ES2567408T3 - Un proceso de hidrogenación de cetoésteres - Google Patents

Un proceso de hidrogenación de cetoésteres Download PDF

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Miguel Ángel Caraucán Dávila
Golo Heckmann
Laleh Jafarpour
Hans Guenter Nedden
Christophe Malan
Julien Pierron
Dario Veghini
Thomas Ward
Antonio Zanotti-Gerosa
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Abstract

Un proceso para la produccion de un (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato, que comprende la reaccion de un 4- haloacetoacetato con hidrogeno en presencia de un disolvente, siendo el disolvente una mezcla de disolventes que comprende un primer disolvente y un segundo disolvente, en donde el primer disolvente es un alcohol alifatico y el segundo disolvente es un eter, preferentemente tetrahidrofurano, o una cetona, preferentemente acetona, y un catalizador de formula [RuXYZ]X, en la que X es halogeno, preferentemente Cl o Br, u OAc, acetoacetato, alilo o CIO4, Y es un ligando organico bidentado con dos grupos fosfina, y Z es un areno, preferentemente cimeno, benceno, xileno o tolueno, o un polieno, preferentemente un dieno, o un alqueno, en donde la relacion molar de 4-haloacetoacetato/catalizador es de al menos 35.000.

Description

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DESCRIPCION
Un proceso de hidrogenacion de cetoesteres
La invention se refiere a un proceso para la production de (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutiratos a partir de 4- haloacetoacetatos. La invencion se refiere igualmente a la produccion de L-carnitina.
Antecedentes de la invencion
La hidrogenacion enantioselectiva de p-cetoesteres es un proceso industrial importante para la produccion de 3- hidroxiesteres opticamente activos mediante smtesis organica. Los 3-hidroxiesteres opticamente activos son intermedios fundamentales para preparar productos farmaceuticos, vitaminas o productos naturales. Por ejemplo, L- carnitina se produce por aminacion de etil-4-cloro-3-hidroxibutirato, que puede obtenerse por hidrogenacion del respectivo p-cetoester.
La carnitina (vitamina Bt; 3-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoato) es un compuesto de amonio cuaternario biosintetizado de los aminoacidos lisina y metionina. En las celulas vivas, se requiere para el transporte de acidos grasos desde el citosol a las mitocondrias durante la descomposicion de los lipidos para la generation de energia metabolica. Se emplea como complemento nutricional. La carnitina existe en dos estereoisomeros. La forma biologicamente activa es L-carnitina, mientras que su enantiomero, D-carnitina, es biologicamente inactivo. En el momento de producir L-carnitina en un proceso industrial, es deseable producir la forma L biologicamente activa de alta pureza.
Se han descrito diversos metodos en la materia para convertir p-cetoesteres en p-hidroxiesteres. En numerosos procesos, los p-cetoesteres se hidrogenan en presencia de un catalizador de rutenio opticamente activo. En estos catalizadores, un ion rutenio central se une a un complejo de quelato.
Por ejemplo, el documento WO 2005/049545 desvela metodos para preparar (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato enantiomericamente puro en presencia de un complejo quelato de rutenio, que comprende un ligando bidentado con dos sitios de union a fosforo. El ligando quiral se refiere como "Fluoxphos" y comprende cuatro atomos de fluor.
Catalizadores y metodos adicionales para producir alcoholes opticamente activos a partir de esteres de p-cetoacido se desvelan en el documento EP 0 295 109 A1. Los inventores sugieren el uso de catalizadores de rutenio con BINAP y sus derivados. En los ejemplos 1-17, diversos sustratos se hidrogenan en presencia de dichos catalizadores. No obstante, el rendimiento total y el rendimiento optico satisfactorios de alcoholes opticamente activos solo pueden obtenerse en algunas reacciones especificas.
Otros catalizadores quirales basados en rutenio para convertir p-cetoesteres en 3-hidroxiesteres se desvelan en el documento EP 0 366 390 A2. En los ejemplos, se estudia la hidrogenacion de metil-3-hidroxibutirato con una amplia variedad de catalizadores. Sin embargo, el rendimiento total y el rendimiento optico del producto deseado son solo suficientes para un numero limitado de catalizadores. Para la mayoria de los catalizadores, los rendimientos son inferiores a 90 %, lo que no es satisfactorio para una produccion industrial a gran escala.
Pavlov et al. (Russ. Chem. Bull., 2000, 49, pags. 728-731) estudiaron la eficacia de la hidrogenacion enantioselectiva de p-cetoesteres en presencia de complejos de rutenio con BINAP. Se hallo que las condiciones del proceso, tales como disolvente, presion y temperatura, aunque tambien combinaciones especificas de sustrato y catalizador repercuten en el rendimiento total y en el rendimiento enantiomerico. Las reacciones llevadas a cabo segun Pavlov et al. requieren cantidades relativamente altas de catalizadores, disolventes y elevada presion, mientras que los rendimientos a menudo no resultan suficientes.
Por consiguiente, los procesos conocidos en la materia no proporcionan a menudo un rendimiento suficiente. Sin embargo, para una produccion industrial eficiente, es importante lograr un elevado rendimiento total asi como un elevado rendimiento optico. Este problema se discute en el documento WO 03/097569 A1 (paginas de entrada del parrafo 2 y 3). Los inventores concluyen que la tecnica anterior no proporciona metodos practicos a escala comercial. Ademas, la tecnica anterior requeriria poco sustrato en las relaciones de catalizador para lograr una buena enantioselectividad. Puesto que los ligandos quirales, tales como BINAP u otros catalizadores de ligando basados en bisarilbifosfina son costosos, los procesos que requieren relaciones de poco sustrato a catalizador en general son poco rentables.
Por lo tanto, los autores sugieren un proceso continuo especifico, que deberia superar los problemas de los procesos de la tecnica anterior. Cuando se realizo la conversion de etil-4-cloroacetoacetato en etil-4-cloro-3- hidroxibutirato por el proceso continuo, se obtuvieron rendimientos relativamente altos y rendimientos opticos durante el uso de una concentration relativamente baja de los catalizadores (ejemplo 3, figura). Sin embargo, estas ventajas solamente se consiguen llevando a cabo la reaction en un proceso continuo relativamente complicado. El reactor de hidrogenacion requiere una elevada presion (entre 90 y 100 bar) y un proceso exacto de control. Con el fin de mantener las condiciones del proceso continuo, es necesario un equipo destinado, tal como bombas de alta
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presion y dispositivos para suministrar, eliminar y separar los componentes. Ademas, dichos catalizadores metalicos en solucion son muy sensibles contra "el envenenamiento" por trazas de ox^geno. Por tanto, el catalizador puede inactivarse durante el almacenamiento, la fuga del equipo o cuando los componentes no se desgasifican suficientemente. Como resultado, se reducen el rendimiento y la selectividad.
