DE60225825T2 - Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven 3,5-dihydroxycarbonsäurederivats - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven 3,5-dihydroxycarbonsäurederivats Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats durch stereoselektive Reduzierung einer Carbonylgruppe eines optisch aktiven 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederivats.
  • Das optisch aktive 3,5-Dihydroxyhexansäurederivat ist zur Verwendung als ein Arzneimittelzwischenprodukt, insbesondere ein Zwischenprodukt für HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren geeignet.
  • HINTERGRUND
  • Bei der Herstellung eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats durch stereoselektive Reduzierung einer Carbonylgruppe eines optisch aktiven 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederivats sind herkömmlicherweise die folgenden Verfahren verwendet worden:
    • (1) ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivats durch stereoselektive Reduzierung eines 3-Oxo-5,6-Dihydroxyhexansäurederivats in Gegenwart von Natriumborhydrid und Triethylboran (ungeprüfte japanische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 2-262537 ),
    • (2) ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 6-Benzyloxy-3,5-Dihydroxyhexansäure durch asymmetrische Hydrierung von 6-Benzyloxy-5-Tetrahydropyranyloxy-3-Oxohexansäuretert.-Butylester katalysiert durch Ru2Cl4 [BINAP]2N(CH2CH3), was ein optisch aktiver Ruthenium-Phosphin-Komplex ist (ungeprüfte japanische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 6-65226 ),
    • (3) ein Verfahren, das die asymmetrische Hydrierung von 6-Tert.-Butoxy-5-Hydroxy-3-Oxohexansäure-tert.-Butylester unter Verwendung desselben Katalysators wie in (2) oben umfaßt (ungeprüfte japanische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 2- 289537 ),
    • (4) ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2,4-Dihydroxyadipinsäurederivats durch stereoselektive Reduzierung eines 4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäurederivats in Gegenwart von Natriumborhydrid und Triethylboran (ungeprüfte japanische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 4-69355 ), und
    • (5) ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2,4-Hydroxyadipinsäurederivats durch stereoselektive Reduzierung eines optisch aktiven 4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäurederivats in Gegenwart von Mikroorganismen (ungeprüfte japanische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 5-308977 ).
  • Bei den Verfahren der Absätze (1) und (4), die Natriumborhydrid verwenden, muß die Reaktion unter ultraniedrigen Temperaturen von etwa –80°C durchgeführt werden, um eine hohe Stereoselektivität zu ergeben; darüber hinaus sind diese Verfahren wegen der Verwendung von relativ teurer Reagenzien kostenineffektiv. Das Verfahren von Absatz (5), das Mikroorganismen verwendet, erfordert einen Brutschrank und eine Behandlung der Reaktionslösungen. Bei dem Verfahren von Absatz (2) ist das 5-Position-Hydroxy geschützt, um eine hohe Stereoselektivität zu ergeben; demnach sind das Einbringen und Extraktion von Schutzgruppen erforderlich. Bei dem Verfahren von Absatz (3) ist das 5-Position-Hydroxy ungeschützt, aber die Reaktion wird unter einem hohen Wasserstoffdruck von 50 kg/cm2 ausgeführt; darüber hinaus sind die Reaktionsausbeute und Selektivität bei weitem nicht zufriedenstellend.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung sieht ein einfaches und kosteneffektives Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats vor, wobei das Verfahren weder eine Reaktionsausstattung für ultraniedrige Temperaturen, eine Kulturausstattung noch einen Schutz der 5-Position erfordert.
  • Die vorliegenden Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um das Problem aus dem verwandten Stand der Technik zu lösen, und herausgefunden, daß ein optisch aktives 3,5-Dihydroxyhexansäurederivat durch asymmetrische Hydrierung eines optisch aktiven 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederivats unter Verwendung von kostengünstigem Wasserstoff als Reduktionsmittel synthetisiert werden kann. Die asymmetrische Hydrierung wird durch einen optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex katalysiert, insbesondere einen RuBr2-BINAP-Komplex, der aus optisch aktivem 2,2-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binapthyl (BINAP) und einem Rutheniumkomplex hergestellt ist.
  • Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats vor, dargestellt durch Formel (1):
    Figure 00030001
    worin R1 C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl oder C6-C20-Aryl ist und R ist
    Figure 00030002
    wobei R2 C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder C6-C20-Aryl ist; jedes R3 unabhängig C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl oder C6-C20-Aryl ist oder die R3 zusammen C1-C10 Alkylen bilden und R4 C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl oder C6-C20-Aryl ist, wobei das Verfahren einen Schritt der Durchführung asymmetrischer Hydrierung eines optisch aktiven 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederviats umfaßt, das dargestellt wird durch die Formel (2) in Gegenwart von einem optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex als Katalysator:
    Figure 00040001
    (wobei R und R1 dieselben wie oben beschrieben sind und R1, R2, R3 und R4 einen Substituenten enthalten können), und wobei die asymmetrische Hydrierung durchgeführt wird bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 kg/cm2.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Obige, und und R1, R2, R3 und R4 können einen Substituenten enthalten, und wobei die asymmetrische Hydrierung durchgeführt wird bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 kg/cm2 bei dem beschriebenen Verfahren, bei welchem der optisch aktive Ruthenium-Phosphin-Komplex ein RuBr2-BINAP-Komplex ist, der aus 2,2-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binapthyl (BINAP) und einem Rutheniumkomplex hergestellt ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats, dargestellt durch die Formel (4):
    Figure 00040002
    (wobei R1 und R4 dieselben wie oben sind) durch asymmetrische Hydrierung eines optisch aktiven 3-Oxo-5,6-Dihydroxyhexansäurederivats, das dargestellt wird durch Formel (3):
    Figure 00050001
    (wobei R1 und R4 dieselben wie oben sind).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 2,4-Hydroxyadipinsäurederivats, dargestellt durch Formel (6):
    Figure 00050002
    (wobei R1 und R2 dieselben wie oben sind) durch asymmetrische Hydrierung von einem optisch aktiven 4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäurederivat, dargestellt durch Formel (5):
    Figure 00050003
    (wobei R1 und R2 dieselben wie oben sind).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats, dargestellt durch die Formel (8):
    Figure 00060001
    (wobei R1 und R3 dieselben wie oben sind) durch asymmetrische Hydrierung eines optisch aktiven 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederivats, dargestellt durch Formel (7):
    Figure 00060002
    (wobei R1 und R3 dieselben wie oben sind).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun im einzelnen beschrieben.
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird das durch die obengenanne Formel (2) dargestellte optisch aktive 3-Oxo-Hyroxyhexansäurederivat einer asymmetrischen Hydrierung unterworfen, um das durch die obengenannte Formel (1) dargestellte 3,5-Dihydroxyhexansäurederivat herzustellen.
  • Insbesondere wird die durch Formel (3), (5) oder (7) dargestellte Verbindung einer asymmetrischen Hydrierung unterworfen, um die durch Formel (4) bzw. (6) oder (8) herzustellen.
  • In den obengenannten Formeln (1) bis (8) stellt R1 eine C1-C10-Alklygruppe, eine C7-C20-Aralkylgruppe oder eine C6-C20-Arylgruppe dar. Die Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe kann einen Substituenten enthatlen. Der Substituent kann jeder geeignete sein. Beispielsweise kann der Substituent eine Hydroxygruppe, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C1-C10-Alkoxygruppe, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom sein.
  • Die C1-C10-Alkylgruppe kann jede geeignete sein. Beispielsweise kann die C1-C10-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Hexyl oder Cyclohexyl. Insbesondere ist eine C1-C5-Alkylgruppe bevorzugt.
  • Die C7-C20-Aralkylgruppe kann jede geeignete sein. Beispielsweise kann das C7-C20-Aralkyl Benzyl, p-Hydroxybenzyl oder p-Methoxybenzyl sein. Insbesondere ist eine C7-C10-Aralkylgruppe bevorzugt.
  • Die C6-C20-Arylgruppe kann jede geeignete sein. Beispielsweise kann die C6-C20-Arylgruppe Phenyl, o-Methylphenyl, m-Methylphenyl, p-Methylphenyl, o-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, 2-Furyl, 2-Thiophenyl, 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl. Insbesondere ist eine C6-C10-Arylgruppe bevorzugt.
  • Bevorzugt ist R1 eine t-Butylgruppe.
