JP2005220020A - 光学活性３−ハロ−１、２−プロパンジオールの製造法 - Google Patents
光学活性３−ハロ−１、２−プロパンジオールの製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005220020A JP2005220020A JP2002045761A JP2002045761A JP2005220020A JP 2005220020 A JP2005220020 A JP 2005220020A JP 2002045761 A JP2002045761 A JP 2002045761A JP 2002045761 A JP2002045761 A JP 2002045761A JP 2005220020 A JP2005220020 A JP 2005220020A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- solvent
- represented
- production method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *CC1(O)OCC(C*)(O)OC1 Chemical compound *CC1(O)OCC(C*)(O)OC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
- C07C29/145—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones with hydrogen or hydrogen-containing gases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
【課題】医薬品中間体として有用な光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを安価な原料から簡便に製造できる方法を提供する。
【解決手段】安価に入手可能な２−クロロアリルアルコールと次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンを反応させてハロヒドロキシアセトン誘導体に変換した後、ハロヒドロキシアセトン誘導体を、遷移金属と光学活性ホスフィン配位子より調製される不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することにより、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを製造する。
【選択図】 なし。
【解決手段】安価に入手可能な２−クロロアリルアルコールと次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンを反応させてハロヒドロキシアセトン誘導体に変換した後、ハロヒドロキシアセトン誘導体を、遷移金属と光学活性ホスフィン配位子より調製される不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することにより、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを製造する。
【選択図】 なし。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール、とりわけ光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールの製法に関する。より詳細には、安価に入手可能な２−クロロアリルアルコールから簡便な方法によりハロヒドロキシアセトン誘導体を合成し、そのカルボニル基を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することを特徴とする、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール、とりわけ光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールの製造法としては、以下の様な方法が知られている。
１）微生物を用いて、ラセミ体の３−クロロ−１，２−プロパンジオールの一方の光学異性体のみを資化分解することより、（Ｓ）または（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを残存させる方法（化学と工業、１９９７年、７１巻、４８２〜４８９頁）。
２）ラセミ体の３−クロロ−１，２−プロパンジオールを、チオール化合物存在化下、微生物で処理することにより、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール及び（Ｓ）−チオグリセリンに変換した後、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを分離精製する方法（特開昭６２−１２２５９６、特開昭６２−１２２５９７）。
３）１−アセトキシ−３−クロロ−２―プロパノンを、微生物を用いて立体選択的に還元した後、リパーゼを用いて脱アセチル化することにより、光学活性３―クロロ−１，２―プロパンジオールを取得する方法（特開平１１−１０３８７８）
４）ラセミ体のエピクロルヒドリンを（Ｒ，Ｒ）−Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒存在下、不斉開環することにより、（Ｓ）−エピクロルヒドリン（収率４４％、光学純度９６％ｅｅ）及び（Ｒ）−３―クロロ−１，２−プロパンジオール（収率５０％、光学純度９６％ｅｅ）に変換した後、（Ｒ）−３―クロロ−１，２−プロパンジオールを分離精製する方法（ＷＯ００／００９４６３）。
【０００３】
しかしながら、１）の方法では光学分割法である為、理論収率は５０％以下であり、また原料の仕込濃度が低い為、生産性が悪い。２）の方法では、含硫化合物等の廃棄物が多量に副生する。３）の方法では、基質が極めて入手困難であり、またリパーゼを用いて脱アシルする必要がある為、煩雑な製法となる。４）の方法では、高価な不斉触媒が必要であり、得られる光学活性３―クロロ−１，２−プロパンジオールの光学純度も低い。このように、いずれの方法においても工業的に利用するには大きな課題を有している。
【０００４】
一方、プロキラルな化合物であるハロヒドロキシアセトン誘導体を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することにより、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを得る方法については、全く報告されていない。
【０００５】
ハロヒドロキシアセトン誘導体の製造法としては、以下の製造法が知られている。
５）α−クロロピルビン酸を硫酸存在下、オルト蟻酸メチル／メタノールで処理した後、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元することにより３−クロロ−２，２−ジメチルオキシ−１−プロパノールを合成し、これを酸で処理して１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを水溶液として得る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，２３５５〜２３５８）。
６）２−クロロアリルアルコールをＮ−ブロムスクシニルイミド（ＮＢＳ）で処理することにより、１−ブロモ−３−ヒドロキシアセトンを得る方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，１７３３〜１７３６）。
７）クロロプロパルギルアルコールを炭酸カリ存在下、ホルムアルデヒドと反応させることにより１−クロロ−２，３−メチレンジオキシプロペンに変換した後、これを酸で処理して１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを得る方法（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，７２４，１２８〜１３６）。
８）２−クロロアリルアルコールを次亜塩素酸（ＣｌＯＨ）で処理することにより、１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを得る方法（Ｊ.Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９６９，４２１）。
【０００６】
しかしながら、５）の方法では、高価な還元剤を使用しなけらばならず、また、工程数が長くて煩雑である、６）の方法では、出発原料が入手困難であり、高価なＮＢＳが必要である、７）の方法では、出発原料が高価であり、操作が煩雑である８）の方法では、入手困難な次亜塩素酸を用いる等、工業的製法としては、改善すべき点を有している。
【０００７】
また、１−クロロ−３−ヒドロキシアセトン、または、その２量体である２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの単離精製法については全く報告されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬品の中間体として有用な光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール、中でも光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールを安価で入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価に入手可能な２−クロロアリルアルコールから簡便な方法にてハロヒドロキシアセトン誘導体を合成し、そのカルボニル基を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することにより、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを簡便に製造できる方法を見出した。
【００１０】
さらに、上記製造法で副生する不純物を水と共沸除去する、または、有機溶剤を用いて目的物を晶析することにより高純度の目的物を取得できることも見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は下記式（１）；
【００１２】
【化９】
【００１３】
で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させることを特徴とする、下記式（２）；
【００１４】
【化１０】
【００１５】
（式中、Ｘはハロゲンを表す。）、または下記式（３）；
【００１６】
【化１１】
【００１７】
（式中、Ｘは前記と同じ。）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体の製造法である。
【００１８】
また、本発明は、前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させて、下記式（４）；
【００１９】
【化１２】
【００２０】
または、下記式（５）；
【００２１】
【化１３】
【００２２】
で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体とし、次いで共存する２，２，３−トリクロロプロパノールを水と共沸除去することを特徴とする前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体の製造法である。
【００２３】
また、本発明は、前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させて得られた、不純物が混入している前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を、有機溶剤を用いて晶析することにより上記不純物を除去し、前記式（５）で表される化合物の結晶として取得することを特徴とする、前記式（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体の製造法である。
【００２４】
また、本発明は、前記式（２）または（３）で表される化合物を、遷移金属と光学活性ホスフィン配位子より調製される不斉水素化と水素を用いて不斉水素化することを特徴とする下記式（６）；
【００２５】
【化１４】
【００２６】
で表される光学活性３−ハロ−１，２−−プロパンジオール誘導体の製造法でもある。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
前記式（１）、（２）、（３）及び（６）において、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、好ましくは、塩素原子を表す。また、前記式（６）において、＊は不斉炭素を表す。
【００２８】
前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールは、工業廃棄物として安価に入手可能できる。また、より安価な１，２，３−トリクロロプロパンまたは２，３−ジクロロプロペンを、炭酸カリウム等を用いて加水分解することにより製造することもできる（ＵＳ ２２８５３２９）。本発明においては、上記加水分解反応によって製造した２−クロロアリールアルコールを、単離精製して使用してもよいし、単離精製することなく加水分解反応液をそのまま、あるいは、反応液を蒸留して得られる２−クロロアリールアルコールと水の混合物として用いることもできる。
【００２９】
次に、本発明における光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールの製造法について説明する。
