JP4195384B2 - 光学活性３，５−ジヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Classifications
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Description
技術分野
本発明は、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法に関する。より詳細には、光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体のカルボニル基を立体選択的に還元して、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法に関する。
当該光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体は、医薬品中間体、特にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体として有用な化合物である。
背景技術
従来、光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体のカルボニル基を立体選択的に還元して、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法としては、以下のような方法が知られている。
（一）光学活性３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムとトリエチルボランを用いて立体選択的に還元し、光学活性３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法（特開平２−２６２５３７号公報）。
（二）６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体であるＲｕ２Ｃｌ４［ＢＩＮＡＰ］２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）を触媒として不斉水素化し、光学活性６−ベンジルオキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸を製造する方法（特開平６−６５２２６号公報）。
（三）６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（二）と同じ触媒を用いて不斉水素化する方法（特開平２−２８９５３７号公報）。
（四）光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムとトリエチルボランを用いて立体選択的に還元し、光学活性２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を製造する方法（特開平４−６９３５５号公報）。
（五）光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体を、微生物を用いて立体選択的に還元し、光学活性２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を製造する方法（特開平５−３０８９７７号公報）。
しかしながら、上記（一）及び（四）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する方法は、−８０℃付近の極低温で反応を実施しなければ高い立体選択性で反応が進行せず、さらに比較的高価な反応試剤を用いるため、経済的であると言えない。また、上記（五）の微生物を用いて還元する方法は、培養設備を要するほか、反応溶液の後処理等に改善すべき課題を有している。また、上記（二）の方法は、高い立体選択性を得るために５位水酸基を保護しており、保護基の導入・除去工程が必要となる。さらに、上記（三）の方法は、５位の水酸基は無保護であるが、水素圧５０ｋｇ／ｃｍ２と高圧下で反応を実施しており、さらに反応収率、選択性ともに満足な結果とは言えない。
発明の要約
本発明は、上記現状に鑑み、極低温反応設備や培養設備等を必要とせず、また、５位水酸基の保護も不要な、簡便で且つ経済的な、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法を提供するものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、極めて安価な水素を還元剤として使用し、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体、特には光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称する）とルテニウム錯体により調製されるＲｕＢｒ２ＢＩＮＡＰ錯体の触媒作用のもと、光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化し、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造することが可能であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式（１）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表し、Ｒは、
を表す。
Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表し、Ｒ３は、各々独立して炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表すか、若しくは、一緒になって炭素数１〜１０のアルキレン基を表し、Ｒ４は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す）
で表される光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法であって、下記式（２）
（式中、Ｒ及びＲ１は前記と同じ）で表される光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として、不斉水素化することを特徴とする製造法に関する。
また、上記ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が、光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルとルテニウム錯体より調製されるＲｕＢｒ２ＢＩＮＡＰ錯体である上記製造法に関する。
また、本発明は、下記式（３）
（式中、Ｒ１及びＲ４は前記と同じ）で表される光学活性３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化して、下記式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ４は前記と同じ）で表される光学活性３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する上記製造法に関する。
さらに、本発明は、下記式（５）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表される光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体を不斉水素化して、下記式（６）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表される光学活性２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を製造する上記製造法に関する。
また、本発明は、下記式（７）
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ）で表される光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化して、下記式（８）
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する上記製造法に関する。
発明の詳細な開示
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では、上記式（２）で表される光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化することにより、上記式（１）で表される３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する。
