DE60107216T2 - 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60107216T2
DE60107216T2 DE60107216T DE60107216T DE60107216T2 DE 60107216 T2 DE60107216 T2 DE 60107216T2 DE 60107216 T DE60107216 T DE 60107216T DE 60107216 T DE60107216 T DE 60107216T DE 60107216 T2 DE60107216 T2 DE 60107216T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
general formula
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60107216T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60107216D1 (de
Inventor
John Surtees
Violeta Abingdon MARMON
Edmond Differding
Vincent Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Farchim SA
Original Assignee
UCB Farchim SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60107216(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by UCB Farchim SA filed Critical UCB Farchim SA
Publication of DE60107216D1 publication Critical patent/DE60107216D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60107216T2 publication Critical patent/DE60107216T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft 2-Oxo-1-pyrrolidinderivate und ein Verfahren zum Herstellen derselben und deren Anwendungen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidderivaten aus ungesättigten 2-Oxo-1-pyrrolidinderivaten.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte und deren Verwendung in Verfahren zur Herstellung von (S)-(–)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, das mit dem Internationalen Nichteigentumsrechtlichen Namen Levetiracetam bezeichnet wird, sein rechtsdrehendes Enantiomer und verwandte Verbindungen. Levetiracetam weist die nachstehende Struktur auf:
  • Figure 00010001
    Levetiracetam
  • Levetiracetam, eine linksdrehende Verbindung, wird in dem Europäischen Patent 162 036 als ein Schutzmittel für die Behandlung und die Vorbeugung von Aggressionen des zentralen Nervensystems vom hypoxischen und ischämischen Typ offenbart. Diese Verbindung ist auch bei der Behandlung von Epilepsie wirksam, eine therapeutische Indikation, für die gezeigt wurde, dass ihr rechtsdrehendes Enantiomer (R)-(+)-a-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid völlig wirkungslos ist (A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193–203). Schließlich wurde in der Europäischen Patentanmeldung 0 645 139 diese Verbindung für ihre angstlösende Wirksamkeit offenbart.
  • Das asymmetrische Kohlenstoffatom trägt ein Wasserstoffatom (nicht gezeigt), angeordnet oberhalb der Papierebene. Die Herstellung von Levetiracetam wurde in dem Europäischen Patent 0162 036 und in dem Britischen Patent 2 225 322, beide davon sind auf den Anmelder der vorliegenden Erfindung übertragen worden, beschrieben. Die Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers (R)-(+)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid wurde in dem Europäischen Patent 0 165 919 beschrieben. Trotzdem genügen diese Ansätze den Erfordernissen für ein industrielles Verfahren nicht vollständig. Deshalb wurde ein neuer Ansatz über die asymmetrische Hydrierung von neuen Vorstufen entwickelt.
  • In einem Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit,
    Figure 00020001
    worin
    X -CONR5R6 oder -COOR7 oder -CO-R8 oder CN darstellt;
    R1 Wasserstoff oder Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano darstellt;
    R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff oder Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl darstellt;
    R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Aryloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Hetero aryl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Azido, Phenylsulfonyloxy darstellt, wobei jedes (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl substituiert sein kann;
    R5, R6, R7 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Aryloxy darstellt; und
    R8 Wasserstoff, Hydroxy, Thiol, Halogen, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio darstellt;
    jedes Alkyl 1–20 Kohlenstoffatome enthält und gerade, verzweigte oder cyclische Einheiten oder Kombinationen davon aufweist und gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Oxyester, Oxyamido, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Aryl, substituiert sein kann;
    jedes Aryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Aryloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Oxyester, Oxyamido, Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)-Alkyl, substituiert sein kann;
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 2-(4R,S-Isopropyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester, 2-(3R,S-Chlor-4R,S-isopropyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester oder 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester darstellt.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" schließt gesättigte einwertige Kohlnwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein und enthält 1–20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1–5 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Oxyester, Oxyamido, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Aryl, substituiert sein. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thio, Amino, Nitro, Cyano, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Heterocycloalkyl" gibt ein wie vorstehend definiertes „(C1-C6)-Cycloalkyl" wieder mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, wie die Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" schließt Gruppen -O-Alkyl ein, worin „Alkyl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkylthio" schließt Gruppen -S-Alkyl ein, worin „Alkyl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkylamino" schließt die Gruppen -NHAlkyl oder -N(Alkyl)2 ein, worin „Alkyl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Aryl" schließt einen organischen Rest, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffs, wie Phenyl, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Oxyester, Oxyamido, Aryl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy und (C1-C6)Alkyl, ein. Der Arylrest besteht aus 1–3 Ringen, vorzugsweise einem Ring, und enthält vorzugsweise 6–10 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Naphthyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Arylamino" schließt die Gruppen -NHAryl oder -N(Aryl)2 ein, worin „Aryl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Aryloxy" schließt die Gruppen -O-Aryl ein, worin „Aryl" wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Arylthio" schließt die Gruppen -S-Aryl ein, worin „Aryl" wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Halogen" schließt ein Atom von Cl, Br, F, I ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Hydroxy" gibt eine Gruppe der Formel -OH wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Thiol" gibt eine Gruppe der Formel -SH wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Cyano" gibt eine Gruppe der Formel -CN wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Nitro" gibt eine Gruppe der Formel -NO2 wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Amino" gibt eine Gruppe der Formel -NH2 wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Carboxy" gibt eine Gruppe der Formel -COOH wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Sulfonsäure" gibt eine Gruppe der Formel -SO3H wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Sulfonamid" gibt eine Gruppe der Formel -SO2NH2 wieder.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Heteroaryl" gibt, sofern nicht anders ausgewiesen, ein wie vorstehend definiertes "Aryl" wieder, mit mindestens einem O-, S- und/oder N, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, wie Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Isobenzofuryl; Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Oxyester, Oxyamido, Alkoxycarbonyl, (C1-C5)Alkoxy und (C1-C5)Alkyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Arylalkyl" gibt eine Gruppe der Formel Aryl-(C1-C4-alkyl)- wieder. Bevorzugte Arylalkylgruppen sind Benzyl, Halogenbenzyl, Cyanobenzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl, Diphenylmethyl, (4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Acyl" gibt einen Rest einer Carbonsäure wieder und schließt somit Gruppen der Formel Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Heteroaryl-CO-, Arylalkyl-CO- ein, worin die verschiedenen Kohlenwasserstoffreste wie in diesem Abschnitt definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Oxyacyl" gibt einen Rest einer Carbonsäure wieder und schließt somit Gruppen der Formel Alkyl-CO-O-, Aryl-CO-O-, Heteroaryl-CO-O-, Arylalkyl-CO-O- ein, worin die verschiedenen Kohlenwasserstoffreste wie in diesem Abschnitt definiert sind. Bevorzugte Alkyl- und Arylgruppen sind dieselben, wie jene, die für die Acylgruppe definiert sind.
  • Der Begriff „Sulfonyl" gibt eine Gruppe der Formel -SO2-Alkyl oder -SO2-Aryl wieder, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der Begriff "Sulfinyl" gibt eine Gruppe der Formel -SO-Alkyl oder -SO-Aryl wieder, worin „Alkyl" und „Aryl" wie vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der Begriff "Ester" bedeutet eine Gruppe der Formel -COO-Alkyl oder -COO-Aryl, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe.
  • Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der Begriff "Oxyester" bedeutet eine Gruppe der Formel -O-COO-Alkyl oder -O-COO-Aryl, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der Begriff "Ether" bedeutet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-alkyl oder Alkyl-O-aryl oder Aryl-O-aryl, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der Begriff „Amido" bedeutet eine Gruppe der Formel -CONH2 oder -CONHAlkyl oder -CON(Alkyl)2 oder -CONHAryl oder -CON(Aryl)2, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind.
  • Vorzugsweise hat Alkyl 1–4 Kohlenstoffatome und Aryl hat 6–10 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Der Begriff "Oxyamido" bedeutet eine Gruppe der Formel -O-CONH2 oder -O-CONHAlkyl oder -O-CON(Alkyl)2 oder -O-CONHAryl oder -O-CON(Aryl)2, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Vorzugsweise hat Alkyl 1–5 Kohlenstoffatome und Aryl hat 6–8 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
  • Vorzugsweise ist R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
  • Vorzugsweise sind R2, R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Halogen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
  • Vorzugsweise sind R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl.