【００３０】
まず、本発明における前記式（２）または（３）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体の製造法について説明する。前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを溶媒に加え、酸性条件下にて次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンを添加することにより、前記式（２）または（３）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体を製造することができる。
【００３１】
上記次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンとしては、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、サラシ粉（Ｃａ（ＣｌＯ）2・ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）、高純度サラシ粉（ Ｃａ（ＣｌＯ）2・３Ｈ2Ｏ 、サラシ液（ Ｃａ（ＣｌＯ）2）、塩素、臭素、沃素等が挙げられ、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムまたは塩素が挙げられる。次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンの使用量は、２−クロロアリルアルコールと次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンのモル比として、５：１〜１：５、好ましくは１：１〜１：５、より好ましくは１：１〜１：２である。
【００３２】
本反応に使用できる溶媒としては水、または水を含む混合溶媒である。混合溶媒に用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶剤；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の含窒素系溶剤；ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶剤；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
本反応においては、生成物であるハロヒドロキシアセトン誘導体が中性〜アルカリ性では不安定な為、反応を酸性条件下にて行う必要がある。例えば、本反応の好適なｐＨ範囲としては、ｐＨ５以下、好ましくはｐＨ３以下である。また、本反応において次亜ハロゲン酸塩を用いる場合は、反応系がアルカリ条件になるのを防ぐ為に、予め対応する量の酸を添加しておく、あるいは酸を用いてｐＨコントロールしながら反応することが望ましい。
【００３４】
上記酸としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、クエン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、硫酸である。酸の使用量は、酸と次亜ハロゲン酸塩の当量比として、５：１〜１：５、好ましくは５：１〜１：２、より好ましくは２：１〜１：２である。
【００３５】
本反応の反応温度としては、好ましくは−２０〜６０℃、より好ましくは０〜４０℃である。本反応の反応時間としては、好ましくは１時間〜７２時間、より好ましくは１時間〜１０時間である。
【００３６】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば、クロロヒドロキシアセトン誘導体を含む反応液から、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出し、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００３７】
上記方法により前記式（４）または前記式（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を製造する場合、製造過程における分解や副反応のため、アセトール、１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシアセトン、２，５−ジ（ジクロロメチル）−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン、１，３−ジクロロアセトン、１，３−ジヒドロキシアセトン、２，２，３−トリクロロプロパノール等の各種不純物を含有しやすい。とりわけ、上記反応においては、１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシアセトン、２，５−ジ（ジクロロメチル）−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン、または２，２，３−トリクロロプロパノール等を副生する傾向があり、高品質の目的物を得るためには、これらの不純物を除去することが好ましい。
【００３８】
一般に、構造の類似した不純物（類縁物質）の除去は難しく、これらの不純物を除去して高品質の目的物を得るためには、優れた精製、単離方法が必要である。本発明者らは鋭意検討の結果、前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体及び不純物含有する水溶液から不純物を水と共沸除去すること、または、不純物を含有する前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を有機溶剤から晶析することにより、こ高純度の目的物を効率よく取得できる方法を開発するに至った。
【００３９】
前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体に含まれる不純物、特に２，２，３−トリクロロプロパノールは水との共沸混合物として留去することが好ましい。水との共沸除去は、例えば前記反応液を減圧加熱下に濃縮する等、常法により行うことができる。この方法により、目的物であるクロロヒドロキシアセトン誘導体をほとんどロスすることなく、２，２，３−トリクロロプロパノール等の不純物を除去することができる。
【００４０】
この様にして得られた反応液から一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、塩化メチレン等を用いて抽出した後、溶媒を留去することにより化学純度の高い目的物を効率よく取得することができる。
【００４１】
以上の操作を行って得られたクロロヒドロキシアセトンをさらに高品質化（化学純度を高める）する為には晶析を行うことが好ましい。
【００４２】
前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体の晶析は必ずしも容易ではないが、前述の不純物の共沸除去操作を行い、また、好適な晶析溶媒を利用することにより、驚くべきことに極めて容易に前記式（５）で表される２量体、２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの結晶として採取し得ることを見い出した。
【００４３】
本晶析は前記式（４）で表される１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの２量化反応とその２量体の結晶化により成り立っている。即ち、前記式（４）で表される１−クロロ−３−ヒドロキシアセトン（油状物）は適当な溶媒中にて冷却されることにより、２量化してより安定な前記式（５）で表される２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（結晶性化合物）に変換され、その後、２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンが結晶化して析出することにより、目的化合物が結晶として得られる。
【００４４】
本発明においては、不純物として少なくとも１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシアセトン、２，５−ジ（ジクロロメチル）−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン等を含有するクロロヒドロキシアセトン誘導体を、有機溶剤を用いて晶析することにより、上記不純物を除去し、高純度の２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンを取得することができる。
【００４５】
本工程において使用される有機溶剤として、湿結晶からの溶剤の乾燥や溶剤の回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較的沸点の低い有機溶剤が好ましく、一般には、１気圧以下で沸点が約１００℃以下の有機溶剤が挙げられる。
【００４６】
前記有機溶剤としては特に限定されず、具体的には例えば、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｒｅｔ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、γ―ブチロラクトン等のエステル系溶剤；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランアセトン等のエーテル系溶剤；メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，１―トリクロロエタン等のハロゲン系溶剤；ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤；メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤等が挙げられる。
【００４７】
好ましくはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤であり、更に溶剤コストや取り扱い性の総合的観点から、トルエン、キシレン等が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００４８】
前記有機溶剤を使用すると、前記化合物（５）の高い精製効果、即ち、各種不純物、とりわけ前記化合物（５）の類縁物質の効果的な除去が達成される。前記有機溶剤の使用量は、前記化合物（５）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば、前記化合物（５）に対し、好ましくは約３０倍重量以下であり、更に好ましくは約０．５〜１０倍重量である。
【００４９】
本発明において、前記化合物（５）の結晶化の際には、反応晶析、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、または、これらの晶析方法を組み合わせて用いることができる。なお、前記濃縮晶析は、前記有機溶剤以外の他の溶剤からなる溶液を前記有機溶剤からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
【００５０】
本発明において、結晶化に際しては前記有機溶剤の他に、前記化合物（５）の収量、処理濃度、及び得られる結晶の物性のうち、少なくとも１つを改善するために、更に補助的な溶剤を用いることができる。前記補助的な溶剤は、必要に応じて、前記有機溶剤に添加してもよく、予め補助的な溶剤と前記有機溶剤の混合溶液に前記化合物（５）を加熱溶解させ、冷却晶析することもできる。
【００５１】
前記補助的な溶剤としては、特に限定されず、例えばペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン等の脂肪族炭化水素系溶剤が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。なかでも、湿体からの溶剤の乾燥、溶剤の回収再利用（蒸留回収）、溶剤コストや取り扱い性等の総合的観点から、ヘキサン、ヘプタン等が好ましい。
【００５２】
前記補助的な溶剤の適切な使用量は、簡単な実験により設定できる。収量や結晶スラリーの流動性の観点からは、前記化合物（５）の結晶化のための操作が終了した時点において、前記有機溶剤と前記補助的な溶剤の容量比は、補助的な溶剤／前記溶剤として、２０以下となる量が好ましい。より好ましくは、１０以下となる量が用いられる。
【００５３】
本発明の精製、単離方法は、室温付近で実施することができる。必要に応じて、加温又は冷却をすることができ、例えば、約６０℃以下、通常は−３０℃〜５０℃で行う。
【００５４】
このようにして得られた前記化合物（５）は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄し、乾燥することもできる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。上記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
【００５５】
次に、本発明における光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール誘導体の製造法について説明する。
【００５６】
