KR101848763B1

KR101848763B1 - 케토에스테르의 수소화를 위한 프로세스

Info

Publication number: KR101848763B1
Application number: KR1020127029535A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 비커; 미구엘 엔젤 카라우칸 다빌라; 골로 헤크만; 라레 자파르푸어; 한스 구엔테르 네덴; 크리스토페 말란; 줄리엔 피에론; 다리오 베기니; 토마스 워드; 안토니오 자노티-제로사
Original assignee: 론차리미티드
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2018-05-28
Also published as: JP2013526493A; WO2011141160A1; EP2569275B1; EP2569275A1; EP2386536A1; TW201213280A; KR20130079394A; CN102844293B; US20120016153A1; ES2567408T3; US8431741B2; JP6018046B2; HK1179943A1; CN102844293A; TWI519505B

Abstract

본 발명은 (S) 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트를 제조하는 프로세스에 관한 것으로, 용매의 존재하에서 수소를 가지고, 4-할로아세토아세테이트를 반응시키는 단계를 포함하며, 용매는 첫번째 용매와 두번째 용매를 포함하고, 첫번째 용매는 지방족 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올이고, 두번째 용매는 반양성자성이고 적어도 하나의 산소 원자를 포함하고, 촉매는 화학식 [RuXYZ]X이고, X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 또는 OAc, 아세토아세테이트, 알릴 또는 ClO₄ 이고, Y는 두 개의 포스핀 그룹을 가지는 두자리 유기 리간드이고, Z는 아렌, 바람직하게는 시멘, 벤젠, 자일렌 또는 톨루엔, 또는 폴리엔, 바람직하게는 디엔, 또는 알켄이다.

Description

케토에스테르의 수소화를 위한 프로세스{A process for the hydrogenation of ketoesters}

본 발명은 4-할로아세토아세테이트로부터, (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조를 위한 프로세스에 관한 것이다. 본 발명은 또한 L-카르니틴의 제조에 관한 것이다.

β-케토에스테르(β-ketoesters)의 이성질체선택성(enantioselective) 수소화(Hydrogenation)는 유기 합성 방법에 의하여 광학적으로 활성인 3-하이드록시에스테르(3-hydroxyester)를 생산하는 중요한 산업 프로세스이다. 광학적으로 활성인 3-하이드록시에스테르는 제약, 비타민 또는 천연 물질을 생산하는데 중요한 중간체이다. 예를 들어, L-카르니틴(L-carnitine)은 각 β-케토에스테르의 수소화에 하여 얻을 수 있는 에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트(ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate)의 아민화에 의하여 생산된다.

카르니틴(비타민 Bt; 3-하이드록시-4-트리메틸암모니오-부타노에이트(3-hydroxy-4-trimethylammonio-butanoate))은 라이신(lysine)과 메티오딘(methionine) 아미노산으로부터 생합성된 제4급 암모늄(quaternary ammonium) 화합물이다. 살아있는 세포에서는, 신진대사 에너지의 생산을 위하여 리피드(lipid)의 분해(breakdown) 동안 시토졸(cytosol)에서 미토콘드리아(mitochondria)로 지방산(fatty acid)의 이동이 요구된다. 이는 영양 보충제로 사용된다. 카르니틴은 두 가지 이성질체로 존재한다. 생물학적으로 활성인 형태는 L-카르니틴이고, 반면, 그 거울상체(enatiomer), D-카르니틴은 생물학적으로 불활성이다. 산업프로세스에서 L-카르니틴을 생산할 때, 생물학적으로 활성인 L-형태를 고순도로 생산하는 것이 바람직하다.

β-케토에스테르(β-ketoester)를 β-하이드록시에스테르(β-hydroxyester)로 전환하는데는 여러 방법이 종래 기술에 기술되어 있다. 많은 프로세스에서, β-케토에스테르는 광학적으로 활성인 루테늄(ruthenium) 촉매의 존재하에서 수소화된다. 이러한 촉매에서 중심 루테늄 이온은 킬레이트 복합체 안에 붙어 있다.

예를 들어, WO 2005/049545는 루테늄 킬레이트 복합체의 존재하에서 거울상적으로(enantiomerically) 순수한 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트를 준비하는 방법이 공개되어 있다. 여기서 루테늄 킬레이트 복합체는 2개의 포스포러스(phosphorous) 결합 위치를 가지는 두자리(bidentate) 리간드를 포함한다. 카이랄(chiral) 리간드는 "플루옥스포스(Fluoxphos)"로 일컬어지고, 4개의 플루오르(fluorine) 원자를 포함한다.

β-케토산 에스테르로부터 광학적으로 활성인 알콜을 생산하기 위한 추가적인 촉매 및 방법은 EP 0 295 109 A1에 공개되어 있다. 발명자들은 BINAP 및 그 유도체와 함께 루테늄 촉매의 사용을 제안한다. 실시예 1 내지 17에서는, 그러한 촉매의 존재하에서 다양한 기질이 수소화된다. 하지만, 만족스러운 총 수율과 광학적으로 활성인 알콜의 광학 수율은 몇몇 특정 반응에 대해서만 얻어질 뿐이다.

β-케토에스테르를 3-하이드록시에스테르로 전환하기 위하여 다른 루테늄-기반의 카이랄 촉매가 EP 0 366 390 A2에 공개되어 있다. 실시예에서는 많은 다양한 촉매를 가지고, 메틸-3-하이드록시부티레이트의 수소화가 연구된다. 그러나, 총 수율과 원하는 제품의 광학 수율은 한정된 수의 촉매에 대해서만 충분할 뿐이다. 대부분의 촉매에 대해서는 수율은 90% 미만이며, 이는 대량 산업 생산에서는 만족스럽지 못하다.

파블로프 등(러시아 화학 공보(Russ. Chem. Bull.), 2000, 49, 728-731페이지)은 BINAP 루테늄 복합체의 존재하에서 β-케토에스테르의 이성질체선택적인 수소화의 효율을 연구하였다. 그들은 용매, 압력 및 온도와 같은 공정 조건은 물론, 특정 기질과 촉매의 조합도 총 수율과 거울상체 수율에 영향을 미친다. 파블로프 등에 따라 실행되는 반응은 상대적으로 많은 양의 촉매와 용매 그리고 고압을 필요로 하지만, 수율이 종종 충분하지는 않다.

따라서, 종래 기술에서 알려진 공전은 충분한 수율을 제공하지 않는다. 하지만, 효율적인 산업 생산을 위해서는 높은 광학 수율 뿐만 아니라, 높은 총 수율을 달성하는 것이 중요하다. 이러한 문제는 WO 03/097569 A1(페이지 2와 페이지 3을 잇는 문단)에 기술되어 있다. 발명자들은 종래 기술이 상업적 규모에서 실용적인 방법을 제공하지는 못한다고 결론내리고 있다. 나아가, 종래 기술은 우수한 이성질체선택성을 얻기 위하여 낮은 기질 촉매 비율을 요구한다. BINAP와 같은 카이랄 리간드 또는 다른 비스아릴비포스핀 기반의 리간드 촉매는 고가이므로, 낮은 기질-촉매 비율(substrate-to-catalyst-ratio)을 요구하는 공정은 일반적으로 비경제적이다.

