DE60107216T2 - 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft 2-Oxo-1-pyrrolidinderivate und ein Verfahren zum Herstellen derselben und deren Anwendungen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidderivaten aus ungesättigten 2-Oxo-1-pyrrolidinderivaten.
- Insbesondere betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte und deren Verwendung in Verfahren zur Herstellung von (S)-(–)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, das mit dem Internationalen Nichteigentumsrechtlichen Namen Levetiracetam bezeichnet wird, sein rechtsdrehendes Enantiomer und verwandte Verbindungen. Levetiracetam weist die nachstehende Struktur auf:
- Levetiracetam, eine linksdrehende Verbindung, wird in dem Europäischen Patent 162 036 als ein Schutzmittel für die Behandlung und die Vorbeugung von Aggressionen des zentralen Nervensystems vom hypoxischen und ischämischen Typ offenbart. Diese Verbindung ist auch bei der Behandlung von Epilepsie wirksam, eine therapeutische Indikation, für die gezeigt wurde, dass ihr rechtsdrehendes Enantiomer (R)-(+)-a-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid völlig wirkungslos ist (A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193–203). Schließlich wurde in der Europäischen Patentanmeldung 0 645 139 diese Verbindung für ihre angstlösende Wirksamkeit offenbart.
- Das asymmetrische Kohlenstoffatom trägt ein Wasserstoffatom (nicht gezeigt), angeordnet oberhalb der Papierebene. Die Herstellung von Levetiracetam wurde in dem Europäischen Patent 0162 036 und in dem Britischen Patent 2 225 322, beide davon sind auf den Anmelder der vorliegenden Erfindung übertragen worden, beschrieben. Die Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers (R)-(+)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid wurde in dem Europäischen Patent 0 165 919 beschrieben. Trotzdem genügen diese Ansätze den Erfordernissen für ein industrielles Verfahren nicht vollständig. Deshalb wurde ein neuer Ansatz über die asymmetrische Hydrierung von neuen Vorstufen entwickelt.
- In einem Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit, worin
X -CONR5R6 oder -COOR7 oder -CO-R8 oder CN darstellt;
R1 Wasserstoff oder Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano darstellt;
R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff oder Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl darstellt;
R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Aryloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Hetero aryl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Azido, Phenylsulfonyloxy darstellt, wobei jedes (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl substituiert sein kann;
R5, R6, R7 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Aryloxy darstellt; und
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Thiol, Halogen, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio darstellt;
jedes Alkyl 1–20 Kohlenstoffatome enthält und gerade, verzweigte oder cyclische Einheiten oder Kombinationen davon aufweist und gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Oxyester, Oxyamido, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Aryl, substituiert sein kann;
jedes Aryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Aryloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Oxyester, Oxyamido, Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)-Alkyl, substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 2-(4R,S-Isopropyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester, 2-(3R,S-Chlor-4R,S-isopropyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester oder 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester darstellt. - Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" schließt gesättigte einwertige Kohlnwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein und enthält 1–20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1–5 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Oxyester, Oxyamido, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Aryl, substituiert sein. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thio, Amino, Nitro, Cyano, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Heterocycloalkyl" gibt ein wie vorstehend definiertes „(C1-C6)-Cycloalkyl" wieder mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, wie die Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" schließt Gruppen -O-Alkyl ein, worin „Alkyl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Alkylthio" schließt Gruppen -S-Alkyl ein, worin „Alkyl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Alkylamino" schließt die Gruppen -NHAlkyl oder -N(Alkyl)2 ein, worin „Alkyl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Aryl" schließt einen organischen Rest, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffs, wie Phenyl, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Oxyester, Oxyamido, Aryl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy und (C1-C6)Alkyl, ein. Der Arylrest besteht aus 1–3 Ringen, vorzugsweise einem Ring, und enthält vorzugsweise 6–10 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Naphthyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Arylamino" schließt die Gruppen -NHAryl oder -N(Aryl)2 ein, worin „Aryl" vorstehend definiert ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Aryloxy" schließt die Gruppen -O-Aryl ein, worin „Aryl" wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Arylthio" schließt die Gruppen -S-Aryl ein, worin „Aryl" wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Halogen" schließt ein Atom von Cl, Br, F, I ein.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Hydroxy" gibt eine Gruppe der Formel -OH wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Thiol" gibt eine Gruppe der Formel -SH wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Cyano" gibt eine Gruppe der Formel -CN wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Nitro" gibt eine Gruppe der Formel -NO2 wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff "Amino" gibt eine Gruppe der Formel -NH2 wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Carboxy" gibt eine Gruppe der Formel -COOH wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Sulfonsäure" gibt eine Gruppe der Formel -SO3H wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Sulfonamid" gibt eine Gruppe der Formel -SO2NH2 wieder.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Heteroaryl" gibt, sofern nicht anders ausgewiesen, ein wie vorstehend definiertes "Aryl" wieder, mit mindestens einem O-, S- und/oder N, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, wie Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Isobenzofuryl; Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Oxyester, Oxyamido, Alkoxycarbonyl, (C1-C5)Alkoxy und (C1-C5)Alkyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Arylalkyl" gibt eine Gruppe der Formel Aryl-(C1-C4-alkyl)- wieder. Bevorzugte Arylalkylgruppen sind Benzyl, Halogenbenzyl, Cyanobenzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl, Diphenylmethyl, (4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Acyl" gibt einen Rest einer Carbonsäure wieder und schließt somit Gruppen der Formel Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Heteroaryl-CO-, Arylalkyl-CO- ein, worin die verschiedenen Kohlenwasserstoffreste wie in diesem Abschnitt definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der wie hierin verwendete Begriff „Oxyacyl" gibt einen Rest einer Carbonsäure wieder und schließt somit Gruppen der Formel Alkyl-CO-O-, Aryl-CO-O-, Heteroaryl-CO-O-, Arylalkyl-CO-O- ein, worin die verschiedenen Kohlenwasserstoffreste wie in diesem Abschnitt definiert sind. Bevorzugte Alkyl- und Arylgruppen sind dieselben, wie jene, die für die Acylgruppe definiert sind.
