JPH0678277B2 - 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法Info
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- JPH0678277B2 JPH0678277B2 JP63037032A JP3703288A JPH0678277B2 JP H0678277 B2 JPH0678277 B2 JP H0678277B2 JP 63037032 A JP63037032 A JP 63037032A JP 3703288 A JP3703288 A JP 3703288A JP H0678277 B2 JPH0678277 B2 JP H0678277B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、γ−ハログノ−β−ケトエステル類を、ルテ
ニウム−光学活性ホスフイン錯体を触媒として用いて、
不斉水素化することにより、医薬品を合成するための中
間体、あるいは液晶材料その他各種の有用な化合物であ
る光学活性アルコールを製造する方法に関するものであ
り、さらに、消化液分泌障害の治療その他に有用なビタ
ミンBTすなわちカルニチンの製造方法に関する。
ニウム−光学活性ホスフイン錯体を触媒として用いて、
不斉水素化することにより、医薬品を合成するための中
間体、あるいは液晶材料その他各種の有用な化合物であ
る光学活性アルコールを製造する方法に関するものであ
り、さらに、消化液分泌障害の治療その他に有用なビタ
ミンBTすなわちカルニチンの製造方法に関する。
従来、光学活性アルコールを不斉合成する方法として、
パン酵母を使用する不斉水素化反応を利用する方法、
特定の触媒を用いて不斉水素化する方法が知られてい
る。
パン酵母を使用する不斉水素化反応を利用する方法、
特定の触媒を用いて不斉水素化する方法が知られてい
る。
特に、β−ケト酸類から不斉合成によつて光学活性アル
コールを得る方法としては、ロジウム−光学活性ホスフ
イン錯体を触媒として用いて不斉水素化をする方法が報
告されている。すなわち、J.Solodar:Chemtech、（197
5）p.421−423では、アセト酢酸メチルの不斉水素化に
おいては、不斉収率71％eeで、３−ヒドロキシ酪酸メチ
ルを得ている。
コールを得る方法としては、ロジウム−光学活性ホスフ
イン錯体を触媒として用いて不斉水素化をする方法が報
告されている。すなわち、J.Solodar:Chemtech、（197
5）p.421−423では、アセト酢酸メチルの不斉水素化に
おいては、不斉収率71％eeで、３−ヒドロキシ酪酸メチ
ルを得ている。
また、酒石酸を修飾したニツケル触媒を用いて不斉水素
化する方法が報告されている。すなわち、田井：油化
学、（1980）p.822−831ではアセト酢酸メチルの不斉水
素化においては、不斉収率85％eeで、３−ヒドロキシ酪
酸メチルを得ている。
化する方法が報告されている。すなわち、田井：油化
学、（1980）p.822−831ではアセト酢酸メチルの不斉水
素化においては、不斉収率85％eeで、３−ヒドロキシ酪
酸メチルを得ている。
カルニチンの製法としては、数多くの文献があるが、例
えばエピクロロヒドリンに青酸とトリメチルアミンを反
応させカルチノニトリルとし、これを加水分解する方法
（E.Strackら:Chem.Ber.,86,525（1953））、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルにトリメチル
アミンを反応させる方法（特公昭37−5172号）、ジケテ
ン化合物を塩素と反応させ、これを光学活性アミノ酸メ
チルエステルによりアミド化し光学活性アミノ酸アミド
に誘導してジアステレオマーとして分離精製する方法
（特開昭61−27261号）、γ−クロロ−アセト酢酸エチ
ルエステルをパン酵母より還元して光学活性な３−ヒド
ロキシ酪酸エチルエステルとし、つづいてトリメチルア
ミンと反応せしめて目的化合物とする方法（J.Am.Chem.
Soc.105,5925−5926（1983））等がある。
えばエピクロロヒドリンに青酸とトリメチルアミンを反
応させカルチノニトリルとし、これを加水分解する方法
（E.Strackら:Chem.Ber.,86,525（1953））、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルにトリメチル
アミンを反応させる方法（特公昭37−5172号）、ジケテ
ン化合物を塩素と反応させ、これを光学活性アミノ酸メ
チルエステルによりアミド化し光学活性アミノ酸アミド
に誘導してジアステレオマーとして分離精製する方法
（特開昭61−27261号）、γ−クロロ−アセト酢酸エチ
ルエステルをパン酵母より還元して光学活性な３−ヒド
ロキシ酪酸エチルエステルとし、つづいてトリメチルア
ミンと反応せしめて目的化合物とする方法（J.Am.Chem.