より詳細には、上記式（３）、（５）又は（７）で表される化合物を不斉水素化して、対応する上記式（４）、（６）又は（８）で表される化合物を製造する。
上記式（１）〜（８）において、Ｒ１は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基は置換基を有していてもよい。当該置換基としては、特に限定されず、例えば水酸基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、硫黄原子、窒素原子、酸素原子等が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、特に限定されず、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。
炭素数７〜２０のアラルキル基としては、特に限定されず、例えばベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。好ましくは炭素数７〜１０のアラルキル基である。
炭素数６〜２０のアリール基としては、特に限定されず、例えばフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基等が挙げられる。好ましくは炭素数６〜１０のアリール基である。
なお、Ｒ１としてはｔ−ブチル基が好ましい。
上記式（１）、（２）、（５）及び（６）において、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基は置換基を有していてもよい。ここで、当該アルキル基、アラルキル基、アリール基、置換基の具体例としては、前記Ｒ１として例示した基と同様である。
なお、原料調製の容易さや、不斉水素化後さらに医薬等へ変換する際の反応選択性からは、Ｒ１とＲ２は異なる基であることが望ましい。Ｒ１としては前述のようにｔ−ブチル基が好ましく、Ｒ２としてはイソプロピル基が好ましい。
上記式（１）、（２）、（７）及び（８）において、Ｒ３は、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表すか、若しくは、一緒になって炭素数１〜１０のアルキレン基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルキレン基は置換基を有していてもよい。ここで、当該アルキル基、アラルキル基、アリール基、置換基の具体例としては、前記Ｒ１として例示した基と同様である。
また、２つのＲ３が一緒になって炭素数１〜１０のアルキレン基を表す例としては、特に限定されないが、例えばエチレン基、プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜５のアルキレン基であり、より好ましくはエチレン基、プロピレン基である。
なお、Ｒ３としてはメチル基が好ましい。
上記式（１）〜（４）において、Ｒ４は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基は置換基を有していてもよい。ここで、当該アルキル基、アラルキル基、アリール基、置換基の具体例としては、前記Ｒ１として例示した基と同様である。
なお、原料調製の容易さや、不斉水素化後さらに医薬等へ変換する際の反応選択性からは、Ｒ１とＲ４は異なる基であることが望ましい。Ｒ１としては前述のようにｔ−ブチル基が好ましく、Ｒ４としてはフェニル基が好ましい。
また、上記式（１）〜（８）において、＊は不斉炭素原子を示す。
上記式（３）で表される光学活性３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体は、例えば特開平２−２６２５３７号公報記載の方法に従い、光学活性１−クロロ−２，３−プロパンジオールを原料とし、シアノ化、ブロモ酢酸エステルとの反応等の工程を経て製造することが可能である。
上記式（５）で表される光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体は、例えば特開平４−６９３５５号公報記載の方法に従い、光学活性リンゴ酸を原料とし、マロン酸エステルとの反応、エステル交換をへて製造することが可能である。
次に、本発明で不斉水素化触媒として用いるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体について説明する。ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、例えば下記式（９）
トキシ基、メチルアリル基、又は、アセチルアセトナート基を表す）
で表される錯体、下記式（１０）
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ） （１０）
（式中、Ｐ−Ｐは光学活性ホスフィン配位子を表し、Ｙはハロゲン原子、アセトキシ基、メチルアリル基、又は、アセチルアセトナート基を表し、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表す）で表される錯体、又は、下記式（１１）
で表される錯体等が挙げられる。
上記式（９）、（１０）及び（１１）において、光学活性ホスフィン配位子としては、光学活性なビスホスフィンであり、例えば、光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称す）、光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊と称す）、光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰｈｏｓと称す）、光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン（ＢＰＥと称す）等が挙げられ、好ましくは光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルである。
光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルにおけるアリール基としては、例えばフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン及び光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタンにおけるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。
上記式（９）及び（１０）において、Ｙは、ハロゲン原子、アセトキシ基、メチルアリル基、又は、アセチルアセトナート基を表す。このうち、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子が好ましく、臭素原子がより好ましい。
上記式（１０）において、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表し、特には限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、メシチレン、アニソール、ナフタレン等が挙げられる。触媒の調製の容易さから、好ましくはベンゼン、メシチレン、シメンである。
上記式（１１）において、Ｚはハロゲン原子を表し、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。好ましくは塩素である。
上記式（９）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、次のような方法が知られている。
（一）入手容易な［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ）２］（式中、ＣＯＤはシクロオクタ−１，５−ジエンを表す）と光学活性ビスホスフィンを混合加熱することにより、式（９）においてＹがメチルアリル基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とするか、若しくは、さらにＨＢｒ溶液と反応させて式（９）においてＹが臭素原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９４）５巻、６５５頁）。