따라서, 저자들은 종래 기술의 공정의 문제점들을 극복하여야 하는 구체적인 연속 공정을 제안한다. 연속 공정에 의하여 에틸-4-클로로아세토아세테이트(ethyl-4-chloroacetoacetate)를 에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트(ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate)로 전환할 때, 상대적으로 높은 수율과 광학 수율이 얻어지지만, 상대적으로 저 농도의 촉매(실시예 3, 도면)를 이용한다. 그러나, 이러한 장점은 상대적으로 복잡한 연속 공정에서 반응을 수행할 때만 얻어질 수 있다. 수소화(hydrogenation) 반응기(reactor)는 연속 공정 조건을 유지하기 위하여 고압(90bar 와 100bar 사이)과 정확한 공정 제어를 요구되고, 고압 펌프와 같은 전용 설비와 성분들을 공급하고, 제거하고, 분리하기 위한 기구들이 필요하다. 나아가, 용액에서 이러한 금속 촉매는 산소 잔류물에 의한 "오염(poisoing)"에 대하여 상당히 민감하다. 따라서, 저장, 설비의 누출 또는 성분들이 충분히 가스제거 되지 않을 때, 촉매는 불활성될 수 있다. 결국, 수율과 선택성은 줄어든다.

본 발명에 본질적인 문제는 상기 언급한 문제점을 극복하는 수소화를 통하여 4-할로아세토아세테이트로(4-haloacetoacetate)부터 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트((R)-4-halo-3-hydroxybutyrate)를 생산하는 방법을 제공하는 것이다.

프로세스는 고도의 순수 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트를 생산하기 위하여 적용된다. 거울상체(enantiomeric) 순도와 총 수율은 높다.

프로세스는 간단한 방법으로 실행된다. 프로세스 단계의 개수는 상대적으로 적고, 프로세스는 복잡한 장치들을 필요로 하지 않는다. 전체적으로, 프로세스는 비용과 노동 면에서 효율적이다.

구체적으로, 프로세스는 상당히 효율적이어서 배치 프로세스에서 실행될 수도 있다. 엄격한 공정 제어 및 복잡한 장비 없이, 프로세스는 압력하에서 반응하는 표준 장비를 이용하여 적용될 수 있다. 예를 들어, WO 03/097569에 공개된 바와 같이, 반응이 연속 공정에서 실행될 필요는 없다.

나아가, 프로세스는 용매 및 촉매와 같은 필요한 화합물들은 적은 양만 요구한다. 가능한 적은 용매와 촉매가 사용되지만, β-케토에스테르의 기질(substrate) 농도와 기질/촉매(substrate/catalyst) 비율(ratio)은 높다. 특히, 산 또는 염기와 같은 추가적인 화합물의 사용은 피한다.

게다가, 프로세스는 에너지 면에서 효율적이고, 상대적으로 완화된 조건 하에서 적용될 수 있다. 구체적으로, 연장 반응 시간 동안, 고압 및 고온의 사용은 피한다.

구체적으로, 본 발명의 프로세스는 L-카르니틴(L-carnitine) 프리커서(precursor), 특별히 (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트((R)-ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate)를 생산하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 L-카르니틴의 생산을 위한 간단하고 효율적인 프로세스를 제공한다.

본 발명은 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조를 위한 프로세스이고, 프로세스는 용매와 촉매 존재하에서 4-할로아세토아세테이트를 수소와 반응시키는 단계를 포함하고, 용매는 첫번째 용매와 두번째 용매를 포함하는 용매 혼합물이고, 상기 첫번째 용매는 지방족 알콜이고, 두번째 용매는 반양성자성(aprotic)고 적어도 하나의 산소 원자를 포함하고, 촉매는 화학식 [RuXYZ]X이고, X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 또는 OAc, 아세토아세테이트, 알릴 또는 ClO₄ 이고, Y는 두 개의 포스핀(phosphine) 그룹을 가지는 두자리(bidentate) 유기 리간드이고, Z는 아렌(arene), 바람직하게는 시멘(cymene), 벤젠(benzene), 자일렌(xylene) 또는 톨루엔(toluene), 또는 폴리엔(polyene), 바람직하게는 디엔(diene), 또는 알켄(alkene)인 프로세스를 통하여 케토에스테르의 수소화를 위한 프로세스가 제공된다.

본 발명은 4-할로아세토아세테이트로부터, (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조를 위한 프로세스를 제공한다. 본 발명은 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트를 생산하기 위한 새롭고, 간단하며 효율적인 프로세스를 제공한다.

놀랍게도, 본 발명의 근본적인 문제는 청구항에 따른 프로세스에 의하여 해결된다. 추가적인 본 발명의 실시예는 상세한 설명을 통하여 공개된다.

본 발명의 주제는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조를 위한 프로세스이고, 프로세스는 용매와 촉매 존재하에서 4-할로아세토아세테이트를 수소와 반응시키는 단계를 포함하고,

상기 용매는 첫번째 용매와 두번째 용매를 포함하는 용매 혼합물이고, 상기 첫번째 용매는 지방족 알콜이고, 두번째 용매는 반양성자성(aprotic)고 적어도 하나의 산소 원자를 포함하고,

상기 촉매는 화학식 [RuXYZ]X이고,

상기 X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 또는 OAc, 아세토아세테이트, 알릴 또는 ClO₄ 이고,

상기 Y는 두 개의 포스핀(phosphine) 그룹을 가지는 두자리(bidentate) 유기 리간드이고,

상기 Z는 아렌(arene), 바람직하게는 시멘(cymene), 벤젠(benzene), 자일렌(xylene) 또는 톨루엔(toluene), 또는 폴리엔(polyene), 바람직하게는 디엔(diene), 또는 알켄(alkene)이다.

촉매는 루테늄 촉매이다. 나아가, 촉매는 비대칭(asymmetric) 촉매이다.

2개의 잔여 X는 서로 동일하거나 다를 수도 있다. 잔여 X가 모두 Cl인 것이 바람직하다.

원칙적으로, Z는 모든 조정(coordinating) 리간드일 수 있고, 적어도 하나의 이중결합을 포함한다. 바람직하게는 Z는 4 내지 30, 보다 바람직하게는 5 내지 15 탄소 원자를 포함한다.

바람직하게, Z는 아렌(arene)이다. 바람직하게 아렌은 치환 또는 비치환된 벤젠이다. 바람직하게, 벤젠은 C1-4 알킬 그룹, C1-4 알콕시 그룹, 카르보알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된다. 바람직한 실시예에서, Ar은 벤젠, 시멘(cymene)(p-시멘, 4-이소프로필톨루엔), 톨루엔, 자일렌, 트리메틸벤젠, 헥사메틸벤젠, 에틸벤젠, t-부틸벤젠,쿠멘(이소프로필벤젠), 메틸 벤조에이트, 메틸(메틸벤조에이트), 메틸(클로로벤조에이트), 아니솔(anisole), 메틸아니솔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 브로모벤젠 또는 플루오르벤젠이다. Ar은 시멘, 톨루엔, 자일렌 또는 벤젠인 것이 매우 바람직하다.

Z는 또한 폴리엔(polyene) 또는 알켄(alkene)일 수 있고, 바람직하게는 사이클릭 폴리엔 또는 알켄이다. 예를 들어, 폴리엔은 부타디엔이나 사이클로옥타디엔일 수 있다. 알켄은 사이클로옥텐일 수 있다.