Soc.105,5925−5926（1983））等がある。
しかしながら、パン酵母による方法は、比較的高い光学
純度のアルコールを得ることができるが、得られる光学
活性アルコールの絶対配置は特定のものに限られ、鏡像
体の合成は困難である。またロジウム−光学活性ホスフ
イン触媒によるβ−ケト酸類の不斉水素化による方法は
得られるアルコールの光学純度も未だ充分ではないと共
に、使用するロジウム金属は生産地および生産量が限ら
れており、その価格も高価なものであるため、これを触
媒として用いる場合にはその製品価格中に占めるロジウ
ムの価格の割合が大きくなり、商品の製造原価に影響を
与えるという欠点があつた。また酒石酸を修飾したニツ
ケル触媒を用いる方法は、触媒の調製が難かしく、不斉
収率も充分でない。
純度のアルコールを得ることができるが、得られる光学
活性アルコールの絶対配置は特定のものに限られ、鏡像
体の合成は困難である。またロジウム−光学活性ホスフ
イン触媒によるβ−ケト酸類の不斉水素化による方法は
得られるアルコールの光学純度も未だ充分ではないと共
に、使用するロジウム金属は生産地および生産量が限ら
れており、その価格も高価なものであるため、これを触
媒として用いる場合にはその製品価格中に占めるロジウ
ムの価格の割合が大きくなり、商品の製造原価に影響を
与えるという欠点があつた。また酒石酸を修飾したニツ
ケル触媒を用いる方法は、触媒の調製が難かしく、不斉
収率も充分でない。
一般に、光学分割による活性体の取得方法は、基質と等
モルの光学活性体を必要とし、更に、不要な鏡像体は、
使用することができないか或いは再びラセミ化の後に再
分割を行う必要があり、経済的ではない。また、酵母に
よる不斉還元は、生成した光学活性体と酵母の分離操作
が必要となる欠点を有している。
モルの光学活性体を必要とし、更に、不要な鏡像体は、
使用することができないか或いは再びラセミ化の後に再
分割を行う必要があり、経済的ではない。また、酵母に
よる不斉還元は、生成した光学活性体と酵母の分離操作
が必要となる欠点を有している。
斯かる実状において、本発明者らは上記課題を解決する
ため研究を行つた結果、触媒として比較的安価なルテニ
ウム−光学活性ホスフイン錯体を使用し、従来の反応条
件よりも高い温度で行えば、短時間で不斉水素化が行わ
れ、高い光学純度のアルコールが得られることを見出
し、しかもこれを単離することなく次の反応に使用して
カルニチンを得ることを見出し本発明を完成した。
ため研究を行つた結果、触媒として比較的安価なルテニ
ウム−光学活性ホスフイン錯体を使用し、従来の反応条
件よりも高い温度で行えば、短時間で不斉水素化が行わ
れ、高い光学純度のアルコールが得られることを見出
し、しかもこれを単離することなく次の反応に使用して
カルニチンを得ることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｘは塩素原子または臭素元素、Ｒは低級アルキ
ル基を示す） で表わされるγ−ハロゲノ−β−ケトエステル類を、次
式（II） Ru2Cl4（Ｌ）２（C2H5）3N （II） （式中、Ｌは式（III） を示し、式中のR1は水素原子、メチル基またはｔ−ブチ
ル基を示す）、次式（IV） Ru（OCOR2）２（Ｌ） （IV） （式中、R2は低級アルキル基またはトリフロメロチル基
を示し、Ｌは上記と同じ意義を有する）、または次式
（Ｖ） RuX2（Ｌ） （Ｖ） （式中、ＸおよびＬは上記と同じ意義を有する）で表わ
されるルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の１種を触
媒として、温度70〜150℃において、不斉水素化を行つ
て、次の一般式（VI） （式中、Ｒは上記と同じ意義を有する）で表わされる光
学活性アルコールを製造する方法であり、さらに、ここ
に製造した光学活性アルコールを単離することなく、こ
れにトリメチルアミンを反応せしめてカルニチンを製造
する方法である。
ル基を示す） で表わされるγ−ハロゲノ−β−ケトエステル類を、次