  • Vorzugsweise ist R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Benzyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Chlorphenyl.
  • Vorzugsweise ist R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, Phenyl, Benzyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Chlorbenzyl, oder worin X -CN darstellt.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, sind Bezüge hierin auf Verbindungen der allgemeinen Formel (A), entweder einzeln oder insgesamt, beabsichtigt, geometrische Isomeren; d.h. sowohl Z-(Zusammen) als auch E- (Entgegen)-Isomere und Gemische davon (Racemate), einzuschließen.
  • Bezüglich des nachstehend beschriebenen asymmetrischen Hydrierungsverfahrens wurden die besten Ergebnisse für die Z-(Zusammen) und E- (Entgegen)-Isomeren der Verbindungen der Formel (A) erhalten, worin R1 Methyl darstellt, R2 und R4 H darstellen und X -CONH2 oder -COOMe oder -COOEt oder -COOH dar stellt. Innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin R3 Wasserstoff, Alkyl (insbesondere Propyl) oder Halogenalkenyl (insbesondere Difluorvinyl) darstellt, besonders gut geeignet.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit der allgemeinen Formel (A). Dieses Verfahren schließt die nachstehenden Reaktionen ein:
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel (A), worin X -CONR5R6 oder -COOR7 oder -CO-R8 oder CN darstellt, können geeigneterweise durch Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C), worin R1 und X wie vorstehend beschrieben sind, mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D), worin R2, R3, R4 vorstehend beschrieben sind, gemäß dem nachstehenden Schema (1) hergestellt werden.
  • Figure 00100001
    Schema (1)
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (A), worin X -COOR7 darstellt, können geeigneterweise durch Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C'), worin X -COOR7 darstellt, mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D) gemäß dem nachstehenden Schema (2) hergestellt werden.
  • Figure 00100002
    Schema (2)
  • Geeignete Reaktionsbedingungen beinhalten die Verwendung von Toluol unter Rückfluss. In der erhaltenen Verbindung (A) kann R7 leicht von H zu Alkyl, oder von Alkyl zu H, umgewandelt werden.
  • Derivate der allgemeinen Formel (C) oder (C') und Pyrrolidone der allgemeinen Formel (D) sind dem Fachmann gut bekannt und können gemäß den in der Literatur angeführten Synthesen, wie in "Handbook of Heterocyclic Chemistry" von A. Katrisky, Pergamon, 1985 (Kapitel 4.) und in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" von A. Katrisky & C.W. Rees, Pergamon, 1984 (Band 4, Kapitel 3.03 + 3.06), hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (A), worin X -CONH2 oder -CONR5R6 darstellt, können geeigneterweise durch Umwandlung der entsprechenden Säure (Verbindung der Formel (A), worin X CO2H darstellt), zu dem Säurechlorid mit anschließender Ammonolyse oder Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR5R6 hergestellt werden. Die nachstehenden zwei Schemata (3 und 4) beschreiben ein solches Verfahren.
  • Figure 00110001
    Schema (3)
  • Figure 00110002
    Schema (4)
  • Diese Reaktionen werden vorzugsweise unter Verwendung von PCl5 ausgeführt, unter Gewinnung eines Säurechlorids, gefolgt von wasserfreiem Ammoniak oder primärem oder sekundärem Amin der Formel HNR5R6, unter Gewinnung des gewünschten Enaminamids.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (A), worin X -COOR7 darstellt, können geeigneterweise durch Umwandlung der entsprechenden Säure (Verbindung (A), worin X COOH darstellt), erhalten durch Schema (2), zu dem Säurechlorid mit anschließender Alkoholyse mit der Verbindung der Formel R7-OH (Alkohol), worin R7 wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. (Siehe Schema 5)
  • Figure 00120001
    Schema (5)
  • Diese Reaktionen werden vorzugsweise unter Verwendung von PCl5 ausgeführt, unter Gewinnung eines Säurechlorids, gefolgt von Alkoholyse mit R7-OH, unter Gewinnung des gewünschten Esters.
  • Die Bedingungen der vorstehend angeführten Reaktionen sind dem Fachmann gut bekannt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (A) als Synthese-Zwischenprodukte.
  • Die Verbindung der Formel (A), worin X -CONH2 darstellt, ist von besonderem Interesse, da katalytische Hydrierung dieser Verbindung direkt zu Levetiracetam führt. Sowohl die Z- (Zusammen) als auch E- (Entgegen) -Isomeren von diesen Verbindungen gehen schnelle und selektive asymmetrische Hydrierung zu jedem Enantiomer des gewünschten Produkts ein. Die Wiedergabe der Bindung, die die Gruppe R1 zu dem Molekül verbindet, bedeutet entweder ein Z-Isomer oder ein E-Isomer.
  • Als ein besonderes Beispiel kann die Verwendung von Verbindungen (A) für die Synthese von Verbindungen (B) gemäß dem nachstehenden Schema (6) erläutert werden.
    Figure 00130001
    Schema (6) worin R1, R2, R3, R4 und X wie vorstehend angeführt sind.
  • Vorzugsweise ist R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl; besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder n-Propyl.
  • Vorzugsweise sind R2 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Halogen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und besonders bevorzugt sind sie jeweils Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist R3 C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, Cyclopropyl, Azido, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl; Phenyl; Phenylsulfonyl; Phenylsulfonyloxy, Tetrazol, Thiazol, Thienyl, Furyl, Pyrrol, Pyridin, wobei jede Phenyleinheit mit einem oder mehreren Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Nitro, Amino und/oder Phenyl substituiert sein kann; besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.
  • Vorzugsweise ist X -COOH oder -COOMe oder -COOEt oder -CONH2; besonders bevorzugt -CONH2.
  • Die Verbindungen der Formel (B) können in herkömmlicher Weise in freier Form isoliert werden oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, oder umgekehrt, umgewandelt werden.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen unter den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (B) haben die Formeln (B'), (B") und (B"').s
  • Figure 00140001
  • Die Verbindungen der Formel (B) sind zur Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie und verwandten Leiden geeignet. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung deshalb ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (B)
    Figure 00140002
    worin R1, R2, R3, R4 und X wie vorstehend angeführt sind, über katalytische, asymmetrische Hydrierung der entsprechenden Verbindung der Formel (A), wie vorstehend erläutert und definiert. Katalytische Hydrierung wird in vielen Veröffentlichungen und Büchern, wie "Synthese et catalyse asymétriques – auxiliaires et ligunds chiraux" Jacqueline Seyden-Penne (1994) – Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition – CH 7.1 "hydrogénation catalytique", Seiten 287–300, beschrieben.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, sind die Hinweise hierin auf Verbindungen der allgemeinen Formel (B), entweder einzeln oder insgesamt, beabsichtigt, geometrische Isomeren; d.h. sowohl Z- (Zusammen) als auch E- (Entgegen) -Isomeren sowie Enantiomere, Diastereoisomere und Gemische davon von jeder von diesen (Racemate), einzuschließen.
  • Vorzugsweise betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von Verbindungen der Formel (B), worin R2 und R4 Wasserstoff darstellen und X -COOH oder -COOMe oder -COOEt oder -CONH2 darstellt und R1 Methyl darstellt, insbesondere jene, worin R3 Wasserstoff, Alkyl (insbesondere Propyl) oder Halogenalkenyl (insbesondere Difluorvinyl) darstellt. Beste Ergebnisse wurden mit dem Verfahren zur Herstellung von Levetiracetam, Verbindung der Formel (B), worin R1 Methyl darstellt, R2 und R4 Wasserstoff darstellen, R3 Wasserstoff, Propyl oder Difluorvinyl darstellt und X -CONH2 darstellt, erhalten.
  • Im Allgemeinen umfasst dieses Verfahren Unterziehen einer Verbindung der Formel (A), wie vorstehend beschrieben einer katalytischen Hydrierung. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (A) asymmetrischer Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Katalysators, basierend auf einem Rhodium- (Rh) oder Ruthenium- (Ru) -chelat, unterzogen. Asymmetrische Hydrierungsverfahren werden in vielen Veröffentlichungen oder Büchern, wie "Asymmetric Synthesis" R.A. Aitken und S.N. Kilényi (1992)- Blackie Academic & Professional oder "Synthesis of Optically active – Amino Acids" Robert M. Willimas (1989) – Pergamon Press, beschrieben.