- Der Begriff „Sulfonyl" gibt eine Gruppe der Formel -SO2-Alkyl oder -SO2-Aryl wieder, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der Begriff "Sulfinyl" gibt eine Gruppe der Formel -SO-Alkyl oder -SO-Aryl wieder, worin „Alkyl" und „Aryl" wie vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der Begriff "Ester" bedeutet eine Gruppe der Formel -COO-Alkyl oder -COO-Aryl, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe.
- Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der Begriff "Oxyester" bedeutet eine Gruppe der Formel -O-COO-Alkyl oder -O-COO-Aryl, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der Begriff "Ether" bedeutet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-alkyl oder Alkyl-O-aryl oder Aryl-O-aryl, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der Begriff „Amido" bedeutet eine Gruppe der Formel -CONH2 oder -CONHAlkyl oder -CON(Alkyl)2 oder -CONHAryl oder -CON(Aryl)2, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind.
- Vorzugsweise hat Alkyl 1–4 Kohlenstoffatome und Aryl hat 6–10 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Der Begriff "Oxyamido" bedeutet eine Gruppe der Formel -O-CONH2 oder -O-CONHAlkyl oder -O-CON(Alkyl)2 oder -O-CONHAryl oder -O-CON(Aryl)2, worin „Alkyl" und „Aryl" vorstehend definiert sind. Vorzugsweise hat Alkyl 1–5 Kohlenstoffatome und Aryl hat 6–8 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Halogenphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl.
- Vorzugsweise ist R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
- Vorzugsweise sind R2, R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Halogen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
- Vorzugsweise sind R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl.
- Vorzugsweise ist R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Benzyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Chlorphenyl.
- Vorzugsweise ist R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- oder tert-Butyl, 2,2,2-Trimethylethyl, Phenyl, Benzyl, oder dieselben, substituiert mit mindestens einer Halogengruppe, wie Trifluormethyl, Chlorbenzyl, oder worin X -CN darstellt.
- Sofern nicht anders ausgewiesen, sind Bezüge hierin auf Verbindungen der allgemeinen Formel (A), entweder einzeln oder insgesamt, beabsichtigt, geometrische Isomeren; d.h. sowohl Z-(Zusammen) als auch E- (Entgegen)-Isomere und Gemische davon (Racemate), einzuschließen.
- Bezüglich des nachstehend beschriebenen asymmetrischen Hydrierungsverfahrens wurden die besten Ergebnisse für die Z-(Zusammen) und E- (Entgegen)-Isomeren der Verbindungen der Formel (A) erhalten, worin R1 Methyl darstellt, R2 und R4 H darstellen und X -CONH2 oder -COOMe oder -COOEt oder -COOH dar stellt. Innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin R3 Wasserstoff, Alkyl (insbesondere Propyl) oder Halogenalkenyl (insbesondere Difluorvinyl) darstellt, besonders gut geeignet.
- Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit der allgemeinen Formel (A). Dieses Verfahren schließt die nachstehenden Reaktionen ein:
- Verbindungen mit der allgemeinen Formel (A), worin X -CONR5R6 oder -COOR7 oder -CO-R8 oder CN darstellt, können geeigneterweise durch Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C), worin R1 und X wie vorstehend beschrieben sind, mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D), worin R2, R3, R4 vorstehend beschrieben sind, gemäß dem nachstehenden Schema (1) hergestellt werden.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (A), worin X -COOR7 darstellt, können geeigneterweise durch Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C'), worin X -COOR7 darstellt, mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D) gemäß dem nachstehenden Schema (2) hergestellt werden.