式（II） Ru2Cl4（Ｌ）２（C2H5）3N （II） （式中、Ｌは式（III） を示し、式中のR1は水素原子、メチル基またはｔ−ブチ
ル基を示す）、次式（IV） Ru（OCOR2）２（Ｌ） （IV） （式中、R2は低級アルキル基またはトリフロメロチル基
を示し、Ｌは上記と同じ意義を有する）、または次式
（Ｖ） RuX2（Ｌ） （Ｖ） （式中、ＸおよびＬは上記と同じ意義を有する）で表わ
されるルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の１種を触
媒として、温度70〜150℃において、不斉水素化を行つ
て、次の一般式（VI） （式中、Ｒは上記と同じ意義を有する）で表わされる光
学活性アルコールを製造する方法であり、さらに、ここ
に製造した光学活性アルコールを単離することなく、こ
れにトリメチルアミンを反応せしめてカルニチンを製造
する方法である。
本発明の原料であるγ−ハロゲノ−β−ケトエステル類
としては、４−クロロ−アセト酢酸メチル、４−クロロ
−アセト酢酸エチル、４−クロロ−アセト酢酸イソプロ
ピル、４−クロロ−アセト酢酸ブチル、４−クロロ−ア
セト酢酸ｔ−ブチル、４−ブロモ−アセト酢酸メチル、
４−ブロモ−アセト酢酸エチル、４−ブロモ−アセト酢
酸イソプロピル、４−ブロモ−アセト酢酸ブチル、４−
ブロモ−アセト酢酸ｔ−ブチル等が挙げられる。
としては、４−クロロ−アセト酢酸メチル、４−クロロ
−アセト酢酸エチル、４−クロロ−アセト酢酸イソプロ
ピル、４−クロロ−アセト酢酸ブチル、４−クロロ−ア
セト酢酸ｔ−ブチル、４−ブロモ−アセト酢酸メチル、
４−ブロモ−アセト酢酸エチル、４−ブロモ−アセト酢
酸イソプロピル、４−ブロモ−アセト酢酸ブチル、４−
ブロモ−アセト酢酸ｔ−ブチル等が挙げられる。
本発明に使用する触媒のルテニウム−光学活性ホスフイ
ン錯体のうち、上記式（II）であらわされるRu2Cl
4（Ｌ）２（C2H5）3Nは、T.Ikariyaら:J.Chem.Soc.,Che
m.Commun.（1985）p.922−924及び特開昭61−63690号で
開示されている方法により得ることができる。すなわ
ち、ルテニウムクロライドとシクロオクタ−1,5−ジエ
ン（以下、CODと略す）をエタノール溶液中で反応させ
ることにより得られる〔RuCl2（COD）〕n1モルと、上記
式（III）で表わされる化合物Ｌすなわち2,2′−ビス
（ジ−ｐ−R1−フエニルホスフイノ）−1,1′−ビナフ
チル1.2モルをトリエチルアミン４モルの存在下でトル
エンまたはエタノール等の溶媒中で加熱反応させること
により得られる。
ン錯体のうち、上記式（II）であらわされるRu2Cl
4（Ｌ）２（C2H5）3Nは、T.Ikariyaら:J.Chem.Soc.,Che
m.Commun.（1985）p.922−924及び特開昭61−63690号で
開示されている方法により得ることができる。すなわ
ち、ルテニウムクロライドとシクロオクタ−1,5−ジエ
ン（以下、CODと略す）をエタノール溶液中で反応させ
ることにより得られる〔RuCl2（COD）〕n1モルと、上記
式（III）で表わされる化合物Ｌすなわち2,2′−ビス
（ジ−ｐ−R1−フエニルホスフイノ）−1,1′−ビナフ
チル1.2モルをトリエチルアミン４モルの存在下でトル
エンまたはエタノール等の溶媒中で加熱反応させること
により得られる。
上記式（IV）で表わされるRu（OCOR2）２（Ｌ）は特開
昭62−265293号で開示されている方法により得られるこ
とができる。すなわち、上記Ru2Cl4（Ｌ）２（C2H5）3N
とカルボン酸塩をメタノール、エタノール、ｔ−ブタノ
ール等のアルコール溶媒中で反応させた後、溶媒を留去
し、エーテル、エタノール等の溶媒で抽出し錯体を得
る。またトリフロロアセテート基を有する錯体は、上記
の如くして得たRu（OCOCH3）２（Ｌ）にトリフロロ酢酸
を塩化メチレンを溶媒として反応させることにより得ら
れる。
昭62−265293号で開示されている方法により得られるこ
とができる。すなわち、上記Ru2Cl4（Ｌ）２（C2H5）3N
とカルボン酸塩をメタノール、エタノール、ｔ−ブタノ