本発明では、前記式（２）又は（３）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化し、前記式（６）で表される光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを製造する。なかでも、医薬中間体としては光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールが好ましく、従って、本発明においては、前記式（４）又は（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を不斉水素化するのが好ましい。高純度の光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールを製造するためのには、上記の水との共沸により不純物を除去した化合物（４）または（５）を不斉水素化するのが好ましく、さらに、上記晶析法によって精製された化合物（５）を不斉水素化するのがより好ましい。
【００５７】
本発明で用いる不斉水素化触媒は遷移金属と光学活性ホスフィン配位子より調製される錯体である。
【００５８】
遷移金属としては、特には限定されないが、例えばルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、白金、ニッケル等が挙げられる。好ましくは、当該化合物に対する反応性の点からルテニウムである。
【００５９】
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、下記式（７）
【００６０】
【化１５】
【００６１】
で表される錯体、下記式（８）
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ2（ａｒｅｎｅ） （８）
（式中Ｐ−Ｐは光学活性ホスフィン配位子を表し、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表し、Ｙは前記と同じ）で表される錯体、又は、下記式（９）
【００６２】
【化１６】
【００６３】
で表される錯体などが挙げられる。
【００６４】
上記式（７）、（８）、（９）中、ホスフィン配位子としては、光学活性なビスホスフィンであり、光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰｈｏｓと称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン（ＢＰＥと称す）、又は光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ*と称す）等が挙げられ、好ましくは立体選択性、反応性の点から光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルである。
【００６５】
光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルにおけるアリール基としては、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル、２−ピリジル基、３−ピリジル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００６６】
上記式（７）において、Ｙとしては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子が好ましく、より好ましくは臭素原子である。
【００６７】
上記式（７）、及び（８）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、次のような方法が知られている。
（一）入手容易な［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ）2］（ここでシクロオクタ−１，５−ジエンを表す）と光学活性ビスホスフィンを混合加熱することにより、式（７）においてＹがメチルアリル基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする、若しくは更にＨＢｒ溶液と反応させ式（７）においてＹが臭素原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９４）５巻、６５５頁）。
（二）［ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）］nと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下反応させ、次いで酢酸ナトリウムを作用させることにより、式（７）においてＹがアセトキシ基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とするか、さらにこのものにハロゲン化水素水溶液を加え、式（７）においてＹがハロゲン原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６）１０８巻、７１１７頁）。
（三）［ＲｕＹ2（ａｒｅｎｅ）］2（式中Ｙは上記に同じ、ａｒｅｎｅは芳香族化合物を表す）と光学活性ビスホスフィンをジメチルホルムアミド中加熱することで、Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ2（ａｒｅｎｅ）とする方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）５７巻、４０５３頁）。
（四）Ｒｕ（ａｃａｃ）3（式中ａｃａｃはアセチルアセトナート基を表す）と光学活性ビスホスフィンを反応させ、式（７）においてＹがアセチルアセトナート基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ．（１９９３）１２巻、１４６７頁）。
なかでも、好ましくは上記（一）に記載の方法である。
【００６８】
上記式（９）において、Ｚはハロゲン原子であり、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられる。好ましくは塩素である。
【００６９】
上記式（９）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、［ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）］nと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下反応させる方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（１９９６）１５巻、１５２１頁）が挙げられる。
【００７０】
上記式（７）、（８）及び（９）で表される不斉水素化反応を触媒する金属錯体として、高立体選択性、高収率かつ比較的低い水素圧で反応を実施する点で、好ましくは、式（７）で表される錯体において、Ｙが臭素原子であり、光学活性ホスフィン配位子が光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）であるＲｕＢｒ2ＢＩＮＡＰ錯体である。
【００７１】
次に、上記触媒を用いた不斉水素化反応に関して説明する。
【００７２】
上記不斉触媒の当量としては、反応が十分に進行する量であれば特に制限されない。好ましい触媒使用量は、触媒や溶媒の種類、及び反応条件によって異なるが、反応速度および経済性を考慮すると上記式（２）及び（３）で表される化合物に対して１／５０〜１／１０００００当量、さらに好ましくは１／１００〜１／１００００当量である。
【００７３】
不斉水素化反応における水素圧は、好ましくは１−１００ｋｇ／ｃｍ2であり、より好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ2である。
【００７４】
反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、アセトン、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、水などが挙げられる。また、上記溶媒を単独で用いても良いし、混合して使用してもよい。好ましくは、水若しくはメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのプロトン性極性溶媒又は、プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒であり、より好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。
【００７５】
上記プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒の比率は任意に選択できるが、好ましくはプロトン性極性溶媒／水として１００／１〜１／１であり、さらに好ましくは２０／１〜４／１である。
【００７６】
上記反応は、例えば上記溶媒中、−５０℃〜１５０℃の穏和な条件から選択できるが、収率向上の点から、好ましくは０℃〜８０℃である。また、反応時間３０分〜２４時間程度反応することにより行うことができる。
【００７７】
上記反応の後処理としては、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー、あるいは蒸留により精製することで、目的の光学活性化合物を取得することができる。
【００７８】
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７９】
【実施例】
（実施例１） １−クロロ−３−ヒドロシアセトンの製造
２、３−ジクロロプロぺン２２．１９ｇ、炭酸カリウム３０．４１ｇを水１００ｍｌに溶解させた後、４８時間還流した。得られた加水分解反応液（２−クロロアリルアルコールを含有する）を氷冷し、濃硫酸２４．５ｇ添加した後、１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液１３３ｍｌをゆっくりと滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液を約１／２容量まで減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチルを留去して薄黄色油状の濃縮物１３．９ｇ（化学純度８０％、２，２，３−トリクロロプロパノール １％未満：下記条件にて分析）を得た。得られた濃縮物をシリカゲルカラムにて精製することにより、表題化合物を透明油状物として得た。
（ＧＣ分析条件）
カラム：ＰＥＧ−２０Ｍ １０％ ＣｈｒｏｍｓｏｒｂＷＡＷ ＤＭＣＳ ８０／１００（ジーエルサイエンス株式会社製）
Ｈ2：１．５ｋｇ/ｃｍ2
Ｎ2：０．５ｋｇ/ｃｍ2
Ａｉｒ：１．０ｋｇ/ｃｍ2
検出：ＦＩＤ
カラム温度：１５０℃
【００８０】
（実施例２） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの製造
１、２、３−トリクロロプロパン１４７．４ｇ、炭酸ナトリウム２３５．５ｇを水１０００ｍｌに溶解させた後、４８時間還流した。得られた加水分解反応液を蒸留することにより、沸点９５〜１００℃の留出画分２１２ｇを得た（２−クロロアリルアルコールを含有する）。濃硫酸５９ｇを水１００ｍｌに添加し、氷冷下にて上記留出各分を加えた後、１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液６３３ｍｌをゆっくり滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液の一部を酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチルを留去して薄黄色油状の濃縮物１．１ｇ（純度５７．１％、１，２，３−トリクロロプロパノール １５．６％：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８１】
（実施例３） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの製造
２−クロロアリルアルコール９２５ｍｇを２０％硫酸２．０８ｍｌに溶解した後、氷冷下にて１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液６．６７ｍｌをゆっくり滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチルを留去して薄黄色油状の濃縮物１．２１ｇ（純度６４．４％、１，２，３−トリロプロパノール １１．６％：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８２】
（実施例４） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの製造
２−クロロアリルアルコール９２５ｍｇを水５ｍｌに溶解した後、氷冷下にて塩素ガスを吹きこ込み、さらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、減圧濃縮することにより薄黄色油状の濃縮物１．０１ｇ（純度＝５８．３％、１，２，３−トリロプロパノール＝１９．５％：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８３】
（実施例５） ２，５−ジブロモメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの製造
２−クロロアリルアルコール９２５ｍｇを水５ｍｌに溶解した後、氷冷下にて臭素１．６ｇを添加し、さらに２時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて抽出し、減圧濃縮した後、濃縮液を冷却晶析することにより表題化合物の白色結晶２００ｍｇを得た。
【００８４】
（実施例６） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの精製