Fuerstner et al (Chemistry - A European Journal, 2007, 13, Edicion 31, pags. 8762-8783) describen una sintesis total del antibiotico macrolido mixovirescina A1. En una etapa intermedia, se hace reaccionar etil-4-cloroacetoacetato en una mezcla de disolventes que comprende etanol y acetona en presencia de un catalizador de rutenio.
Problema subyacente de la invencion
El problema subyacente de la invencion es proporcionar un metodo para producir (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutiratos a partir de 4-haloacetoacetatos por hidrogenacion, que supere los problemas anteriormente mencionados.
El proceso ha de aplicarse para producir (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato de alta pureza. La pureza enantiomerica y el rendimiento total seran elevados.
El proceso se llevara a cabo de manera simple. El numero de etapas del proceso sera relativamente bajo y el proceso no requerira aparatos complicados. En general, el proceso tendra un funcionamiento y un costo eficientes.
Especificamente, el proceso sera tan eficiente que puede realizarse en un proceso por lotes. El proceso se aplicara con el equipo convencional para reacciones bajo presion, sin un proceso de control riguroso y sin equipo complicado. No sera necesario llevar a cabo la reaccion en un proceso continuo, por ejemplo como se desvela en el documento WO 03/097569.
Ademas, el proceso solo requiere pocas cantidades de los compuestos necesarios, tales como disolvente y catalizador. El disolvente y el catalizador deberan utilizarse lo minimo posible, mientras que sera elevada la concentracion de sustrato de p-cetoester y la relacion de sustrato/catalizador. Debera evitarse el uso de compuestos adicionales, especialmente acidos o bases.
Es mas, el proceso sera eficiente energeticamente y aplicable en condiciones relativamente moderadas. En concreto, se evitara el empleo de presion y temperatura elevadas durante tiempos de reaccion prolongados.
Especificamente, el proceso de la invencion se aplicara para producir precursores de L-carnitina, en especial (R)-etil- 4-cloro-3-hidroxibutirato. La invencion proporcionara igualmente un proceso simple y eficiente para la produccion de L-carnitina.
Divulgacion de la invencion
Sorprendentemente, el problema subyacente de la invencion se resuelve mediante el proceso segun las reivindicaciones. Realizaciones de la invencion adicionales se desvelan en la descripcion.
El sujeto de la invencion es un proceso para la produccion de un (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato, que comprende la reaccion de un 4-haloacetoacetato con hidrogeno en presencia de
un disolvente, siendo el disolvente una mezcla de disolventes, que comprende un primer disolvente y un segundo disolvente, en el que el primer disolvente es un alcohol alifatico y el segundo disolvente es un eter, preferentemente tetrahidrofurano, o una cetona, preferentemente acetona; y un catalizador de formula [RuXYZ]X, en la que
X es halogeno, preferentemente Cl o Br, u OAc, acetoacetato, alilo o CIO4,
Y es un ligando organico bidentado con dos grupos fosfina, y
Z es un areno, preferentemente cimeno, benceno, xileno o tolueno, o un polieno, preferentemente un dieno, o un alqueno,
en la que la relacion molar de 4-haloacetoacetato/catalizador es de al menos 35.000.
El catalizador es un catalizador de rutenio. Ademas, es un catalizador asimetrico.
Los dos residuos X pueden ser identicos o diferentes entre si. Resulta preferente que ambos residuos X sean CI.
En principio, Z puede ser cualquier ligando de coordinacion, que comprende al menos un doble enlace. Preferentemente, Z comprende 4 a 30, mas preferentemente 5 a 15 atomos de carbono.
Preferentemente, Z es areno. De manera preferente, el areno es benceno sustituido o insustituido. Preferentemente, el benceno se sustituye con uno o mas grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo carboalcoxi o un atomo de halogeno. En realizaciones preferentes, Ar es benceno, cimeno (p-cimeno, 4- isopropiltolueno), tolueno, xileno, trimetilbenceno, hexametilbenceno, etilbenceno, t-butilbenceno, cumeno
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(isopropilbenceno), benzoato de metilo, metil(metilbenzoato), metil(clorobenzoato), anisol, metilanisol, clorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, bromobenceno o fluorobenceno. Resulta muy preferente que Ar sea cimeno, tolueno, xileno o benceno.
Z tambien puede ser un polieno o un alqueno, preferentemente un polieno o areno dclico. Por ejemplo, el polieno puede ser butadieno o ciclooctadieno. El alqueno puede ser cicloocteno.
El ligando Y es un ligando organofosforo. Los dos grupos fosfina de una molecula del ligando coordinan el atomo de rutenio central. Cada grupo fosfina comprende un atomo de fosforo con tres sustituyentes organicos. Uno de los sustituyentes representa el elemento de union (puente) al segundo grupo fosfina. Este sustituyente puente comprende preferentemente un elemento estructural, en el que dos anillos aromaticos, preferentemente anillos identicos, se unen directamente entre si a traves de un enlace unico, formando de esta manera un grupo biarilo. Preferentemente, el grupo biarilo es un grupo bifenilo, bipiridina o bitiofeno. Preferentemente, los otros dos sustituyentes de cada fosforo son sustituyentes de arilo, ararilo y/o alquilo.
Resulta preferente que el ligando Y sea simetrico en C2. Preferentemente, el ligando Y no comprende un atomo de nitrogeno unido directamente a un atomo de fosforo.
En una realizacion preferente de la invencion, Y posee la formula
X2P - Z - PX2,
en la que
Z comprende al menos un hidrocarburo aromatico,
los residuos X se seleccionan independientemente unos de otros, y
al menos un residuo X es un grupo arilo o ararilo.
Preferentemente, X es arilo o ararilo, preferentemente fenilo o fenilo sustituido, preferentemente fenilo sustituido con alquilo, mas preferentemente tolilo o xililo. Preferentemente, los cuatro X son arilo o ararilo. Preferentemente, todos los X son identicos. Z comprende preferentemente un grupo biarilo como ya se ha senalado. Preferentemente, cada X tiene entre 1 y 15 atomos de carbono, o entre 5 y 10 atomos de carbono.
En una realizacion mas preferente, Y posee la formula (I)
imagen1
en la que
Ar es arilo o ararilo, preferentemente fenilo o fenilo sustituido con cadenas laterales de alquilo con 1 a 10 atomos de carbono, preferentemente fenilo, tolilo o xililo, en el que todos los Ar se seleccionan independientemente unos de otros, aunque son preferentemente identicos, y
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente unos de otros, y se seleccionan preferentemente entre H, OH, un halogeno y cadenas laterales organicas con 1 a 10 atomos de C, preferentemente 1 a 4 atomos de carbono, que son preferentemente grupos alcoxi o alquilo, preferentemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, o un alcoxi dclico que unen el residuo R1 con R2 y/o el residuo r3 con R4 y/o el residuo R2 con R3. El grupo alcoxi dclico que comprende preferentemente 2, 3, 4 o 5 atomos de carbono (como el resto Cn de Cn TUNEPHOS, fig. 4 b)).
