JP2006206570A - 光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法 Download PDF

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Noriyuki Washio
典幸 鷲尾
Sumitaka Hirao
純孝 平尾
Akio Katsuura
章夫 勝浦
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Abstract

【課題】 光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を高品質で効率よく得ることができる製造方法を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（１）で示されるβ−ケトアミノ酸誘導体を、特定のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元することを特徴とする下記一般式（２）で示される光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法。
Figure 2006206570

（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基、等を示し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、等を示し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、等を示す。）
Figure 2006206570

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の定義と同義であり、＊は不斉炭素を表す。）
【選択図】なし

Description

本発明は、医農薬中間体として重要な光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法に関する。
光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体は、抗エイズ薬など、種々の医薬、農薬の重要な中間体として利用されている。
かかる光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体については、これまで多くの合成法が開発されているが、その中にβ−ケトアミノ酸誘導体を不斉還元することにより合成する方法が知られている。例えば、
（１）Ｎ−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−オキソペンタン酸メチルをＲｕ−ＢＩＮＡＰ触媒用いて不斉還元した後、脱保護により光学活性β−ヒドロキシロイシンを合成した例（例えば、非特許文献１参照。）、
（２）２−アシルアミノ−３−オキソ酪酸エステルを不斉還元した後、加水分解してスレオニンを合成した例（例えば、非特許文献２参照。）等が知られている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １２，１７５７（２００１） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２，５５５（１９９１）
しかしながら、上記のいずれの方法においても、還元反応により光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体へと誘導できるが、反応収率、触媒の活性、選択性においてまだまだ満足できる結果ではなかった。
そこで、本発明ではこのような背景下において、還元反応により光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を効率的に製造する方法を提供することを目的とするものである。
しかるに本発明者等は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、下記一般式（１）で示されるβ−ケトアミノ酸誘導体を、下記一般式（３）、（６）または（７）で示されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元することにより、下記一般式（２）で示される光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体が効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
Figure 2006206570
 （式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、もしくは置換基を有していても良いベンジル基を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いアルコキシフェニル基を示す。）
Figure 2006206570
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の定義と同義であり、＊は不斉炭素を表す。）
［化３］
[RuX2(L)](dmf)n (３)
（Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、ｎは０〜３の整数であり、Ｌは下記一般式（４）で示されるＣm−ＴｕｎａＰｈｏｓ又は（５）で示されるＴａｎｇＰｈｏｓである光学活性ホスフィン配位子を示す。尚、ｄｍｆはジメチルホルムアミドのことである。）
Figure 2006206570
 （（Ｒ）または（Ｓ）体であり、ｍは１〜６の整数であり、ｍ＝１のとき（ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３］ジオキセピン−１，１１−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ1−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝２のとき（６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキセシン−１，１２−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ2−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝３のとき（７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ,ｈ］［１,５］ジオキソニン−１,１３−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝４のとき（６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキセシン−１,１４−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝５のとき（７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,６］ジオキサシクロウンデシン−１,１５−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ5−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝６のとき（６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキサシクロデカシン−１,１６−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ6−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示す。）
Figure 2006206570
 （（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−１，１'−ジ−ｔ−ブチル−［２,２'］−ジホスホラン、または（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−１，１'−ジ−ｔ−ブチル−［２,２'］−ジホスホランを示す（以下、ＴａｎｇＰｈｏｓと称する。）。）
［化６］
[Ru2Cl4(L)2]Et3N (６)
（Ｌは上記の定義と同義である。Ｅｔはエチル基である。）
［化７］
[RuX(arene)(L)]Y (７)
（Ｘは上記の定義と同様であり、Lは上記の定義と同様、もしくは下記一般式（８）で示されるＲ−ＢＩＮＡＰを示し、ａｒｅｎｅはベンゼン、またはｐ−シメンを示し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＢＦ4、またはＢＰｈ4を示す。ただし、ＬがＲ−ＢＩＮＡＰでａｒｅｎｅがベンゼンである場合を除く。）
Figure 2006206570
 （（Ｒ）、または（Ｓ）体であり、Ｒは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、またはメトキシ基を示す。）
本発明の製造方法によれば、医農薬中間体として有用な光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を高品質で効率よく製造することができる。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明においては、β−ケトアミノ酸誘導体を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を用いて不斉還元を行うことにより、光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を得ることができるのである。