実施例２で得られた１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを含有する反応液を１／２容量まで減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出、減圧濃縮することにより、薄黄色油状の濃縮物８５ｇ（純度６７．９％、１，２，３−トリクロロプロパン １％以下：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８５】
（実施例７） ２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの精製
上記実施例６で得られた濃縮物をトルエン６０ｍｌに溶解させた後、氷冷下にて１２時間攪拌することにより晶析した。晶析溶液（スラリー状）にヘキサン６０ｍｌをゆっくりと適下した後、濾過することにより、表題化合物を白色結晶として得た（純度９９％以上：実施例１記載の条件にて分析）。
【００８６】
（実施例８） ２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの精製
実施例３で得られた濃縮物をトルエンに溶かした後、氷冷下にて１２時間攪拌することにより晶析した。晶析溶液（スラリー状）にヘキサンをゆっくりと適下した後、濾過することにより、表題化合物を白色結晶として得た（純度９９％以上：実施例１記載の条件にて分析）。
【００８７】
（実施例９） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い７０℃まで昇温させた後、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）で２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１０２．６ｍｇ（収率９３％）得た。
ここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオール（３３．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（５７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間反応させた。反応溶液に塩酸を加え酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた残査を薄層クロマトグラフィーにより精製し１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールを得た。このものの光学純度はＨＰＬＣ分析（キラルセルＡＤ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２３５ｎｍ）により、７９．０％ｅｅであった。（保持時間（Ｓ）体１８．７分、（Ｒ）体２１．１分）。
【００８８】
（実施例１０） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い５０℃まで昇温させた後、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）で２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１０８．５ｍｇ（収率９８％）得た。
実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、７５．８％ｅｅであった。
【００８９】
（実施例１１） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。水素置換を行い室温で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）で２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１８．５ｍｇ（収率１７％）得た。
実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、７１．４％ｅｅであった。
【００９０】
（実施例１２） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にエタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い１００℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を６２．４ｍｇ（収率５７％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、６７．８％ｅｅであった。
【００９１】
（実施例１３） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にイソプロパノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い１００℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を９．９ｍｇ（収率９％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、６７．５％ｅｅであった。
【００９２】
（実施例１４） （Ｓ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2ＢｉｓＰ＊（２．５ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢｉｓＰ*は（Ｓ、Ｓ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタンを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い７０℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を２６．２ｍｇ（収率２４％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、５２．１％ｅｅであった。
【００９３】
（実施例１５） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い７０℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１０１．０ｍｇ（収率９１％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、７８．０％ｅｅであった。
【００９４】
【発明の効果】
本発明の方法により、医薬品中間体として有用な光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを安価な原料から簡便に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール、とりわけ光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールの製法に関する。より詳細には、安価に入手可能な２−クロロアリルアルコールから簡便な方法によりハロヒドロキシアセトン誘導体を合成し、そのカルボニル基を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することを特徴とする、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール、とりわけ光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールの製造法としては、以下の様な方法が知られている。
１）微生物を用いて、ラセミ体の３−クロロ−１，２−プロパンジオールの一方の光学異性体のみを資化分解することより、（Ｓ）または（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを残存させる方法（化学と工業、１９９７年、７１巻、４８２〜４８９頁）。
２）ラセミ体の３−クロロ−１，２−プロパンジオールを、チオール化合物存在化下、微生物で処理することにより、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール及び（Ｓ）−チオグリセリンに変換した後、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを分離精製する方法（特開昭６２−１２２５９６、特開昭６２−１２２５９７）。
３）１−アセトキシ−３−クロロ−２―プロパノンを、微生物を用いて立体選択的に還元した後、リパーゼを用いて脱アセチル化することにより、光学活性３―クロロ−１，２―プロパンジオールを取得する方法（特開平１１−１０３８７８）
４）ラセミ体のエピクロルヒドリンを（Ｒ，Ｒ）−Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒存在下、不斉開環することにより、（Ｓ）−エピクロルヒドリン（収率４４％、光学純度９６％ｅｅ）及び（Ｒ）−３―クロロ−１，２−プロパンジオール（収率５０％、光学純度９６％ｅｅ）に変換した後、（Ｒ）−３―クロロ−１，２−プロパンジオールを分離精製する方法（ＷＯ００／００９４６３）。
【０００３】
しかしながら、１）の方法では光学分割法である為、理論収率は５０％以下であり、また原料の仕込濃度が低い為、生産性が悪い。２）の方法では、含硫化合物等の廃棄物が多量に副生する。３）の方法では、基質が極めて入手困難であり、またリパーゼを用いて脱アシルする必要がある為、煩雑な製法となる。４）の方法では、高価な不斉触媒が必要であり、得られる光学活性３―クロロ−１，２−プロパンジオールの光学純度も低い。このように、いずれの方法においても工業的に利用するには大きな課題を有している。
【０００４】
一方、プロキラルな化合物であるハロヒドロキシアセトン誘導体を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することにより、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを得る方法については、全く報告されていない。
【０００５】
ハロヒドロキシアセトン誘導体の製造法としては、以下の製造法が知られている。
５）α−クロロピルビン酸を硫酸存在下、オルト蟻酸メチル／メタノールで処理した後、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元することにより３−クロロ−２，２−ジメチルオキシ−１−プロパノールを合成し、これを酸で処理して１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを水溶液として得る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，２３５５〜２３５８）。
６）２−クロロアリルアルコールをＮ−ブロムスクシニルイミド（ＮＢＳ）で処理することにより、１−ブロモ−３−ヒドロキシアセトンを得る方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，１７３３〜１７３６）。
７）クロロプロパルギルアルコールを炭酸カリ存在下、ホルムアルデヒドと反応させることにより１−クロロ−２，３−メチレンジオキシプロペンに変換した後、これを酸で処理して１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを得る方法（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，７２４，１２８〜１３６）。
８）２−クロロアリルアルコールを次亜塩素酸（ＣｌＯＨ）で処理することにより、１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを得る方法（Ｊ.Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９６９，４２１）。
【０００６】
しかしながら、５）の方法では、高価な還元剤を使用しなけらばならず、また、工程数が長くて煩雑である、６）の方法では、出発原料が入手困難であり、高価なＮＢＳが必要である、７）の方法では、出発原料が高価であり、操作が煩雑である８）の方法では、入手困難な次亜塩素酸を用いる等、工業的製法としては、改善すべき点を有している。
【０００７】
また、１−クロロ−３−ヒドロキシアセトン、または、その２量体である２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの単離精製法については全く報告されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬品の中間体として有用な光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール、中でも光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールを安価で入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価に入手可能な２−クロロアリルアルコールから簡便な方法にてハロヒドロキシアセトン誘導体を合成し、そのカルボニル基を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することにより、光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを簡便に製造できる方法を見出した。
【００１０】