ール等のアルコール溶媒中で反応させた後、溶媒を留去
し、エーテル、エタノール等の溶媒で抽出し錯体を得
る。またトリフロロアセテート基を有する錯体は、上記
の如くして得たRu（OCOCH3）２（Ｌ）にトリフロロ酢酸
を塩化メチレンを溶媒として反応させることにより得ら
れる。
上記式（Ｖ）で表わされるRuX2（Ｌ）は、D.G.Lynnら:
J.Am.Chem.Soc.,109,5856〜5858（1987）に記載の方法
により得ることができる。すなわち、上記Ru（OCOCH3）
２（Ｌ）と塩化水素あるいは臭化水素を1:2のモル比で
メタノール中で反応させた後、溶媒を減圧で留去して錯
体を得る。
J.Am.Chem.Soc.,109,5856〜5858（1987）に記載の方法
により得ることができる。すなわち、上記Ru（OCOCH3）
２（Ｌ）と塩化水素あるいは臭化水素を1:2のモル比で
メタノール中で反応させた後、溶媒を減圧で留去して錯
体を得る。
以上のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の例として
次のものが挙げられる。ここに挙げた錯体中のホスフイ
ン誘導体はそれぞれ鏡像体を有しており、これの表示は
省略した。
次のものが挙げられる。ここに挙げた錯体中のホスフイ
ン誘導体はそれぞれ鏡像体を有しており、これの表示は
省略した。
Ru2Cl4（BINAP）２（C2H5）3N 〔BINAPは、2,2′−ビス（ジフエニルホスフイノ−1,
1′−ビナフチルをいう〕 Ru2Cl4（Ｔ−BINAP）２（C2H5）3N 〔Ｔ−BINAPは、2,2′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフイ
ノ）−1,1′−ビナフチルをいう〕 Ru2Cl4（ｔ−Bu−BINAP）２（C2H5）3N 〔ｔ−Bu−BINAPは、2,2′−ビス（ジ−ｐ−ターシヤリ
ーブチルフエニルホスフイノ）−1,1′−ビナフチルを
いう〕 Ru（OCOCH3）２（BINAP） Ru（OCOCH3）２（Ｔ−BINAP） Ru（OCOCH3）２（ｔ−Bu−BINAP） Ru（OCOCF3）２（BINAP） Ru（OCOCF3）２（Ｔ−BINAP） Ru（OCOCF3）２（ｔ−Bu−BINAP） RuCl2（BINAP） RuCl2（Ｔ−BINAP） RuBr2（BINAP） RuBr2（ｔ−Bu−BINAP） 本発明を実施するには、γ−ハロゲノ−β−ケトエステ
ル類（Ｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のプロテツク溶媒の単独、あるいはこれらとテト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等の混合溶媒
に溶かし、オートクレープに仕込み、これにルテニウム
−光学活性ホスフイン錯体をγ−ハロゲノ−β−ケトエ
ステル類（Ｉ）に対して1/5000〜1/20000倍モル加え
て、水素圧５〜100kg/cm2、水素化温度70〜150℃好まし
くは90〜120℃で、５分から50分間程度撹拌して水素化
を行う。反応終了後、溶媒を留去して残留物を減圧下で
蒸留するかまたはシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で生成物で単離すると、目的とする光学活性アルコール
（VI）をほぼ定量的収率で得られる。上記不斉水素化反
応終了後、生成した光学活性アルコールを単離すること
なく、反応溶媒を留去し、これにトリメチルアミン水容
液を加え、加熱撹拌後、未反応トリメチルアミンを留去
し、さらに塩酸水を加えて反応させてカルニチン塩酸塩
とし、水を留去後エタノールを加えて結晶を得、これを
精製して目的物を得る。
1′−ビナフチルをいう〕 Ru2Cl4（Ｔ−BINAP）２（C2H5）3N 〔Ｔ−BINAPは、2,2′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフイ
ノ）−1,1′−ビナフチルをいう〕 Ru2Cl4（ｔ−Bu−BINAP）２（C2H5）3N 〔ｔ−Bu−BINAPは、2,2′−ビス（ジ−ｐ−ターシヤリ