上記β−ケトアミノ酸誘導体としては、例えば、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸プロピル、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸ベンジル、２−アセトアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル、２−アセトアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル、２−アセトアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸プロピル、２−アセトアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸ベンジル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸プロピル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸ベンジル、２−ベンゾイルアミノ−３−オキソ酪酸メチル、２−ベンゾイルアミノ−３−オキソ酪酸エチル、２−アセトアミノ−３−オキソ酪酸エチル、２−ベンゾイルアミノ−３−オキソ酪酸メチル、２−アセトアミノ−４−メチル−３−オキソ吉草酸エチル、２−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−オキソ吉草酸エチル、２−アセトアミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル、２−ベンゾイルアミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
かかるβ−ケトアミノ酸誘導体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １２，１７５７（２００１）に開示されるように、４−アルコキシカルボニル−５−置換オキサゾール誘導体の酸加水分解した後にアミノ基保護による方法、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５５３７(１９９８)に開示されるように、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−アシルグリシンエステルを、塩基を用いてＮ−Ｃアシル転位反応を行う方法や、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４，２１１(１９９３)に開示されるように、強塩基の存在下、グリシンエステルのベンゾフェノンケトイミン誘導体のアシル化、次いで酸加水分解した後にアミノ基を保護する方法などにより得ることができる。
また、上記の不斉還元反応に用いるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、上記一般式（３）、（６）、または（７）で示されるものが、触媒活性、選択性などで非常に優れており、本発明においては必要である。
かかるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体のうち、上記一般式（３）は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＸ，５８９（１９８９）やＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２，５５５（１９９１）などに開示される方法により調製でき、上記一般式（６）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９２２（１９８５）などに開示されている方法により調製でき、上記一般式（７）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０８（１９８９）などに開示されている方法により調製できる。
上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の具体例としては、例えば、一般式（３）で示される化合物として、
［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n（ｎは０〜３の整数を示す。）
一般式（６）で示される化合物として、
［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、Ｒｕ2Ｃｌ4｛（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ
一般式（７）で示される化合物として、
［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ｛（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−（ｂｅｎｚｅｎｅ）ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、［ＲｕI（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］I、［ＲｕI（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−ｂｉｎａｐ｝］I、［ＲｕCl（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−ｔｏｌ−ｂｉｎａｐ｝］Cl、［ＲｕCl（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−ｔｏｌ−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、
等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
上記のβ−ケトアミノ酸誘導体を、上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元するにあたっては、オートクレーブに原料であるβ−ケトアミノ酸誘導体と等量〜１５０倍量（重量基準）、好ましくは５〜１００倍量（重量基準）の溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒など）を仕込み、そこに上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体をかかるβ−ケトアミノ酸誘導体１モルに対し０．０００００１〜０．０１モル、好ましくは０．００００１〜０．０１モル加えて反応を開始すればよい。
上記溶媒の量が等量未満では反応が進行しにくく、１５０倍量を超えると収率が低下し好ましくなく、また、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の量がβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩１モルに対し０．０００００１未満では反応率及び光学収率の低下が見られ、逆に０．０１モルを超えてもそれ以上の効果が見られず、不経済である。
また、かかる反応においては、水素圧は０．１〜１５ＭＰａであることが好ましく、特には０．１〜１０ＭＰａであることが好ましい。水素圧が０．１ＭＰａ未満では反応の進行が遅くなり実用的でなく、１５ＭＰａを超えても選択性に特に大きな影響はないが、高圧設備や経済性から実用的でない。
反応時の温度は２０〜１５０℃であることが好ましく、さらに好ましくは２０〜１２０℃である。温度が２０℃未満では反応の進行が遅くなり、１５０℃を超えると触媒の失活が起こり好ましくない。
また、反応時間は水素圧、基質により変わるが、大抵３〜１５０時間反応させれば充分である。
なお、上記において、かかるβ−ケトアミノ酸誘導体とルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒と溶媒の仕込み方については、特に限定されないが、例えば、かかるβ−ケトアミノ酸誘導体と溶媒を仕込んだ後、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒または、溶媒にルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を溶かした触媒溶液を加える方法、あらかじめβ−ケトアミノ酸誘導体とルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒と溶媒を混合した溶液を仕込む方法などが挙げられる。
このようにして得られた光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体は、必要に応じて濃縮、蒸留、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製される。
かくして上記一般式（２）で示される目的とする光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体が得られるのである。
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。収率、光学純度、およびジアステレオマー過剰率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
参考例１
［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ３２５．９ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2１３０．５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これにジメチルホルムアミドを９ｍｌ添加し、１００℃で１０分間加熱攪拌した。生成した赤褐色の溶液を５０℃まで冷却し、減圧下において濃縮乾固し、赤褐色固体として［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを得た。得られた［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nはｎが０〜３の混合物であった。
参考例２
［ＲｕＣｌ｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ３１０．４ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（p-cymene）］2１５９．８ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これに塩化メチレン１０ｍｌ、およびエタノール１０ｍｌをｌ添加し、５０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を、減圧下において濃縮乾固し、茶褐色固体として［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌを得た。