  • Rh(I)- und Ru(II)-Komplexe von chiralen, chelatisierenden Liganden, im Allgemeinen Diphosphinen, haben großen Erfolg bei der asymmetrischen Hydrierung von Olefinen. Viele chirale, zweizähnige Liganden, wie Diphosphinite, Bis(aminophosphin) und Aminophosphinphosphinite, oder chirale Katalysatorkomplexe, werden in der Literatur beschrieben oder sind kommerziell erhältlich. Der chirale Katalysator kann auch mit einem Gegenion und/oder einem Olefin assoziiert sein.
  • Obwohl viele Informationen über die katalytische Aktivität und Stereoselektivität von chiralen Katalysatoren zusammengetragen wurden, müssen die Auswahl der Liganden, der chiralen Katalysatoren und Reaktionsbedingungen immer noch für jedes einzelne Substrat empirisch erfolgen. Im Allgemeinen werden die auf dem Rh(I) basierenden Systeme am meisten für die Herstellung von Aminosäurederivaten verwendet, während die Ru(II)-Katalysatoren ausgezeichnete Ergebnisse mit einer viel breiteren Gruppe von olefinischen Substraten ergeben.
  • Chirale Katalysatorchelatoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, BPPFA. Zusätzlich dazu können getragene oder anders immobilisierte Katalysatoren, hergestellt aus den vorstehenden Chelatoren, in der vorliegenden Erfindung angewendet werden, um zusätzlich zu verbesserter Katalysatorgewinnung und -zurückführung entweder verbesserten Umsatz oder Selektivität zu ergeben. Bevorzugte chirale Katalysatorchelatoren zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind ausgewählt aus DUPHOS oder Methyl, Diethyl, Diisopropyl-DUPHOS (1,2-Bis-(2,5-dimethylphospholano)benzol – US-Patent 5 171 892), DIPAMP (Phosphin, 1,2-Ethandiylbis-((2-methoxyphenyl)phenyl - US-Patente 4 008 281 und 4 142 992), BPPM (1-Pyrrolidincarbonsäure, 4-(Diphenylphosphino)-2-((diphenylphosphino)methyl)-1,1-dimethyl-ethylester – Japanisches Patent 87045238) und BINAP (Phosphin, (1,1'-Binaphthalin)-2,2'-diylbis(diphenyl – Europäisches Patent 0 366 390).
  • Die Strukturen von diesen Chelatoren werden nachstehend gezeigt.
  • Figure 00160001
  • Bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind ausgewählt aus Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Ethanol, Methanol, Dichlormethan (DCM), Isopropanol (IPA), Toluol, Essigsäureethylester (AcOEt).
  • Das Gegenion ist ausgewählt aus Halogenid (Halogen(–)), BPh4(–) ClO4(–) , BF4(–), PF6(–), PCl6(–), OAc(–), Triflat (OTf(–)), Mesylat oder Tosylat. Bevorzugte Gegenionen zur Verwendung mit den chiralen Katalysatoren sind ausgewählt aus OTf(–), BF4(–) oder OAc(–).
  • Das Olefin ist ausgewählt aus Ethylen, 1,3-Butadien, Benzol, Cyclohexadien, Norbornadien oder Cycloocta-1,5-dien (COD). Unter Verwendung dieser chiralen Katalysatoren ist es in Kombination mit einem Bereich von Gegenionen und bei Katalysator-Substrat-Verhältnissen im Bereich von 1:20 bis 1:20000 in einem Bereich von kommerziell erhältlichen Lösungsmitteln möglich, Verbindungen der Formel (A) zu links- oder rechtsdrehenden Enantiomeren der Verbindungen der Formel (B) mit einem hohen Prozentsatz an Enantiomerenüberschuss (e.e.) und in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit umzuwandeln. Darüber hinaus setzt dieser Ansatz industrielle Standardanlagen und -ausrüstung ein und ist kostengünstig.
  • Dieses asymmetrische Syntheseverfahren ist auch auf Grund des Vermeidens von Zurückführen oder Verwerfen von unerwünschtem Enantiomer, das bei einem herkömmlichen Syntheseverfahren anfällt, kostengünstig.
  • Beste Ergebnisse wurden mit dem Verfahren zum Herstellen von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid oder (R)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid erhalten, wobei es Unterziehen einer Verbindung der Formel A' in Form eines Z-Isomers oder eines E-Isomers asymmetrischer Hydrierung, unter Verwendung eines chiralen Katalysators gemäß dem nachstehenden Schema, umfasst.
  • Figure 00180001
  • Nachstehend ergeht Bezug auf insbesondere vier Verbindungen der Formel (A), worin R1 Methyl darstellt, R2, R3 und R4 Wasserstoff darstellen, und
    für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A1 ausgewiesen ist, ist X -COOH;
    für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A2 ausgewiesen ist, ist X -COOMe;
    für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A2' ausgewiesen ist, ist X -COOEt; und
    für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A3 ausgewiesen ist, ist X -CONH2.
  • Wie durch den Fachmann eingeschätzt wird, werden, in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster, nicht alle Verbindungen der allgemeinen Formel (A) und (B) in der Lage sein, Salze zu bilden, sodass Bezug auf „pharmazeutisch verträgliche Salze" nur für solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (A) oder (B) mit dieser Fähigkeit gilt.
  • Die nachstehenden Beispiele werden nur für Erläuterungszwecke bereitgestellt und sind nicht beabsichtigt oder sollten in keiner Weise so aufzufassen sein, dass sie die Erfindung in irgendeiner Weise begrenzen. Der Fachmann wird einschätzen, dass Routinevariationen und Modifizierungen der nachstehenden Beispiele, ohne den Gedanken oder Umfang der Erfindung zu überschreiten, erfolgen können.
  • Beispiel 1
  • Die Herstellung von Vorstufe A1 wurde in 70%iger Rohausbeute durch Umsetzen von α-Ketobuttersäure und Pyrrolidinon in unter Rückfluss erhitztem Toluol ausgeführt; siehe Schema 7. Mit Z : E meinen wir das Verhältnis von Z-Isomermenge auf E-Isomermenge.
  • Figure 00190001
    Schema 7
  • Das Rohprodukt wurde aus Aceton in 70%iger Ausbeute umkristallisiert. Die Geometrie der Doppelbindung wurde als Z auf der Grundlage der Korrelation der 1H-NMR (Kernmagnetischen Resonanz)-Spektraldaten für bekannte Verbindungen mit ähnlicher Struktur zugeordnet.
  • Beispiel 2
  • Vorstufe A2 wurde aus A1 mit Diazomethan in THF hergestellt. Es wurde beobachtet, dass das Z-E-Verhältnis sich von 80 1 auf 29 : 1 während, Destillation verändert (siehe Schema 8).
  • Figure 00190002
    Schema 8
  • Das E-Isomer von Vorstufe A2' wurde, wie in Schema 9 gezeigt, erhalten aus Z-Isomer von Vorstufe A1 mit Ethanol, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und Dimethylaminopyridin (DMAP).
  • Figure 00200001
    Schema 9
  • Veresterung von Vorstufe A1 wurde auch in einem kleinen Maßstab mit PCl5 in THF, dann MeOH, ausgeführt und ergab ausschließlich die gewünschten Methylester (E:Z = 5 : 1), siehe Schema 10.
  • Figure 00200002
    Svhema 10
  • Beispiel 3
  • Vorstufe A2 wurde auch durch Umsetzen von Ketobuttersäuremethylester und Pyrrolidinon in unter Rückfluss erhitztem Toluol, in Gegenwart einer katalytischen Menge POCl3, hergestellt; siehe Schema 11.
  • Figure 00210001
    Schema 11
  • Die Veresterung von Ketobuttersäure wurde entweder mit Methanol gemäß einem Literaturverfahren oder mit Diazomethan ausgeführt. Die anschließende Kondensationsreaktion ergab Vorstufe A2 in 60%iger Ausbeute. Dieses Verfahren führt zu einem höheren Gehalt an E-Isomer, im Vergleich zu dem Weg über Vorstufe A1 (Schema 8). Beide Wege erlauben die Herstellung von anderen Esterderivaten von Vorstufe A2.