  • In den obengenannten Formeln (1), (2), (5) und (6) stellt R2 eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C7-C20-Aralkylgruppe oder eine C6-C20-Arylgruppe dar, von denen jede einen Substituenten enthalten kann. Beispiele für die Alkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen und den Substituenten sind die gleichen wie die oben für R1 beschriebenen.
  • In Hinblick auf eine einfache Materialvorbereitung und eine hohe Reaktionsselektivität beim Umwandeln zu pharmazeutischen Produkten o. ä. nach asymmetrischer Hydrierung ist R1 bevorzugt eine Gruppe, die sich von R2 unterscheidet. Wie früher bemerkt, ist R1 bevorzugt Butyl, und R2 ist bevorzugt Isopropyl.
  • In den obengenannten Formeln (1), (2), (7) und (8) ist jedes R3 unabhängig eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C7-C20-Aralkylgruppe oder eine C6-C20-Arylgruppe, oder die R3 bilden zusammen eine C1-C10-Alkylengruppe. Die Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkylengruppe kann einen Substituenten enthalten. Beispiele für die Alkylgruppe, die Aralkylgruppe, die Arylgruppe und den Substituenten sind die gleichen wie die oben für R1 beschriebenen.
  • Beispiele für zwei R3, die eine C1-C10-Alkylengruppe bilden, sind nicht besonders eingeschränkt und umfassen Ethylen, Propylen und 2,2-Dimethylpropylen. Insbesondere ist die C1-C5-Alkylengruppe bevorzugt, und Ethylen oder Propylen ist bevorzugter.
  • R3 ist bevorzugt Methyl.
  • In den obengenannten Formeln (1)–(4) stellt R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C7-C20-Aralkylgruppe oder eine C6-C20-Arylgruppe dar, von denen jede einen Substituenten enthalten kann. Beispiele für die Alkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen und den Substituenten sind die gleichen wie die oben für R1 beschriebenen.
  • In Hinblick auf eine einfache Materialvorbereitung und eine hohe Reaktionsselektivität beim Umwandeln zu pharmazeutischen Produkten o. ä. nach asymmetrischer Hydrierung ist R1 bevorzugt eine Gruppe, die sich von R4 unterscheidet. Wie früher bemerkt, ist R1 bevorzugt Butyl, und R4 ist bevorzugt Phenyl.
  • In den obengenannten Formeln (1) bis (8) stellt "*" ein asymmetrisches Kohlenstoffatom dar.
  • Das durch die obengenannte Formel (3) dargestellte optisch aktive 3-Oxo-5,6-Dihydroxyhexansäurederivat kann z. B. durch ein Verfahren hergestellt werden, das in der ungeprüften japanischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 2-262537 dargelegt ist und umfaßt, daß man ein Ausgangsmaterial, d. h. ein optisch aktives 1-Chlor-2,3-Propandiol cyanisiert und das resultierende Produkt mit einem Bromsäureester reagieren läßt.
  • Das durch die obengenannte Formel (5) dargestellte optisch aktive 4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäurederivat kann z. B. durch ein Verfahren hergestellt werden, das in der ungeprüften japanischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 4-69355 dargelegt ist und bei dem man ein Ausgangsmaterial, d. h. eine optisch aktive Apfelsäure mit Malonsäure reagieren läßt, und es dann umgeestert wird.
  • Nun wird der optisch aktive Ruthenium-Phosphin-Komplex beschrieben, der als der Katalysator der asymmetrischen Hydrierung der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Beispiele für den optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex umfassen einen durch Formel (9) dargestellten Komplex, einen durch Formel (10) dargestellten Komplex und einen durch Formel (11) dargestellten Komplex:
    Figure 00090001
    einen optisch aktiven Phosphinliganden darstellt, Y ein Halogenatom, eine Acetoxygruppe, eine Methylallylguppe oder eine Acetylacetonatgrupe darstellt), Ru(P-P)Y2(Aren) (10) (wobei P-P einen optisch aktiven Phosphinliganden darstellt, Y ein Halogenatom, eine Acetoxygruppe, eine Methylallylguppe oder eine Acetylacetonatgrupe darstellt und Aren einen aromatischen Liganden darstellt); und
    Figure 00100001
    dasselbe wie oben ist und Z ein Halogenatom darstellt.