参考例３
［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ３３３．６ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2１３０．５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これにジメチルホルムアミドを９ｍｌ添加し、１００℃で１０分間加熱攪拌した。生成した赤褐色の溶液を５０℃まで冷却し、減圧下において濃縮乾固し、赤褐色固体として［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを得た。得られた［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nはｎが０〜３の混合物であった。
参考例４
［ＲｕＣｌ2｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ１５６．９ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2１３０．５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これにジメチルホルムアミドを９ｍｌ添加し、１００℃で１０分間加熱攪拌した。生成した赤褐色の溶液を５０℃まで冷却し、減圧下において濃縮乾固し、赤褐色固体として［ＲｕＣｌ2｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを得た。得られた［ＲｕＣｌ2｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nはｎが０〜３の混合物であった。
参考例５
［ＲｕＣｌ｛（Ｓ）−ｂｉｎａｐ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｒ）−ｂｉｎａｐ３２５．０ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2１５９．８（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これに塩化メチレン１０ｍｌ、およびエタノール１０ｍｌをｌ添加し、５０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を、減圧下において濃縮乾固し、茶色固体として［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌを得た。
実施例１
１０００ｍｌオートクレーブに２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル４９．５ｇ（１５９ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン５００ｍｌを加えた。参考例１により調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n５００ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧１ＭＰａで４８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た。これを分析したところ、収率１００％、光学純度９９．５％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９７％ｄｅであった。
尚、収率については、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析して決定した。また光学純度、およびジアステレオマー過剰率については、ＨＰＬＣ（ダイセル製：「ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤ−Ｈ」）により分析して決定した。以下の実施例においても同様に、収率、ジアステレオマー過剰率、光学純度を求めた。
実施例２
１０００ｍｌオートクレーブに２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル４９．５ｇ（１５９ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、メタノール５００ｍｌを加えた。参考例２により調製した［ＲｕＣｌ｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌ７０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧３ＭＰａで２０時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た。これを分析したところ、収率１００％、光学純度９９％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９７％ｄｅであった。
実施例３
実施例１において、触媒を［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nに代えて、参考例３により調製した［［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た。このとき収率１００％、光学純度９６％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９８％ｄｅであった。
実施例４
実施例１において、触媒を［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nに代えて、参考例４により調製した［ＲｕＣｌ2｛（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−ＴａｎｇＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た。このとき収率１００％、光学純度９７％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９５％ｄｅであった。
実施例５
実施例１において、触媒を［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nに代えて、参考例５により調製した［ＲｕＣｌ｛（Ｓ）−ｂｉｎａｐ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た。このとき収率１００％、光学純度９７．５％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９６％ｄｅであった。
実施例６
実施例１において、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルに代えて、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルを得た。このとき収率９９％、光学純度９８％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９９％ｄｅであった。
実施例７
実施例１において、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルに代えて、２−アセトアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｓ）−２−アセトアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ酪酸エチルを得た。このとき収率９７％、光学純度９８％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９８％ｄｅであった。
実施例８
実施例１において、２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルに代えて、２−ベンゾイルアミノ−３−オキソ酪酸エチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを得た。このとき収率９８％、光学純度９７％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９８％ｄｅであった。
比較例１
１０００ｍｌオートクレーブに２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル４９．５ｇを仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン５００ｍｌを仕込んだ。これに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2より調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ｝］（ｄｍｆ）nをジクロロメタン１０ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧１ＭＰａで１００時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ,３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た。これを分析したところ、収率１００％、光学純度８０％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９４％ｄｅであった。
本発明は、光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を高品質で効率よく得ることができる製造方法であり、得られた光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体は医農薬の原料として有用である。