리간드 Y는 유기포스포러스(organophosphorus) 리간드이다. 리간드 분자의 2개 포스핀(phosphine) 그룹은 중앙 루테늄 원자와 코디네이트(coordinate)한다. 각 포스핀 그룹은 3개의 유기 치환기(substituent)를 가지는 하나의 포스포러스(phosphorus) 원자를 포함한다. 치환기중 하나는 두번째 포스핀 그룹에 연결(linking, bridging) 성분을 나타낸다. 이러한 연결 치환기는 바람직하게 구조 성분을 포함하며, 그 안에 2개의 방향족 링, 바람직하게는 동일한 링이 단일 결합을 통하여 서로 직접적으로 붙어서, 바이아릴(biaryl) 그룹을 형성한다. 바람직하게, 바이아릴 그룹은 바이페닐(biphenyl), 바이피리딘(bipyridine) 또는 바이티오펜(bithiophene) 그룹이다. 바람직하게 각 포스포러스(phosphorus)의 다른 2개의 치환기는 아릴(aryl), 아라릴(araryl) 및/또는 알킬 치환기이다.

리간드 Y는 C2-대칭(symmetric)인 것이 바람직하다. 바람직하게, 리간드 Y는 포스포러스 원자에 직접적으로 붙은 질소 원자를 포함하지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, Y는 화학식 X'₂P-Z-PX'₂를 가지고,

상기 Z는 적어도 하나의 방향족 탄화수소를 포함하고,

잔기 X'는 서로 독립적으로 선택되고,

적어도 하나의 잔기 X'는 아릴 또는 아라릴 그룹이다.

바람직하게, X'는 아릴(aryl) 또는 아라릴(araryl)이고, 바람직하게는 페닐(phenyl) 또는 치환된 페닐이고, 바람직하게는 알킬(alkyl)로 치환된 페닐이고, 보다 바람직하게는 토릴(tolyl) 또는 자일릴(xylyl)이고, 4개의 X' 모두 아릴 또는 아라릴이다. 바람직하게, 모든 X'는 동일하다. 위에서 기술되었듯이, Z는 바람직하게 바이아릴(biaryl) 그룹을 포함한다. 바람직하게, 각 X'는 1개와 15개 사이의 탄소 원자 또는 5개와 10개 사이의 탄소 원자를 가진다.

보다 바람직한 실시예에서, Y는 화학식 (I)을 가지고,

상기 Ar은 아릴(aryl) 또는 아라릴(araryl) 그룹이고, 바람직하게는 페닐 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬(alkyl), 바람직하게는 페닐(phenyl), 토릴(tolyl) 또는 자일릴(xylyl) 측쇄(side chain)로 치환된 페닐이고, Ar은 서로 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 동일하며,

R1, R2, R3 그리고 R4는 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게, H, OH, 할로겐 그리고 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자이며, 바람직하게 알콕시(alkoxy) 또는 알킬(alkyl), 바람직하게는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy) 또는 사이클로 알콕시(alkoxy) 그룹을 가지는 유기 측쇄로부터 선택되며, 잔여 R1와 R2, 및/또는 잔여 R과 R4, 및/또는 잔여 R5와 R6을 연결한다. 사이클릭 알콕시 그룹은 바람직하게 2, 3, 4 또는 5 탄소 원자를 포함한다.(도 4b, Cn TUNEPHOS 의 Cn 일부분으로서)

대신, Y는 화학식 (I)의 화합물의 파생물(derivative)일 수 있고, 상기 화학식 (I)에는 적어도 하나의 페닐 링, 바람직하게는 두 개의 바이페닐(biphenyl) 링이 각각 헤테로 사이클릭 방향족 링, 바람직하게는 하나의 헤테로원자, 바람직하게 질소(nitrogen) 또는 황(sulphur)을 포함하는 링에 의하여 치환된다. 바람직하게, 헤테로사이클릭(hetrocyclic) 파생물은 바이피리딘(bipyridine) 구조 대신 바이피딘(bipyrdine) 또는 바이티오펜(bithiophene) 구조를 포함한다. 본 실시예에서는, 잔여 R1, R2, R3 그리고 R4는 방향족 링의 위치에 있고, 상기 화학식 (I)에서 다른 위치에 있고, 바람직하게는 헤테로원자 옆 α-위치에 있다.(도 4c(,e)를 보라. P-Phos 또는 BITIOP에서 처럼)

바람직하게, Y는 BINAP, SEGPHOS, TunePhos, P-Phos, BITIOP, BIPHEP 그리고 이들의 파생물로부터 선택된다. 파생물은 촉매의 분자 구조를 가지는 것들이지만, 적어도 하나의 추가 치환기가 적어도 하나의 방향족 링에 붙어있다. 바람직하게, 추가의 치환기는 알킬, 알콕시 또는 할로겐이다.

바람직하게, 촉매는 [RuCl(p-시멘)((S)-BINAP)]Cl, [RuCl(p-시멘)((R)-BINAP)]Cl, [(R)Xyl-P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)Xyl-P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [RuCl(p-시멘)((S)-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(p-시멘)((R)-SEGPHOS)]Cl, (R)-tetra-Me-BITIOP[RuCl₂(p-시몰(cymol))]₂, [(S)-C3-TunePhos-Ru(p-시멘)Cl]Cl, [RuCl(p-시멘)(R)-C3-Tunephos]Cl, (S)-Tetra-Me-BITIOP [RuCl₂(p-Cymol)]₂, [(S)-MeO-BIPHEP-Ru(p시멘)Cl]Cl 그리고 [(R)-MeO-BIPHEP-Ru(p시멘)Cl]Cl 중에서 선택된다.

보다 바람직한 BINAP 촉매들은 [RuCl(p-시멘)((R)-tolBINAP)]Cl, [RuCl(p-시멘)((R)-xylBINAP)]Cl [RuCl(p-시멘)((S)-tolBINAP)]Cl, [RuCl(p-시멘)((S)-xylBINAP)]Cl, [(S)-BINAP-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-BINAP-Ru(벤젠)Cl]Cl, [RuCl(벤젠)((R)-tolBINAP)]Cl, [RuCl(벤젠)((R)-xylBINAP)]Cl [RuCl(벤젠)((S)-tolBINAP)]Cl 그리고 [RuCl(벤젠)((S)-xylBINAP)]Cl이다.

보다 바람직한 SEGPHOS 촉매들은 [RuCl(벤젠)((S)-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(벤젠)((R)-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(p-시멘)((S)-xyl-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(p-시멘)((R)-xyl-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(벤젠)((S)-xyl-SEGPHOS)]Cl 그리고 [RuCl(벤젠)((R)-xyl-SEGPHOS)]Cl이다.

보다 바람직한 P-Phos 촉매들은 [(S)Xyl-P-Phos-Ru(시멘)Cl]Cl, [(R)Xyl-P-Phos-Ru(시멘)Cl]Cl, [(R)P-Phos-Ru(시멘)Cl]Cl 그리고 [(S)P-Phos-Ru(시멘)Cl]Cl이다.

보다 바람직한 TunePhos 촉매들은 [RuCl(벤젠)(S)-C3-Tunephos]Cl, [RuCl(벤젠)(R)-C3-Tunephos]Cl, [RuCl(p-시멘)(S)-C1-Tunephos]Cl, [RuCl(p-시멘)(R)-C1-TunePhos]Cl, [RuCl(벤젠)(S)-C1-TunePhos]Cl, [RuCl(벤젠)(R)-C1-TunePhos]Cl, [RuCl(p-시멘)(S)-C5-TunePhos]Cl, [RuCl(p-시멘)(R)-C5-TunePhos]Cl, [RuCl(벤젠)(S)-C5-TunePhos]Cl 그리고 [RuCl(벤젠)(R)-C5-TunePhos]Cl이다.