- Geeignete Reaktionsbedingungen beinhalten die Verwendung von Toluol unter Rückfluss. In der erhaltenen Verbindung (A) kann R7 leicht von H zu Alkyl, oder von Alkyl zu H, umgewandelt werden.
- Derivate der allgemeinen Formel (C) oder (C') und Pyrrolidone der allgemeinen Formel (D) sind dem Fachmann gut bekannt und können gemäß den in der Literatur angeführten Synthesen, wie in "Handbook of Heterocyclic Chemistry" von A. Katrisky, Pergamon, 1985 (Kapitel 4.) und in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" von A. Katrisky & C.W. Rees, Pergamon, 1984 (Band 4, Kapitel 3.03 + 3.06), hergestellt werden.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (A), worin X -CONH2 oder -CONR5R6 darstellt, können geeigneterweise durch Umwandlung der entsprechenden Säure (Verbindung der Formel (A), worin X CO2H darstellt), zu dem Säurechlorid mit anschließender Ammonolyse oder Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR5R6 hergestellt werden. Die nachstehenden zwei Schemata (3 und 4) beschreiben ein solches Verfahren.
- Diese Reaktionen werden vorzugsweise unter Verwendung von PCl5 ausgeführt, unter Gewinnung eines Säurechlorids, gefolgt von wasserfreiem Ammoniak oder primärem oder sekundärem Amin der Formel HNR5R6, unter Gewinnung des gewünschten Enaminamids.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (A), worin X -COOR7 darstellt, können geeigneterweise durch Umwandlung der entsprechenden Säure (Verbindung (A), worin X COOH darstellt), erhalten durch Schema (2), zu dem Säurechlorid mit anschließender Alkoholyse mit der Verbindung der Formel R7-OH (Alkohol), worin R7 wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. (Siehe Schema 5)
- Diese Reaktionen werden vorzugsweise unter Verwendung von PCl5 ausgeführt, unter Gewinnung eines Säurechlorids, gefolgt von Alkoholyse mit R7-OH, unter Gewinnung des gewünschten Esters.
- Die Bedingungen der vorstehend angeführten Reaktionen sind dem Fachmann gut bekannt.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (A) als Synthese-Zwischenprodukte.
- Die Verbindung der Formel (A), worin X -CONH2 darstellt, ist von besonderem Interesse, da katalytische Hydrierung dieser Verbindung direkt zu Levetiracetam führt. Sowohl die Z- (Zusammen) als auch E- (Entgegen) -Isomeren von diesen Verbindungen gehen schnelle und selektive asymmetrische Hydrierung zu jedem Enantiomer des gewünschten Produkts ein. Die Wiedergabe der Bindung, die die Gruppe R1 zu dem Molekül verbindet, bedeutet entweder ein Z-Isomer oder ein E-Isomer.
-
- Vorzugsweise ist R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl; besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder n-Propyl.
- Vorzugsweise sind R2 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Halogen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und besonders bevorzugt sind sie jeweils Wasserstoff.
- Vorzugsweise ist R3 C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, Cyclopropyl, Azido, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl; Phenyl; Phenylsulfonyl; Phenylsulfonyloxy, Tetrazol, Thiazol, Thienyl, Furyl, Pyrrol, Pyridin, wobei jede Phenyleinheit mit einem oder mehreren Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Nitro, Amino und/oder Phenyl substituiert sein kann; besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.
- Vorzugsweise ist X -COOH oder -COOMe oder -COOEt oder -CONH2; besonders bevorzugt -CONH2.
- Die Verbindungen der Formel (B) können in herkömmlicher Weise in freier Form isoliert werden oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, oder umgekehrt, umgewandelt werden.
- Bevorzugte einzelne Verbindungen unter den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (B) haben die Formeln (B'), (B") und (B"').s
- Die Verbindungen der Formel (B) sind zur Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie und verwandten Leiden geeignet. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung deshalb ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (B) worin R1, R2, R3, R4 und X wie vorstehend angeführt sind, über katalytische, asymmetrische Hydrierung der entsprechenden Verbindung der Formel (A), wie vorstehend erläutert und definiert. Katalytische Hydrierung wird in vielen Veröffentlichungen und Büchern, wie "Synthese et catalyse asymétriques – auxiliaires et ligunds chiraux" Jacqueline Seyden-Penne (1994) – Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition – CH 7.1 "hydrogénation catalytique", Seiten 287–300, beschrieben.
- Sofern nicht anders ausgewiesen, sind die Hinweise hierin auf Verbindungen der allgemeinen Formel (B), entweder einzeln oder insgesamt, beabsichtigt, geometrische Isomeren; d.h. sowohl Z- (Zusammen) als auch E- (Entgegen) -Isomeren sowie Enantiomere, Diastereoisomere und Gemische davon von jeder von diesen (Racemate), einzuschließen.