Alternativamente, Y puede ser un derivado de un compuesto de formula (I), en el que al menos un anillo de fenilo, preferentemente los dos anillos de bifenilo, se sustituyen cada uno con un anillo heterodclico aromatico, preferentemente con un anillo que comprende un heteroatomo, que es preferentemente nitrogeno o azufre. Preferentemente, el derivado heterodclico comprende una estructura de bipiridina o bitiofeno en lugar de una estructura de bipiridina. En la presente realizacion, los residuos R1, R2, R3 y R4 pueden encontrarse en las posiciones de los anillos aromaticos, que son diferentes a los de formula (I), y preferentemente en las posiciones en
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a junto a los heteroatomos (como en P-Phos o BITIOP, vease la fig. 4 c, (e)).
Preferentemente, Y se selecciona entre los ligandos BINAP, SEGPHOS, TunePhos, P-Phos, BITIOP, BIPHEP, y sus derivados. Los derivados son aquellos, que poseen la estructura molecular del catalizador, pero con al menos un sustituyente adicional unido al menos a un anillo aromatico. Preferentemente, el sustituyente adicional es alquilo, alcoxi o halogeno.
Preferentemente, el catalizador se selecciona entre [RuCI(p-cimeno)((S)-BINAP)]CI, [RuCI(p=cimeno)((R)- BINAP)]CI, [(R)Xil-P-Phos-Ru(benceno)Cl]Cl, [(R)P-Phos-Ru(benceno)CI]CI, [(S)P-Phos-Ru(benceno)CI]CI, [(S)Xil- P-Phos-Ru(benceno)CI]CI, [(S)P-Phos-Ru(benceno)CI]CI, [RuCI(p-cimeno)((S)-SEGPHOS)]CI, [RuCI(p- cimeno)((R)SEGPHOS)]CI, (R)-tetra-Me-BITIOP[RuCI2(p-cimol)]2, [(S)-C3-TunePhos-Ru(p-cimeno)CI]CI, [RuCI(p- cimeno)(R)-C3-Tunephos]CI, (S)-Tetra-Me-BITIOP [RuCI2(p-Cimol)]2, [(S)-MeO-BIPHEP-Ru(pcimeno)CI]CI y [(R)- MeO-BIPHEP-Ru(pcimeno)CI]CI.
Resultan catalizadores BINAP preferentes adicionales [RuCI(p-cimeno)((R)-tolBINAP)]CI, [RuCI(p-cimeno)((R)- xilBINAP)]CI [RuCI(p-cimeno)((S)-tolBINAP)]CI, [RuCI(p-cimeno)((S)-xilBINAP)]CI, [(S)- BINAP-Ru(benceno)CI]CI, [(R)- BINAP-Ru(benceno)CI]CI, [RuCI(benceno)((R)-tolBINAP)]CI, [RuCI(benceno)((R)-xilBINAP)]CI [RuCI(benceno)((S)-tolBINAP)]CI y [RuCI(benceno)((S)-xilBINAP)]CI.
Resultan catalizadores SEGPHOS preferentes adicionales [RuCI(benceno)((S)-SEGPHOS)]CI, [RuCI(benceno)((R)- SEGPHOS)]CI, [RuCI(p-cimeno)((S)-xil-SEGPHOS)]CI, [RuCI(p-cimeno)((R)-xil-SEGPHOS)]Cl, [RuCI(benceno)((S)- xil-SEGPHOS)]CI y [RuCI(benceno)((R)-xil-SEGPHOS)]CI.
Resultan catalizadores P-Phos preferentes adicionales [(S)-Xil-P-Phos-Ru(cimeno)Cl]Cl, [(R)Xil-P-Phos- Ru(cimeno)CI]CI [(R)P-Phos-Ru(cimeno)CI]CI y [(S)-P-Phos-Ru(cimeno)CI]CI.
Resultan catalizadores TunePhos preferentes adicionales [RuCI(benceno)(S)-C3-Tunephos]CI, [RuCI(benceno)(R)- C3-Tunephos]CI, [RuCI(p-cimeno)(S)-C1-Tunephos]CI, [RuCI(p-cimeno)(R)-C1-TunePhos]CI, [RuCI(benceno)(s)- C1-TunePhos]CI, [RuCI(benceno)(R)-C1-TunePhos]CI, [RuCI(p-cimeno)(S)-C5-TunePhos]CI, [RuCI(p-cimeno)(R)- C5-TunePhos]CI, [RuCI(benceno)(S)-C5-TunePhos]CI y [RuCI(benceno)(R)-C5-TunePhos]CI.
Resultan catalizadores BITIOP preferentes adicionales [(R)-Tetra-Me-BITIOP [RuCI2(benceno)]2 y (R)-Tetra-Me- BITIOP[RuCI2(p-bencenol)]2.
Resultan catalizadores BIPHEP preferentes adicionales [(R)-MeO-BIPHEP-Ru(benceno)CI]CI, [(S)-MeO-BIPHEP- Ru(benceno)CI]CI, [(R)-CI-MeO-BIPHEP-Ru(benceno)CI]CI, [(S)-CI-MeO-BIPHEP-Ru(benceno)CI]CI, [(R)-CI-MeO- BIPHEP-Ru(cimeno)CI]CI y [(S)-CI-MeO-BIPHEP-Ru(cimeno)CI]CI.
En una realizacion preferente de la invencion, el proceso para la produccion de un (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato comprende la reaccion de un 4-haloacetoacetato en presencia de un disolvente con hidrogeno en presencia de un catalizador de formula [RuXArY]X, en la que
X es halogeno, preferentemente Cl, u OAc, alilo o CIO4,
Y es BINAP, o un derivado de BINAP con al menos un anillo aromatico sustituido con un grupo alquilo,
Ar es un areno, preferentemente cimeno, benceno, xileno o tolueno.
Segun la invencion, resulta preferente que Y sea BINAP. BINAP es una abreviatura para el compuesto organofosforo 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (numero de registro CAS de la forma (S): 76189-56-5). BINAP es un ligando quiral empleado en la sintesis asimetrica. Consiste en un par de grupos 2-difenilfosfinonaftil unidos a las posiciones 1 y 1'. En la siguiente formula (I), BINAP es el compuesto en el que las R son H.