  • Beispiel 4
  • Die Synthese der Vorstufe A3 wurde durch Umsetzen der Enamidsäure mit PCl5 bewirkt, unter Gewinnung des Säurechlorids und dann mit gasförmigem Ammoniak, unter Gewinnung des gewünschten Enamidamids A3. Das Produkt wurde als das Z-Isomer bestätigt.
  • Das rohe Enamidamid A3 wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Auflösen desselben in THF-MeOH und Filtrieren, zum Entfernen von anorganischen Rückständen, isoliert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde ein gelber Feststoff erhalten. Das Rohmaterial wurde durch trockene Flash-Chromatographie, gefolgt von Umkristallisation aus i-PrOH, unter Bereitstellung von reinem Material, gereinigt. Dieses Verfahren wurde erfolgreich zum Er zeugen einer einzelnen Charge von A3 (118 g, 54%, >99% durch Peakfläche) angewendet und ist in Schema 12 ausgewiesen.
  • Figure 00220001
    Schema 12
  • In den meisten Fällen der asymmetrischen Hydrierung von Vorstufen wurde der Katalysator in situ durch Umsetzen von [Rh(COD)2]+OTf– und dem entsprechenden chiralen Liganden in dem Lösungsmittel der Wahl, gefolgt von Zugabe des Substrats, hergestellt. Einige Katalysatoren sind kommerziell erhältlich und diese wurden ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 5
  • Die Ergebnisse aus der asymmetrischen Hydrierung von Vorstufen A1 und A2, unter Verwendung einer Vielzahl von auf Rhodium basierenden Katalysatorsystemen, werden in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Reaktionen wurden mit zwischen 0,005 Mol% und 5 Mol% Katalysator und 100 mg oder 200 mg Substrat bei Umgebungstemperatur (Raumtemperatur: RT) für 24 Stunden durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen, wie H2-Druck, die Art der Lösungsmittel, die Menge an Vorstufe, wurden modifiziert, um die optimalen Bedingungen zu erhalten. Alle Produkte wurden durch Verdampfung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch isoliert und ohne weitere Reinigung durch 1H-NMR-Spektroskopie analysiert.
  • Das HPLC-(Hoch-Leistungs-Flüssig-Chromatographie)-Verfahren für % e.e.-Bestimmung des Hydrierungsprodukts von Vorstufe A1 war schwierig zu entwickeln. Deshalb wandelten wir die Roh produkte in deren Methylester, unter Verwendung von Diazomethan in THF-Lösung, um. Die Esterderivate würden dann unter Verwendung eines chiralen HPLC-Verfahrens, zum Verfolgen der Hydrierung von Enamidester A2, analysiert. Für das HPLC-Verfahren verwendeten wir eine Chiracel OD 4,6 × 250 mm-Säule und IPA/n-Hexan (95:05) als Elutionsmittel.
  • Für das hydrierte Produkt von Vorstufe A2 wurden die e:e.-Ergebnisse durch das nachstehende chirale HPLC-Verfahren: Chiralcel OD 4,6 × 250 mm, IPA-Hexan (5:95 Volumen/Volumen), 205 nm, 1 ml/min bei Umgebungstemperatur (RT), Probe 1 mg/ml, 13 min (S-Enantiomer), 16 min (R-Enantiomer), erhalten. Anfänglich wurde das Screening bei einem Maßstab von 100 mg mit 5 Mol% Katalysator ausgeführt.
  • Die Ergebnisse in % von Enantiomerenüberschuss (e.e.) sind positiv zum Ausdrücken des Prozentsatzes an linksdrehendem S-Enantiomer und negativ zum Ausdrücken des Prozentsatzes von rechtsdrehendem R-Enantiomer.
  • Tabelle 1
    Figure 00240001
  • In dieser Tabelle gibt St.Ma. Ausgangsmaterial wieder; M. gibt Menge wieder; Geg. gibt Gegenion wieder; Bel. gibt Beladungs-Mol% wieder; Lösm. gibt Lösungsmittel wieder; H2-p gibt H2-Druck (atm) wieder; und Ums. gibt Umsatz wieder.
  • Beispiel 6 : Asymmetrische Hydrierung von Vorstufe A3
  • Unter Verwendung des gleichen Versuchs wie in Beispiel 5 wurde eine Vielzahl von Rhodium- und Rutheniumkatalysatoren untersucht; siehe Schema 13 und Tabelle 2 für die repräsentativen Ergebnisse.
  • Tabelle 2
    Figure 00250001
  • In dieser Tabelle gibt Geg. Gegenion wieder; Bel, gibt Beladungs-Mol% wieder; H2-p gibt H2-Druck wieder und RT gibt Raumtemperatur wieder.
  • Wie vorstehend wurden die Rhodiumkatalysatoren in situ hergestellt oder bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Rutheniumkatalysatoren wurden gemäß bekannter Literaturverfahren hergestellt. Die meisten Versuche wurden mit einem 100 mg bis 15 g Maßstab mit zwischen 0,001 Mol% und 5 Mol% Katalysator durchgeführt. Die Rohprodukte wurden durch 1H-, 13C-NMR-Spektroskopie und durch chirale HPLC-Analyse analysiert.
  • Figure 00260001
    Schema 13
  • Beispiel 7: Asymmetrische Hydrierung von Vorstufe A3 mit Rh- (Et, Et) -DUPHOS.
  • Die Ergebnisse der Hydrierung von A3 mit Rh-DUPHOS-Katalysator werden in Tabelle 3 gezeigt. Diese Reaktionen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 und 6 mit einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären durchgeführt.
  • Gewöhnlich zeigen Enantioselektivitäten in den Rh-DUPHOS-katalysierten Hydrierungen von α-Acylaminoacrylsäurederivaten sehr wenig Lösungsmitteleffekt. Jedoch bleibt es unmöglich, eine Priorität vorherzusagen, wie der Effekt des Lösungsmittels auf die Enantioselektivität und die Reaktionsgeschwindigkeit für ein gegebenes Substrat sein würden. Es wurde beobachtet, dass die Hydrierung von A3 stark Lösungsmittel-abhängig ist. Das nicht-koordinierende, aprotische Lösungsmittel DCM wurde als überlegen gefunden. Hydrierungen in protischen alkoholischen Lösungsmitteln ergaben langsamere Reaktionen und verminderte Selektivität. In ähnlicher Weise wurden verminderte Umsätze in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie EtOAc und THF, beobachtet, wobei von beiden erwartet werden kann, dass sie zu dem Metall koordinativ sind und die Katalyse inhibieren. Die Inhibierung von koordinierenden Lösungsmitteln lässt wahrscheinlich vermuten, dass A3 ein schlecht koordinierendes Substrat ist, insbesondere im Vergleich mit anderen α-Acylaminoacrylsäurederivaten.
  • Nichtsdestoweniger wurden ausgezeichnete Ergebnisse in DCM erhalten. Wie ersichtlich werden kann, wurden Enantioselektivitäten von 97 bis 98% e.e. bei einem 0,5 bis 15 g-Maßstab in diesem Lösungsmittel konsistent erreicht. Andere versprechende Ergebnisse wurden in EtOAc-DCM-Lösungsmittelgemisch und in Toluol erhalten.
  • Tabelle 3: Hydrierung von A3 mit [Rh-COD-(S,S)-Et DUPHOS]OTf
    Figure 00270001
  • In dieser Tabelle gibt Ums. Umsatz wieder.
  • A. Herstellung von Vorstufe A1: (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäure (Vorstufe A1)
  • Ein mit einem Magnetstabrührer und einer Dean-Stark-Falle ausgestatteter 1-Liter-Kolben wurde mit 2-Oxobuttersäure (25 g, 245 mMol), Toluol (500 ml, 20 Vol.) und 2-Pyrrolidinon (37,2 ml, 490 mMol, 2 Äquiv.) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss unter azeotroper Entfernung von Wasser über die Dean-Stark-Falle für 5,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann auf ca. 90 ml (3,6 Vol.) auf konzentriert und langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Weißlicher Feststoff begann, aus der Lösung bei rund 55°C auszutreten. Der Feststoff wurde filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (2 × 1 Vol.), gefolgt von Dichlormethan (3 × 1 Vol.) gewaschen und über dem Filter unter Vakuum für 5 Minuten getrocknet, unter Bereitstellung von Rohmaterial (28 g, 70% Ausbeute). Das Rohprodukt wurde in Aceton (450 ml, 16 Vol.) unter Rückfluss gelöst, langsam auf Umgebungstemperatur gekühlt und über 12 h bei –15 bis –20°C kristallisieren lassen. Reines Produkt wurde als ein weißer kristalliner Feststoff (21 g, 51% Gesamtausbeute) erhalten.