보다 바람직한 BITIOP 촉매들은 (R)-Tetra-Me-BITIOP [RuCl₂(벤젠)]₂ 그리고 (R)-Tetra-Me- BITIOP [RuCl₂(p-벤제넬(benzenel))]₂이다.

보다 바람직한 BIPHEP 촉매들은 [(R)-MeO-BIPHEP-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)-MeO-BIPHEP-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-Cl-MeO-BIPHEP-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)-Cl-MeO-BIPHEP-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-Cl-MeO-BIPHEP-Ru(시멘)Cl]Cl 그리고 [(S)-Cl-MeO-BIPHEP-Ru(시멘)Cl]Cl이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조를 위한 프로세스는 화학식 [RuXArY]X인 촉매 존재하에서 수소와 4-할로아세토아세테이트를 용매 존재하에서 반응시키는 단계를 포함한다.

상기 X는 할로겐, 바람직하게는 Cl, 또는 OAc, 알릴(allyl) 또는 ClO₄ 이고,

상기 Y는 BINAP 또는 알킬 그룹으로 치환된 적어도 하나의 방향족 링을 가지는 BINAP 파생물이고,

상기 Ar은 아렌(arene), 바람직하게는 시멘(cymene), 벤젠(benzene), 자일렌(xylene) 또는 톨루엔(toluene)이다.

본 발명에 의하면, Y는 BINAP인 것이 바람직하다. BINAP는 오르가노포스포러스(organophosphorus) 화합물인, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-binaphthyl(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)((S)-형태의 CAS 번호 : 76189-56-5)의 약자이다. BINAP는 비대칭(asymmetric) 합성에서 사용되는 카이랄(chiral) 리간드(ligand)이다. 이는 1과 1' 위치에 결합된 한 쌍의 2-디페닐포스피노나프틸(2-diphenylphosphinonaphthyl) 그룹으로 구성된다. 아래의 화학식 (I)에서, BINAP는 모든 R이 H인 화합물이다.

BINAP 파생물은 BINAP의 분자 구조를 가지는 것들이다. 하지만, 적어도 하나의 알킬 그룹은 적어도 하나의 방향족 링에 붙어 있다. BINAP의 파생물 Y는 바람직하게 화학식 (I)의 하나이다.

여기서, R은 바람직하게 H과 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 잔여 R은 한 분자에서 동일하거나 서로 다를 수 있다. 몇몇 구체적인 BINAP 리간드는 도 4 f)에서 보여진다.

본 발명에 따라서 사용될 수 있는 2자리(bidentate) 포스핀 리간드는 종래 기술에서 알려져 있다. 예를 들어, 촉매와 리간드 그리고 이들의 응용에 대한 요약은 탕과 장(Tang and Zhang) 2003, Chem. Rev. 103, 3029-2069에서 제공된다.

SEGPHOS(CAS 번호. 244261-66-3 (R-아이소머(isomer)); 210169-54-3 (S)-아이소머(isomer))는 비대칭 합성을 위하여 도 4 a)에서 보여지는 바와 같이 바이페닐(biphenyl) 구조를 포함하는 공지된 리간드다.

TunePhos는 또 다른 공지된 리간드이며, 도 4 b)에서 보여지는 바와 같이 바이페닐(biphenyl) 구조를 포함한다. 사이클릭 지방족 에테르 그룹의 체인 길이를 변화시킴으로써 다양한 형태의 TunePhos를 얻을 수 있다. 예를 들어, (S)-C3-TunePhos(CAS 번호 : 486429-99-6)는 3개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 지방족 그룹을 포함한다.

P-Phos(CAS 번호 : 221012-82-4 (R)-아이소머)는 또 다른 공지된 리간드이며, 도 4 c)에서 보여지는 바와 같이 바이피리딘(bipyridine) 구조를 포함한다. 파생물은 종래 기술에 알려져 있고, 상업적으로 얻을 수 있다. 예를 들어, 페닐 링에 메틸 그룹이 붙어있는 것들이 있다.

BITIOP는 미국 오스틴 화학회사(Austin Chemical Corp., US)로부터 얻을 수 있는 또 다른 공지된 리간드이다. 이는 바이티오펜(bithiophene) 구조이며, TetraMe-BITIOP에서와 같이 치환도리 수 있다.(도 4 e))

BIPHEP(CAS 번호 : 133545-16-1 (R)-아이소머)는 또 다른 공지된 리간드이며, 도 4 d)에서 볼 수 있다. 파생물은 추가 클로린(chlorines)과 같은 바이페닐(biphenyl) 그룹에 붙은 추가 치환기를 가지는 것으로 알려져 있다.

촉매 또는 리간드, 구체적으로 BINAP 또는 그 파생물은 (R)- 또는 (S)-거울상체(enantiomer)일 수 있다. 거울상체 형태는 원하는 물건에 따라서 선택될 수 있다.

본 발명의 매우 바람직한 실시예에서, 촉매는 [RuCl(p-시멘)((S)-BINAP)]Cl이다. 이 특정 촉매를 사용할 때, 본 발명의 반응이 매우 효과적이라는 것이 밝혀졌다.

다양한 범위의 리간드 X, Y 및 Z, 그리고 촉매 [RuXYZ]X, 구체적으로 [RuXArY]X는 상업적으로 얻을 수 있다. 예를 들어, 미국의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, US), 미국의 스트렘 화학(Strem Chemicals, US) 또는 일본의 타카사고(Takasago, Japan)로부터 얻을 수 있다. 특정 촉매도 공지된 방법으로 마련될 수 있다. 예를 들어, EP 0 366 390 A2에서 공개된 것들이다. 예를 들어,

25℃ 내지 50℃의 온도에서, 30분 내지 3시간 동안 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드 또는 그 혼합물에서 금속 전구체(precursor) [RuCI₂(Ar)]₂ 를 리간드 BINAP를 가지고 반응시키고, 감압 하에서 증류를 통하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거함으로써, X가 화학식 [RuCl(Ar)(BINAP)]Cl의 Cl인 화합물은 정량적으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 장. 제이 유기화학 2005년 70, 1070-1072(Zhang, J. Org. Chem. 2005, 70, 1070-1072)에 의하여 공개된 것처럼, 다른 방식으로는 금속 전구체를 대응하는 리간드로 혼합함으로써 촉매는 현장에서(in situ) 준비될 수 있다. 출발 화합물 [RuCl2(Ar)]₂는 상업적으로 얻을 수 있거나, G. 윅하우스 유기화학저널 제7권 487페이지(1976년)(G. Wikhaus, J. Org. Chem. Vol. 7, p. 487(1976)) 또는 알. 에이. 젤론카, 칸. 화학저널 제50권 3643페이지(1972년)(R.A. Zelonka, Can. J. Chem., Vol. 50, p. 3643 (1972))에서 공개된 프로세스에 의하여 준비될 수 있다. 다른 촉매는 BINAP 대신 다른 2자리(bidentate) 리간드를 이용하여 얻어질 수 있다.

바람직한 BINAP 촉매들은 [RuCl(p-시멘)(BINAP)]Cl, [RuCl(p-시멘)(tol-BINAP)]Cl, [RuCl(p-시멘)(xyl-BINAP)]Cl, [RuCl(p-시멘)((H8-BINAP)]Cl, [Rul(p-시멘) (MeO-BINAP)], [Rul(p-시멘)(p-tol-BINAP)]I, [Rul(p-시멘)(m-tol-BINAP)]I, [Rul(p-시멘)(p-Cl-BINAP)]I, [Rul(p-시멘)(p-F-BINAP)]I, [Rul(p-시멘)(3,5-DiMet-BINAP)]I 그리고 [Rul(p-시멘) (H8-BINAP)]I이다. 모든 촉매들은 각각의 원하는 물질에 따라서, (S)- 또는 (R)-BINAP 으로 사용될 수 있다.