ーブチルフエニルホスフイノ）−1,1′−ビナフチルを
いう〕 Ru（OCOCH3）２（BINAP） Ru（OCOCH3）２（Ｔ−BINAP） Ru（OCOCH3）２（ｔ−Bu−BINAP） Ru（OCOCF3）２（BINAP） Ru（OCOCF3）２（Ｔ−BINAP） Ru（OCOCF3）２（ｔ−Bu−BINAP） RuCl2（BINAP） RuCl2（Ｔ−BINAP） RuBr2（BINAP） RuBr2（ｔ−Bu−BINAP） 本発明を実施するには、γ−ハロゲノ−β−ケトエステ
ル類（Ｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のプロテツク溶媒の単独、あるいはこれらとテト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等の混合溶媒
に溶かし、オートクレープに仕込み、これにルテニウム
−光学活性ホスフイン錯体をγ−ハロゲノ−β−ケトエ
ステル類（Ｉ）に対して1/5000〜1/20000倍モル加え
て、水素圧５〜100kg/cm2、水素化温度70〜150℃好まし
くは90〜120℃で、５分から50分間程度撹拌して水素化
を行う。反応終了後、溶媒を留去して残留物を減圧下で
蒸留するかまたはシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で生成物で単離すると、目的とする光学活性アルコール
（VI）をほぼ定量的収率で得られる。上記不斉水素化反
応終了後、生成した光学活性アルコールを単離すること
なく、反応溶媒を留去し、これにトリメチルアミン水容
液を加え、加熱撹拌後、未反応トリメチルアミンを留去
し、さらに塩酸水を加えて反応させてカルニチン塩酸塩
とし、水を留去後エタノールを加えて結晶を得、これを
精製して目的物を得る。
次に実施例及び比較例により本発明を説明する。尚実施
例中の分析は、次の分析機器を用いて行つた。
例中の分析は、次の分析機器を用いて行つた。
ガスクロマトグラフイー：島津GC−9A（株式会社島津製
作所製） カラム:OG 101 シリカキヤピラリー、φ0.25mm×25m
（ガスクロ工業株式会社製） 測定温度100〜250℃で10℃／分で昇温高速液体クロマト
グラフイー：日立液体クロマトグラフイー（665A−11
（株式会社日立製作所製） カラム:Chemeopack Nucleosil 100−３、φ4.6mm×300m
m（Chemco社製） 展開容媒：ヘキサン：エーテル＝7:3 1ml/分 検出器:UV検出器635M（UV−254）（株式会社日立製作所
製） 旋光度計：旋光度計DIP−４（日本分光工業株式会社
製）1 H核磁気共鳴スペクトル（以下、1HNMRと略す） BRUKER−AM400型（400MHz）（BRUKER社製）を用いて測
定し、化学シフトはテトラメチルケイ素を内部標準とし
て測定した。
作所製） カラム:OG 101 シリカキヤピラリー、φ0.25mm×25m
（ガスクロ工業株式会社製） 測定温度100〜250℃で10℃／分で昇温高速液体クロマト
グラフイー：日立液体クロマトグラフイー（665A−11
（株式会社日立製作所製） カラム:Chemeopack Nucleosil 100−３、φ4.6mm×300m
m（Chemco社製） 展開容媒：ヘキサン：エーテル＝7:3 1ml/分 検出器:UV検出器635M（UV−254）（株式会社日立製作所
製） 旋光度計：旋光度計DIP−４（日本分光工業株式会社
製）1 H核磁気共鳴スペクトル（以下、1HNMRと略す） BRUKER−AM400型（400MHz）（BRUKER社製）を用いて測
定し、化学シフトはテトラメチルケイ素を内部標準とし
て測定した。
実施例１ （3R）−（＋）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸
エチルエステルの合成： あらかじめ窒素置換を行つた200mlのステンレスオート
クレーブに、４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル8.