    Schmelzpunkt (Fp.) 165,5 – 166°C.
    1H NMR (CDCl3): δ (chemische Verschiebung) 2,13(5H, Duplett (d) und Multiplett), 2,51 (2H, Triplett (t)), 3,61 (2H, t), 6,27 (1H, Quadruplett (q)), 8 bis 10 (1H, breit); Signale für E-Isomer, δ 1,85 (3H, t), 7,18 (1H, q).
    13(CNMR(MeOH-d4): δ 14,7, 19,6, 32,1, 51,4, 130,8, 137,7, 166,6, 177,9.
    Z:E-Verhältnis 149:1, laut 1H NMR.
    Dünn-Schicht-Chromatographie (DC): SiO2, Toluol/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV und Anisaldehydanfärbung.
  • B. Herstellung von Vorstufe A2: (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäuremethylester (Vorstufe A2)
  • Vorstufe A1 (12 g, 71 mMol) wurde in THF (240 ml, 20 Vol.) bei 0–5°C gelöst. Eine Lösung von Diazomethan in Ether (200 ml, ~78 mMol, 1,1 Äquiv.) wurde portionsweise zu dem Reaktionsgemisch, unter Halten der Temperatur unter 5°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich zu gelber Farbe mit der letzten Portion des Reagenz. Dies wurde für zusätzliche 30 min bei niedriger Temperatur gerührt und dann erwärmen lassen. Die verbleibenden Spuren von Diazomethan wurden durch tropfenweise Zugabe von sehr verdünnter Essigsäure in THF zerstört, bis die gelbe Lösung farblos wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und das Rohmaterial wurde destilliert (93–94°C, 0,01 mmHg), unter Bereitstellung von reinem Produkt (9,44 g, 73%) als ein farbloses Öl, das beim Kühlen auf unter 10°C verfestigte.
    1H NMR (CDCl3) : δ 2,0 (3H, d), 2,1 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,96 (1H, q); Signale für E-Isomer, δ 1,75 (3H, d) und 7,05 (1H, q).
    13C NMR(MeOH-d4): δ 14,4, 19,7, 32, 51, 52,6, 130,1, 134,4, 165,6, 177,4.
    Z:E Verhältnis 29:1 laut 1H NMR.
  • C. Herstellung von 2-Oxobuttersäuremethylester
  • 2-Oxobuttersäure (15 g) wurde unter vermindertem Druck, unter Verwendung einer Kugelrohrapparatur (84°C, 20 mmHg), destilliert, unter Gewinnung von 14 g gereinigtem Material. Destillierte 2-Oxobuttersäure (14 g) wurde in Methanol (wasserfrei, 20 ml, 1,4 Volumen) und Dichlorethan (wasserfrei, 80 ml, 5,7 Volumen) in Gegenwart von einigen Tropfen Ethansulfonsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter einer Inertatmosphäre unter Rückfluss gerührt. Dann wurde es herunterkühlen lassen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rohstoff wurde durch Destillation (Sdp. 76°C, 20 mmHg) gereinigt, unter Gewinnung von reinem Produkt als ein farbloses Öl (7,53 g, 48% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,88 (3H, t), 2,66 (2H, q), 3,63 (3H, s); siehe Biochemie 2670, 1971.
  • D. Herstellung von (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäuremethylester (Vorstufe A2)
  • Ein mit einem Magnetstabrührer und einer Dean-Stark-Falle ausgestatteter 100 ml-Kolben wurde mit 2-Oxobuttersäuremethylester (7,5 g, 73 mMol), Toluol (50 ml, 7 Volumen) und 2-Pyrrolidinon (8,4 ml, 111 mMol, 1,5 Äquiv.), gefolgt von tropfenweiser Zugabe von POCl3 (1,6 ml, 20 mMol, 0,27 Äquiv.) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss, unter azeotropem Entfernen von Wasser über die Dean-Stark-Falle, für 8 Stunden gerührt. Nach Herunterkühlen wurde die Lösung mit 10% wässriger KHSO4 (2 × 3 Volumen) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und mit Toluol (1 × 6 Volumen) zurückextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von Rohmaterial (7,5 g) als ein oranges, bewegliches Öl. Das Rohöl wurde destilliert (92 – 94°C, 0,1 mmHg) und ergab reines Produkt (4,7 g, 60%) als ein farbloses Öl.
    Z:E Verhältnis 6:1 laut 1H NMR.
  • E. Herstellung von (E)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäuremethylester (Vorstufe A2)
  • Ein trockener, mit einem Magnetstabrührer ausgestatteter 100 ml-Kolben wurde mit Z-A1 (2 g, 11,8 mMol), Ethanol (2,2 ml, 37,3 mMol), Tetrathydrofuran (THF, 40 ml, 20 Volumen) und Dimethylaminopyridin (DMAP, 150 mg, 1,23 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde vor dem Zugeben von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, 2,46 g, 11,9 mMol) auf 0°C gekühlt, dann auf Umgebungstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden heftig gerührt. Anschließend wurde das Hexan (40 ml) zugegeben, um einen Feststoff auszufällen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von 3,03 g von farblosem, flüssigem Öl. Das Öl in Wasser (40 ml) wurde mit Dichlormethan (DCM, 40 ml, dann 2 × 20 ml) gewaschen, das Lösungsmittel wurde durch Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 2 g E-A2 Ethylester (100% Ausbeute).
  • F. Herstellung von Vorstufe A3: (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butenenamid (Vorstufe A3).
  • Ein 20-Liter-Flanschkolben wurde zum Rühren unter einer Inertatmosphäre aufgebaut und wurde mit A1 (222 g, 1,313 Mol, 1 Gew.) und wasserfreiem THF (7,0 Liter, 30 Volumen) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde unter 5°C abkühlen lassen und PCl5 (300 g, 1,44 Mol, 1,1 Äquiv.) wurde portionsweise, unter Halten der Reaktionstemperatur unter 10°C, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –5 bis 0°C für eine Stunde gerührt, auf 15°C erwärmen lassen zum Auflösen des verbleibenden PCl5 und dann zurück unter 0°C gekühlt. Ein mit Trockeneis/Aceton gefüllter Kühler wurde angebracht und Ammoniakgas (~200 g) wurde langsam durch die Lösung geleitet, unter Halten der Temperatur unter 15°C. Die Suspension wurde für weitere 15 min gerührt und überschüssiges Ammoniak wurde, mittels Durchleiten von Stickstoffgas für einige Minuten, entfernt. Methanol (3,7 Liter, 17 Volumen) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt, dann unter 30°C gekühlt, filtriert und mit THF/MeOH (2:1, 600 ml, ~3 Volumen) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Feststoffs. Dieses Material wurde in Methanol (640 ml, ~3 Volumen) und Essigsäureethylester (440 ml, 2 Volumen) gelöst und unter Verwendung von trockener Flash-Chromatographie (SiO2, 11 Gew., 3,4 kg) mit EtOAc/MeOH (6:1) gereinigt, unter Bereitstellung von Rohprodukt (288 g). Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol (1,9 Liter, ~8,5 Volumen) umkristallisiert, unter Gewinnung von weißen Kristallen (127 g). Der Feststoff wurde im Vakuumofen bei Umgebungstemperatur für 2 Tage getrocknet, unter Gewinnung von A3 (118 g, 54%).
    1HNMR (CDCl3+einige Tropfen MeOD): δ 6,75 (1H,q) 3,5 (2H, t) 2,5 (2H, t) 2,15 (2H,m) 1,7 (3H, d), Spuren von Verunreinigungen.
    Elementaranalyse (%m/m): C 56,90 (57,13 Theorie); H 7,19 (7,19% Theorie); N 16,32 (16,66% Theorie).