Los derivados de BINAP son aquellos que poseen la estructura molecular de BINAP, pero con al menos un grupo alquilo unido al menos a un anillo aromatico. El derivado Y de BINAP es preferentemente uno de formula (I):
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en la que R se selecciona preferentemente entre H y alquilo C1-C4, preferentemente metilo o etilo. Los residuos R pueden ser iguales o diferentes unos de otros en una molecula. Algunos ligandos BINAP espedficos se muestran en la figura 4 f).
Los ligandos de fosfina bidentados, que pueden emplearse segun la invencion, se conocen en la materia. Por ejemplo, se proporciona un sumario de catalizadores, ligandos y sus aplicaciones en Tang y Zhang, 2003, Chem. Rev. 2003, 103, 3029-3069.
SEGHOS (numeros de registro CAS 244261-66-3 (isomero R); 210169-54-3 (isomero S)) es un ligando conocido en la sintesis asimetrica, que comprende una estructura de bifenilo como se muestra en la figura 4 a).
TunePhos es otro ligando conocido, que comprende una estructura de bifenilo como se muestra en la figura 4 b). Se disponen varias formas de TunePhos con diferentes longitudes de cadena del grupo eter ciclico alifatico. Por ejemplo, (S)-C3-TunePhos (numero de registro CAS 486429-99-6) comprende un grupo ciclico alifatico con tres atomos de carbono.
P-Phos (numero de registro CAS 221012-82-4 isomero (R)) es otro ligando conocido mostrado en la figura 4 c), que comprende una estructura de bipiridina. Los derivados se conocen en la materia y se disponen comercialmente, por ejemplo aquellos cuyos grupos metilo se unen a los anillos de fenilo.
BITIOP es otro ligando conocido disponible en Austin Chemical Corp., EE. UU. Comprende una estructura de bitiofeno, que puede sustituirse como en TetraMe-BITlOP (fig. 4 e)).
BIPHEP (numero de registro CAS 133545-16-1 isomero (R)) se conoce igualmente en la tecnica y se muestra en la figura 4 d). Se conocen derivados con sustituyentes adicionales unidos al grupo bifenilo, tales como cloro adicional.
El catalizador o ligando, especificamente BINAP o su derivado, puede ser el enantiomero (R) o (S). La forma enantiomerica se selecciona en funcion del producto deseado.
En una realizacion muy preferente de la invencion, el catalizador es [RuCI(p-cimeno)((S)-BINAP)]CI. Se descubrio que la reaccion de la invencion es muy eficaz cuando se utiliza este catalizador especifico.
Un amplio intervalo de ligandos X, Y y Z y catalizadores [RuXYZ]X, especificamente [RuXArY]X, se dispone comercialmente, por ejemplo en Sigma-Aldrich, EE. UU., Strem Chemicals, Ee. UU., o Takasago, Japon. Asimismo pueden prepararse catalizadores especificos por metodos conocidos, por ejemplo los desvelados en el documento EP 0 366 390 A2. Por ejemplo, el compuesto en el que X es CI de formula [RuCI(Ar)(BINAP)]CI puede sintetizarse de manera cuantitativa haciendo reaccionar el precursor metalico [RuCh(Ar)]2 con un ligando BINAP en un disolvente, p. ej., metanol, etanol, benceno o cloruro de metileno o una mezcla de los mismos, a una temperatura a partir de 25 °C a 50 °C durante un periodo comprendido entre 30 minutos y 3 horas y eliminando el disolvente de la mezcla de reaccion por destilacion a presion reducida. En una via alternativa, el catalizador puede prepararse in situ mezclando el precursor metalico con el ligando correspondiente, por ejemplo como se desvela en Zhang, J. Org. Chem. 2005, 70, 1070-1072. El compuesto de partida [RuCh(Ar)]2 se dispone comercialmente, o puede prepararse por los procesos desvelados en G. Wikhaus, J. Org. Chem., vol. 7, pag. 487 (1976) o R. A. Zelonka, Can. J. Chem., vol. 50, pag. 3643 (1972). Otros catalizadores pueden prepararse utilizando otros ligandos bidentados en lugar de BINAP.
Resultan asimismo preferentes los catalizadores BINAP [RuCI(p-cimeno)(BINAP)]Cl, [RuCI(p-cimeno)(tol-BINAP)]Cl, [RuCI(p-cimeno)(xil-BINAP)]Cl, [RuCI(p-cimeno)((H8-BINAP)]CI, [Rul(p-cimeno) (MeO-BINAP)], [Rul(p-cimeno)(p-tol- BINAP)]l, [Rul(p-cimeno)(m-tol-BINAP)]I, [Rul(p-cimeno)(p-CI-BINAP)]l, [Rul(p-cimeno)(p-F-BINAP)]l, [Rul(p- cimeno)(3,5-DiMet-BINAP)]l y [Rul(p-cimeno)(H8-BINAP)] I. Todos los catalizadores pueden utilizarse ya sea con
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(S)- o (R)-BINAP, en funcion de producto deseado respectivo.
La reaccion de la invencion sirve para convertir 4-haloacetoacetato en el (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato deseado. Aunque los esteres pueden obtenerse a partir de cualquier alcohol, resulta preferente que sean esteres de alquilo, espedficamente un ester metilico, etilico, 1-prop^lico, 2-prop^lico, 1-butilico, 2-butilico o terc-butilico.
La reaccion de la invencion es una reaccion de hidrogenacion realizada en presencia de hidrogeno gaseoso. En principio, se conocen metodos para la hidrogenacion de p-cetoesteres en presencia de catalizadores de rutenio en la materia, por ejemplo de los documentos EP 0 366 390, EP 0 295 109 o Ep 0 339 764 A1. No obstante, el proceso de la invencion es muy eficiente y en consecuencia la seleccion, la cantidad de sustancias y las condiciones de reaccion han de adaptarse como se describe mas adelante.
En una realizacion preferente de la invencion, 4-haloacetoacetato es etil-4-cloroacetoacetato y el producto es (R)- etil-4-cloro-3-hidroxibutirato. En la presente realizacion, resulta un catalizador preferente [(S)-(-)-BINAP- CI(cimeno)Ru]CI. En la presente realizacion, el producto puede convertirse en L-carnitina por aminacion y posterior hidrolisis, como se desvela por ejemplo en el documento Ep 1131279.
Se hallo que cuando se emplea la combinacion especifica de sustrato y catalizador segun la invencion, la reaccion es muy eficiente. No es necesario diluir el sustrato con elevadas cantidades de disolvente como en reacciones similares descritas previamente. El proceso de la invencion solo requiere cantidades relativamente bajas de disolvente. En una realizacion preferente de la invencion, la concentracion de 4-haloacetoacetato en el disolvente es de al menos 25 % (p/p), preferentemente al menos 40 % (p/p), mas preferentemente al menos 50 % (p/p). Preferentemente, la concentracion de 4-haloacetoacetato en el disolvente oscila entre 25 % y 75 % (p/p), preferentemente entre 35 % y 65 % (p/p). Se hallo que se puede aplicar una concentracion de aproximadamente 4555 % (p/p). Aparte del uso de menos disolvente, la poca cantidad de disolvente hace que la reaccion sea mas economica, ya que el rendimiento es mayor, pueden utilizarse plantas de produccion mas pequenas y se consume menos energia destinada a calentar.