  • In den oben beschriebenen Formeln (9), (10) und (11) ist der optisch aktive Phosphinligand ein optisch aktives Bisphosphin. Beispiele dafür umfassen optisch aktives 2,2'-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binaphthyl („BINAP"), optisch aktives Bis-(tert.-Butylmethylphosphin)-Ethan („BisP*"), optisch aktives 1,2-Bis-(trans-2,5-Dialkylphosphoran)-Benzol („DuPhos") und optisch aktives 1,2-Bis(trans-2,5-Dialkylphosphoran)-Ethan („BPE"). Optisch aktives 2,2'-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binaphthyl ist besonders bevorzugt.
  • Beispiele für die Arylgruppen in dem optisch aktiven 2,2'-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binaphthyl umfassen Phenyl, o-Methylphenyl, m-Methylphenyl, p-Methylphenyl, o-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, 2-Furyl, 2-Thiophenyl, 2-Pyridyl und 3-Pyridyl. Phenyl ist besonders bevorzugt.
  • Beispiele für die Alkylgruppe in optisch aktivem 1,2-Bis-(trans-2,5-Dialkylphosphoran)-Benzol und optisch aktivem 1,2-Bis(trans-2,5-Dialkylphosphoran)-Ethan umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Hexyl und Cyclohexyl. Methyl ist besonders bevorzugt.
  • In den obengenannten Formeln (9) und (10) stellt Y ein Halogenatom, eine Acetoxygruppe, eine Methylallylgruppe oder eine Acetylacetonatgruppe dar. Das Halogenatom ist bevorzugt Jod, Brom oder Chlor und bevorzugter Jod.
  • In der obengenannten Formel (10) stellt Aren einen aromatischen Ligand dar. Beispiele für den aromatischen Liganden sind nicht beschränkt auf, aber umfassen Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Cymol, Mesitylen, Anisol und Naphthalin. Benzol, Mesitylen und Cymol sind besonders bevorzugt wegen der bequemen Vorbereitung von Katalysatoren.
  • In der obengenannten Formel (11) stellt Z ein Halogenatom wie Jod, Brom oder Chlor dar. Insbesondere Chlor ist bevorzugt.
  • Um den durch die obengenannte Formel (9) dargestellten optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex herzustellen, sind die folgenden Verfahren bekannt:
    • (1) ein Verfahren, bei welchem ein weit verfügbares [Ru(COD)(Methylallyl)2] (wobei COD Cylcloocta-1,5-Dien darstellt) mit optisch atkivem Bisphosphin gemischt wird und das Gemisch erwärmt wird, um einen optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex herzustellen, der eine Methylallylgruppe als Y in Formel (9) enthält, oder man diesen Komplex ferner mit einer HBr-Lösung reagieren läßt, um einen optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex herzustellen, der ein Bromatom als Y in Formel (9) enthält (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 5, S. 655 (1994)),
    • (2) ein Verfahren, bei welchem man [RuCl2(DOC)]n mit optisch aktivem Bisphospin in Gegenwart von Triethylamin reagieren läßt und man das resultierende Reaktionsprodukt mit Natriumacetat in Wechselwirkung treten läßt, um einen optisch aktien Ruthenium-Phosphin-Komplex herzustellen, oder der resultierende Komplex ferner mit einer wäßrigen Wasserstoff-Halogenid-Lösung gemischt wird, um einen optisch aktiven Ruthenium-Phospin-Komplex herzustellen, der ein Halogenatom als Y in Formel (9) enthält (J. Am. Chem. Soc. (1986) Vol. 108, S. 7117),
    • (3) ein Verfahren, bei welchem man Ru(acac)3 (wobei acac eine Acetylacetonatgruppe darstellt) mit einem optisch aktiven Bisphospin reagieren läßt, um einen optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex herzustellen, der eine Acetaylacetonatgruppe als Y in Formel (9) hat (Organometallics (1993), Vol. 12, S. 1467).
  • Insbesondere ist das Verfahren von Absatz (1) oben bevorzugt.
  • Der durch die oben beschriebene Formel (10) dargestellte optisch aktive Ruthenium-Phospin-Komplex kann durch ein herkömmlich bekanntes Verfahren hergestellt werden, bei dem [(RuY2(Aren)]2 und optisch aktives Biphosphin in Dimethylformamid erwärmt werden, um Ru(P-P)Y2(Aren) herzustellen (J. Org. Chem. Vol. 57, S. 4053 (1992)).