    A3 (108 g) wurde erneut aus IPA (1 Liter, 9,3 Volumen) umkristallisiert, unter Bereitstellung einer in den Hydrierungsuntersuchungen verwendeten Endcharge (100 g, 93%).
    Fp. 172,0°C – 174,2°C.
    Elementaranalyse (%m/m): C 56,95 (57,13% Theorie); H 7,10 (7,19% Theorie); N 16,38 (16,66% Theorie).
    DC: SiO2, Toluol/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV und Anisaldehydanfärbung.
  • G. Herstellung von chiralen Rhodium- und Ruthenium-Katalysatoren – Herstellung von [Rh(I)L*COD]+OTf– (0,15 M Lösungen)
  • [Rh(I)COD2]+OTf– (35 mg, 0,075 mMol) und ein chiraler Ligand (L*, 0,083 mMol, 1,1 Äquiv.) wurden schnell in der Luft eingewogen und in einem Kolben vorgelegt. Der Kolben wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und mit Argon gespült. Wasserfreies, entgastes Lösungsmittel (5 ml, 143 Volumen) wurde über das Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde entgast (3 × Vakuum/Argon) und 30 min gerührt oder bis alle Feststoffe sich gelöst hatten.
  • H. Herstellung von Rh(I)(MeOH)2[(R)-Binap]
  • Ein trockenes, mit Magnetstabrührer ausgestattetes 200 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [Rh(I)(nbd)2]ClO4 (251 mg, 0,649 mMol) und (R)-Binap (405 mg, 0,65 mMol) unter einer Argonatmosphäre beschickt. Dichlormethan (wasserfrei, entgast, 5 ml, 20 Volumen) wurde über eine Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde entgast (3 × Vakuum/Argon). Tetrahydrofuran (wasserfrei, entgast, 10 ml, 40 Volumen) wurde langsam zugegeben, gefolgt von Hexan (wasserfrei, entgast, 20 ml, 80 Volumen). Die erhaltene Suspension wurde bei 0–5°C für 16 h gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Argon abdekantiert und. Methanol (wasserfrei, entgast, 5 ml, 20 Volumen) wurde zugegeben. Das Schlenk-Rohr wurde mit Wasserstoff (5 × Vakuum/Wasserstoff) gespült und bei Umgebungstemperatur für 1,5 h gerührt. Die klare, rot-orange Lösung wurde zu einem weiteren Schlenk-Rohr (gespült mit Argon) über eine Spritze überführt. Die Katalysatorlösung wurde unter Argon bei 0–5°C gelagert und direkt zur Hydrierung verwendet (Tetrahedron, 1245, 1984).
  • I. Herstellung von [RuCl(R)-Binap) (C6H6)]+Cl–
  • Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 200 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [RuCl2(C6H6)]2 (0,33 g, 0,66 mMol) und (R)-Binap (0,815 g, 1,3 mMol) unter Argonatmosphäre beschickt. Entgastes, wasserfreies Benzol (20 ml, 60 Volumen) und Ethanol (130 ml, 330 Volumen) wurden zugegeben und die Lösung wurde entgast (3 × Vakuum/Argon). Die rotbraune Suspension wurde auf 50–55°C für 45 min erhitzt, unter Gewinnung einer klaren braunen Lösung. Diese wurde durch eine Celitelage unter Argon in ein weiteres Schlenk-Rohr filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, unter Bereitstellung des Katalysators als einen gelb-orangen Feststoff (1,08 g, 86%), der unter Argon bei 0-5°C gelagert wurde (J.Org.Chem., 3064, 1994).
  • J. Herstellung von [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+BF4
  • Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 100 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl– (0,45 g, 0,52 mMol) und entgastem, wasserfreiem Dichlormethan (20 ml, 44 Volumen) unter Argonatmosphäre beschickt. Die erhaltene Lösung wurde entgast (3 × Vakuum/Argon) und über eine Spritze zu einem weiteren Schlenk-Rohr, das eine entgaste Suspension von AgBF4 (0,15 g, 0,77 mMol, 1,5 Äquiv.) in Dichlormethan (10 ml, 22 Volumen) enthielt, überführt. Das Gemisch wurde 0,5 h heftig gerührt und dann durch eine Celitelage unter Argonatmosphäre filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung des Katalysators als einen grünen Feststoff (0,42 g, 88%), der unter Argon bei 0–5°C (J.Org.Chem., 3064, 1994) gelagert wurde.
  • K. Herstellung von Ru(OCOCH3)2[(R)-Binap]
  • Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 200 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [RuCl2(C6H6)]2 (0,805 g, 1,60 mMol) und (R)-Binap (1,89 g, 3,03 mMol, 0,95 Äquiv.) unter einer Argonatmosphäre beschickt. Wasserfreies, entgastes Dimethylformamid (30 ml, 38 Volumen) wurde zugegeben und die Lösung wurde entgast (3 × Vakuum/Argon). Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten auf 100°C erhitzt, unter Gewinnung einer dunkelroten Lösung, die dann auf Umgebungstemperatur gekühlt wurde. Eine entgaste Lösung von Natriumacetat (5,2 g, 63,4 mMol, 20 Äquiv.) in Methanol (50 ml, 60 Volumen) wurde zu dem Reaktionsgefäß gegeben und 5 Minuten gerührt. Entgastes Wasser (50 ml, 60 Volumen) und Toluol (25 ml, 30 Volumen) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten heftig gerührt. Die Toluolschicht wurde über eine Spritze zu einem weiteren trockenen Schlenk-Rohr (gespült mit Argon) überführt und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen wurden mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 45°C auf konzentriert und für 12 h unter Vakuum (0,1 mmHg) getrocknet. Der gelbbraune Feststoff wurde in Toluol (25 ml) ohne Rühren gelöst und Hexan (75 ml) wurde langsam, unter Bildung einer zweiten Schicht, am Oberen zugegeben. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 7 h und dann bei 0–5°C für 3 Tage stehen lassen. Der Katalysator kristallisierte aus. Die Lösungsmittel. wurden über eine Spritze unter einer Argonatmosphäre entfernt, der Feststoff wurde mit Hexan (20 ml) gewaschen und unter Vakuum für 2 h getrocknet, unter Gewinnung des Katalysators als einen gelbbraunen Feststoff (1,76, 70%), der unter Argon bei 0 – 5°C gelagert wurde (J.Org. Chem., 4053, 1992).
  • L. Asymmetrische Hydrierung von allen Vorstufen A1, A2, A3.
  • Die asymmetrische Hydrierung folgte dem gleichen Verlauf für jede Vorstufe. Deshalb wurde nur die asymmetrische Hydrierung von Vorstufen A3 nachstehend beschrieben.
    Asymmetrische Hydrierung von Vorstufen A3.
    Hydrierung bei Atmosphärendruck von H2
  • Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 100 ml-Schlenk-Rohr wurde mit dem Substrat (500 mg, 3 mMol) beschickt und mit Argongas gespült. Entgastes Lösungsmittel wurde über eine Spritze zugegeben, gefolgt von Zugabe einer Katalysatorlösung (0,5 bis 2,5 Mol%). Das Reaktionsgemisch wurde entgast (3 × Vakuum/Argon) und dann mit Wasserstoff (5 × Vakuum/Wasserstoff), unter Verwendung von Wasserstoffballon, gespült. Die Reaktion wurde 16–65 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Wasserstoffatmosphäre wurde mit Stickstoff ausgetauscht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, unter Bereitstellung eines Rohprodukts, welches durch NMR-spektroskopische Analyse und chirale HPLC-Analyse analysiert wurde.
  • Hydrierung trat bei einem Druck von 4 atm auf.
  • Alle Manipulationen wurden an einem AtmosBagTM (Aldrich Chemical Co.) unter einer Argonatmosphäre ausgeführt. Das Substrat (500 – 10000 mg) wurde in einem Edelstahlhochdruckgefäß, ausgestattet mit einem Teflonbecher (oder Glasschale) und einem Teflon-beschichteten Magnetstabrührer, (Vinci Technologies Ltd., Frankreich) gegeben. Entgastes Lösungsmittel und ein Katalysator oder eine Katalysatorlösung (0,25 bis 2,5 Mol%) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde verschlossen und mit Wasserstoff, durch Unter-Drucksetzen des Gefäßes zu 4,5–5,5 atm, gespült und dann Freisetzen des Druckes (5-mal). Schließlich wurde der Druck zu dem gewünschten Niveau eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 16–65 h gerührt. Nach Beendigung wurde die Wasserstoffatmosphäre durch Stickstoff ausgetauscht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, unter Bereitstellung eines Rohprodukts, das durch NMR-spektroskopische Analyse und chirale HPLC-Analyse analysiert wurde.