23g（50ミリモル）とエタノール20mlを加え、これにRu2
Cl4（（−）−BINAP）２（C2H5）3N84mg（0.05ミリモ
ル）を入れ、液温を100℃とした。100℃に到達した時点
から100kg/cm2の水素をオートクレーブに導入して、10
分間加熱撹拌した。室温に戻して、反応後を取出し、エ
タノールを留去した後、蒸留により４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチルエステル8.07gを得た。
エチルエステルの合成： あらかじめ窒素置換を行つた200mlのステンレスオート
クレーブに、４−クロロ−アセト酢酸エチルエステル8.
23g（50ミリモル）とエタノール20mlを加え、これにRu2
Cl4（（−）−BINAP）２（C2H5）3N84mg（0.05ミリモ
ル）を入れ、液温を100℃とした。100℃に到達した時点
から100kg/cm2の水素をオートクレーブに導入して、10
分間加熱撹拌した。室温に戻して、反応後を取出し、エ
タノールを留去した後、蒸留により４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチルエステル8.07gを得た。
収率97％、沸点74〜75℃/1mmHg。
旋光度〔α▲〕21 Ｄ▼＋20.9゜（C7.71,CHCl3）1H NMR
（CDCl3）δppm: 1.28（t,3H Ｊ＝7.3Hz）,2.55〜2.70（m,2H）,3.17（b
rd,1H Ｊ＝4.9Hz）,3.55〜3.65（m,2H）,4.18（q,2H
Ｊ＝7.3Hz）,4.20〜4.30（m,1H） 光学純度は、（Ｒ）−α−メトキシ−α−トルフロロメ
チルフエニル酢酸クロリドによりエステルに導いた後、
高速液体クロマトグラフイーによりその面積比から、不
斉収率が97.2％eeであることを算出した。
（CDCl3）δppm: 1.28（t,3H Ｊ＝7.3Hz）,2.55〜2.70（m,2H）,3.17（b
rd,1H Ｊ＝4.9Hz）,3.55〜3.65（m,2H）,4.18（q,2H
Ｊ＝7.3Hz）,4.20〜4.30（m,1H） 光学純度は、（Ｒ）−α−メトキシ−α−トルフロロメ
チルフエニル酢酸クロリドによりエステルに導いた後、
高速液体クロマトグラフイーによりその面積比から、不
斉収率が97.2％eeであることを算出した。
実施例２ Ｌ−カルニチンの合成： あらかじめ窒素置換を行つた200mlのステンレスオート
クレーブに、４−クロロ−アセト酢酸メチルエステル31
g（0.2モル）とメタノール60mlを入れ、次にRu（OCOC
H3）２（（−）−BINAP）168mg（0.2ミリモル）を加え
て100℃とする。液温が100℃に到達した時点で100kg/cm
2の水素を導入して15分間で水素化反応を終了した。反
応終了後、ガスクロマトグラフイーにより原料の消失を
確認した後、メタノールを留去し、次に27％トリメチル
アミン水溶液150mlを加え、70℃で1.5時間、90℃で30分
間加熱撹拌した。反応液から未反応トリメチルアミンを
留去し、残渣に15％塩酸水を加えた。減圧下、水を留去
し、残渣にエタノールを加えてＬ−カルニチンの塩酸塩
の粗結晶40gを得た。エタノール−アセトンにより、こ
の粗結晶を再結晶し、融点142℃、旋光度〔α▲〕23 Ｄ
▼−23゜（C4,H2O）のＬ−カルニチンクロリド18.1gを
得た。収率46％。
クレーブに、４−クロロ−アセト酢酸メチルエステル31
g（0.2モル）とメタノール60mlを入れ、次にRu（OCOC
H3）２（（−）−BINAP）168mg（0.2ミリモル）を加え
て100℃とする。液温が100℃に到達した時点で100kg/cm
2の水素を導入して15分間で水素化反応を終了した。反
応終了後、ガスクロマトグラフイーにより原料の消失を
確認した後、メタノールを留去し、次に27％トリメチル
アミン水溶液150mlを加え、70℃で1.5時間、90℃で30分
間加熱撹拌した。反応液から未反応トリメチルアミンを
留去し、残渣に15％塩酸水を加えた。減圧下、水を留去
し、残渣にエタノールを加えてＬ−カルニチンの塩酸塩
の粗結晶40gを得た。エタノール−アセトンにより、こ
の粗結晶を再結晶し、融点142℃、旋光度〔α▲〕23 Ｄ
▼−23゜（C4,H2O）のＬ−カルニチンクロリド18.1gを
得た。収率46％。
実施例３〜11 実施例１において、基質、触媒、反応条件を変えたほか
は、実施例１に準じて操作を行つた結果を次の第１表に
示す。
は、実施例１に準じて操作を行つた結果を次の第１表に
示す。
比較例１ 触媒としてRuBr2（（＋）−BINAP）を用いて、温度を19
℃、反応時間を16時間にし、その他は実施例１と同様に
操作した結果を第１表中に示した。
℃、反応時間を16時間にし、その他は実施例１と同様に
操作した結果を第１表中に示した。
〔発明の効果〕 本発明は、安価なルテニウム−光学活性ホスフイン錯体
を用いて、γ−ハロゲノ−β−ケトエステル類を比較的
高温、短時間で不斉水素化を完了させ、医薬品を合成す
るための中間体、あるいは液晶材料その他各種の有用な
化合物である光学純度の高い光学活性アルコールを効率
よく製造することのできる方法であり、さらにこの反応
生成物を単離することなく次の工程に使用して医薬品と
して重要なカルニチンを、つくることのできる工業的に
すぐれた方法である。
を用いて、γ−ハロゲノ−β−ケトエステル類を比較的
高温、短時間で不斉水素化を完了させ、医薬品を合成す
るための中間体、あるいは液晶材料その他各種の有用な
化合物である光学純度の高い光学活性アルコールを効率
よく製造することのできる方法であり、さらにこの反応
生成物を単離することなく次の工程に使用して医薬品と
して重要なカルニチンを、つくることのできる工業的に
すぐれた方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 229/22 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (56)参考文献 特開 昭59−118093（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−310847（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−1505（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ. ７（1975），Ｐ．421−423
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子、Ｒは低級アルキ
ル基を示す） で表わされるγ−ハロゲノ−β−ケトエステル類を、次
式（II） Ru2Cl4（Ｌ）２（C2H5）3N （II） （式中、Ｌは式（III） を示し、式中のR1は水素原子、メチル基またはｔ−ブチ
ル基を示す）、次式（IV） Ru（OCOR2）２（Ｌ） （IV） （式中、R2は低級アルキル基またはトリフロロメチル基
を示し、Ｌは上記と同じ意義を有する）、または次式
（Ｖ） RuX2（Ｌ） （Ｖ） （式中、ＸおよびＬは上記と同じ意義を有する）で表わ
されるルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の１種を触
媒として、温度70〜150℃において、不斉水素化を行う
ことを特徴とする次の一般式（VI） （式中、Ｒは上記と同じ意義を有する）で表わされる光
学活性アルコールの製造方法。 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の方法により製
造した光学活性アルコールを単離することなく、トリメ
チルアミンと反応せしめることを特徴とするカルニチン
の製造方法。
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1988
- 1988-02-19 JP JP63037032A patent/JPH0678277B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-17 DE DE8989301585T patent/DE68901889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 EP EP89301585A patent/EP0339764B1/en not_active Expired
- 1989-02-21 US US07/313,007 patent/US4895979A/en not_active Expired - Fee Related
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| US4895979A (en) | 1990-01-23 |
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