  • Der durch die oben beschriebene Formel (11) dargestellte optisch aktive Ruthenium-Phospin-Komplex kann durch ein herkömmlich bekanntes Verfahren hergestellt werden, bei dem man [RuCl2(COD)]n mit optisch aktivem Bisphosphin in Gegenwart von Triethylamin reagieren läßt (Organometallics (1996), Vol. 15, S. 1521).
  • Unter den durch die Formeln (9) bis (11) dargestellten Komplexen sind die durch die Formeln (9) und (10) dargestellten Komplexe besonders bevorzugt als Katalysator für die asymmetrische Hydrierung bei der vorliegenden Erfindung, da diese Komplexe eine hohe Stereoselektivität und eine hohe Ausbeute ergeben und eine Hydrierung unter niedrigem Wasserstoffdruck ermöglichen können. Insbesondere der durch die Fomel (9) dargestellte Komplex ist bevorzugter, und der RuBr2BINAP-Komplex ist am bevorzugtesten.
  • Nun wird der durch den optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex katalysierte asymmetrische Hydrierungsprozeß erläutert.
  • Die Menge des asymmetrischen Hydrierungskatalysators kann jede geeignete sein, solange die Reaktion ausreichend durchgeführt werden kann. Die bevorzugte Katalysatormenge ist je nach dem Typ von Katalysator und Lösungsmittel sowie der Hydrierungsbedingungen unterschiedlich. In Hinblick auf die Reaktionsrate und Kosteneffizienz ist das Äquivalent des Katalysators bevorzugt 1/50 bis 1/100000 und bevorzugter 1/100 bis 1/10000 relativ zu der durch die obengenannte Formel (2) dargestellten Verbindung.
  • Während der Reaktion beträgt der Wasserstoffdruck 1 bis 10 kg/cm2.
  • Beispiele für das Reaktionslösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Butanol, Isopropanol, Ethanol, Methanol und Wasser. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Bevorzugt ist das Reaktionslösungsmittel Wasser, Methanol oder ein Gemisch aus Methanol und Wasser. Bevorzugter ist das Reaktionsmittel ein Gemisch aus Methanol und Wasser.
  • Das Verhältnis von Methanol zu Wasser in dem oben beschriebenen gemischten Methanol-Wasser-Lösungsmittel kann jedes geeignete sein, liegt aber bevorzugt bei 100/1 bis 1/1 und bevorzugter 20/1 bis 4/1.
  • Die Reaktion kann z. B. in dem oben beschriebenen Lösungsmittel unter moderaten Bedingungen durchgeführt werden, d. h. bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –50°C bis 150°C. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 0°C bis 60°C, um die Ausbeute zu erhöhen. Die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden, und bevorzugter 30 Minuten bis 20 Stunden.
  • Bei Abschluß der Reaktion wird das resultierende Reaktionsgemisch durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie oder durch Rekristallisierung gereinigt, um eine optisch aktive Zielverbindung zu erhalten.
  • BESTE ART DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun spezifisch anhand von Beispielen beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist keinesfalls durch diese Beispiele begrenzt.
  • (BEISPIEL 1) Synthese von (2S, 4R)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester
  • Zu (S)-4-Oxo-2Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester (137 mg, 0,50 mmol) und RuBr2(R)-BINAP (4,4 mg, 0,0050 mmol) (BINAP war 2,2'-Bisdiphenylphospin-1,1'-Binaphthyl) wurden 2 ml einer Methanol-Wasser-Lösung (10/1) gegeben, um den (S)-4-Oxo-2Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester und RuBr2(R)-BINAP in einer Argonatmosphäre vollständig zu lösen. Wasserstoffaustausch bei –78°C wurde dreimal durchgeführt. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 50°C angestiegen war, ließ man das Gemisch für drei Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5,0 kg/cm2 reagieren. Nach Extraktion von Wasserstoff wurde das Gemisch kondensiert und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Als ein Ergebnis wurden 97,8 mg (71%) (2S, 4R)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester erhalten. Das durch Kernspinresonanzanalyse (NMR) bestimmte Diastereomerverhältnis betrug (2S, 4R):(2S, 4S) = 95,5/4,5.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): (2S, 4R) δ 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,44 (d, J = 60, Hz, 2H), 3,35 (br, 1H), 3,49 (br, 1H), 4,26-4,41 (m, 2H), 5,09 (sep, J = 4,5 Hz, 1H). (2S, 4S) δ 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,67-1,70 (m, 1H), 1,94-2,10 (m, 1H), 2,43 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,22 (br, 1H), 3,46 (br, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 5,11 (sep, J = 6,4 Hz, 1H).