Debido a la eficacia del proceso de la invencion, solo se requieren pocas cantidades de catalizador. La relacion molar de 4-haloacetoacetato/catalizador es de al menos 35.000, preferentemente superior a 35.000, preferentemente superior a 50.000, mas preferentemente superior a 60.000 o superior a 70.000. En realizaciones preferentes, la relacion oscila entre 35.000 y 100.000, preferentemente entre 50.000 y 90.000 o entre 60.000 y 80.000. La cantidad reducida de catalizador en comparacion con los procesos descritos previamente hace al proceso de la invencion significativamente mas barato y por consiguiente aplicable a la produccion a gran escala industrial. En una realizacion preferente, el catalizador se recicla. El catalizador puede entonces reutilizarse en multiples reacciones por lotes.
En una realizacion preferente de la invencion, el proceso es un proceso por lotes. En un proceso por lotes, la reaccion de hidrogenacion no se lleva a cabo de manera continua. En cambio, la reaccion se lleva a cabo en un reactor y se finaliza despues de la conversion del sustrato al producto. Posteriormente, el producto se elimina del reactor. Los procesos por lotes son mas simples y mas flexibles que los procesos continuos. En un proceso por lotes, el producto puede producirse a peticion. Puesto que un proceso continuo requiere condiciones de proceso continuo, el proceso tiene que supervisarse y controlarse estrictamente. En principio, un proceso por lotes es diferente a un producto continuo, ya que las cantidades y concentraciones de los reactivos cambian durante la progresion de la reaccion. Sin embargo, aunque el proceso de la invencion presente es eficaz como un proceso por lotes, tambien puede llevarse a cabo en un proceso continuo.
En una realizacion preferente de la invencion, la mezcla de reaccion no comprende un acido adicional, tal como acidos de Lewis, especialmente HCl, o una base adicional, tal como aminas. De acuerdo con la invencion, es posible realizar la reaccion sin dichos aditivos. En una realizacion preferente, solo el sustrato, el disolvente y el catalizador se anaden a la mezcla de reaccion como los componentes no gaseosos. Dependiendo del disolvente utilizado, puede anadirse un estabilizador, espedficamente un antioxidante y/o un antiperoxido, tal como butilhidroxitolueno (BHT). Por ejemplo, cuando el disolvente comprende THF, es ventajoso anadir BHT para inhibir la formacion de peroxido.
En una realizacion preferente de la invencion, 4-haloacetoacetato es un ester de un alcohol alifatico, preferentemente uno con 1 a 4 atomos de carbono. Resultan especialmente preferentes los esteres metilico, etilico, n-propilico, iso-propilico, n-butilico, iso-butilico y terc-butilo. Resultan mas preferentes los esteres metilico y etilico.
Se descubrio que la reaccion de la invencion es especialmente eficaz cuando se utiliza una mezcla especifica de disolventes. La mezcla de disolventes comprende un primer disolvente protico y un segundo disolvente aprotico. Preferentemente, la mezcla de disolventes consiste en dichos primer y segundo disolvente. Preferentemente, la cantidad combinada del primer y segundo disolventes en la mezcla total de disolventes es al menos 80 % (p/p), mas preferentemente al menos 90 % (p/p) o 95 % (p/p). La mezcla de disolventes es una mezcla de disolvente organico y por consiguiente no comprende, o no comprende sustancialmente agua. Sin embargo, el agua puede estar presente en cantidades pequenas o mfimas, por ejemplo inferiores a 5 % (p/p), inferiores a 1 % (p/p) o inferiores a 0,1 % (p/p).
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El primer disolvente es un alcohol alifatico, preferentemente uno con 1 a 4 atomos de carbono. Resultan especialmente preferentes metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol o terc-butanol. En una realizacion preferente de la invencion, el primer disolvente es etanol o metanol. En general, es muy ventajoso que el primer disolvente sea identico al alcohol del ester. Por ejemplo, si el sustrato es un ester etilico, resulta ventajoso utilizar etanol como el primer disolvente, mientras que cuando el sustrato es un ester metilico, el primer disolvente ha de ser metanol. De este modo, se evita la formacion de esteres mezclados. Preferentemente, el primer disolvente es etanol y el ester es un ester etilico, o el primer disolvente es metanol y el ester es un ester metNico.
El segundo disolvente es un eter o una cetona. En una realizacion preferente de la invencion, el segundo disolvente es un eter, preferentemente un eter ciclico, mas preferentemente tetrahidrofurano. En otra realizacion preferente, el segundo disolvente es una cetona, preferentemente acetona. El segundo disolvente debe ser inerte en la reaccion.
En una realizacion muy preferente de la invencion, el primer disolvente es etanol, el segundo disolvente es THF y el sustrato es un ester etilico. Se hallo que la reaccion de la invencion es muy eficiente cuando se lleva a cabo en una mezcla de etanol/THF. En otra realizacion muy preferente de la invencion, el primer disolvente es metanol, el segundo disolvente es THF y el sustrato es un ester metilico.
En una realizacion preferente de la invencion, la relacion del primer disolvente con respecto al segundo disolvente oscila entre 5:1 y 1:5 (p/p), mas preferentemente entre 2:1 y 1:2 (p/p) o entre 1:1,5 y 1,5:1 (p/p). En una realizacion preferente, la relacion es aproximadamente 1:1.
En una realizacion preferente de la invencion, la reaccion se lleva a cabo en presencia de hidrogeno a una presion comprendida entre 5 bar y 200 bar, preferentemente entre 5 bar y 40 bar o entre 10 y 50 bar y/o a una temperatura entre 50 °C y 150 °C, preferentemente entre 70 °C y 130 °C. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo en presencia de hidrogeno a una presion comprendida entre 10 y 20 bar y/o a una temperatura entre 90 y 110 °C. Se descubrio que el rendimiento puede ser mayor si la presion es de al menos 15 bar o al menos 20 bar. Ademas, se descubrio que a menudo el rendimiento puede aumentarse cuando se eleva la temperatura de la reaccion por encima de 60 °C. Preferentemente, la temperatura de reaccion es superior a 70 °C, o superior a 80 o superior a 90 °C. La temperatura de reaccion no podra exceder 200 °C o 150 °C. Preferentemente, la temperatura oscila entre 75 y 150 °C, mas preferentemente aproximadamente 100 °C.
Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo en un autoclave o en un reactor de presion. La mezcla de reaccion y el reactor no deben comprender oxigeno o tan poco oxigeno como sea posible. Asi, el reactor, la mezcla de reaccion y todo el liquido deben llenarse y tratarse con un gas inerte antes de la reaccion.
Por ejemplo, la reaccion puede realizarse durante 1 a 10 horas, preferentemente durante 1 a 6 horas, o durante 2 a 6 horas, o durante 1 a 4,5 horas, preferentemente bajo agitacion. En una realizacion especifica, el tiempo de reaccion puede comprenderse entre 30 min y 2,5 horas.
Tras finalizacion de la reaccion, el producto se aisla de la mezcla de reaccion. En una realizacion preferente de la invencion, el disolvente se elimina de la mezcla de reaccion por destilacion. En una realizacion preferente de la invencion, el disolvente se separa de la mezcla de reaccion por destilacion y se recicla en el proceso. Se hallo que el proceso de la invencion es tan eficiente que solo se obtienen pequenas cantidades de subproductos no deseados de bajo peso molecular. Por consiguiente, es posible reciclar el disolvente, sobre todo la mezcla de disolventes, en la reaccion. Preferentemente, el disolvente se reutiliza varias veces, por ejemplo al menos 5 o al menos 20 veces. Por lo general, el disolvente puede eliminarse al vacio, por ejemplo aproximadamente 100 a 300 mbar, mientras se calienta la solucion por ejemplo a aproximadamente 20 a 60 °C.
El disolvente puede asimismo eliminarse de la mezcla de reaccion por otros metodos conocidos, tales como pervaporacion, nanofiltracion, separacion con membranas, filtracion por membrana, electrodialisis, diafiltracion, osmosis inversa, cromatografia liquida (CL), HPLC, extraccion, cristalizacion y similares.
En una realizacion preferente de la invencion, tras la separacion de la mezcla de disolventes de la solucion de reaccion en una primera destilacion, 4-halo-3-hidroxibutirato se separa en una segunda destilacion. La segunda destilacion puede llevarse a cabo aproximadamente de 90 a 150 °C, preferentemente 100 a 130 °C, en funcion del producto especifico, en un vacio, por ejemplo a 1-5 mbar. Las destilaciones pueden realizarse en un proceso por lotes o en un proceso continuo.
En una realizacion preferente, la etapa o etapas de destilacion se llevan a cabo en presencia de un aditivo, tal como polietilenglicol (PEG), por ejemplo pEg-300.
En una realizacion preferente, se obtiene el producto de reaccion con un rendimiento de al menos 98 %, preferentemente al menos 98,5 % o al menos 99 %, y/o con una pureza enantiomerica de al menos 92 % (e.e.), preferentemente al menos 95 % o al menos 96 % (e.e.) en la reaccion de hidrogenacion de la invencion. Como se conoce en la materia, el rendimiento y el rendimiento enantiomerico pueden reducirse en la destilacion posterior a temperaturas elevadas. Sin embargo, se descubrio que incluso despues de la separacion del producto de la mezcla
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de reaccion, se obtuvo un rendimiento total superior a 80 % y un rendimiento enantiomerico superior a 92 %, preferentemente superior a 95 % (e.e.). La pureza del producto era superior a 93 %.
El exceso enantiomerico (e.e.) se define como la diferencia absoluta entre las fracciones molares de cada enantiomero en porcentaje. Como ejemplo, una muestra con 90 % de isomero S y 10 % de isomero R presenta un exceso enantiomerico de isomero S al 80 %.
El sujeto de la invencion es tambien un proceso para la produccion de L-carnitina, que comprende convertir etil-4- cloroacetoacetato en (R)-etil-4-cloro-3-hidroxibutirato en un proceso de la invencion y la posterior conversion de (R)- etil-4-cloro-3-hidroxibutirato en L-carnitina. Preferentemente, la conversion posterior en L-carnitina se lleva a cabo por aminacion e hidrolisis, preferentemente en presencia de una amina terciaria y una base de hidroxido metalico, mas preferentemente en presencia de trimetilamina e hidroxido de sodio. Esta etapa del proceso se conoce en la materia, por ejemplo por el documento EP 0 339 764 A1. En otra realizacion de la invencion, el proceso para producir L-carnitina comprende una etapa inicial, en la que p-cetoester se produce por hidrolisis y apertura del anillo de un diceteno, preferentemente por halogenacion, especialmente cloracion del diceteno.
El producto de reaccion puede convertirse en L-carnitina por aminacion posterior e hidrolisis despues del aislamiento del producto de reaccion, o en el mismo reactor. El producto de L-carnitina puede purificarse adicionalmente por cristalizacion, pervaporacion, nanofiltracion, separacion con membranas, filtracion por membrana, electrodialisis, diafiltracion, osmosis inversa, cromatografia liquida (CL), HPLC, extraccion, cromatografia de intercambio ionico y similares.
Otro sujeto de la invencion es por consiguiente el uso de un proceso de la invencion en un metodo para la produccion de L-carnitina.
El proceso de la invencion resuelve los problemas mencionados previamente. Se obtiene un (S)- o (R)-4-halo-3- hidroxibutirato muy puro. El proceso de la invencion se aplica de manera sencilla con un bajo numero de etapas de proceso. El proceso proporciona el (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato con alta pureza enantiomerica y ademas con un alto rendimiento. El proceso es menos costoso y laborioso en comparacion con los procesos conocidos en la materia.
Especificamente, el proceso puede llevarse a cabo con solo pequenas cantidades de catalizador y sin aditivos adicionales, tales como acidos o bases adicionales. La cantidad de disolvente necesaria es relativamente baja, lo que resulta en una disminucion significativa del consumo total de productos quimicos con un alto rendimiento al mismo tiempo. Aun mas, debido a la elevada pureza del producto, el disolvente puede reutilizarse y por consiguiente el consumo de disolvente se reduce aun mas. Se desvelan mezclas especificas de disolventes que potencian la eficacia. El proceso de la invencion puede llevarse a cabo en un proceso por lotes simple.
El proceso es tambien eficiente energeticamente, puesto que aunque se utilicen solo pequenas cantidades de catalizador, el tiempo de reaccion es pequeno. Ademas, la presion puede mantenerse relativamente baja, lo que es ventajoso en un proceso a gran escala industrial por razones economicas y de seguridad.