- Vorzugsweise betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von Verbindungen der Formel (B), worin R2 und R4 Wasserstoff darstellen und X -COOH oder -COOMe oder -COOEt oder -CONH2 darstellt und R1 Methyl darstellt, insbesondere jene, worin R3 Wasserstoff, Alkyl (insbesondere Propyl) oder Halogenalkenyl (insbesondere Difluorvinyl) darstellt. Beste Ergebnisse wurden mit dem Verfahren zur Herstellung von Levetiracetam, Verbindung der Formel (B), worin R1 Methyl darstellt, R2 und R4 Wasserstoff darstellen, R3 Wasserstoff, Propyl oder Difluorvinyl darstellt und X -CONH2 darstellt, erhalten.
- Im Allgemeinen umfasst dieses Verfahren Unterziehen einer Verbindung der Formel (A), wie vorstehend beschrieben einer katalytischen Hydrierung. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (A) asymmetrischer Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Katalysators, basierend auf einem Rhodium- (Rh) oder Ruthenium- (Ru) -chelat, unterzogen. Asymmetrische Hydrierungsverfahren werden in vielen Veröffentlichungen oder Büchern, wie "Asymmetric Synthesis" R.A. Aitken und S.N. Kilényi (1992)- Blackie Academic & Professional oder "Synthesis of Optically active – Amino Acids" Robert M. Willimas (1989) – Pergamon Press, beschrieben.
- Rh(I)- und Ru(II)-Komplexe von chiralen, chelatisierenden Liganden, im Allgemeinen Diphosphinen, haben großen Erfolg bei der asymmetrischen Hydrierung von Olefinen. Viele chirale, zweizähnige Liganden, wie Diphosphinite, Bis(aminophosphin) und Aminophosphinphosphinite, oder chirale Katalysatorkomplexe, werden in der Literatur beschrieben oder sind kommerziell erhältlich. Der chirale Katalysator kann auch mit einem Gegenion und/oder einem Olefin assoziiert sein.
- Obwohl viele Informationen über die katalytische Aktivität und Stereoselektivität von chiralen Katalysatoren zusammengetragen wurden, müssen die Auswahl der Liganden, der chiralen Katalysatoren und Reaktionsbedingungen immer noch für jedes einzelne Substrat empirisch erfolgen. Im Allgemeinen werden die auf dem Rh(I) basierenden Systeme am meisten für die Herstellung von Aminosäurederivaten verwendet, während die Ru(II)-Katalysatoren ausgezeichnete Ergebnisse mit einer viel breiteren Gruppe von olefinischen Substraten ergeben.
- Chirale Katalysatorchelatoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, BPPFA. Zusätzlich dazu können getragene oder anders immobilisierte Katalysatoren, hergestellt aus den vorstehenden Chelatoren, in der vorliegenden Erfindung angewendet werden, um zusätzlich zu verbesserter Katalysatorgewinnung und -zurückführung entweder verbesserten Umsatz oder Selektivität zu ergeben. Bevorzugte chirale Katalysatorchelatoren zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind ausgewählt aus DUPHOS oder Methyl, Diethyl, Diisopropyl-DUPHOS (1,2-Bis-(2,5-dimethylphospholano)benzol – US-Patent 5 171 892), DIPAMP (Phosphin, 1,2-Ethandiylbis-((2-methoxyphenyl)phenyl - US-Patente 4 008 281 und 4 142 992), BPPM (1-Pyrrolidincarbonsäure, 4-(Diphenylphosphino)-2-((diphenylphosphino)methyl)-1,1-dimethyl-ethylester – Japanisches Patent 87045238) und BINAP (Phosphin, (1,1'-Binaphthalin)-2,2'-diylbis(diphenyl – Europäisches Patent 0 366 390).
- Die Strukturen von diesen Chelatoren werden nachstehend gezeigt.
- Bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind ausgewählt aus Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Ethanol, Methanol, Dichlormethan (DCM), Isopropanol (IPA), Toluol, Essigsäureethylester (AcOEt).
- Das Gegenion ist ausgewählt aus Halogenid (Halogen(–)), BPh4(–) ClO4(–) , BF4(–), PF6(–), PCl6(–), OAc(–), Triflat (OTf(–)), Mesylat oder Tosylat. Bevorzugte Gegenionen zur Verwendung mit den chiralen Katalysatoren sind ausgewählt aus OTf(–), BF4(–) oder OAc(–).