（二）［ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）］ｎと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下で反応させ、次いで酢酸ナトリウムを作用させることにより、式（９）においてＹがアセトキシ基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とするか、さらに、これにハロゲン化水素水溶液を加え、式（９）においてＹがハロゲン原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６）１０８巻、７１１７頁）。
（三）Ｒｕ（ａｃａｃ）３（式中、ａｃａｃはアセチルアセトナート基を表す）と光学活性ビスホスフィンを反応させ、式（９）においてＹがアセチルアセトナート基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ．（１９９３）１２巻、１４６７頁）。
なかでも、好ましくは上記（一）に記載の方法である。
また、上記式（１０）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、［ＲｕＹ２（ａｒｅｎｅ）］２と光学活性ビスホスフィンをジメチルホルムアミド中で加熱することにより、Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ）とする方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）５７巻、４０５３頁）が知られている。
さらに、上記式（１１）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、［ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）］ｎと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下で反応させる方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（１９９６）１５巻、１５２１頁）が挙げられる。
上記式（９）〜（１１）で表される錯体のなかでも、本発明の不斉水素化反応に用いる触媒としては、高い立体選択性、高収率及び低い水素圧下で反応を実施できる点で、上記式（９）又は（１０）の錯体が好ましく、上記（９）の錯体がより好ましく、ＲｕＢｒ２ＢＩＮＡＰ錯体がさらに好ましい。
次に、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として用いる不斉水素化工程に関して説明する。
不斉水素化触媒の使用量としては、反応が十分に進行する量であれば特に制限されない。好ましい触媒使用量は、触媒や溶媒の種類、及び反応条件等によって異なるが、反応速度及び経済性を考慮すると、上記式（２）で表される化合物に対して１／５０〜１／１０００００当量が好ましく、１／１００〜１／１００００当量がより好ましい。
上記反応において、水素圧は、好ましくは１〜１００ｋｇ／ｃｍ２であり、より好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ２である。
反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、アセトン、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、水等が挙げられる。また、上記溶媒を単独で用いても良いし、混合して用いてもよい。好ましくは、水、メタノール、又は、メタノールと水の混合溶媒であり、より好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。
上記メタノール−水の混合溶媒における各溶媒の混合比率は任意に選択できるが、好ましくはメタノール／水として１００／１〜１／１であり、より好ましくは２０／１〜４／１である。
上記反応は、例えば上記溶媒中、反応温度−５０℃〜１５０℃の穏和な条件下で行うことができる。収率向上の点から、反応温度は、好ましくは０℃〜６０℃である。また、反応時間は、３０分間〜２４時間程度、好ましくは３０分間〜２０時間程度である。
上記反応の後処理として、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶により精製することによって、目的の光学活性化合物を取得することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（実施例１）（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロ ピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で３時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを９７．８ｍｇ（７１％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝９５．５／４．５であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，４Ｒ）δ １．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．２６−４．４１（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓｅｐ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。（２Ｓ，４Ｓ）δ １．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓｅｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２）（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３７．９ｍｇ（２８％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝９４．４／５．６であった。
（実施例３）（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２ＢｉｓＰ＊（２．５ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢｉｓＰ＊は（Ｓ，Ｓ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタンを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５０．８ｍｇ（３７％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝６０／４０であった。
（実施例４）（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４６．５ｍｇ（３４％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝５．５／９４．５であった。
（実施例５）（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｓ、Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ（２．５ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓは１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼンを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３６．１ｍｇ（２６％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝１３／８７であった。