さらに、上記製造法で副生する不純物を水と共沸除去する、または、有機溶剤を用いて目的物を晶析することにより高純度の目的物を取得できることも見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は下記式（１）；
【００１２】
【化９】
で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させることを特徴とする、下記式（２）；
【００１４】
【化１０】
（式中、Ｘはハロゲンを表す。）、または下記式（３）；
【００１６】
【化１１】
（式中、Ｘは前記と同じ。）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体の製造法である。
【００１８】
また、本発明は、前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させて、下記式（４）；
【００１９】
【化１２】
または、下記式（５）；
【００２１】
【化１３】
で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体とし、次いで共存する２，２，３−トリクロロプロパノールを水と共沸除去することを特徴とする前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体の製造法である。
【００２３】
また、本発明は、前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させて得られた、不純物が混入している前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を、有機溶剤を用いて晶析することにより上記不純物を除去し、前記式（５）で表される化合物の結晶として取得することを特徴とする、前記式（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体の製造法である。
【００２４】
また、本発明は、前記式（２）または（３）で表される化合物を、遷移金属と光学活性ホスフィン配位子より調製される不斉水素化と水素を用いて不斉水素化することを特徴とする下記式（６）；
【００２５】
【化１４】
で表される光学活性３−ハロ−１，２−−プロパンジオール誘導体の製造法でもある。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
前記式（１）、（２）、（３）及び（６）において、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、好ましくは、塩素原子を表す。また、前記式（６）において、＊は不斉炭素を表す。
【００２８】
前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールは、工業廃棄物として安価に入手可能できる。また、より安価な１，２，３−トリクロロプロパンまたは２，３−ジクロロプロペンを、炭酸カリウム等を用いて加水分解することにより製造することもできる（ＵＳ ２２８５３２９）。本発明においては、上記加水分解反応によって製造した２−クロロアリールアルコールを、単離精製して使用してもよいし、単離精製することなく加水分解反応液をそのまま、あるいは、反応液を蒸留して得られる２−クロロアリールアルコールと水の混合物として用いることもできる。
【００２９】
次に、本発明における光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールの製造法について説明する。
【００３０】
まず、本発明における前記式（２）または（３）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体の製造法について説明する。前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを溶媒に加え、酸性条件下にて次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンを添加することにより、前記式（２）または（３）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体を製造することができる。
【００３１】
上記次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンとしては、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、サラシ粉（Ｃａ（ＣｌＯ）2・ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）、高純度サラシ粉（ Ｃａ（ＣｌＯ）2・３Ｈ2Ｏ 、サラシ液（ Ｃａ（ＣｌＯ）2）、塩素、臭素、沃素等が挙げられ、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムまたは塩素が挙げられる。次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンの使用量は、２−クロロアリルアルコールと次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンのモル比として、５：１〜１：５、好ましくは１：１〜１：５、より好ましくは１：１〜１：２である。
【００３２】
本反応に使用できる溶媒としては水、または水を含む混合溶媒である。混合溶媒に用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶剤；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の含窒素系溶剤；ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶剤；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
本反応においては、生成物であるハロヒドロキシアセトン誘導体が中性〜アルカリ性では不安定な為、反応を酸性条件下にて行う必要がある。例えば、本反応の好適なｐＨ範囲としては、ｐＨ５以下、好ましくはｐＨ３以下である。また、本反応において次亜ハロゲン酸塩を用いる場合は、反応系がアルカリ条件になるのを防ぐ為に、予め対応する量の酸を添加しておく、あるいは酸を用いてｐＨコントロールしながら反応することが望ましい。
【００３４】
上記酸としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、クエン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、硫酸である。酸の使用量は、酸と次亜ハロゲン酸塩の当量比として、５：１〜１：５、好ましくは５：１〜１：２、より好ましくは２：１〜１：２である。
【００３５】
本反応の反応温度としては、好ましくは−２０〜６０℃、より好ましくは０〜４０℃である。本反応の反応時間としては、好ましくは１時間〜７２時間、より好ましくは１時間〜１０時間である。
【００３６】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば、クロロヒドロキシアセトン誘導体を含む反応液から、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出し、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００３７】
上記方法により前記式（４）または前記式（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を製造する場合、製造過程における分解や副反応のため、アセトール、１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシアセトン、２，５−ジ（ジクロロメチル）−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン、１，３−ジクロロアセトン、１，３−ジヒドロキシアセトン、２，２，３−トリクロロプロパノール等の各種不純物を含有しやすい。とりわけ、上記反応においては、１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシアセトン、２，５−ジ（ジクロロメチル）−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン、または２，２，３−トリクロロプロパノール等を副生する傾向があり、高品質の目的物を得るためには、これらの不純物を除去することが好ましい。
【００３８】
一般に、構造の類似した不純物（類縁物質）の除去は難しく、これらの不純物を除去して高品質の目的物を得るためには、優れた精製、単離方法が必要である。本発明者らは鋭意検討の結果、前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体及び不純物含有する水溶液から不純物を水と共沸除去すること、または、不純物を含有する前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を有機溶剤から晶析することにより、こ高純度の目的物を効率よく取得できる方法を開発するに至った。
【００３９】
前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体に含まれる不純物、特に２，２，３−トリクロロプロパノールは水との共沸混合物として留去することが好ましい。水との共沸除去は、例えば前記反応液を減圧加熱下に濃縮する等、常法により行うことができる。この方法により、目的物であるクロロヒドロキシアセトン誘導体をほとんどロスすることなく、２，２，３−トリクロロプロパノール等の不純物を除去することができる。
【００４０】
この様にして得られた反応液から一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、塩化メチレン等を用いて抽出した後、溶媒を留去することにより化学純度の高い目的物を効率よく取得することができる。
【００４１】
以上の操作を行って得られたクロロヒドロキシアセトンをさらに高品質化（化学純度を高める）する為には晶析を行うことが好ましい。
【００４２】
前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体の晶析は必ずしも容易ではないが、前述の不純物の共沸除去操作を行い、また、好適な晶析溶媒を利用することにより、驚くべきことに極めて容易に前記式（５）で表される２量体、２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの結晶として採取し得ることを見い出した。
【００４３】
本晶析は前記式（４）で表される１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの２量化反応とその２量体の結晶化により成り立っている。即ち、前記式（４）で表される１−クロロ−３−ヒドロキシアセトン（油状物）は適当な溶媒中にて冷却されることにより、２量化してより安定な前記式（５）で表される２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（結晶性化合物）に変換され、その後、２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンが結晶化して析出することにより、目的化合物が結晶として得られる。
【００４４】
本発明においては、不純物として少なくとも１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシアセトン、２，５−ジ（ジクロロメチル）−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン等を含有するクロロヒドロキシアセトン誘導体を、有機溶剤を用いて晶析することにより、上記不純物を除去し、高純度の２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンを取得することができる。
【００４５】
本工程において使用される有機溶剤として、湿結晶からの溶剤の乾燥や溶剤の回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較的沸点の低い有機溶剤が好ましく、一般には、１気圧以下で沸点が約１００℃以下の有機溶剤が挙げられる。
【００４６】
前記有機溶剤としては特に限定されず、具体的には例えば、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｒｅｔ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、γ―ブチロラクトン等のエステル系溶剤；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランアセトン等のエーテル系溶剤；メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，１―トリクロロエタン等のハロゲン系溶剤；ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤；メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤等が挙げられる。
【００４７】
好ましくはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤であり、更に溶剤コストや取り扱い性の総合的観点から、トルエン、キシレン等が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００４８】