- Das Olefin ist ausgewählt aus Ethylen, 1,3-Butadien, Benzol, Cyclohexadien, Norbornadien oder Cycloocta-1,5-dien (COD). Unter Verwendung dieser chiralen Katalysatoren ist es in Kombination mit einem Bereich von Gegenionen und bei Katalysator-Substrat-Verhältnissen im Bereich von 1:20 bis 1:20000 in einem Bereich von kommerziell erhältlichen Lösungsmitteln möglich, Verbindungen der Formel (A) zu links- oder rechtsdrehenden Enantiomeren der Verbindungen der Formel (B) mit einem hohen Prozentsatz an Enantiomerenüberschuss (e.e.) und in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit umzuwandeln. Darüber hinaus setzt dieser Ansatz industrielle Standardanlagen und -ausrüstung ein und ist kostengünstig.
- Dieses asymmetrische Syntheseverfahren ist auch auf Grund des Vermeidens von Zurückführen oder Verwerfen von unerwünschtem Enantiomer, das bei einem herkömmlichen Syntheseverfahren anfällt, kostengünstig.
- Beste Ergebnisse wurden mit dem Verfahren zum Herstellen von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid oder (R)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid erhalten, wobei es Unterziehen einer Verbindung der Formel A' in Form eines Z-Isomers oder eines E-Isomers asymmetrischer Hydrierung, unter Verwendung eines chiralen Katalysators gemäß dem nachstehenden Schema, umfasst.
- Nachstehend ergeht Bezug auf insbesondere vier Verbindungen der Formel (A), worin R1 Methyl darstellt, R2, R3 und R4 Wasserstoff darstellen, und
für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A1 ausgewiesen ist, ist X -COOH;
für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A2 ausgewiesen ist, ist X -COOMe;
für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A2' ausgewiesen ist, ist X -COOEt; und
für die Verbindung, die nachstehend als Vorstufe A3 ausgewiesen ist, ist X -CONH2. - Wie durch den Fachmann eingeschätzt wird, werden, in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster, nicht alle Verbindungen der allgemeinen Formel (A) und (B) in der Lage sein, Salze zu bilden, sodass Bezug auf „pharmazeutisch verträgliche Salze" nur für solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (A) oder (B) mit dieser Fähigkeit gilt.
- Die nachstehenden Beispiele werden nur für Erläuterungszwecke bereitgestellt und sind nicht beabsichtigt oder sollten in keiner Weise so aufzufassen sein, dass sie die Erfindung in irgendeiner Weise begrenzen. Der Fachmann wird einschätzen, dass Routinevariationen und Modifizierungen der nachstehenden Beispiele, ohne den Gedanken oder Umfang der Erfindung zu überschreiten, erfolgen können.
- Beispiel 1
- Die Herstellung von Vorstufe A1 wurde in 70%iger Rohausbeute durch Umsetzen von α-Ketobuttersäure und Pyrrolidinon in unter Rückfluss erhitztem Toluol ausgeführt; siehe Schema 7. Mit Z : E meinen wir das Verhältnis von Z-Isomermenge auf E-Isomermenge.
- Das Rohprodukt wurde aus Aceton in 70%iger Ausbeute umkristallisiert. Die Geometrie der Doppelbindung wurde als Z auf der Grundlage der Korrelation der 1H-NMR (Kernmagnetischen Resonanz)-Spektraldaten für bekannte Verbindungen mit ähnlicher Struktur zugeordnet.
- Beispiel 2
- Vorstufe A2 wurde aus A1 mit Diazomethan in THF hergestellt. Es wurde beobachtet, dass das Z-E-Verhältnis sich von 80 1 auf 29 : 1 während, Destillation verändert (siehe Schema 8).
- Das E-Isomer von Vorstufe A2' wurde, wie in Schema 9 gezeigt, erhalten aus Z-Isomer von Vorstufe A1 mit Ethanol, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und Dimethylaminopyridin (DMAP).
- Veresterung von Vorstufe A1 wurde auch in einem kleinen Maßstab mit PCl5 in THF, dann MeOH, ausgeführt und ergab ausschließlich die gewünschten Methylester (E:Z = 5 : 1), siehe Schema 10.
- Beispiel 3
- Vorstufe A2 wurde auch durch Umsetzen von Ketobuttersäuremethylester und Pyrrolidinon in unter Rückfluss erhitztem Toluol, in Gegenwart einer katalytischen Menge POCl3, hergestellt; siehe Schema 11.
- Die Veresterung von Ketobuttersäure wurde entweder mit Methanol gemäß einem Literaturverfahren oder mit Diazomethan ausgeführt. Die anschließende Kondensationsreaktion ergab Vorstufe A2 in 60%iger Ausbeute. Dieses Verfahren führt zu einem höheren Gehalt an E-Isomer, im Vergleich zu dem Weg über Vorstufe A1 (Schema 8). Beide Wege erlauben die Herstellung von anderen Esterderivaten von Vorstufe A2.