（実施例６）（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１４４．４ｍｇ（８９％）で得た。ＨＰＬＣ分析から、ジアステレオマーの比率は（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）＝９３．５／６．５であった（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＡＤ、ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝２１０ｎｍ。保持時間（３Ｒ，５Ｓ）２８．２分、（３Ｓ，５Ｓ）４２．９分）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（３Ｒ，５Ｓ）δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ、１Ｈ）、４．２４−４．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．０８（ｍ、２Ｈ）。（３Ｓ，５Ｓ）δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、１．７３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｂｒ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．２５−４．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．０６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７）（３Ｓ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１３３．４ｍｇ（８２％）で得た。ＨＰＬＣ分析から、ジアステレオマーの比率は（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）＝１０．４／８９．６であった。
産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成からなるので、調製容易な光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体（２）を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化することにより、極めて効率的かつ経済的に還元し、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）を製造することが可能である。
本発明は、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法に関する。より詳細には、光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体のカルボニル基を立体選択的に還元して、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法に関する。
当該光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体は、医薬品中間体、特にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体として有用な化合物である。
背景技術
従来、光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体のカルボニル基を立体選択的に還元して、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法としては、以下のような方法が知られている。
（一）光学活性３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムとトリエチルボランを用いて立体選択的に還元し、光学活性３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法（特開平２−２６２５３７号公報）。
（二）６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体であるＲｕ２Ｃｌ４［ＢＩＮＡＰ］２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）を触媒として不斉水素化し、光学活性６−ベンジルオキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸を製造する方法（特開平６−６５２２６号公報）。
（三）６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（二）と同じ触媒を用いて不斉水素化する方法（特開平２−２８９５３７号公報）。
（四）光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムとトリエチルボランを用いて立体選択的に還元し、光学活性２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を製造する方法（特開平４−６９３５５号公報）。
（五）光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体を、微生物を用いて立体選択的に還元し、光学活性２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を製造する方法（特開平５−３０８９７７号公報）。
しかしながら、上記（一）及び（四）の水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する方法は、−８０℃付近の極低温で反応を実施しなければ高い立体選択性で反応が進行せず、さらに比較的高価な反応試剤を用いるため、経済的であると言えない。また、上記（五）の微生物を用いて還元する方法は、培養設備を要するほか、反応溶液の後処理等に改善すべき課題を有している。また、上記（二）の方法は、高い立体選択性を得るために５位水酸基を保護しており、保護基の導入・除去工程が必要となる。さらに、上記（三）の方法は、５位の水酸基は無保護であるが、水素圧５０ｋｇ／ｃｍ２と高圧下で反応を実施しており、さらに反応収率、選択性ともに満足な結果とは言えない。
発明の要約
本発明は、上記現状に鑑み、極低温反応設備や培養設備等を必要とせず、また、５位水酸基の保護も不要な、簡便で且つ経済的な、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法を提供するものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、極めて安価な水素を還元剤として使用し、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体、特には光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称する）とルテニウム錯体により調製されるＲｕＢｒ２ＢＩＮＡＰ錯体の触媒作用のもと、光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化し、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造することが可能であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式（１）
Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表し、Ｒ３は、各々独立して炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表すか、若しくは、一緒になって炭素数１〜１０のアルキレン基を表し、Ｒ４は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す）
で表される光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法であって、下記式（２）
また、上記ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が、光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルとルテニウム錯体より調製されるＲｕＢｒ２ＢＩＮＡＰ錯体である上記製造法に関する。
また、本発明は、下記式（３）
さらに、本発明は、下記式（５）
また、本発明は、下記式（７）
発明の詳細な開示
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では、上記式（２）で表される光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化することにより、上記式（１）で表される３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する。
より詳細には、上記式（３）、（５）又は（７）で表される化合物を不斉水素化して、対応する上記式（４）、（６）又は（８）で表される化合物を製造する。