  • (BEISPIEL 2) Synthese von (2S, 4R)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester
  • Zu (S)-4-Oxo-2Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester (137 mg, 0,50 mmol) und RuBr2(R)-BINAP (4,4 mg, 0,0050 mmol) (BINAP war 2,2'-Bisdiphenylphospin-1,1'-Binaphthyl), wurden 2 ml einer Methanol-Wasser-Lösung (10/1) gegeben, um den (S)-4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester und RuBr2(R)-BINAP in einer Argonatmosphäre vollständig zu lösen. Wasserstoffaustausch bei –78°C wurde dreimal durchgeführt. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 50°C angestiegen ist, ließ man das Gemisch für zwanzig Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5,0 kg/cm2 reagieren. Nach Extraktion von Wasserstoff wurde das Gemisch kondensiert und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Als ein Ergebnis wurden 37,9 mg (28%) (2S, 4R)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester erhalten. Das durch Kernspinresonanzanalyse (NMR) berichtete Diastereomerverhältnis betrug (2S, 4R):(2S, 4S) = 94,4/5,6.
  • (BEISPIEL 3) Synthese von (2S, 4R)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester
  • Zu (S)-4-Oxo-2Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester (137 mg, 0,50 mmol) und RuBr2BisP* (2,5 mg, 0,0050 mmol) (BisP* war (S,S)-Bis(tert.-Buthylmethylphosphin)ethan) wurden 2 ml einer Methanol-Wasser-Lösung (10/1) gegeben, um den (S)-4-Oxo-2Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester und RuBr2BisP* in einer Argonatmosphäre vollständig zu lösen. Wasserstoffaustausch bei –78°C wurde dreimal durchgeführt. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 50°C angestiegen war, ließ man das Gemisch für zwanzig Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5,0 kg/cm2 reagieren. Nach Extraktion von Wasserstoff wurde das Gemisch kondensiert und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Als ein Ergebnis wurden 50,8 mg (37%) (2S, 4R)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester erhalten. Das durch Kernspinresonanzanalyse (NMR) bestimmte Diastereomerverhältnis betrug (2S, 4R):(2S, 4S) = 60/40
  • (BEISPIEL 4) Synthese von (2S, 4S)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester
  • Zu (S)-4-Oxo-2Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester (137 mg, 0,50 mmol) und RuBr2(S)-BINAP (4,4 mg, 0,0050 mmol) (BINAP war 2,2'-Bisdiphenylphospin-1,1'-Binaphthyl) wurden 2 ml einer Methanol-Wasser-Lösung (10/1) gegeben, um den (S)-4-Oxo-2Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester und RuBr2(S)-BINAP in einer Argonatmosphäre vollständig zu lösen. Wasserstoffaustausch bei –78°C wurde dreimal durchgeführt. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 50°C angestiegen war, ließ man das Gemisch für zwanzig Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5,0 kg/cm2 reagieren. Nach Extraktion von Wasserstoff wurde das Gemisch kondensiert und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Als ein Ergebnis wurden 46,5 mg (34%) (2S, 4S)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester erhalten. Das durch Kernspinresonanzanalyse (NMR) bestimmte Diastereomerverhältnis betrug (2S, 4R):(2S, 4S) = 5,5/94,5.
  • (BEISPIEL 5) Synthese von (2S, 4S)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester
  • Zu (S)-4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester (137 mg, 0,50 mmol) und RuBr2(S,S)-Me-DuPhos (2,5 mg, 0,0050 mmol) (Me-DuPhos war 1,2'-Bis(trans-2,5-Dimethylphosporan)benzol) wurden 2 ml einer Methanol-Wasser-Lösung (10/1) gegeben, um den (S)-4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester und RuBr2(S,S-Me-Duphos in einer Argonatmosphäre vollständig zu lösen. Wasserstoffaustausch bei –78°C wurde dreimal durchgeführt. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 50°C angestiegen war, ließ man das Gemisch für zwanzig Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5,0 kg/cm2 reagieren. Nach Extraktion von Wasserstoff wurde das Gemisch kondensiert und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Als ein Ergebnis wurden 36,1 mg (26%) (2S, 4S)-2,4-Dihydroxyadipinsäure-1-Isopropyl-6-tert.-Butylester erhalten. Das durch Kernspinresonanzanalyse (NMR) bestimmte Diastereomerverhältnis betrug (2S, 4R):(2S, 4S) = 13/87.