La combinacion especifica de la invencion de catalizadores con sustratos y condiciones del proceso no se conocen de la tecnica anterior. Por ejemplo, el documento EP 0 295 109 desvela el uso de catalizadores de rutenio, que no comprenden un grupo aromatico Ar como en la presente invencion. El documento EP 0 366 390 desvela una gran cantidad de catalizadores, que comprende algunos segun la presente invencion. Sin embargo, cuando se reacciona acetoacetato de metilo con [RuCI(p-cimeno)((S)-BINAP)]CI, se requirio una relacion de sustrato/catalizador de 500 para obtener bajos rendimientos totales y opticos inferiores a 90 % (utilizar ejemplo 3). Pavlov et al. (Russ. Chem. Bull., 2000, 49, pags. 728-731) estudian una combinacion especifica de un p-cetoester con catalizadores de rutenio con BINAP segun la presente invencion, pero requieren cantidades relativamente altas de disolvente y catalizador (tablas 1 y 2, figura 1) y alta presion, mientras que los rendimientos enantiomericos a menudo no son suficientes.
En resumen, la presente invencion proporciona un proceso, innovador, simple y eficiente para la produccion de (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato.
La Figura 1 proporciona un diagrama de flujo de un proceso de la invencion ejemplificado con un catalizador BINAP. Se utilizan las siguientes abreviaturas:
4-CAAEt:
THF:
RuBINAP:
BHT:
PEG:
HBUSEt:
etil-4-cloroacetoacetato
tetrahidrofurano
(S)-(-)-BINAP-CI(cimeno)RuCI
butilhidroxitolueno
polietilenglicol
(R)-etil-4-cloro-3-hidroxibutirato
El colector comprende el producto de fondo.
La Figura 2 comprende la tabla 1, que resume las condiciones y resultados de los ejemplos practicos 3 a 17.
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La Figura 3 comprende la tabla 2, que resume las condiciones y resultados de los ejemplos practicos 18 a 22 y la tabla 3, que resume las condiciones y resultados de los ejemplos practicos 23 a 27.
La Figura 4 muestra la estructura de los ligandos a) SEGPHOS, b) Cn-TunePhos, c) P-Phos, d) MeO-BIPHEP, e) tetraMe-BITIOP y f) BINAP.
Ejemplos practicos
Ejemplo 1: Sintesis de (R)-etil-4-clorohidroxibutirato (HBusEt)
1. Hidrogenacion por proceso por lotes
En una atmosfera inerte, se introdujeron 100 g de etil-4-cloroacetoacetato (CAAEt), 50 g de etanol, 50 g de THF y
8,1 mg de (S)-(-)-BINAP-CI(cimeno)RuCI (adquiridos en Takasago, Japon) en un autoclave. La solucion se calienta a 100 °C, se presuriza a 15 bar con hidrogeno y se agita durante 3 a 4,5 horas. La conversion produjo un e.e. al 99 % y 95,5 %. La eliminacion de los disolventes por destilacion y posterior destilacion del residuo produjeron (R)- HBusEt con un rendimiento al 95-97 % (pureza > 93 %, e.e. al 95,5 %).
Parametros de reaccion:
Etanol (absoluto): de calidad tecnica
Tetrahidrofurano (THF): de calidad tecnica estabilizado con BHT (antiperoxidos)
En los siguientes lotes, se utilizaron disolventes reciclados. BHT se anadio para estabilizar el THF y evitar la formacion de peroxidos.
4-CAAEt:
90,6-97 %, de calidad tecnica
Hidrogeno:
Calidad 5.0 debido al contenido en oxigeno
T:
100 °C
p(H2):
15 bar
Relacion molar sustrato/catalizador (S/C):
70.000
Disolvente:
EtOH/THF 1:1 (% en peso)
[S]:
50 % en peso
Tiempo de reaccion:
3,2-4,4 h
Conversion:
99 %
Ejemplo 2 Destilacion
2.1 Por lotes
La destilacion se llevo a cabo en un modo por lotes anadiendo PEG-300 (25-50 % en peso con respecto a HBuSEt) a la mezcla de reaccion cruda. En una primera etapa, los compuestos de ebullicion inferior, principalmente EtOH y THF con trazas de cloroacetona, se destilaron utilizando un vacio de 200 mbar mientras que gradualmente se iban calentamiento de 48 °C a 60 °C. Se aislo media fraccion de 60-100 °C a 200 mbar. Finalmente los compuestos de ebullicion superior (HBusEt) se destilaron a 1-5 mbar y 100-130 °C.
Resultados:
Rendimiento (reaccion mas destilacion): 83,8-85,8 % Pureza > 95 %
ee (reaccion + destilacion): 95,5 %
2.2 Continua:
El disolvente se reciclo por destilacion continua. Se utilizo una columna con un diametro de 28 mm. Se utilizaron los siguientes parametros:
Alimentacion:
Ubicacion de la alimentacion: R/D:
P:
T Cabezal:
T colector:
200 g/h
en medio de la columna 4:1
80 mbar 19-21 °C 98-103 °C
La composicion del destilado se determino por cromatografia de gases y las cantidades restantes de THF y EtOH se ajustaron con material reciente. (R)-HBusEt se aislo por destilacion con los siguientes parametros:
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Alimentacion: 300 g/h
T cabezal: 99-102 °C
T de la camisa: 148 °C
PEG-300: 1 % p/p
Presion: 7-8 mbar
Resultados:
Rendimiento: (reaccion mas destilacion): 95-96 %
Pureza: > 93 %
ee (reaccion + destilacion): 95,5 %
Ejemplos 3 a 17
La reaccion del ejemplo 1 se llevo a cabo con diferentes catalizadores y en condiciones variables. Los catalizadores, condiciones y resultados especificos se resumen en la tabla 1 de la figura 2. A menos que se especifique lo contrario en la figura 2, la reaccion se llevo a cabo como se ha descrito previamente en el ejemplo 1. El disolvente utilizado en todas las reacciones era EtOH/THF. La relacion de sustrato/catalizador (S/C) era relativamente alta en la mayoria de los experimentos. Por consiguiente, solo son necesarias pocas cantidades de catalizador en la reaccion de la invention. Ademas, la concentration del sustrato S seleccionado era relativamente alta a 3 o 4 M. Esto es equivalente a una concentracion de aproximadamente 50 % (p/p). La temperatura era de 100 °C. Las presiones se ajustaron a niveles relativamente bajos entre 15 y 40 bar.
Los resultados muestran que, para casi todos los catalizadores se obtuvo un alto rendimiento absoluto (conversion) y un alto rendimiento enantiomerico (ee), aunque las cantidades totales de catalizador eran muy bajas. Ademas, la presion era relativamente baja, lo cual es ventajoso para aplicaciones industriales a gran escala. Los elevados rendimientos pudieron obtenerse incluso despues de tiempos de reaccion relativamente cortos de entre 1,3 y 3 horas (ejemplos 8 a 13). En general, los ejemplos muestran que la reaccion de la invencion es eficaz y puede llevarse a cabo con pocas cantidades de catalizador y disolvente. La reaccion es tambien eficiente energeticamente, debido a que el tiempo de reaccion es bajo, el volumen a calentar es pequeno (debido a los bajos niveles de disolvente) y la presion es baja.