前記有機溶剤を使用すると、前記化合物（５）の高い精製効果、即ち、各種不純物、とりわけ前記化合物（５）の類縁物質の効果的な除去が達成される。前記有機溶剤の使用量は、前記化合物（５）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば、前記化合物（５）に対し、好ましくは約３０倍重量以下であり、更に好ましくは約０．５〜１０倍重量である。
【００４９】
本発明において、前記化合物（５）の結晶化の際には、反応晶析、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、または、これらの晶析方法を組み合わせて用いることができる。なお、前記濃縮晶析は、前記有機溶剤以外の他の溶剤からなる溶液を前記有機溶剤からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
【００５０】
本発明において、結晶化に際しては前記有機溶剤の他に、前記化合物（５）の収量、処理濃度、及び得られる結晶の物性のうち、少なくとも１つを改善するために、更に補助的な溶剤を用いることができる。前記補助的な溶剤は、必要に応じて、前記有機溶剤に添加してもよく、予め補助的な溶剤と前記有機溶剤の混合溶液に前記化合物（５）を加熱溶解させ、冷却晶析することもできる。
【００５１】
前記補助的な溶剤としては、特に限定されず、例えばペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン等の脂肪族炭化水素系溶剤が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。なかでも、湿体からの溶剤の乾燥、溶剤の回収再利用（蒸留回収）、溶剤コストや取り扱い性等の総合的観点から、ヘキサン、ヘプタン等が好ましい。
【００５２】
前記補助的な溶剤の適切な使用量は、簡単な実験により設定できる。収量や結晶スラリーの流動性の観点からは、前記化合物（５）の結晶化のための操作が終了した時点において、前記有機溶剤と前記補助的な溶剤の容量比は、補助的な溶剤／前記溶剤として、２０以下となる量が好ましい。より好ましくは、１０以下となる量が用いられる。
【００５３】
本発明の精製、単離方法は、室温付近で実施することができる。必要に応じて、加温又は冷却をすることができ、例えば、約６０℃以下、通常は−３０℃〜５０℃で行う。
【００５４】
このようにして得られた前記化合物（５）は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄し、乾燥することもできる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。上記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
【００５５】
次に、本発明における光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオール誘導体の製造法について説明する。
【００５６】
本発明では、前記式（２）又は（３）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体を不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化し、前記式（６）で表される光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを製造する。なかでも、医薬中間体としては光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールが好ましく、従って、本発明においては、前記式（４）又は（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を不斉水素化するのが好ましい。高純度の光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールを製造するためのには、上記の水との共沸により不純物を除去した化合物（４）または（５）を不斉水素化するのが好ましく、さらに、上記晶析法によって精製された化合物（５）を不斉水素化するのがより好ましい。
【００５７】
本発明で用いる不斉水素化触媒は遷移金属と光学活性ホスフィン配位子より調製される錯体である。
【００５８】
遷移金属としては、特には限定されないが、例えばルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、白金、ニッケル等が挙げられる。好ましくは、当該化合物に対する反応性の点からルテニウムである。
【００５９】
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、下記式（７）
【００６０】
【化１５】
で表される錯体、下記式（８）
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ2（ａｒｅｎｅ） （８）
（式中Ｐ−Ｐは光学活性ホスフィン配位子を表し、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表し、Ｙは前記と同じ）で表される錯体、又は、下記式（９）
【００６２】
【化１６】
で表される錯体などが挙げられる。
【００６４】
上記式（７）、（８）、（９）中、ホスフィン配位子としては、光学活性なビスホスフィンであり、光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰｈｏｓと称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン（ＢＰＥと称す）、又は光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ*と称す）等が挙げられ、好ましくは立体選択性、反応性の点から光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルである。
【００６５】
光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルにおけるアリール基としては、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル、２−ピリジル基、３−ピリジル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００６６】
上記式（７）において、Ｙとしては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子が好ましく、より好ましくは臭素原子である。
【００６７】
上記式（７）、及び（８）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、次のような方法が知られている。
（一）入手容易な［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ）2］（ここでシクロオクタ−１，５−ジエンを表す）と光学活性ビスホスフィンを混合加熱することにより、式（７）においてＹがメチルアリル基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする、若しくは更にＨＢｒ溶液と反応させ式（７）においてＹが臭素原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９４）５巻、６５５頁）。
（二）［ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）］nと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下反応させ、次いで酢酸ナトリウムを作用させることにより、式（７）においてＹがアセトキシ基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とするか、さらにこのものにハロゲン化水素水溶液を加え、式（７）においてＹがハロゲン原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６）１０８巻、７１１７頁）。
（三）［ＲｕＹ2（ａｒｅｎｅ）］2（式中Ｙは上記に同じ、ａｒｅｎｅは芳香族化合物を表す）と光学活性ビスホスフィンをジメチルホルムアミド中加熱することで、Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ2（ａｒｅｎｅ）とする方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）５７巻、４０５３頁）。
（四）Ｒｕ（ａｃａｃ）3（式中ａｃａｃはアセチルアセトナート基を表す）と光学活性ビスホスフィンを反応させ、式（７）においてＹがアセチルアセトナート基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ．（１９９３）１２巻、１４６７頁）。
なかでも、好ましくは上記（一）に記載の方法である。
【００６８】
上記式（９）において、Ｚはハロゲン原子であり、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられる。好ましくは塩素である。
【００６９】
上記式（９）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、［ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）］nと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下反応させる方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（１９９６）１５巻、１５２１頁）が挙げられる。
【００７０】
上記式（７）、（８）及び（９）で表される不斉水素化反応を触媒する金属錯体として、高立体選択性、高収率かつ比較的低い水素圧で反応を実施する点で、好ましくは、式（７）で表される錯体において、Ｙが臭素原子であり、光学活性ホスフィン配位子が光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）であるＲｕＢｒ2ＢＩＮＡＰ錯体である。
【００７１】
次に、上記触媒を用いた不斉水素化反応に関して説明する。
【００７２】
上記不斉触媒の当量としては、反応が十分に進行する量であれば特に制限されない。好ましい触媒使用量は、触媒や溶媒の種類、及び反応条件によって異なるが、反応速度および経済性を考慮すると上記式（２）及び（３）で表される化合物に対して１／５０〜１／１０００００当量、さらに好ましくは１／１００〜１／１００００当量である。
【００７３】
不斉水素化反応における水素圧は、好ましくは１−１００ｋｇ／ｃｍ2であり、より好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ2である。
【００７４】
反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、アセトン、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、水などが挙げられる。また、上記溶媒を単独で用いても良いし、混合して使用してもよい。好ましくは、水若しくはメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのプロトン性極性溶媒又は、プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒であり、より好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。
【００７５】
上記プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒の比率は任意に選択できるが、好ましくはプロトン性極性溶媒／水として１００／１〜１／１であり、さらに好ましくは２０／１〜４／１である。
【００７６】
上記反応は、例えば上記溶媒中、−５０℃〜１５０℃の穏和な条件から選択できるが、収率向上の点から、好ましくは０℃〜８０℃である。また、反応時間３０分〜２４時間程度反応することにより行うことができる。
【００７７】
上記反応の後処理としては、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー、あるいは蒸留により精製することで、目的の光学活性化合物を取得することができる。
【００７８】
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７９】
【実施例】
（実施例１） １−クロロ−３−ヒドロシアセトンの製造
２、３−ジクロロプロぺン２２．１９ｇ、炭酸カリウム３０．４１ｇを水１００ｍｌに溶解させた後、４８時間還流した。得られた加水分解反応液（２−クロロアリルアルコールを含有する）を氷冷し、濃硫酸２４．５ｇ添加した後、１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液１３３ｍｌをゆっくりと滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液を約１／２容量まで減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチルを留去して薄黄色油状の濃縮物１３．９ｇ（化学純度８０％、２，２，３−トリクロロプロパノール １％未満：下記条件にて分析）を得た。得られた濃縮物をシリカゲルカラムにて精製することにより、表題化合物を透明油状物として得た。