  • (BEISPIEL 6) Synthese von (3R, 5S)-6-Benzoyloxy-3,5-Dihydroxyhexansäure-tert.-Butylester
  • Zu (S)-6-Benzoyloxy-3-Oxo-5-Hydroxyhexansäure-tert.-Butylester (161 mg, 0,50 mmol) und RuBr2(R)-BINAP (4,4 mg, 0,0050 mmol) (BINAP war 2,2'- Bisdiphenylphospin-1,1'-Binaphthyl) wurden 2 ml einer Methanol-Wasser-Lösung (10/1) gegeben, um den (S)-6-Benzoyloxy-3-Oxo-5-Hydroxyhexansäure-tert.-Butylester und RuBr2(R)-BINAP in einer Argonatmosphäre vollständig zu lösen. Wasserstoffaustausch bei –78°C wurde dreimal durchgeführt. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 50°C angestiegen war, ließ man das Gemisch für zwanzig Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5,0 kg/cm2 reagieren. Nach Extraktion von Wasserstoff wurde das Gemisch kondensiert und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Als ein Ergebnis wurden 144,4 mg (89%) (3R, 5S)-6-Benzoyloxy-3,5-Dihydroxyhexansäure-tert.-Butylester erhalten. Das durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmte Diastereomerverhältnis betrug (3R, 5S):(3S, 5S) = 93,5/6,5. (Chiralcel-AD, Hexan/Isopropanol = 95/5, 1,0 mL/min, UV = 210 nm, Verweilzeit: (3R, 5S) 28,2 min, (3S, 5S) 42,9 min).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (3R, 5S) δ 1,47 (s, 9H), 1,68-1,78 m, 2H), 244 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,83 (br, 1H), 4,24-4,36 (m, 4H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 2H). (3S, 5S) δ 1,47 (s, 9H), 1,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,99 (br, 1H), 3,57 (br, 1H), 4,25-4,45 (m, 4H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H)
  • (BEISPIEL 7) Synthese von (3R, 5S)-6-Benzoyloxy-3,5-Dihydroxyhexansäure-tert.-Butylester
  • Zu (S)-6-Benzoyloxy-3-Oxo-5-Hydroxyhexansäure-tert.-Butylester (161 mg, 0,50 mmol) und RuBr2(S)-BINAP (4,4 mg, 0,0050 mmol) (BINAP war 2,2'-Bisdiphenylphospin-1,1'-Binaphthyl) wurden 2 ml einer Methanol-Wasser-Lösung (10/1) gegeben, um den (S)-6-Benzoyloxy-3-Oxo-5-Hydroxyhexansäure-tert.-Butylester und RuBr2(S)-BINAP in einer Argonatmosphäre vollständig zu lösen. Wasserstoffaustausch bei –78°C wurde dreimal durchgeführt. Nachdem die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 50°C angestiegen war, ließ man das Gemisch für zwanzig Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5,0 kg/cm2 reagieren. Nach Extraktion von Wasserstoff wurde das Gemisch kondensiert und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Als ein Ergebnis wurden 133,4 mg (82%) (3S, 5S)-6-Benzoylloxy-3,5-Dihydroxyhexansäure-tert.-Butylester erhalten. Das durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmte Diastereomerverhältnis betrug (3R, 5S):(3S, 5S) = 10,4/89,6.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Nach den oben beschriebenen Merkmalen der vorliegenden Erfindung kann ein optisch aktives 3,5-Dihydroxyhexansäurederivat (1) wirksam und kosteneffektiv hergestellt werden, indem ein leicht synthetisierbares optisch aktives 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederivat (2) durch asymmetrische Hydrierung reduziert wird, die durch einen optisch aktiven Ruthenim-Phospin-Komplex katalysiert wird.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats, dargestellt durch Formel (1):
    Figure 00190001
    worin R1 C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl oder C6-C20-Aryl ist und R ist
    Figure 00190002
    wobei R2 C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl oder C6-C20-Aryl ist; jedes R3 unabhängig C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl oder C6-C20-Aryl ist oder die R3 zusammen C1-C10-Alkylen bilden und R4 C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl oder C6-C20-Aryl ist, wobei das Verfahren einen Schritt der Durchführung asymmetrischer Hydrierung eines optisch aktiven 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederivats umfaßt, das dargestellt wird durch Formel (2), in Gegenwart von einem optisch aktiven Ruthenium-Phosphin-Komplex als Katalysator:
    Figure 00190003
    wobei R und R1 dieselben wie oben beschrieben sind und R1, R2, R3 und R4 einen Substituenten enthalten können, und wobei die asymmetrische Hydrierung durchgeführt wird bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 kg/cm2.