- Beispiel 4
- Die Synthese der Vorstufe A3 wurde durch Umsetzen der Enamidsäure mit PCl5 bewirkt, unter Gewinnung des Säurechlorids und dann mit gasförmigem Ammoniak, unter Gewinnung des gewünschten Enamidamids A3. Das Produkt wurde als das Z-Isomer bestätigt.
- Das rohe Enamidamid A3 wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Auflösen desselben in THF-MeOH und Filtrieren, zum Entfernen von anorganischen Rückständen, isoliert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde ein gelber Feststoff erhalten. Das Rohmaterial wurde durch trockene Flash-Chromatographie, gefolgt von Umkristallisation aus i-PrOH, unter Bereitstellung von reinem Material, gereinigt. Dieses Verfahren wurde erfolgreich zum Er zeugen einer einzelnen Charge von A3 (118 g, 54%, >99% durch Peakfläche) angewendet und ist in Schema 12 ausgewiesen.
- In den meisten Fällen der asymmetrischen Hydrierung von Vorstufen wurde der Katalysator in situ durch Umsetzen von [Rh(COD)2]+OTf– und dem entsprechenden chiralen Liganden in dem Lösungsmittel der Wahl, gefolgt von Zugabe des Substrats, hergestellt. Einige Katalysatoren sind kommerziell erhältlich und diese wurden ohne weitere Reinigung verwendet.
- Beispiel 5
- Die Ergebnisse aus der asymmetrischen Hydrierung von Vorstufen A1 und A2, unter Verwendung einer Vielzahl von auf Rhodium basierenden Katalysatorsystemen, werden in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Reaktionen wurden mit zwischen 0,005 Mol% und 5 Mol% Katalysator und 100 mg oder 200 mg Substrat bei Umgebungstemperatur (Raumtemperatur: RT) für 24 Stunden durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen, wie H2-Druck, die Art der Lösungsmittel, die Menge an Vorstufe, wurden modifiziert, um die optimalen Bedingungen zu erhalten. Alle Produkte wurden durch Verdampfung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch isoliert und ohne weitere Reinigung durch 1H-NMR-Spektroskopie analysiert.
- Das HPLC-(Hoch-Leistungs-Flüssig-Chromatographie)-Verfahren für % e.e.-Bestimmung des Hydrierungsprodukts von Vorstufe A1 war schwierig zu entwickeln. Deshalb wandelten wir die Roh produkte in deren Methylester, unter Verwendung von Diazomethan in THF-Lösung, um. Die Esterderivate würden dann unter Verwendung eines chiralen HPLC-Verfahrens, zum Verfolgen der Hydrierung von Enamidester A2, analysiert. Für das HPLC-Verfahren verwendeten wir eine Chiracel OD 4,6 × 250 mm-Säule und IPA/n-Hexan (95:05) als Elutionsmittel.
- Für das hydrierte Produkt von Vorstufe A2 wurden die e:e.-Ergebnisse durch das nachstehende chirale HPLC-Verfahren: Chiralcel OD 4,6 × 250 mm, IPA-Hexan (5:95 Volumen/Volumen), 205 nm, 1 ml/min bei Umgebungstemperatur (RT), Probe 1 mg/ml, 13 min (S-Enantiomer), 16 min (R-Enantiomer), erhalten. Anfänglich wurde das Screening bei einem Maßstab von 100 mg mit 5 Mol% Katalysator ausgeführt.
- Die Ergebnisse in % von Enantiomerenüberschuss (e.e.) sind positiv zum Ausdrücken des Prozentsatzes an linksdrehendem S-Enantiomer und negativ zum Ausdrücken des Prozentsatzes von rechtsdrehendem R-Enantiomer.
- In dieser Tabelle gibt St.Ma. Ausgangsmaterial wieder; M. gibt Menge wieder; Geg. gibt Gegenion wieder; Bel. gibt Beladungs-Mol% wieder; Lösm. gibt Lösungsmittel wieder; H2-p gibt H2-Druck (atm) wieder; und Ums. gibt Umsatz wieder.
- Beispiel 6 : Asymmetrische Hydrierung von Vorstufe A3
- Unter Verwendung des gleichen Versuchs wie in Beispiel 5 wurde eine Vielzahl von Rhodium- und Rutheniumkatalysatoren untersucht; siehe Schema 13 und Tabelle 2 für die repräsentativen Ergebnisse.
- In dieser Tabelle gibt Geg. Gegenion wieder; Bel, gibt Beladungs-Mol% wieder; H2-p gibt H2-Druck wieder und RT gibt Raumtemperatur wieder.