上記式（１）〜（８）において、Ｒ１は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基は置換基を有していてもよい。当該置換基としては、特に限定されず、例えば水酸基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、硫黄原子、窒素原子、酸素原子等が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、特に限定されず、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。
炭素数７〜２０のアラルキル基としては、特に限定されず、例えばベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。好ましくは炭素数７〜１０のアラルキル基である。
炭素数６〜２０のアリール基としては、特に限定されず、例えばフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基等が挙げられる。好ましくは炭素数６〜１０のアリール基である。
なお、Ｒ１としてはｔ−ブチル基が好ましい。
上記式（１）、（２）、（５）及び（６）において、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基は置換基を有していてもよい。ここで、当該アルキル基、アラルキル基、アリール基、置換基の具体例としては、前記Ｒ１として例示した基と同様である。
なお、原料調製の容易さや、不斉水素化後さらに医薬等へ変換する際の反応選択性からは、Ｒ１とＲ２は異なる基であることが望ましい。Ｒ１としては前述のようにｔ−ブチル基が好ましく、Ｒ２としてはイソプロピル基が好ましい。
上記式（１）、（２）、（７）及び（８）において、Ｒ３は、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表すか、若しくは、一緒になって炭素数１〜１０のアルキレン基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルキレン基は置換基を有していてもよい。ここで、当該アルキル基、アラルキル基、アリール基、置換基の具体例としては、前記Ｒ１として例示した基と同様である。
また、２つのＲ３が一緒になって炭素数１〜１０のアルキレン基を表す例としては、特に限定されないが、例えばエチレン基、プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜５のアルキレン基であり、より好ましくはエチレン基、プロピレン基である。
なお、Ｒ３としてはメチル基が好ましい。
上記式（１）〜（４）において、Ｒ４は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す。これらアルキル基、アラルキル基、アリール基は置換基を有していてもよい。ここで、当該アルキル基、アラルキル基、アリール基、置換基の具体例としては、前記Ｒ１として例示した基と同様である。
なお、原料調製の容易さや、不斉水素化後さらに医薬等へ変換する際の反応選択性からは、Ｒ１とＲ４は異なる基であることが望ましい。Ｒ１としては前述のようにｔ−ブチル基が好ましく、Ｒ４としてはフェニル基が好ましい。
また、上記式（１）〜（８）において、＊は不斉炭素原子を示す。
上記式（３）で表される光学活性３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体は、例えば特開平２−２６２５３７号公報記載の方法に従い、光学活性１−クロロ−２，３−プロパンジオールを原料とし、シアノ化、ブロモ酢酸エステルとの反応等の工程を経て製造することが可能である。
上記式（５）で表される光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体は、例えば特開平４−６９３５５号公報記載の方法に従い、光学活性リンゴ酸を原料とし、マロン酸エステルとの反応、エステル交換をへて製造することが可能である。
次に、本発明で不斉水素化触媒として用いるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体について説明する。ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、例えば下記式（９）
で表される錯体、下記式（１０）
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ） （１０）
（式中、Ｐ−Ｐは光学活性ホスフィン配位子を表し、Ｙはハロゲン原子、アセトキシ基、メチルアリル基、又は、アセチルアセトナート基を表し、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表す）で表される錯体、又は、下記式（１１）
上記式（９）、（１０）及び（１１）において、光学活性ホスフィン配位子としては、光学活性なビスホスフィンであり、例えば、光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称す）、光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊と称す）、光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰｈｏｓと称す）、光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン（ＢＰＥと称す）等が挙げられ、好ましくは光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルである。
光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチルにおけるアリール基としては、例えばフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン及び光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタンにおけるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。
上記式（９）及び（１０）において、Ｙは、ハロゲン原子、アセトキシ基、メチルアリル基、又は、アセチルアセトナート基を表す。このうち、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子が好ましく、臭素原子がより好ましい。
上記式（１０）において、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表し、特には限定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、メシチレン、アニソール、ナフタレン等が挙げられる。触媒の調製の容易さから、好ましくはベンゼン、メシチレン、シメンである。
上記式（１１）において、Ｚはハロゲン原子を表し、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。好ましくは塩素である。
上記式（９）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、次のような方法が知られている。
（一）入手容易な［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ）２］（式中、ＣＯＤはシクロオクタ−１，５−ジエンを表す）と光学活性ビスホスフィンを混合加熱することにより、式（９）においてＹがメチルアリル基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とするか、若しくは、さらにＨＢｒ溶液と反応させて式（９）においてＹが臭素原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９４）５巻、６５５頁）。
（二）［ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）］ｎと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下で反応させ、次いで酢酸ナトリウムを作用させることにより、式（９）においてＹがアセトキシ基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とするか、さらに、これにハロゲン化水素水溶液を加え、式（９）においてＹがハロゲン原子であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６）１０８巻、７１１７頁）。