Claims (1)

  1. 下記一般式（１）で示されるβ−ケトアミノ酸誘導体を、下記一般式（３）、（６）または（７）で示されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて、不斉還元することを特徴とする下記一般式（２）で示される光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法。
    Figure 2006206570
     （式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、もしくは置換基を有していても良いベンジル基を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いアルコキシフェニル基を示す。）
    Figure 2006206570
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の定義と同義であり、＊は不斉炭素を表す。）
    ［化３］
    [RuX2(L)](dmf)n (３)
    （Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、ｎは０〜３の整数であり、Ｌは下記一般式（４）で示されるＣm−ＴｕｎａＰｈｏｓ、又は（５）で示されるＴａｎｇＰｈｏｓである光学活性ホスフィン配位子を示す。尚、ｄｍｆはジメチルホルムアミドのことである。）
    Figure 2006206570
     （（Ｒ）または（Ｓ）体であり、またｍは１〜６の整数であり、ｍ＝１のとき（ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３］ジオキセピン−１，１１−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝２のとき（６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキセシン−１，１２−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝３のとき（７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ,ｈ］［１,５］ジオキソニン−１,１３−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝４のとき（６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキセシン−１,１４−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝５のとき（７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,６］ジオキサシクロウンデシン−１,１５−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝６のとき（６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキサシクロデカシン−１,１６−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示す。）
    Figure 2006206570
     （（１Ｓ，１Ｓ',２Ｒ，２Ｒ'）−１，１'−ジ−ｔ−ブチル−［２,２'］−ジホスホラン、または（１Ｒ，１Ｒ',２Ｓ，２Ｓ'）−１，１'−ジ−ｔ−ブチル−［２,２'］−ジホスホランを示す。）
    ［化６］
    [Ru2Cl4(L)2]Et3N (６)
    （Ｌは上記の定義と同義である。Ｅｔはエチル基である。）
    ［化７］
    [RuX(arene)(L)]Y (７)
    （Ｘは上記の定義と同様であり、Lは上記の定義と同様、もしくは下記一般式（８）で示されるＲ−ＢＩＮＡＰを示し、ａｒｅｎｅはベンゼン、またはｐ−シメンを示し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＢＦ4、またはＢＰｈ4を示す。ただし、ＬがＲ−ＢＩＮＡＰでａｒｅｎｅがベンゼンである場合を除く。）
    Figure 2006206570
     （（Ｒ）、または（Ｓ）体であり、Ｒは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、またはメト
    キシ基を示す。）


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