- Wie vorstehend wurden die Rhodiumkatalysatoren in situ hergestellt oder bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Rutheniumkatalysatoren wurden gemäß bekannter Literaturverfahren hergestellt. Die meisten Versuche wurden mit einem 100 mg bis 15 g Maßstab mit zwischen 0,001 Mol% und 5 Mol% Katalysator durchgeführt. Die Rohprodukte wurden durch 1H-, 13C-NMR-Spektroskopie und durch chirale HPLC-Analyse analysiert.
- Beispiel 7: Asymmetrische Hydrierung von Vorstufe A3 mit Rh- (Et, Et) -DUPHOS.
- Die Ergebnisse der Hydrierung von A3 mit Rh-DUPHOS-Katalysator werden in Tabelle 3 gezeigt. Diese Reaktionen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 und 6 mit einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären durchgeführt.
- Gewöhnlich zeigen Enantioselektivitäten in den Rh-DUPHOS-katalysierten Hydrierungen von α-Acylaminoacrylsäurederivaten sehr wenig Lösungsmitteleffekt. Jedoch bleibt es unmöglich, eine Priorität vorherzusagen, wie der Effekt des Lösungsmittels auf die Enantioselektivität und die Reaktionsgeschwindigkeit für ein gegebenes Substrat sein würden. Es wurde beobachtet, dass die Hydrierung von A3 stark Lösungsmittel-abhängig ist. Das nicht-koordinierende, aprotische Lösungsmittel DCM wurde als überlegen gefunden. Hydrierungen in protischen alkoholischen Lösungsmitteln ergaben langsamere Reaktionen und verminderte Selektivität. In ähnlicher Weise wurden verminderte Umsätze in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie EtOAc und THF, beobachtet, wobei von beiden erwartet werden kann, dass sie zu dem Metall koordinativ sind und die Katalyse inhibieren. Die Inhibierung von koordinierenden Lösungsmitteln lässt wahrscheinlich vermuten, dass A3 ein schlecht koordinierendes Substrat ist, insbesondere im Vergleich mit anderen α-Acylaminoacrylsäurederivaten.
- Nichtsdestoweniger wurden ausgezeichnete Ergebnisse in DCM erhalten. Wie ersichtlich werden kann, wurden Enantioselektivitäten von 97 bis 98% e.e. bei einem 0,5 bis 15 g-Maßstab in diesem Lösungsmittel konsistent erreicht. Andere versprechende Ergebnisse wurden in EtOAc-DCM-Lösungsmittelgemisch und in Toluol erhalten.
- In dieser Tabelle gibt Ums. Umsatz wieder.
- A. Herstellung von Vorstufe A1: (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäure (Vorstufe A1)
- Ein mit einem Magnetstabrührer und einer Dean-Stark-Falle ausgestatteter 1-Liter-Kolben wurde mit 2-Oxobuttersäure (25 g, 245 mMol), Toluol (500 ml, 20 Vol.) und 2-Pyrrolidinon (37,2 ml, 490 mMol, 2 Äquiv.) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss unter azeotroper Entfernung von Wasser über die Dean-Stark-Falle für 5,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann auf ca. 90 ml (3,6 Vol.) auf konzentriert und langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Weißlicher Feststoff begann, aus der Lösung bei rund 55°C auszutreten. Der Feststoff wurde filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (2 × 1 Vol.), gefolgt von Dichlormethan (3 × 1 Vol.) gewaschen und über dem Filter unter Vakuum für 5 Minuten getrocknet, unter Bereitstellung von Rohmaterial (28 g, 70% Ausbeute). Das Rohprodukt wurde in Aceton (450 ml, 16 Vol.) unter Rückfluss gelöst, langsam auf Umgebungstemperatur gekühlt und über 12 h bei –15 bis –20°C kristallisieren lassen. Reines Produkt wurde als ein weißer kristalliner Feststoff (21 g, 51% Gesamtausbeute) erhalten.
Schmelzpunkt (Fp.) 165,5 – 166°C.
1H NMR (CDCl3): δ (chemische Verschiebung) 2,13(5H, Duplett (d) und Multiplett), 2,51 (2H, Triplett (t)), 3,61 (2H, t), 6,27 (1H, Quadruplett (q)), 8 bis 10 (1H, breit); Signale für E-Isomer, δ 1,85 (3H, t), 7,18 (1H, q).
13(CNMR(MeOH-d4): δ 14,7, 19,6, 32,1, 51,4, 130,8, 137,7, 166,6, 177,9.
Z:E-Verhältnis 149:1, laut 1H NMR.