  • Reinigung des Endmaterials: Reinigung von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (Levetiracetam).
  • Durch asymmetrische Hydrierung, wie vorstehend beschrieben, erhaltenes Levetiracetam (5 g, 98% e.e.) wurde in Wasser (20 ml, 4 Volumen) gelöst und mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml, 3 × 2 Volumen) extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (10 ml, 2 Volumen) zurück extrahiert und die wässrige Phase verdampft, unter Bereitstellung eines schwach gelben Feststoffs (4,83 g, 80%). Dieser Feststoff (4 g) wurde in Aceton (24 ml, 6 Volumen) gelöst und eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 5–10°C/h langsam auf 0°C herunter kühlen lassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton (1,6 ml, 0,4 Volumen) gewaschen und getrocknet, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (3,23 g, 81%, >99,8% e.e., 54 ppm Rh).
  • Reinigung von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (Levetiracetam):
  • Durch asymmetrische Hydrierung, wie vorstehend beschrieben, erhaltenes Levetiracetam (5 g, 98% e.e.) wurde aus Aceton (30 ml, 6 Volumen), wie vorstehend, umkristallisiert, unter Gewinnung eines weißen, kristallinen Feststoffs (3,94 g, 81%, >99,8% e.e., 52 ppm Rh). Dieses Material (3 g) wurde erneut wie vorstehend umkristallisiert, unter Bereitstellung eines weißen, kristallinen Feststoffs (2,31 g, 77%, >99,8% e.e., 23 ppm Rh).
    Fp. 118,4–119,9°C.

Claims (14)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (A) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
    Figure 00370001
    worin X -CONR5R6 oder -COOR7 oder -CO-R8 oder CN darstellt; R1 Wasserstoff oder Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano darstellt; R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff oder Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl darstellt; R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Azido, Phenylsulfonyloxy darstellt, wobei jedes (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl substituiert sein kann; R5, R6, R7 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Aryloxy darstellt; und R8 Wasserstoff, Hydroxy, Thiol, Halogen, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio darstellt; jedes Alkyl 1–20 Kohlenstoffatome enthält und gerade, verzweigte oder cyclische Einheiten oder Kombinationen davon aufweist und gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Aryloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Oxyester, Oxyamido, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Aryl, substituiert sein kann; jedes Aryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Oxyester, Oxyamido, Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)-Alkyl, substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 2-(4R,S-Isopropyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester, 2-(3R,S-Chlor-4R,S-isopropyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester oder 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester darstellt.
  2. Verbindung der Formel (A) nach Anspruch 1, worin R3 (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Azido, Phenyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfonyloxy, Tetrazol, Thiazol, Thienyl, Furyl, Pyrrol oder Pyridin darstellt; jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl substituiert sein kann; eine beliebige Phenyleinheit mit einem oder mehreren Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Nitro, Amino und/oder Phenyl substituiert sein kann.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 Methyl darstellt und R2 und R4 H darstellen, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkenyl darstellt und X -CONH2 oder -COOMe oder -COOEt oder -COOH darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R3 Wasserstoff, Propyl oder Difluorvinyl darstellt.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die ein Z-Isomer oder ein E-Isomer darstellt.
  6. Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit einer allgemeinen Formel (A) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei dieses Verfahren die Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C) mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D) gemäß dem nachstehenden Schema (1) umfasst.
    Figure 00390001
    Schema (1)
  7. Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit einer allgemeinen Formel (A), worin X -COOR7 darstellt, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei dieses Verfahren die Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C') mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D) gemäß dem nachfolgenden Schema (2) umfasst.
    Figure 00400001
    Schema (2)
  8. Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit einer allgemeinen Formel (A), worin X -CONH2 oder -CONR5R6 darstellt, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei dieses Verfahren die Umwandlung einer Säure, wobei diese Säure eine Verbindung der Formel (A) darstellt, worin X CO2H darstellt, mit dem Säurechlorid bei anschließender Ammonolyse oder Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR5R6 gemäß den nachstehenden Schemata 3 oder 4 umfasst.
    Figure 00400002
    Schema (3)
    Figure 00400003
    Schema (4)
  9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Synthesezwischenprodukt.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (B)
    Figure 00410001
    worin R1, R2, R3, R4 und X wie in Anspruch 1 angeführt sind, über katalytische Hydrierung hergestellt wird.
  11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (B), wie in Anspruch 10 erläutert und definiert, das eine Reaktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (A) nach Anspruch 1 gemäß dem nachfolgenden Schema (6) umfasst.
    Figure 00410002
    Schema (6)
  12. Verfahren nach Anspruch 11, das katalytische Hydrierung umfasst.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel (A) unter Verwendung eines chiralen Katalysators asymmetrischer Hydrierung unterzogen wird.
  14. Verfahren zum Herstellen von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid oder (R)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, wobei es Unterziehen einer Verbindung der Formel A' in der Form eines Z-Isomers oder eines E-Isomers asymmetrischer Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Katalysators gemäß dem nachstehenden Schema umfasst.
    Figure 00420001
DE60107216T 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Expired - Lifetime DE60107216T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
GB0004297 2000-02-23
PCT/EP2001/001956 WO2001064637A1 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60107216D1 DE60107216D1 (de) 2004-12-23
DE60107216T2 true DE60107216T2 (de) 2005-11-03

Family

ID=9886259

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60113514T Expired - Lifetime DE60113514T2 (de) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE60143493T Expired - Lifetime DE60143493D1 (de) 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-Pyrrolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
DE60140222T Expired - Lifetime DE60140222D1 (de) 2000-02-23 2001-02-21 "2-Oxo-1-Pyrrolidinderivate und ihre pharmazeutische Verwendung"
DE60119397T Expired - Lifetime DE60119397T2 (de) 2000-02-23 2001-02-21 "2-Oxo-1-Pyrrolidinderivate und ihre pharmazeutische Verwendung"
DE60107216T Expired - Lifetime DE60107216T2 (de) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60113514T Expired - Lifetime DE60113514T2 (de) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE60143493T Expired - Lifetime DE60143493D1 (de) 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-Pyrrolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
DE60140222T Expired - Lifetime DE60140222D1 (de) 2000-02-23 2001-02-21 "2-Oxo-1-Pyrrolidinderivate und ihre pharmazeutische Verwendung"
DE60119397T Expired - Lifetime DE60119397T2 (de) 2000-02-23 2001-02-21 "2-Oxo-1-Pyrrolidinderivate und ihre pharmazeutische Verwendung"

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (de)
EP (8) EP1577296A1 (de)
JP (5) JP4121744B2 (de)
KR (4) KR100816185B1 (de)
CN (5) CN1303066C (de)
AT (5) ATE282592T1 (de)
AU (5) AU5214401A (de)
BE (1) BE2016C012I2 (de)
BG (4) BG65923B1 (de)
BR (2) BRPI0108664B8 (de)
CA (2) CA2401033C (de)
CO (2) CO5280059A1 (de)
CU (2) CU23293B7 (de)
CY (3) CY1105517T1 (de)
CZ (3) CZ304702B6 (de)
DE (5) DE60113514T2 (de)
DK (3) DK1447399T3 (de)
EG (1) EG24375A (de)
ES (5) ES2355140T3 (de)
FR (1) FR16C1001I2 (de)
GB (1) GB0004297D0 (de)
HK (2) HK1052516B (de)
HU (4) HU229514B1 (de)
IL (5) IL150757A0 (de)
IS (8) IS2119B (de)
LT (1) LTC1265862I2 (de)
LU (1) LU92993I2 (de)
ME (1) ME00595B (de)
MX (2) MXPA02008056A (de)
MY (4) MY138966A (de)
NL (1) NL300815I2 (de)
NO (6) NO324051B1 (de)
NZ (1) NZ520448A (de)
PL (3) PL212197B1 (de)
PT (2) PT1452524E (de)
RO (2) RO121597B1 (de)
RS (2) RS50455B (de)
RU (5) RU2355680C2 (de)
SA (2) SA01220027B1 (de)
SI (1) SI1265862T1 (de)
TW (2) TW200626545A (de)
WO (2) WO2001062726A2 (de)
ZA (2) ZA200205671B (de)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ATE410412T1 (de) 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
CA2461961A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
CN1604776A (zh) 2001-10-16 2005-04-06 记忆药物公司 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
EP1517893A2 (de) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Verfahren zur herstellung von levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (de) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur herstellung von reinem levetiracetam
US7629474B2 (en) * 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR101159870B1 (ko) 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
EP1831154B1 (de) * 2004-06-21 2010-01-13 Warner-Lambert Company LLC Herstellung von pregabalin und verwandten verbindungen
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Verwendung von Brivaracetam in der Behandlung von Krankheiten, die durch vorschreitende Myoloniusepilepsie gekenneichnet sind
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) * 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