Ejemplos 18 a 22
La reaccion se llevo a cabo con (S)-(-) BINAP CI(cimeno)RuCI en presencia de diferentes disolventes. Los disolventes, condiciones y resultados se resumen en la tabla 2 de la figura 3. Los ejemplos 18, 21 y 22 son comparativos. A menos que se especifique lo contrario en la tabla 2, la reaccion se llevo a cabo como se ha descrito previamente en el ejemplo 1. Los resultados muestran que los rendimientos enantiomericos mas elevados se obtienen con EtOH/THF y EtOH/acetona, aunque los tiempos de reaccion son significativamente mas breves.
Ejemplos 23 a 27
La reaccion se llevo a cabo en condiciones especificas que se resumen en la tabla 3 de la figura 3. A menos que se especifique lo contrario en la tabla 2, la reaccion se llevo a cabo como se ha descrito previamente en el ejemplo 1. Las reacciones se llevaron a cabo a una temperatura relativamente baja de 60 °C (ej. 23, 25, 27) o a una presion relativamente baja (ej. 24, 26). Los resultados muestran que la reaccion puede ser relativamente lenta a 60 °C. Al utilizar cantidades mayores de catalizador, la reaccion tambien puede ser eficaz a 60 °C (ej. 27). A 15 bar, algunas reacciones pueden ser ligeramente mas lentas en comparacion con una presion mas alta y pueden requerir tiempos de reaccion superiores.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la produccion de un (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato, que comprende la reaccion de un 4- haloacetoacetato con hidrogeno en presencia de
    un disolvente, siendo el disolvente una mezcla de disolventes que comprende un primer disolvente y un segundo disolvente, en donde el primer disolvente es un alcohol alifatico y el segundo disolvente es un eter, preferentemente tetrahidrofurano, o una cetona, preferentemente acetona, y un catalizador de formula [RuXYZ]X, en la que
    X es halogeno, preferentemente Cl o Br, u OAc, acetoacetato, alilo o CIO4,
    Y es un ligando organico bidentado con dos grupos fosfina, y
    Z es un areno, preferentemente cimeno, benceno, xileno o tolueno, o un polieno, preferentemente un dieno, o un alqueno,
    en donde la relacion molar de 4-haloacetoacetato/catalizador es de al menos 35.000.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que Y posee la formula X2P - Z - PX2, en la que Z comprende al menos un hidrocarburo aromatico,
    los residuos X se seleccionan independientemente unos del otros, y al menos un residuo X es un grupo arilo o ararilo.
  3. 3. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que Y posee la formula (I)
    imagen1
    en la que
    los Ar son grupos arilo o ararilo, preferentemente fenilo o fenilo sustituido con cadenas laterales de alquilo con 1 a 10 atomos de carbono, en donde los Ar se seleccionan independientemente unos de otros, y
    R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente unos de otros y se seleccionan entre H, OH, un halogeno y cadenas laterales organicas con 1 a 10 atomos de C, que son preferentemente grupos alquilo o alcoxi, o grupos alcoxi ciclicos que unen el residuo R1 con R2 y/o el residuo R3 con R4 y/o el residuo R2 con R3, o en donde Y es un derivado de un compuesto de formula (I), en la que al menos un anillo fenilo, preferentemente los dos anillos bifenilo, estan sustituidos cada uno con anillos aromaticos heterociclicos, en donde los residuos R1, R2, R3 y R4 se encuentran en las posiciones de los anillos aromaticos, que son diferentes a los de formula (I), preferentemente en las posiciones en a junto a los heteroatomos.
  4. 4. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona entre BINAP, SEGPHOS, TunePhos, P-Phos, BITIOP, BIPHEP y sus derivados.
  5. 5. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador se selecciona entre [RuCl(p-cimeno)((S)-BINAP)]Cl, [(R)Xil-P-Phos-Ru(benceno)Cl]Cl, [(R)P-Phos-Ru(benceno)CI]CI, [(S)Xil-P-Phos- Ru(benceno)CI]CI, [RuCI(p-cimemo)((S)-SEGPHOS)]CI, (S)-(-) BINAP Cl (cimeno)RuCl, (R)-tetra-Me- BITIOP[RuCl2(p-cimol)]2, [(S)-C3-TunePhosRu(p-cimeno)Cl]Cl y [(R)-MeO-BIPHEP-Ru(c-cimeno)Cl]Cl.
  6. 6. Un proceso para la produccion de un (S)- o (R)-4-halo-3-hidroxibutirato segun al menos una de las reivindicaciones anteriores, que comprende
    la reaccion de un 4-haloacetoacetato con hidrogeno en presencia de un disolvente en presencia de un catalizador de formula [RuXArY]X, en la que
    X es halogeno, preferentemente Cl, u OAc, alilo o CIO4,
    Y es BINAP, o un derivado de BINAP con al menos un anillo aromatico sustituido con un grupo alquilo,
    Ar es un areno, preferentemente cimeno, benceno, xileno o tolueno.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  7. 7. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que 4-haloacetoacetato es un ester metilico, etilico, 1-propNico, 2-propilico, 1-butilico, 2-butilico o terc-butilico.
  8. 8. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer disolvente es metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol o terc-butanol, y el segundo disolvente es tetrahidrofurano.
  9. 9. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la relacion del primer disolvente con respecto al segundo disolvente oscila entre 5:1 y 1:5 (p/p), y/o
    la concentracion de 4-haloacetoacetato en la mezcla de disolventes es de al menos el 25 % (v/v), y/o la relacion molar de 4-haloacetoacetato/catalizador es superior a 35.000, y/o el proceso es un proceso por lotes, y/o
    la mezcla de reaccion no comprende un acido o una base adicionales.
  10. 10. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente se separa de la mezcla de reaccion por destilacion y se reutiliza en el proceso.
  11. 11. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que 4-haloacetoacetato es etil-4- cloroacetoacetato y el producto es (R)-etil-4-cloro-3-hidroxibutirato.
  12. 12. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la reaccion se lleva a cabo en presencia de hidrogeno a una presion comprendida entre 5 bar y 200 bar, preferentemente entre 5 bar y 40 bar y/o a una temperatura comprendida entre 70 °C y 130 °C.
  13. 13. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que tras separar la mezcla de disolventes de la mezcla de reaccion mediante una primera destilacion, el 4-halo-3-hidroxibutirato se separa mediante una segunda destilacion.
  14. 14. Un proceso para la production de L-carnitina, que comprende convertir etil-4-cloroacetoacetato en (R)-etil-4- cloro-3-hidroxibutirato en un proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores y la posterior conversion de (R)-etil-4-cloro-3-hidroxibutirato en L-carnitina.
  15. 15. El uso de un proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en un metodo para la produccion de L- carnitina.
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