본 발명의 반응은 4-할로아세토아세테이트(4-haloacetoacetate)를 원하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트로 변환하는 것이다. 에스테르는 모든 알콜로부터 얻어질 수 있지만, 알킬 에스테르가 바람직하고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 또는 tert-부틸 에스테르이다.

본 발명의 반응은 수소화(hydrogenation) 반응이며, 이는 기체 수소의 존재하에서 실행된다. 원칙적으로, 루테늄 촉매의 존재하에서 β-케토에스테르(β-ketoester)의 수소화를 위한 방법은 종래 기술에 알려져 있으며, 예를 들어, EP 0 366 390, EP 0 295 109 또는 EP 0 339 764 A1로부터 알 수 있다. 따라서, 이들에서 공개된 프로세스와 공정 조건은 참고로 포함된다. 그러나, 본 발명의 프로세스는 매우 효율적이므로, 물질의 선택과 함량 그리고 반응 조건은 이하에서 추가로 기술하는 바와 같이 적용되어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 4-할로아세토아세테이트는 에틸-4-클로로아세토아세테이트이고, 생산물은 (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트((R)-ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate)이다. 본 실시예에서 [(S)-(-)-BINAP-CI(시멘)Ru]Cl는 바람직한 촉매이다. EP 131279에서 공개된 바와 같이, 본 실시예에서, 생산물은 아민화(amination) 반응과 뒤이은 가수분해 반응에 의하여 L-카르니틴으로 전환될 수 있다.

본 발명에 따른 기질(substrate)과 촉매의 특정 조합을 사용할 때, 반응이 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 종전에 기술된 비슷한 반응에서처럼, 기질을 많은 양의 용매로 희석할 필요는 없다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 용매에서 4-할로아세토아세테이트의 농도는 적어도 25%(w/w)이고, 바람직하게는 적어도 40%(w/w)이고, 보다 바람직하게는 적어도 50%(w/w)이다. 바람직하게, 용매에서 4-할로아세토아세테이트의 농도는 25%(w/w)와 75%(w/w) 사이이고, 바람직하게는 35%(w/w)와 65%(w/w) 사이이다. 약 45%(w/w) 내지 55%(w/w) 농도가 적용될 수 있음이 밝혀졌다. 처리량이 보다 높고, 보다 작은 생산 플랜트가 사용될 수 있고, 보다 적은 가열 에너지가 소비되기 때문에, 보다 적은 용매를 사용하는 것을 차치하고, 용매의 낮은 함량은 반응을 보다 경제적으로 만든다.

본 발명의 프로세스의 효율 때문에, 촉매의 적은 양만이 필요하다. 4-할로아세토아세테이트/촉매의 몰 비율은 바람직하게 35,000 이상이고, 바람직하게는 50,000 이상이고, 보다 바람직하게는 60,000 이상 또는 70,000 이상이다. 바람직한 실시예에서는, 비율은 35,000과 100,000 사이이고, 바람직하게는 50,000과 90,000 사이 또는 60,000과 80,000 사이이다. 종래에 기술된 프로세스와 비교하여 감소한 촉매 양은 본 발명의 프로세스를 현저하게 저렴하게 만들며, 이로 인하여 대규모 산업 생산에 적용된다. 바람직한 실시예에서는 촉매는 재활용된다. 촉매는 복수개의 배치 반응에서 다시 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 프로세스는 배치 프로세스이다. 배치 프로세스에서, 수소화 반응은 연속적으로 실행되지 않는다. 반대로, 반응은 반응기에서 수행되며, 기질(substrate)이 생산물(product)로 변환하면 반응이 종료된다. 이어서, 생산물은 반응기에서 제거된다. 배치 프로세스는 연속 프로세스 보다 간단하고 플렉서블(flexible)하다. 연속 프로세스가 연속 프로세스 조건을 필요로 하기 때문에, 프로세스는 모니터되며, 엄격하게 제어된다. 원칙적으로, 반응물의 양과 농도가 반응이 진행함에 따라서 변하기 때문에, 배치 프로세스는 연속 공정과는 다르다. 그러나, 본 발명의 프로세스는 배치 프로세스만큼 효율적이지만, 연속 프로세스에서도 실행될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 반응 혼합물은 루이스산(Lewis acid), 특별히 HCl과 같은 추가(additional)의 산(acid) 또는 아민(amines)과 같은 추가(additional)의 염기(base)를 포함하지 않는다. 본 발명에 의하면, 이러한 첨가제 없이 반응을 수행할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 비기체 성분으로 기질, 용매 그리고 촉매만이 반응 혼합물에 첨가된다. 사용되는 용매에 따라서, 안정제(stabilizer), 구체적으로는 부틸하이드록시톨루엔(butylhydroxytoluene (BHT))과 같이, 항-산화제(anti-oxidant) 및/또는 항-페록사이드(anti-peroxide)가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용매가 THF를 포함할 때, 페록사이드 형성을 억제하기 위하여 BHT를 첨가하는 것이 유리하다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 4-할로아세토아세테이트는 지방족 알콜의 에스테르이고, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸 그리고 tert-부틸 에스테르가 특별히 바람직하다. 메틸 및 에틸 에스테르가 가장 바람직하다.

본 발명의 반응은 특정의 용매 혼합물을 사용할 때, 특별히 효과적임이 밝혀졌다. 용매 혼합물은 첫번째 양성자성(protic) 용매와 두번째 반양성자성(aprotic) 용매를 포함한다. 바람직하게, 용매 혼합물은 첫번째 및 두번째 용매를 포함한다. 바람직하게, 첫번째 및 두번째 용매의 혼합량은 적어도 80%(w/w)이고, 보다 바람직하게는 적어도 90%(w/w) 또는 95%(w/w)이다. 용매 혼합물은 유기 용매 혼합물이므로, 물을 포함하지 않거나, 실질적으로 포함하지 않는다. 하지만, 물은 적은 또는 미세 함량, 예를 들어, 5%(w/w) 미만, 1%(w/w) 미만 또는 0.1%(w/w) 미만으로 존재할 수 있다.

첫번째 용매는 지방족 알콜이고, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 또는 tert-부탄올이 특별히 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는, 첫번째 요매는 에탄올 또는 메탄올이다. 일반적으로, 첫번째 용매가 에스테르의 알콜과 일치하면 매우 유리하다. 예컨대, 기질이 에틸 에스테르이면, 첫번째 용매로서 에탄올을 사용하는 것이 유리한 반면, 기질이 메틸 에스테르이면, 첫번째 용매는 메탄올이어야 한다. 그러므로, 혼합 에스테르의 형성은 피한다. 바람직하게, 첫번째 용매는 에탄올이고, 에스테르는 에틸 에스테르이거나, 첫번째 용매는 메탄올이고 에스테르는 메틸 에스테르이다.