KR101518427B1 (ko) 2006-06-15 2015-05-08 유씨비 파르마 게엠베하 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
KR101181194B1 (ko) * 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (de) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Verfahren zur Herstellung von Levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (de) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimikrobielle oxazolidinon-, hydantoin- und imidazolidinon-zusammensetzungen
ES2602606T3 (es) * 2008-11-18 2017-02-21 Ucb Biopharma Sprl Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
KR101689688B1 (ko) * 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
SI2491045T1 (sl) 2009-10-23 2016-04-29 Ucb Biopharma Sprl 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EP2533645B1 (de) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Verfahren und zusammensetzungen zur verbesserung von kognitiven funktionen
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
ME02351B (de) 2011-04-18 2016-06-20 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-imidiazolidinyl-imidazothiadiazol-derivate
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
IN2014CN03043A (de) 2011-09-30 2015-07-03 Univ Tufts
WO2013100568A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP2919788A4 (de) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von schizophrenie
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (de) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazol-immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EP2968237A4 (de) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins Verfahren und zusammensetzungen zur verbesserung der kognitiven funktion
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
EP3083569B1 (de) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepinderivate, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von kognitiven störungen
ME03518B (de) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationen mit positiven allosterischen modulatoren von metabotropem glutamatergen rezeptor vom subtyp 2 und deren verwendung
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN107922457B (zh) 2015-06-19 2022-05-13 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (de) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit krämpfen
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (de) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California Inhibitoren der ires-vermittelten proteinsynthese
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
EP3615513B1 (de) 2017-04-24 2022-07-20 Tesaro, Inc. Verfahren zur herstellung von nirapaib
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
MX2020005472A (es) 2017-11-30 2020-11-11 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide.
CN111712511B (zh) 2017-11-30 2024-07-16 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (de) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Verfahren zur keimbildung von kristallen aus einer lösung in einem kapillarrohr
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
US20220047548A1 (en) 2018-12-04 2022-02-17 Metys Pharmaceuticals AG SYNERGISTIC COMPOSITIONS COMPRISING (R)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)BUTANAMIDE AND (S)-2-(2-e OXOPYRROLEDIN-1-YL)BUTANAMEDE IN A NON-RACEMIC RATIO
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11202112827QA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Hager Biosciences Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
EP4087847A4 (de) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116323571A (zh) 2020-10-23 2023-06-23 丹娜法伯癌症研究院 肌酸激酶（ck）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
EP4431086A1 (de) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmazeutische zusammensetzung mit (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl)butanamid

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (de)
DD92031A (de) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
ATE361751T1 (de) 1999-12-01 2007-06-15 Ucb Sa Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1263727A1 (de) 2002-12-11
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CN1404470A (zh) 2003-03-19
IS7921A (is) 2005-06-29
IL150757A0 (en) 2003-02-12
EP1477478B1 (de) 2010-11-17
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
PL365159A1 (en) 2004-12-27
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BR0108657A (pt) 2003-04-29
IL166768A (en) 2010-04-15
ZA200205671B (en) 2003-11-10
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
US7217826B2 (en) 2007-05-15
IS7919A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IL170181A (en) 2010-11-30
NO20023995L (no) 2002-10-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
YU63202A (sh) 2005-09-19
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1263727B1 (de) 2004-11-17
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CN1179944C (zh) 2004-12-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
US6784197B2 (en) 2004-08-31
EP1265862B1 (de) 2005-09-21
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
MEP6109A (en) 2011-12-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
MY140593A (en) 2009-12-31
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
NO20023997L (no) 2002-10-22
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IS7918A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
MY127149A (en) 2006-11-30
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (de) 2006-10-18
IL150842A0 (en) 2003-02-12
CN1680314A (zh) 2005-10-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
EG24375A (en) 2009-03-19
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1452524A1 (de) 2004-09-01
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
IS7922A (is) 2005-06-29
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
NO324485B1 (no) 2007-10-29
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
AU7389601A (en) 2001-09-12
CU23293B7 (es) 2008-06-30
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
HU229514B1 (en) 2014-01-28
AU778510B2 (en) 2004-12-09
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
RS50455B (sr) 2010-03-02
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
EP1447399B1 (de) 2006-05-03
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
IL150842A (en) 2008-06-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
NO324051B1 (no) 2007-08-06
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
ZA200205837B (en) 2003-11-04
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
IS2754B (is) 2011-09-15
IS2119B (is) 2006-06-15
HK1052516B (zh) 2006-02-10
PT1452524E (pt) 2010-01-18
PL359388A1 (en) 2004-08-23
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
EP1477478A2 (de) 2004-11-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
IS6481A (is) 2002-07-23
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US7692028B2 (en) 2010-04-06
EP1577296A1 (de) 2005-09-21
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1740150A (zh) 2006-03-01
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
BE2016C012I2 (de) 2020-01-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20053644L (no) 2002-10-22
CA2401048C (en) 2009-01-20
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
EP1265862A2 (de) 2002-12-18
IS2176B (is) 2006-12-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
CU23201A3 (es) 2007-04-06
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
ME00595B (me) 2011-12-20
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
BG109297A (en) 2006-06-30
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
MY139420A (en) 2009-09-30
IS7923A (is) 2005-06-29
EP1477478A3 (de) 2004-11-24
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS7920A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
TW200626544A (en) 2006-08-01
EP1447399A1 (de) 2004-08-18
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US6806287B2 (en) 2004-10-19
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
EP1577295A1 (de) 2005-09-21
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
RS50454B (sr) 2010-03-02
AU5214401A (en) 2001-09-03
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1740151A (zh) 2006-03-01
CN1303066C (zh) 2007-03-07
EP1452524B1 (de) 2009-10-14
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
US6969770B2 (en) 2005-11-29
EP1604979A1 (de) 2005-12-14
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
MY138966A (en) 2009-08-28
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
BG107016A (en) 2003-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
YU63102A (sh) 2005-09-19
NL300815I2 (de) 2016-07-27
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US8034958B2 (en) 2011-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60107216T2 (de) 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE69311320T2 (de) Herstellung von optisch aktiven hydrazinen und aminen
DE10138140A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminen durch reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen unter Transfer-Hydrierungsbedingungen
EP0496700A1 (de) Silangruppen enthaltende Diphosphine, immobilisierte Diophoshine und deren Verwendung als Hydrierkatalysatoren
DE602004008478T2 (de) Biphosphinrutheniumkomplexe mit chiralen diaminliganden als katalysatoren
DE602004010830T2 (de) Verfahren zur herstellung von chiralen propionsäurederivaten
DE60104923T2 (de) Piperidin- und Pirazinverbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Alzheimer
DE69405705T2 (de) Verfahren zur Herstellung von einem optisch aktiven Diaminohexanonderivat
DE60008007T2 (de) Elektronisch abgestimmte ligande
CH653996A5 (de) Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung.
EP0744401B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Piperazincarbonsäurederivaten
CH635815A5 (en) Process for preparing optically active alpha-hydroxycarboxylic esters
DE60009518T2 (de) Substituierte cyclopentene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungals chirale gerüste
DE69914889T2 (de) Asymmetrische hydrierung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition