formule générale I tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12 et sous une forme optiquement active pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser une hydrogénation asymétrique enantioselective de dérivés cétoniques.
18. Utilisation d'un composé de formule générale I tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12 sous une forme optiquement active, pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser une oxydation enantioselective de fonctions hydroxyles.
19. Complexe métallique à base d'un métal de transition et comprenant à titre de ligand dudit métal au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale I tel que définie dans l'une des revendications 1 à 12.
20. Complexe métallique selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale IV
dans laquelle :
- A, B, Rf et Y sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 12,
- les carbones portant les liaisons (x) et (y) possèdent la même configuration absolue,
- M est un métal de transition choisi parmi le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine et le paladium,
- Z représente un ligand anionique coordinant, et
- L représente un ligand aliphatique insaturé comprenant au moins une double liaison ou un ligand carbocyclique ou hetérocyclique de préférence de 5 à 8 atomes et comprenant au moins une double liaison, chargé ou non.
21. Complexe selon la revendication 20, caractérisé en ce que
- M représente le ruthénium, le rhodium ou l'iridium,
- Z représente un atome d'halogène de préférence le chlore ou le brome, - L représente un ligand aromatique en C6 à C12 ou un motif cyclopentadiényle ou cyclooctatriene substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupements alkyle en C, à C4.
22. Complexe selon la revendication 19 ou 21 , caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale IVa
dans laquelle :
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical carbocyclique ou hetérocyclique en C., à C20 saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique tel que défini précédemment, sous réserve que lorsque Rf représente un groupement CF3, Y un groupement NH2 alors R' et R" ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ou R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical carbocyclique ou hetérocyclique de 4 à 20 atomes saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, et
- Rf représente
(i) un atome d'halogène, de préférence le fluor, (ii) un radical alkyle en C, à C10 ou cycloalkyle en C3 à C10, poly- ou per-halogéné,
(iii) un radical phényle substitué par au moins un radical en C, à C4 polyhalogéné,
(iv) un radical phényle mono-, poly- ou perhalogéné et - Y, L et Z sont tels que définis ci-dessus.
23. Complexe selon l'une des revendications 19 à 22, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale IVb.
avec L, Z et M tels que définis en revendication 20 ou 21.
24. Complexe selon la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce que
- L représente un aromatique choisi parmi le benzène, le para- méthylisopropylbenzène ou l'hexaméthylbenzène,
- Z un atome de chlore ou un atome de brome, et
- M un atome de ruthénium.
25. Complexe selon l'une des revendications 19 à 24, caractérisé en ce qu'il possède à titre de ligand au moins un composé choisi parmi le (1 S,2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N- trifluorométhanephénylsulfonyl-1 ,2-cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N-N- (Nonafiuorobutanesulfonyl)-1 ,2-diphényléthylènediamine, le (1S,2S)-N-
(Nonafluorobutanesulfonyl)-1 ,2 cyclohexanediamine, le (1S,2S)-N- (pentafluorophénylsulfonyl)-l ,2 cyclohexanediamine, le (1S,2S)-N- (pentafluorophénylsulfonyl)-l ,2-diphényléthylènediamine, le (1 S,2S)-N- (3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl)1 ,2-cyclohexanediamine, le (1 S,2S)-N-(3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1 ,2- diphényléthylènediamine.
26. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une des revendications 19 à 25, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale I tel que défini en revendications 1 à 12 et sous une forme optiquement active avec le composé de métal de transition retenu dans un solvant organique approprié.
27. Utilisation d'un complexe métallique tel que défini dans l'une des revendications 19 à 25 pour procéder à la réduction asymétrique d'un dérivé cétonique.
28. Utilisation selon la revendication 27, caractérisée en ce que le composé portant la fonction cétonique répond à la formule générale V.
*
dans laquelle
- R., et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle,
(ii) une chaîne alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) carboxyle ;
(iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) alkyle ou alcényle ;
(iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
(v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
- * indique la présence éventuelle R2 d'un centre d'asymétrie situé en position α de la fonction carbonyle.
29. Procédé de préparation d'un alcool secondaire optiquement actif de formule générale VI
dans laquelle : - R., et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ou de soufre ou fonction(s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) carboxyle ;
(iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) alkyle ou alcényle ;
(iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
(v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et - * signale la présence d'un centre de chiralité au niveau du carbone, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la réduction asymétrique d'un composé de formule générale V
tel que défini en revendication 28, en présence d'un complexe métallique dont le métal de transition possède à titre de ligand au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale I telle que définie en revendications 1 à 12.
30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que le complexe métallique est tel que défini en revendications 20 à 25.
31. Procédé selon la revendication 29 ou 30, caractérisé en ce que le complexe est utilisé à raison de 1/10.000 à 1/1 par rapport au composé carbonyle de formule générale V.
32. Procédé selon l'une des revendications 29 à 31 , caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un donneur d'hydrogène.
33. Utilisation d'un complexe métallique tel que défini dans l'une des revendications 19 à 25 pour réaliser l'oxydation catalytique enantioselective d'un alcool secondaire chiral sous forme d'un mélange racémique.
EP00951592A 1999-06-15 2000-06-15 Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique Withdrawn EP1185488A1 (fr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9907569 1999-06-15
FR9907569A FR2795070A1 (fr) 1999-06-15 1999-06-15 Nouveaux composes de type diamine mono- ou poly- fluore, sulfonyle ou carbonyle, leur procede de preparation et leur application en catalyse asymetrique
FR9913624A FR2800371B1 (fr) 1999-10-29 1999-10-29 Nouveaux composes de type diamine mono- ou poly- fluore, sulfonyle ou carbonyle, leur procede de preparation et leur application en catalyse asymetrique
FR9913624 1999-10-29
PCT/FR2000/001662 WO2000076942A1 (fr) 1999-06-15 2000-06-15 Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1185488A1 true EP1185488A1 (fr) 2002-03-13

Family

ID=26234989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00951592A Withdrawn EP1185488A1 (fr) 1999-06-15 2000-06-15 Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1185488A1 (fr)
JP (1) JP2003502296A (fr)
AU (1) AU6448200A (fr)
CA (1) CA2374553A1 (fr)
IL (1) IL146952A0 (fr)
WO (1) WO2000076942A1 (fr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1405852B9 (fr) * 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Derives de diamine
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
JP4331595B2 (ja) * 2001-08-09 2009-09-16 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
DE50311954D1 (de) * 2002-06-17 2009-11-12 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von mono-N-sulfonylierten Diaminen
GB0223224D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
FR2865204B1 (fr) * 2004-01-21 2006-03-03 Rhodia Chimie Sa Nouveaux composes chiraux derives d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonyles et carbonyles porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur preparation et leurs applications en catalyse asymetrique.
FR2877335A1 (fr) * 2004-11-03 2006-05-05 Rhodia Chimie Sa Utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une reaction de catalyse asymetrique
GB0425320D0 (en) 2004-11-17 2004-12-22 Johnson Matthey Plc Diamines
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
JP5207096B2 (ja) * 2005-11-02 2013-06-12 関東化学株式会社 光学活性な含窒素化合物の製造方法
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
WO2010004957A1 (fr) * 2008-07-08 2010-01-14 住友化学株式会社 Complexe chiral iridium aqua et procédé de fabrication d'un composé hydroxy optiquement actif l'utilisant
WO2018090670A1 (fr) * 2016-11-15 2018-05-24 广东东阳光药业有限公司 Procédé de préparation de droxidopa et de son intermédiaire

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0076942A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003502296A (ja) 2003-01-21
AU6448200A (en) 2001-01-02
WO2000076942A1 (fr) 2000-12-21
IL146952A0 (en) 2002-08-14
CA2374553A1 (fr) 2000-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1185488A1 (fr) Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique
EP0136210B1 (fr) Ligands phosphorés chiraux, leur procédé de fabrication et leur application à catalyse de réactions de synthèse énantiosélective
EP0748326B1 (fr) Diphosphines optiquement actives, leur preparation par dedoublement du melange racemique
AU2005305640B2 (en) Sulphonylated diphenylethylenediamines, method for their preparation and use in transfer hydrogenation catalysis
EP0912467B1 (fr) Procede d'hydrogenation asymetrique d'un compose cetonique et derive
EP2607353B1 (fr) "Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable"
JP3159661B2 (ja) 光学活性アルコール類の製造方法
WO1998039345A1 (fr) Diphosphines de 6,6'-bis-(1-phosphanorbornadiene)
JP4422808B2 (ja) トランス−（ｒ，ｒ）−アクチノール
FR2795070A1 (fr) Nouveaux composes de type diamine mono- ou poly- fluore, sulfonyle ou carbonyle, leur procede de preparation et leur application en catalyse asymetrique
FR2800371A1 (fr) Nouveaux composes de type diamine mono- ou poly- fluore, sulfonyle ou carbonyle, leur procede de preparation et leur application en catalyse asymetrique
US20090163719A1 (en) Catalyst compositions and their use in the de-enrichment of enantiomerically enriched substrates
WO2002040493A1 (fr) Complexes metalliques asymetriques a base d'un metal de transmission utiles pour la reduction enantioselective de derives cetoniques par transfert d'hydrure
EP1206438A1 (fr) DERIVES CHIRAUX i N /i -SUBSTITUES DE LA NOREPHEDRINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA SYNTHESE DE COMPOSES FONCTIONNALISES OPTIQUEMENT ACTIFS PAR TRANSFERT D'HYDROGENE
WO2005080299A1 (fr) Nouveaux composes chiraux derives d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonyles et carbonyles porteurs d'un groupe pyrrolidinyle, leur preparation et leurs applications en catalyse asymetrique
EP0927152B1 (fr) Procede de preparation de benzylalcools alpha-substitues optiquement actifs
EP1064244B1 (fr) Procede de separation de diastereoisomeres d'une diphosphine
JP2008517990A (ja) 鏡像異性体富化基質の脱富化方法
WO2006032780A1 (fr) Complexes chiraux macrocycliques utilisables comme catalyseurs
WO2000066519A1 (fr) Preparation stereospecifique de composes 4-hydroxyalc-1-ene
FR2734823A1 (fr) Nouveaux complexes metalliques optiquement actifs et leur utilisation en catalyse asymetrique

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20011211

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 20020917