（三）Ｒｕ（ａｃａｃ）３（式中、ａｃａｃはアセチルアセトナート基を表す）と光学活性ビスホスフィンを反応させ、式（９）においてＹがアセチルアセトナート基であるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とする方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ．（１９９３）１２巻、１４６７頁）。
なかでも、好ましくは上記（一）に記載の方法である。
また、上記式（１０）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、［ＲｕＹ２（ａｒｅｎｅ）］２と光学活性ビスホスフィンをジメチルホルムアミド中で加熱することにより、Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ）とする方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）５７巻、４０５３頁）が知られている。
さらに、上記式（１１）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の調製法としては、［ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）］ｎと光学活性ビスホスフィンをトリエチルアミン存在下で反応させる方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（１９９６）１５巻、１５２１頁）が挙げられる。
上記式（９）〜（１１）で表される錯体のなかでも、本発明の不斉水素化反応に用いる触媒としては、高い立体選択性、高収率及び低い水素圧下で反応を実施できる点で、上記式（９）又は（１０）の錯体が好ましく、上記（９）の錯体がより好ましく、ＲｕＢｒ２ＢＩＮＡＰ錯体がさらに好ましい。
次に、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として用いる不斉水素化工程に関して説明する。
不斉水素化触媒の使用量としては、反応が十分に進行する量であれば特に制限されない。好ましい触媒使用量は、触媒や溶媒の種類、及び反応条件等によって異なるが、反応速度及び経済性を考慮すると、上記式（２）で表される化合物に対して１／５０〜１／１０００００当量が好ましく、１／１００〜１／１００００当量がより好ましい。
上記反応において、水素圧は、好ましくは１〜１００ｋｇ／ｃｍ２であり、より好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ２である。
反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、アセトン、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、水等が挙げられる。また、上記溶媒を単独で用いても良いし、混合して用いてもよい。好ましくは、水、メタノール、又は、メタノールと水の混合溶媒であり、より好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。
上記メタノール−水の混合溶媒における各溶媒の混合比率は任意に選択できるが、好ましくはメタノール／水として１００／１〜１／１であり、より好ましくは２０／１〜４／１である。
上記反応は、例えば上記溶媒中、反応温度−５０℃〜１５０℃の穏和な条件下で行うことができる。収率向上の点から、反応温度は、好ましくは０℃〜６０℃である。また、反応時間は、３０分間〜２４時間程度、好ましくは３０分間〜２０時間程度である。
上記反応の後処理として、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶により精製することによって、目的の光学活性化合物を取得することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（実施例１）（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロ ピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で３時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを９７．８ｍｇ（７１％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝９５．５／４．５であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，４Ｒ）δ １．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．２６−４．４１（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓｅｐ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。（２Ｓ，４Ｓ）δ １．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓｅｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２）（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３７．９ｍｇ（２８％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝９４．４／５．６であった。
（実施例３）（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２ＢｉｓＰ＊（２．５ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢｉｓＰ＊は（Ｓ，Ｓ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタンを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５０．８ｍｇ（３７％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝６０／４０であった。
（実施例４）（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４６．５ｍｇ（３４％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝５．５／９４．５であった。
（実施例５）（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｓ、Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ（２．５ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓは１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼンを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシアジピン酸 １−イソプロピル ６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３６．１ｍｇ（２６％）で得た。ＮＭＲ分析から、ジアステレオマーの比率は（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）＝１３／８７であった。