  2. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivats, dargestellt durch Formel (4):
    Figure 00200001
    wobei R1 und R4 dieselben wie oben sind, gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren einen Schritt umfaßt des Durchführens asymmetrischer Hydrierung eines optisch aktiven 3-Oxo-5,6-Dihydroxyhexansäurederivats, das dargestellt wird durch Formel (3):
    Figure 00200002
    wobei R1 und R4 dieselben wie oben sind.
  3. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 2,4-Dihydroxyadipinsäurederviats, dargestellt durch Formel (6):
    Figure 00200003
    wobei R1 und R2 dieselben wie oben sind, gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren einen Schritt des Durchführens asymmetrischer Hydrierung umfaßt von einem optisch aktiven 4-Oxo-2-Hydroxyadipinsäurederivat, dargestellt durch Formel (5):
    Figure 00200004
    wobei R1 und R2 dieselben wie oben sind.
  4. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3,5-Dihydroxyhexansäurederivats, dargestellt durch Formel (8):
    Figure 00210001
    wobei R1 und R3 dieselben wie oben sind, gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren einen Schritt umfaßt des Durchführens asymmetrischer Hydrierung eines optisch aktiven 3-Oxo-5-Hydroxyhexansäurederivats, dargestellt durch Formel (7):
    Figure 00210002
    wobei R1 und R3 dieselben wie oben sind.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der optisch aktive Ruthenium-Phosphin-Komplex ein Komplex ist, dargestellt durch Formel (9), ein Komplex, dargestellt durch Formel (10), und ein Komplex, dargestellt durch Formel (11):
    Figure 00210003
    wobei
    Figure 00210004
    einen optisch aktiven Phosphinligand, Y ein Halogenatom, eine Acetoxygruppe, eine Methylallylgruppe oder eine Acetylacetonatgruppe darstellt, Ru(P-P)Y2(Aren) (10)wobei P-P einen optisch aktiven Phosphinligand darstellt, Y ein Halogenatom, eine Acetoxygruppe, eine Methylallylgruppe oder eine Acetylacetonatgruppe darstellt und Aren einen aromatischen Liganden darstellt, und
    Figure 00220001
    wobei
    Figure 00220002
    dasselbe wie oben ist und Z ein Halogenatom darstellt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der optisch aktive Phosphinligand optisch aktives 2,2'-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binaphthyl (BINAP), optisch aktives Bis-(tert.-Butylmethylphosphin)-Ethan (BisP*), optisch aktives 1,2-Bis-(trans-2,5-Dialkylphosphoran)-Benzol (DuPhos) oder optisch aktives 1,2-Bis-(trans-2,5-Dialkylphosphoran)-Ethan (BPE) ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der optisch aktive Phosphinligand 2,2'-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binaphthyl (BINAP) ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der optisch aktive Ruthenium-Phosphin-Komplex der Komplex ist, der dargestellt wird durch Formel (9), welche ein Bromatom als Y enthält.
  9. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der optisch aktive Ruthenium-Phosphin-Komplex ein RuBr2BINAP-Komplex ist, bei welchem der optisch aktive Phosphinligand 2,2'-Bisdiarylphosphin-1,1'-Binaphthyl (BINAP) und Y ein Bromatom ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die asymmetrische Hydrierung durchgeführt wird bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 60°C.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Reaktionslösungsmittel ein gemischtes Methanol-Wasser-Lösungsmittel ist.
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