두번째 용매는 반양성자성(aprotic)이고, 적어도 하나의 산소 원자를 포함한다. 반양성자성 용매는 반응 혼합물에서 브론스테드 산으로서 작용하지 않는다. 특히, 반양성자성 용매는 자유(free) 하이드록시(hydroxy) 그룹을 가지지 않는다. 반양성자성 두번째 용매는 극성 반양성자성 용매다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 두번째 용매는 에테르이고, 바람직하게는 사이클릭 에테르이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)이다. 다른 바람직한 실시예에서는, 두번째 용매는 케톤이고, 바람직하게는 아세톤이거나, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르이다. 두번째 용매는 반응에서 불활성이어야 한다.

본 발명의 매우 바람직한 실시예에서, 첫번째 용매는 에탄올이고, 두번째 용매는 THF이고, 기질은 에틸 에스테르이다. 본 발명에 의한 반응은 에탄올/THF 혼합물에서 실행이 될 때, 매우 효율적이라고 확인되었다. 본 발명의 매후 바람직한 다른 실시예에서는, 첫번째 용매는 메탄올이고, 두번째 용매는 THF이고, 기질은 메틸 에스테르이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 첫번째 용매와 두번째 용매의 비는 5:1 내지 1:5(w/w) 사이이고, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:2(w/w) 사이 또는 1:1.5 내지 1.5:1(w/w) 사이이다. 바람직한 실시예에서 비는 1:1이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 반응은 수소 존재하에서, 5 bar 및 200 bar 사이의 압력, 바람직하게는 5 bar 및 40 bar 사이의 압력 또는 10 bar 및 50 bar 사이의 압력 및/또는 50℃ 및 150℃ 사이의 온도, 바람직하게는 70℃ 및 130℃ 사이의 온도에서 실행된다. 바람직하게, 반응은 수소의 존재하에서 10 bar 및 20 bar 사이의 압력 및/또는 90℃ 및 110℃ 사이의 온도에서 실행된다. 압력이 적어도 15 bar 또는 적어도 20 bar 이면, 수율이 보다 높다는 것이 밝혀졌다. 나아가, 반응 온도를 60℃ 이상으로 올리면, 수율이 증가할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 바람직하게 반응 온도는 70℃ 이상 또는 80℃ 이상 또는 90℃ 이상이다. 반응 온도는 200℃ 또는 150℃ 를 초과하지 않는다. 바람직하게 온도는 75℃와 150℃ 사이며, 보다 바람직하게는 약 100℃이다.

바람직하게, 반응은 오토클래이브 또는 압력 반응기에서 수행된다. 반응 혼합물과 반응기는 산소를 포함하지 않거나, 가능한 최소한의 산소만을 포함한다. 따라서, 반응기, 반응 혼합물 그리고 모든 액체는 반응 전에 불활성 기체로 채워서 처리되어야 한다.

예를 들어, 1시간 내지 10시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 6시간 동안 또는 2시간 내지 6시간 동안 또는 1시간 내지 4.5시간 동안, 바람직하게는 교반하면서 반응이 수행될 수 있다. 특별한 실시예에서는 반응시간은 30분과 2.5시간 사이일 수 있다.

반응 종료 후에, 생산물은 반응 혼합물로부터 분리된다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 용매는 증류에 의하여 반응 혼합물로부터 제거된다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 용매는 증류에 의하여 반응 혼합물로부터 분리되고, 프로세스에서 재생된다. 본 발명의 프로세스는 매우 효율적이어서, 소량의 원치 않은 저분자량 불순물만이 얻어짐을 알았다. 따라서, 용매, 특히, 용매 혼합물은 반응에서 재활용될 수 있다. 예를 들어, 바람직하게 적어도 5회 또는 적어도 20회 용매는 다시 사용된다. 통상, 진공, 예를 들어, 약 100 내지 300 mbar 하에서 용매는 제거되며, 용매를 20℃ 내지 60℃로 용매를 가열한다.

용매는 다른 공지 방법, 예를 들어, 투석증발(pervaporation), 나노필터(nanofiltration), 막분리(membrane separation), 막필터(membrane filtration), 전기투석(electrodialysis), 여과(diafiltration), 역삼투압(reverse osmosis), 액체크로마토그라피(LC, liquid chromatography), HPLC, 추출(extraction), 결정화(crystallization) 등과 같은 방법을 통하여 반응 혼합물로부터 제거될 수도 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 첫번째 정제에서 반응 용액으로부터 용매 혼합물을 분리한 후, 4-할로-3-하이드록시부티레이트가 두번째 정제에서 분리된다. 두번째 정제는 특정 생산물에 따라서, 대략적으로 90℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100℃ 내지 130℃에서 진공, 예컨대, 1mbar 내지 5mbar에서 실행된다. 정제는 배치 프로세스 또는 연속 프로세스에서 실행될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 정제 단계(들)은 폴리에틸렌글리콜(PEG), 예컨대 PEG-300 과 같은 첨가제 존재하에서 실행된다.

바람직한 실시예에서, 반응 생산물은 본 발명의 수소화 반응에서 적어도 98%의 수율, 바람직하게는 적어도 98.5%의 수율 또는 적어도 99%의 수율 및/그리고 적어도 92%(e.e.), 바람직하게는 적어도 95%(e.e.) 또는 적어도 96%(e.e.)의 거울상체(enantiomeric)의 순도(purity)로 얻어진다. 종래 기술에서 알려진 바와 같이, 수율과 거울상체 수율은 증가된 온도에서 계속된 정제에서 낮아질 수 있다. 하지만, 반응 혼합물로부터 생산물의 분리 후에도, 총 수율 80% 이상, 거울상체 수율 92% 이상, 바람직하게는 95%(e.e.) 이상이 얻어졌음을 확인했다. 생산물의 순도는 93% 이상이다.

거울상체 초과(enantiomeric excess(e.e.))는 각 거울상체의 몰분율(mole fraction) 퍼센트 간에 절대적인 차이값으로 정의된다. 예를 들어, 90%의 S-이성질체와 10%의 R-이성질체는 80% S-이성질체의 거울상체 초과를 갖는다.

본 발명의 주제는 또한, L-카르니틴이 생산을 위한 프로세스이며, 이는 본 발명의 단계에서 에틸-4-클로로아세토아세테이트를 (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트로 전환하는 단계, 이어서 상기 (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트를 L-카르니틴으로 전환하는 단계를 포함한다. 바람직하게, L-카르니틴으로 계속된 전환은 아미노화(amination)와 가수분해(hydrolysis)를 통하여, 바람직하게는 제3차 아민(tertiary amine)과 금속 하이드록사이드(hydroxide) 염기(base)의 존재하에서, 보다 바람직하게는 트리메틸아민(trimethylamine)과 소디움 하이드록사이드(sodium hydroxide)의 존재하에서 실행된다. 이러한 프로세스 단계는 EP 0 339 764 A1의 실시예에서 알려져 있다. 본 발명의 다른 실시예에서는, L-카르니틴을 생산하는 프로세스는 초기 단계를 포함하고, 이 단계에서는 β-케토에스테르는 가수분해와 디케텐(diketene)의 개환(ring opening), 바람직하게는 할로겐화, 특히 디케텐의 염소화(chlorination)에 의하여 만들어 진다.

반응 생성물의 분리 후에 또는 동일한 반응기에서, 반응 생성물은 이어지는 아민화와 가수분해에 의하여 L-카르니틴으로 전환될 수 있다. L-카르니틴 생성물은 추가로 결정화(crystallization), 투석증발(pervaporation), 나노필터(nanofiltration), 막분리(membrane separation), 막필터(membrane filtration), 전기투석(electrodialysis), 여과(diafiltration), 역삼투압(reverse osmosis), 액체크로마토그래피(LC, liquid chromatography), HPLC, 추출(extraction), 이온교환 크로마토그래피(ion exchange chromatography) 등과 같은 방법에 의하여 정화(purify)될 수 있다.