（実施例６）（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１４４．４ｍｇ（８９％）で得た。ＨＰＬＣ分析から、ジアステレオマーの比率は（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）＝９３．５／６．５であった（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＡＤ、ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝２１０ｎｍ。保持時間（３Ｒ，５Ｓ）２８．２分、（３Ｓ，５Ｓ）４２．９分）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（３Ｒ，５Ｓ）δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ、１Ｈ）、４．２４−４．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．０８（ｍ、２Ｈ）。（３Ｓ，５Ｓ）δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、１．７３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｂｒ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．２５−４．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．０６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７）（３Ｓ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ２（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）（ＢＩＮＡＰは２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを表す）に、メタノール−水（１０／１）溶液２ｍＬを加え、アルゴン下で完全に溶解させた。−７８℃で３回水素置換を行い、５０℃まで昇温したのち、水素圧（５．０ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間反応させた。水素を放棄したのち濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ，５Ｓ）−６−ベンゾイロキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１３３．４ｍｇ（８２％）で得た。ＨＰＬＣ分析から、ジアステレオマーの比率は（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）＝１０．４／８９．６であった。
産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成からなるので、調製容易な光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体（２）を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化することにより、極めて効率的かつ経済的に還元し、光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）を製造することが可能である。
Claims (12)
- 下記式（１）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表し、Ｒは、
を表す。
Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表し、Ｒ３は、各々独立して炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表すか、若しくは、一緒になって炭素数１〜１０のアルキレン基を表し、Ｒ４は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０のアリール基を表す）
で表される光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法であって、下記式（２）
（式中、Ｒ及びＲ１は前記と同じ）で表される光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として、不斉水素化することを特徴とする製造法。 - 下記式（３）
（式中、Ｒ１及びＲ４は前記と同じ）で表される光学活性３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化して、下記式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ４は前記と同じ）で表される光学活性３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する請求の範囲第１項記載の製造法。 - 下記式（５）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表される光学活性４−オキソ−２−ヒドロキシアジピン酸誘導体を不斉水素化して、下記式（６）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表される光学活性２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を製造する請求の範囲第１項記載の製造法。 - 下記式（７）
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ）で表される光学活性３−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン酸誘導体を不斉水素化して、下記式（８）
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する請求の範囲第１項記載の製造法。 - ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として、下記式（９）
トキシ基、メチルアリル基、又は、アセチルアセトナート基を表す）
で表される錯体、下記式（１０）
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ） （１０）
（式中、Ｐ−Ｐは光学活性ホスフィン配位子を表し、Ｙはハロゲン原子、アセトキシ基、メチルアリル基、又は、アセチルアセトナート基を表し、ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表す）で表される錯体、又は、下記式（１１）
で表される錯体を用いる請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の製造法。 - 光学活性ホスフィン配位子が、光学活性２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称す）、光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊と称す）、光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰｈｏｓと称す）、又は、光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン（ＢＰＥと称す）である請求の範囲第５項記載の製造法。
- 光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰと称す）である請求の範囲第６項記載の製造法。
- ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として、式（９）においてＹが臭素原子である錯体を用いる請求の範囲第５項記載の製造法
- ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として、式（９）において光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビスジアリールホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）であり、Ｙが臭素原子であるＲｕＢｒ２ＢＩＮＡＰ錯体を用いる請求の範囲第５項記載の製造法。
- 不斉水素化反応を、水素圧１〜１０ｋｇ／ｃｍ２で行う請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の製造法。
- 不斉水素化反応を、０〜６０℃の反応温度で行う請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の製造法。
- 反応溶媒としてメタノール−水混合溶媒を用いる請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の製造法。
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