（ＧＣ分析条件）
カラム：ＰＥＧ−２０Ｍ １０％ ＣｈｒｏｍｓｏｒｂＷＡＷ ＤＭＣＳ ８０／１００（ジーエルサイエンス株式会社製）
Ｈ2：１．５ｋｇ/ｃｍ2
Ｎ2：０．５ｋｇ/ｃｍ2
Ａｉｒ：１．０ｋｇ/ｃｍ2
検出：ＦＩＤ
カラム温度：１５０℃
【００８０】
（実施例２） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの製造
１、２、３−トリクロロプロパン１４７．４ｇ、炭酸ナトリウム２３５．５ｇを水１０００ｍｌに溶解させた後、４８時間還流した。得られた加水分解反応液を蒸留することにより、沸点９５〜１００℃の留出画分２１２ｇを得た（２−クロロアリルアルコールを含有する）。濃硫酸５９ｇを水１００ｍｌに添加し、氷冷下にて上記留出各分を加えた後、１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液６３３ｍｌをゆっくり滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液の一部を酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチルを留去して薄黄色油状の濃縮物１．１ｇ（純度５７．１％、１，２，３−トリクロロプロパノール １５．６％：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８１】
（実施例３） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの製造
２−クロロアリルアルコール９２５ｍｇを２０％硫酸２．０８ｍｌに溶解した後、氷冷下にて１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液６．６７ｍｌをゆっくり滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチルを留去して薄黄色油状の濃縮物１．２１ｇ（純度６４．４％、１，２，３−トリロプロパノール １１．６％：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８２】
（実施例４） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの製造
２−クロロアリルアルコール９２５ｍｇを水５ｍｌに溶解した後、氷冷下にて塩素ガスを吹きこ込み、さらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、減圧濃縮することにより薄黄色油状の濃縮物１．０１ｇ（純度＝５８．３％、１，２，３−トリロプロパノール＝１９．５％：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８３】
（実施例５） ２，５−ジブロモメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの製造
２−クロロアリルアルコール９２５ｍｇを水５ｍｌに溶解した後、氷冷下にて臭素１．６ｇを添加し、さらに２時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて抽出し、減圧濃縮した後、濃縮液を冷却晶析することにより表題化合物の白色結晶２００ｍｇを得た。
【００８４】
（実施例６） １−クロロ−３−ヒドロキシアセトンの精製
実施例２で得られた１−クロロ−３−ヒドロキシアセトンを含有する反応液を１／２容量まで減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出、減圧濃縮することにより、薄黄色油状の濃縮物８５ｇ（純度６７．９％、１，２，３−トリクロロプロパン １％以下：実施例１記載の条件にて分析）を得た。
【００８５】
（実施例７） ２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの精製
上記実施例６で得られた濃縮物をトルエン６０ｍｌに溶解させた後、氷冷下にて１２時間攪拌することにより晶析した。晶析溶液（スラリー状）にヘキサン６０ｍｌをゆっくりと適下した後、濾過することにより、表題化合物を白色結晶として得た（純度９９％以上：実施例１記載の条件にて分析）。
【００８６】
（実施例８） ２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの精製
実施例３で得られた濃縮物をトルエンに溶かした後、氷冷下にて１２時間攪拌することにより晶析した。晶析溶液（スラリー状）にヘキサンをゆっくりと適下した後、濾過することにより、表題化合物を白色結晶として得た（純度９９％以上：実施例１記載の条件にて分析）。
【００８７】
（実施例９） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い７０℃まで昇温させた後、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）で２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１０２．６ｍｇ（収率９３％）得た。
ここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオール（３３．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（５７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間反応させた。反応溶液に塩酸を加え酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた残査を薄層クロマトグラフィーにより精製し１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールを得た。このものの光学純度はＨＰＬＣ分析（キラルセルＡＤ、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２３５ｎｍ）により、７９．０％ｅｅであった。（保持時間（Ｓ）体１８．７分、（Ｒ）体２１．１分）。
【００８８】
（実施例１０） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い５０℃まで昇温させた後、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）で２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１０８．５ｍｇ（収率９８％）得た。
実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、７５．８％ｅｅであった。
【００８９】
（実施例１１） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。水素置換を行い室温で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）で２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１８．５ｍｇ（収率１７％）得た。
実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、７１．４％ｅｅであった。
【００９０】
（実施例１２） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にエタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い１００℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を６２．４ｍｇ（収率５７％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、６７．８％ｅｅであった。
【００９１】
（実施例１３） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にイソプロパノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い１００℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を９．９ｍｇ（収率９％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、６７．５％ｅｅであった。
【００９２】
（実施例１４） （Ｓ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2ＢｉｓＰ＊（２．５ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢｉｓＰ*は（Ｓ、Ｓ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタンを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い７０℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を２６．２ｍｇ（収率２４％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、５２．１％ｅｅであった。
【００９３】
（実施例１５） （Ｒ）−３−クロロ−１、２−プロパンジオールの製造
２，５−ジクロロメチル−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（１０８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２、２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す。）にメタノール−水（１０／１）溶液を２ｍＬ加え、窒素雰囲気下で完全に溶解させた。室温で水素置換を行い７０℃で、水素圧（３．０ｋｇ／ｃｍ2）、２０時間反応させた。水素ガスを放棄した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１０１．０ｍｇ（収率９１％）得た。実施例５と同様の方法にてここで得られた３−クロロ−１、２−プロパンジオールを１−クロロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールとしたのち光学純度をＨＰＬＣ分析にて測定したところ、７８．０％ｅｅであった。
【００９４】
【発明の効果】
本発明の方法により、医薬品中間体として有用な光学活性３−ハロ−１，２−プロパンジオールを安価な原料から簡便に製造することができる。
Claims (29)
- 下記式（１）；
- Ｘが塩素である請求項１記載の製造法。
- 次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンが、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、サラシ粉（Ｃａ（ＣｌＯ）2・ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）、高純度サラシ粉（Ｃａ（ＣｌＯ）2・３Ｈ2Ｏ）、サラシ液（Ｃａ（ＣｌＯ）2）、塩素、臭素、またはヨウ素である請求項１記載の製造法。
- 次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンが次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）または塩素である請求項１記載の製造法。
- ２−クロロアリルアルコールとして、１，２，３−トリクロロプロパン若しくは２，３−ジクロロプロペンをアルカリ加水分解した反応液、又は、該加水分解反応液を蒸留して得られる２−クロロアリルアルコールと水との混合物を用いることを特徴とする請求項１記載の製造法。
- 前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させて、下記式（４）；
- 前記式（１）で表される２−クロロアリルアルコールを、酸性条件下、次亜ハロゲン酸塩またはハロゲンと反応させて得られた、不純物が混入している前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を、有機溶剤を用いて晶析することにより上記不純物を除去し、前記式（５）で表される化合物の結晶として取得することを特徴とする、前記式（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体の製造法。
- 上記不純物がアセトール、１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−プロパノン、２，５−ジ（ジクロロメチル）−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン、または２，２，３−トリクロロプロパノールである請求項８記載の製造法。
- 晶析に先立ち、前記式（４）又は（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体に混入している２，２，３−トリクロロプロパノールを、水と共沸除去することを特徴とする請求項７記載の製造法。
- 上記有機溶剤がエステル系溶剤、エーテル系溶剤、ケトン系溶剤、ニトリル系溶剤、ハロゲン系溶剤、芳香族炭化水素系溶剤またはアルコールからなる群より選択された少なくとも１種である請求項７記載の製造法。