본 발명의 다른 주제는 따라서 L-카르니틴의 제조를 위한 방법에 있어서, 본 발명의 프로세스의 이용이다.

본 발명의 프로세스는 전술한 문제점들을 해결한다. 고 순도의 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트를 본 발명의 프로세스를 통하여 얻을 수 있다. 프로세스는 높은 거울상체 순도와 또한 높은 수율로 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트를 제공한다. 본 프로세스는 종래 알려진 프로세스와 비교해 볼 때, 저비용 및 노동 집약적이다.

구체적으로, 본 프로세스는 추가적인 보조제, 예를 들어 추가 산 또는 염기 없이 소량의 촉매제만 가지고 실행될 수 있다. 필요한 용매의 양은 상대적으로 낮아서, 높은 동시 처리량을 가지고 전체적인 화학물질들의 소비를 현저하게 감소시킨다. 심지어 나아가, 생산물의 높은 순도로 인하여 용매가 재사용될 수 있고, 용매 소비는 추가로 감소한다. 효율을 높이는 특정 용매 혼합물이 기재된다. 본 발명의 프로세스는 단일 배치(batch) 프로세스에서 실행될 수 있다.

본 발명에 의한 기질(substrate)과 촉매의 구체적인 혼합 그리고 프로세스 조건은 종래 기술로부터 알려져 있지 않다. 예를 들어, EP 0 295 109는 루테늄 촉매의 사용을 공개하지만, 본 발명에서처럼 방향족 그룹 Ar을 포함하고 있지 않다. EP 0 366 390는 본 발명에서와 같은 몇가지 촉매를 포함하는 많은 수의 촉매를 공개한다. 하지만,

메틸아세토아세테이트(methylacetoacetate)를 [RuCl(p-시멘)((S)-BINAP)]Cl을 가지고 반응시킬 때, 500의 기질/촉매 비율은 90%(실시예 3 참조.) 미만의 낮은 총 광학 수율을 얻기 위하여 필요했다. 파블로프(Pavlov)(러시아, 화학 공고(Russ. Chem. Bull) 2000년 49, 728-731페이지) 등은 본 발명에 따른 β-케토에스테르를 BINAP 루테늄 촉매와 구체적으로 혼합하는 것을 연구하였다. 하지만, 상대적으로 많은 양의 용매와 촉매(표 1과 표 2, 도 1), 고압을 필요로 하지만, 거울상체 수율을 충분하지 않다.

요약하면, 본 발명은 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트를 생산하기 위한 새롭고, 간단하며 효율적인 프로세스를 제공한다.

도 1은 BINAP 촉매를 가지는 예시적인 본 발명의 프로세스의 프로우차트를 제공한다. 아래의 약자가 사용된다.

4-CAAEt: 에틸-4-클로로아세토아세테이트(ethyl-4-chloroacetoacetate)

THF: 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)

RuBINAP: (S)-(-)-BINAP-Cl(시멘)RuCl

BHT: 부틸하이드록시톨루엔(butylhydroxytoluene)

PEG: 폴리에틸렌글리콜(polyethylenglycol)

HBUSEt: (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트((R)-ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate)

배수(sump)는 하부 생성물(bottom product)을 포함한다.

도 2는 워킹 실시예(working example) 3 내지 17의 조건과 결과를 요약한 [표 1]을 포함한다.

도 3은 워킹 실시예 18 내지 22의 조건과 결과를 요약한 [표 2]을 포함하고, 워킹 실시예 23 내지 27의 조건과 결과를 요약한 [표 3]을 포함한다.

도 4는 a) SEGPHOS, b) Cn-TunePhos, c) P-Phos, d) MeO-BIPHEP, e) tetraMe-BITIOP 그리고 f) BINAP 리간드 구조를 보여준다.

워킹 실시예( Working examples )

실시예 1 : (R)-에틸-4- 클로로하이드록시부티레이트(HBusEt)의 합성

1. 배치 프로세스 수소화

불활성 분위기에서, 100g 에틸-4-클로로아세토아세테이트(ethyl-4-chloroaetoacetate)(CAAEt), 50g 에탄올(ethanol), 50g THF 그리고 8.1mg (S)-(-)-BINAP-Cl(시멘)RuCl(일본 타카사고사(Takasago)로부터 구매)가 오토클래이브 안에 채워진다. 용액은 100℃로 가열되고, 수소로 가지고 15bar 압력으로 하고, 3시간 내지 4.5시간 섞는다. 전환은 99%와 95.5% ee 였다. 증류와 잔여물의 이어지는 증류에 의하여 용매를 제거하여, 95% 내지 97% 수율(>93% 순도, 95.5% ee)의 (R)-HBusEt를 얻는다.

반응 파라미터( Reaction parameter )

에탄올(Ethanol(absolute)): 기술 등급(technical grade)

테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran(THF)) : BHT에 의하여 안정화된 기술 등급(안티-페록사이드(anti-peroxides))

향후 배치에서는, 재활용 용매가 사용되었다. BHT가 THF를 안정화시키고, 페록사이드 형성(peroxide formation)을 방지하기 위하여 추가되었다.

4-CAAEt: 90.6% 내지 97%, 기술 등급

수소 : 산소 함량(oxygen content)에 따른 양질 5.0

T: 100℃

p(H2): 15bar

몰 분율(Molar ratio) 기질/촉매(S/C) : 70,000

용매 : EtOH/THF 1:1(wt-%)

[S]: 50중량%

반응시간 : 3.2시간 내지 4.4시간

전환 : 99%

실시예 2 증류( Distillation )

2.1 배치( Batch )

증류는 배치 모드에서 미증류(crude) 반응 혼합물에 PEG-300(HBuSEt에 대하여 25% 내지 50%)을 혼합함으로써 실행되었다. 첫번째 단계에서, 낮은 보일러(boiler), 약간의 클로로아세톤을 포함하고 주로는 EtOH와 THF이, 48℃부터 60℃로 천천히 따뜻하게 하는 동안, 200mbar 진공을 이용하여 증류되었다.

중간 일부(fraction)는 200mbar에서 60℃ 내지 100℃ 온도에서 분리되었다. 마지막으로, 높은 보일러(HBusEt)는 1-5mbar 압력, 100℃ 내지 130℃ 온도에서 증류되었다.

결과

수율(증류를 포함한 반응): 83.8% 내지 85.8%

순도 > 95%

ee (반응+증류): 95.5%

2.2 연속:

용매는 연속 증류에서 재활용된다. 28mm의 지름을 가진 칼럼이 사용된다. 다음의 파라미터가 사용된다.

공급: 200 g/h

공급 장소: 칼럼(column) 중간

R/D: 4:1

P: 80mbar

머리(Head) 온도(T) : 19-21℃

배수(Sump) 온도(T) : 98-103℃

증류물의 성분은 기체 크로마토그래피에 의하여 결정되고, 유실되는 THF와 EtOH는 새로운 물질로 조절된다.

(R)-HBusEt은 다음의 파라미터를 가진 증류에 의하여 분리된다.

공급: 300g/h

머리(Head) 온도(T) : 99 - 102℃

자켓(Jacket) 온도(T) : 148℃

PEG-300: 1% w/w

압력(Pressure) : 7mbar 내지 8mbar

Results :

수율(증류를 포함한 반응): 95 - 96 %

순도 : > 93%

ee (반응+증류): 95.5 %

실시예 3 내지 17

실시예 1의 반응은 서로 다른 촉매와 다양한 조건 하에서 실행되었다. 특정 촉매와 조건 및 결과는 도 2의 [표 1]에 요약되어 있다. 도 2에서 달리 특정되지 않는다면, 반응은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 진행되었다. 모든 반응에서 사용된 용매는 EtOH/THF이다. 기질/촉매(S/C) 비율은 모든 실험에서 상대적으로 높다. 따라서, 본 발명 반응에서는 적은 함량의 촉매만이 필요하다. 나아가, 기질 S의 농도는 3 또는 4M로 상대적으로 높게 선택되었다. 이는 약 50%(w/w)의 농도와 맞먹는다. 온도는 100℃였다. 압력은 15bar와 40bar 사이의 상대적으로 낮은 수준에서 적용되었다.

결과는, 촉매의 전체 량은 매우 적지만, 거의 모든 촉매에 대하여 높은 절대 수율(전환)과 높은 거울상체 수율(ee)이 얻어졌음을 보여준다. 나아가, 압력은 상대적으로 낮아서, 이른 대량 산업에 적용하는데 있어서 유리하다. 높은 수율은 1.3시간과 3시간 사이의 비교적 짧은 반응 시간(실시예 8 내지 실시예 13) 후에도 얻어질 수 있었다. 전반적으로, 실시예는 본 발명의 반응이 효율적이고, 적은 촉매와 용매를 가지고 실행될 수 있음을 보여준다. 또한, 반응은 반응 시간이 짧고, 가열해야할 부피가 작고(적은 용매 수준 때문에), 압력이 낮기 때문에 에너지 면에서 효율적이다.

실시예 18 내지 22

반응은 서로 다른 용매 존재하에서 (S)-(-) BINAP Cl(시멘)RuCl을 가지고 실행된다. 용매, 조건 및 결과는 도 3의 [표 2]에 요약되어 있다. 실시예 18, 21 및 22는 비교가 된다. [표 2]에서 달리 특정되지 않는다면, 반응은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 진행되었다. 결과는, 반응 시간이 상당히 짧지만, 가장 높은 거울상체 수율은 EtOH/THF 그리고 EtOH/아세톤(acetone)을 가지고 얻어진다.

실시예 23 내지 27

반응은 도 3의 [표 3]에 요약된 구체적인 조건하에서 실행되었다. [표 2]에서 달리 특정되지 않는다면, 반응은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 진행되었다. 반응은 상대적으로 낮은 온도 60℃(예를 들어, 실시예 23, 25, 27) 또는 상대적으로 낮은 압력(실시예 24, 26)에서 진행되었다. 결과는 60℃에서는 반응이 상대적으로 느림을 보여준다. 보다 많은 촉매를 사용할 때, 반응 또한 60℃(실시예 27)에서 효과적일 수 있다. 보다 높은 압력과 비교할 때, 15bar 압력에서, 몇몇 반응은 약간 더 느리고, 보다 많은 반응 시간을 필요로 한다.

Claims

용매와 촉매 존재하에서 4-할로아세토아세테이트를 수소와 반응시키는 단계를 포함하고,
상기 용매는 첫번째 용매와 두번째 용매를 포함하는 용매 혼합물이고, 상기 첫번째 용매는 지방족 알콜이고, 두번째 용매는 에테르이고,
상기 촉매는 화학식 [RuXYZ]X이고,
상기 X는 할로겐, OAc, 아세토아세테이트, 알릴 또는 ClO₄ 이고,
상기 Y는 두 개의 포스핀 그룹을 가지는 두자리(bidentate) 유기 리간드이고,
상기 Z는 아렌, 또는 폴리엔, 또는 알켄이며,
상기 4-할로아세토아세테이트/촉매의 몰비는 적어도 35,000이고,
상기 용매 혼합물 내에서의 상기 4-할로아세토아세테이트의 농도는 적어도 25%(w/w)인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 X에서 할로겐은 Cl 또는 Br이고, 또는 상기 Z에서 아렌은 시멘, 벤젠, 자일렌 또는 톨루엔이고, 또는 상기 Z에서 폴리엔은 디엔인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 Y는 화학식 X'₂P-Z-PX'₂를 가지고,
상기 Z는 적어도 하나의 방향족 탄화수소를 포함하고,
상기 잔기 X'는 서로 독립적으로 선택되고, 적어도 하나의 잔기 X'는 아릴 또는 아라릴 그룹인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 Y는 화학식 (I)을 가지고,

상기 Ar은 아릴 또는 아라릴 그룹이고, 상기 Ar은 서로 독립적으로 선택되며,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 선택되고, H, OH, 할로겐 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 유기 측쇄로부터 선택되고, 또는 잔기 R1과 R2, 또는 잔기 R3과 R4, 또는 잔기 R2와 R3은 서로 연결되어 사이클릭 알콕시 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 Y는 BINAP, SEGPHOS, TunePhos, P-Phos, BITIOP, 및 BIPHEP로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 촉매는 [RuCl(p-시멘)((S)-BINAP)]Cl, [(R)Xyl-P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)Xyl-P-Phos-Ru(벤젠)Cl]Cl, [RuCl(p-시멘)((S)-SEGPHOS)]Cl, (S)-(-) BINAP Cl(시멘)RuCl, [(S)-C3-TunePhosRu(p-시멘)Cl]Cl, 및 [(R)-MeO-BIPHEP-Ru(c-시멘)Cl]Cl로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조방법.
제1항에 있어서,
용매와 화학식 [RuXArY]X인 촉매의 존재하에서 4-할로아세토아세테이트를 수소와 반응시키는 단계를 포함하고,
상기 X는 할로겐, OAc, 알릴 또는 ClO₄ 이고,
상기 Y는 BINAP, 또는 알킬 그룹으로 치환된 적어도 하나의 방향족 링을 가지는 BINAP이고,
상기 Ar은 아렌인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 4-할로아세토아세테이트는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 1-프로필 에스테르, 2-프로필 에스테르, 1-부틸 에스테르, 2-부틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 두번째 용매는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 첫번째 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 또는 tert-부탄올인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 첫번째 용매와 상기 두번째 용매의 비는 5:1 내지 1:5(w/w)인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
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제1항에 있어서,
상기 방법은 배치(batch) 방법인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
반응 혼합물은 추가적인 산 또는 염기를 포함하는 않는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 용매는 반응 혼합물로부터 증류에 의하여 분리되어, 상기 방법에 재사용되는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 4-할로아세토아세테이트는 에틸-4-클로로아세토아세테이트이고, 생성물은 (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 촉매는 [RuCl(p-시멘)((S)-BINAP)]Cl인 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 반응은 수소의 존재하에서, 5 bar 내지 200 bar의 압력, 또는 70℃ 내지 130℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 용매 혼합물을 반응 혼합물로부터 첫번째 증류에 의하여 분리한 후에, 상기 4-할로-3-하이드록시부티레이트를 두번째 증류에 의하여 분리하는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 4-할로아세토아세테이트는 적어도 98%의 수율, 또는 적어도 92% 거울상체 초과율(ee)의 거울상체 순도로 얻어지는 것을 특징으로 하는 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-하이드록시부티레이트의 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 또는 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 의한 방법에 따라 에틸-4-클로로아세토아세테이트를 (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트로 전환하고, 이어서 상기 (R)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트를 L-카르니틴으로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 L-카르니틴의 제조 방법.