- 上記有機溶剤が酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸メチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーエル、ジエチルエーエル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーエル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、Ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールからなる群より選択された少なくとも１種である請求項７記載の製造法。
- 前記式（５）で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、得られる結晶の物性のうち少なくとも１つを改善するために、さらに補助的な溶剤を用いて行う請求項７記載の製造法。
- 補助的な溶剤が脂肪族炭化水素系溶剤である請求項１２記載の製造法。
- 脂肪族炭化水素系溶剤が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタンからなる群より選択された少なくとも１種である請求項１３記載の製造法。
- 補助的な溶剤の使用量は、結晶化の為の操作が収量した時点で、前記有機溶剤と前記補助的な溶剤との容量比が、補助的な溶剤／前記有機溶剤として２０以下である請求項１２記載の製造法。
- 前記式（２）または（３）で表されるハロヒドロキシアセトン誘導体を、遷移金属と光学活性ホスフィン配位子より調製される不斉水素化触媒と水素を用いて不斉水素化することを特徴とする一般式（６）；
- 請求項１記載の方法で製造された前記式（２）または（３）で表されるハロヒドロキシアセトンを用いる請求項１６記載の製造法。
- 前記式（２）または（３）において、Ｘが塩素原子である前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を用いる請求項１６記載の製造法。
- 請求項６または７記載の方法で製造された前記式（４）または（５）で表されるクロロヒドロキシアセトン誘導体を用いる請求項１８記載の製造法。
- 光学活性ホスフィン配位子が光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル、又は光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタンである請求項１６記載の製造法。
- 光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルである請求項２０記載の製造法。
- 遷移金属がルテニウムである請求項１６記載の製造法。
- ルテニウムと光学活性ホスフィン配位子より調製される錯体として下記式（７）；
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ2（ａｒｅｎｅ） （８）
（式中Ｐ−Ｐは光学活性ホスフィン配位子を表し、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表し、Ｙは前記と同じ）で表される錯体、又は、下記式（９）
- 触媒として、式（７）においてＹが臭素原子である化合物を用いる請求項２３記載の製造法。
- 触媒として、式（７）において光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルであり、Ｙが臭素原子である錯体を用いる請求項２３記載の製造法。
- 反応を水素圧１〜１０ｋｇ／ｃｍ2で行う請求項１６記載の製造法。
- 反応を０〜８０℃の反応温度で行う請求項１６記載の製造法。
- 反応溶媒としてプロトン性溶媒−水混合溶媒を用いる請求項１６記載の製造法。
- プロトン溶媒としてメタノールを用い、メタノール−水混合溶媒を使用する請求項２８記載の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002045761A JP2005220020A (ja) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | 光学活性３−ハロ−１、２−プロパンジオールの製造法 |
| PCT/JP2003/001962 WO2003070676A1 (fr) | 2002-02-22 | 2003-02-24 | Procede de production de derive de 3-halo-1,2-propanediol optiquement actif |
| AU2003211264A AU2003211264A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-02-24 | Process for producing optically active 3-halo-1,2-propanediol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002045761A JP2005220020A (ja) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | 光学活性３−ハロ−１、２−プロパンジオールの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005220020A true JP2005220020A (ja) | 2005-08-18 |
Family
ID=27750599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002045761A Pending JP2005220020A (ja) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | 光学活性３−ハロ−１、２−プロパンジオールの製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2005220020A (ja) |
| AU (1) | AU2003211264A1 (ja) |
| WO (1) | WO2003070676A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022515562A (ja) * | 2019-02-20 | 2022-02-18 | アークサーダ・アー・ゲー | 均一Ｎｉ触媒作用によるフルオロアルキル化１，４－ジオキサンを調製するための方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2285329A (en) * | 1937-12-06 | 1942-06-02 | Dow Chemical Co | Preparation of 2-chloroallyl compounds |
| JPH064544B2 (ja) * | 1987-06-19 | 1994-01-19 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アルコ−ルの製造方法 |
| JPH0678277B2 (ja) * | 1988-02-19 | 1994-10-05 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 |
| EP0592881B1 (en) * | 1992-10-05 | 1998-05-20 | Takasago International Corporation | Process for producing optically active gamma-hydroxyketones |
| JP3445074B2 (ja) * | 1996-09-20 | 2003-09-08 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム−ホスフィン錯体の製造方法 |
| WO2003018523A1 (fr) * | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Kaneka Corporation | Procede de fabrication d'un derive d'halopropanediol optiquement actif |
-
2002
- 2002-02-22 JP JP2002045761A patent/JP2005220020A/ja active Pending
-
2003
- 2003-02-24 AU AU2003211264A patent/AU2003211264A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-24 WO PCT/JP2003/001962 patent/WO2003070676A1/ja active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022515562A (ja) * | 2019-02-20 | 2022-02-18 | アークサーダ・アー・ゲー | 均一Ｎｉ触媒作用によるフルオロアルキル化１，４－ジオキサンを調製するための方法 |
| JP7075543B2 (ja) | 2019-02-20 | 2022-05-25 | アークサーダ・アー・ゲー | 均一Ｎｉ触媒作用によるフルオロアルキル化１，４－ジオキセンを調製するための方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003070676A1 (fr) | 2003-08-28 |
| AU2003211264A1 (en) | 2003-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4718452B2 (ja) | 光学活性遷移金属−ジアミン錯体及びこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法 | |
| JP2015131824A (ja) | １−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製方法 | |
| WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法 | |
| KR20160125115A (ko) | 3-히드록시테트라하이드로퓨란의 제조방법 | |
| US7435838B2 (en) | Crystalline citalopram diol intermediate alkali | |
| JP2005220020A (ja) | 光学活性３−ハロ−１、２−プロパンジオールの製造法 | |
| CN110092802B (zh) | 一种制备曲贝替定中间体的方法 | |
| JPH09208558A (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| JP2010037206A (ja) | 光学活性なｏ−メチルセリンまたはその塩の製造法 | |
| JP4308155B2 (ja) | δ−イミノマロン酸誘導体の製造方法、及びそのための触媒 | |
| JP2005220041A (ja) | 水溶性遷移金属−ジアミン錯体、及びその製造方法、並びにその用途 | |
| CN108929226B (zh) | 一种制备苯甲酰甲酸酯衍生物的方法 | |
| JP2005526134A5 (ja) | ||
| JP2006036710A (ja) | 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法 | |
| CN1296342C (zh) | 炔化合物的制造方法 | |
| JP2005526134A (ja) | 水素添加されたβ−ケトエステルのシアン化のための連続法 | |
| JP4313166B2 (ja) | 光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法 | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP4195384B2 (ja) | 光学活性３，５−ジヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2008169204A (ja) | （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法 | |
| CN115960007A (zh) | 一种利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法 | |
| JP2003128629A (ja) | 光学活性６−ハロゲノ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法 | |
| JP3974379B2 (ja) | ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の製造方法、およびその中間体とその製造方法 | |
| JP3965606B2 (ja) | 光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール類及び置換スチレンオキサイド類の製造方法及びその光学純度を高める方法 | |
| KR100215549B1 (ko) | 광학적으로 순수한 c2-대칭성 테트라히드로 4,4'-바옥사졸린 및 이들의 제조방법 |