Dünn-Schicht-Chromatographie (DC): SiO2, Toluol/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV und Anisaldehydanfärbung. - B. Herstellung von Vorstufe A2: (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäuremethylester (Vorstufe A2)
- Vorstufe A1 (12 g, 71 mMol) wurde in THF (240 ml, 20 Vol.) bei 0–5°C gelöst. Eine Lösung von Diazomethan in Ether (200 ml, ~78 mMol, 1,1 Äquiv.) wurde portionsweise zu dem Reaktionsgemisch, unter Halten der Temperatur unter 5°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich zu gelber Farbe mit der letzten Portion des Reagenz. Dies wurde für zusätzliche 30 min bei niedriger Temperatur gerührt und dann erwärmen lassen. Die verbleibenden Spuren von Diazomethan wurden durch tropfenweise Zugabe von sehr verdünnter Essigsäure in THF zerstört, bis die gelbe Lösung farblos wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und das Rohmaterial wurde destilliert (93–94°C, 0,01 mmHg), unter Bereitstellung von reinem Produkt (9,44 g, 73%) als ein farbloses Öl, das beim Kühlen auf unter 10°C verfestigte.
1H NMR (CDCl3) : δ 2,0 (3H, d), 2,1 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,96 (1H, q); Signale für E-Isomer, δ 1,75 (3H, d) und 7,05 (1H, q).
13C NMR(MeOH-d4): δ 14,4, 19,7, 32, 51, 52,6, 130,1, 134,4, 165,6, 177,4.
Z:E Verhältnis 29:1 laut 1H NMR. - C. Herstellung von 2-Oxobuttersäuremethylester
- 2-Oxobuttersäure (15 g) wurde unter vermindertem Druck, unter Verwendung einer Kugelrohrapparatur (84°C, 20 mmHg), destilliert, unter Gewinnung von 14 g gereinigtem Material. Destillierte 2-Oxobuttersäure (14 g) wurde in Methanol (wasserfrei, 20 ml, 1,4 Volumen) und Dichlorethan (wasserfrei, 80 ml, 5,7 Volumen) in Gegenwart von einigen Tropfen Ethansulfonsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter einer Inertatmosphäre unter Rückfluss gerührt. Dann wurde es herunterkühlen lassen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rohstoff wurde durch Destillation (Sdp. 76°C, 20 mmHg) gereinigt, unter Gewinnung von reinem Produkt als ein farbloses Öl (7,53 g, 48% Ausbeute).
1H NMR (CDCl3) : δ 0,88 (3H, t), 2,66 (2H, q), 3,63 (3H, s); siehe Biochemie 2670, 1971. - D. Herstellung von (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäuremethylester (Vorstufe A2)
- Ein mit einem Magnetstabrührer und einer Dean-Stark-Falle ausgestatteter 100 ml-Kolben wurde mit 2-Oxobuttersäuremethylester (7,5 g, 73 mMol), Toluol (50 ml, 7 Volumen) und 2-Pyrrolidinon (8,4 ml, 111 mMol, 1,5 Äquiv.), gefolgt von tropfenweiser Zugabe von POCl3 (1,6 ml, 20 mMol, 0,27 Äquiv.) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss, unter azeotropem Entfernen von Wasser über die Dean-Stark-Falle, für 8 Stunden gerührt. Nach Herunterkühlen wurde die Lösung mit 10% wässriger KHSO4 (2 × 3 Volumen) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und mit Toluol (1 × 6 Volumen) zurückextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von Rohmaterial (7,5 g) als ein oranges, bewegliches Öl. Das Rohöl wurde destilliert (92 – 94°C, 0,1 mmHg) und ergab reines Produkt (4,7 g, 60%) als ein farbloses Öl.
Z:E Verhältnis 6:1 laut 1H NMR. - E. Herstellung von (E)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butensäuremethylester (Vorstufe A2)
- Ein trockener, mit einem Magnetstabrührer ausgestatteter 100 ml-Kolben wurde mit Z-A1 (2 g, 11,8 mMol), Ethanol (2,2 ml, 37,3 mMol), Tetrathydrofuran (THF, 40 ml, 20 Volumen) und Dimethylaminopyridin (DMAP, 150 mg, 1,23 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde vor dem Zugeben von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, 2,46 g, 11,9 mMol) auf 0°C gekühlt, dann auf Umgebungstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden heftig gerührt. Anschließend wurde das Hexan (40 ml) zugegeben, um einen Feststoff auszufällen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von 3,03 g von farblosem, flüssigem Öl. Das Öl in Wasser (40 ml) wurde mit Dichlormethan (DCM, 40 ml, dann 2 × 20 ml) gewaschen, das Lösungsmittel wurde durch Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 2 g E-A2 Ethylester (100% Ausbeute).
- F. Herstellung von Vorstufe A3: (Z)-2-(2-Oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)-2-butenenamid (Vorstufe A3).
- Ein 20-Liter-Flanschkolben wurde zum Rühren unter einer Inertatmosphäre aufgebaut und wurde mit A1 (222 g, 1,313 Mol, 1 Gew.) und wasserfreiem THF (7,0 Liter, 30 Volumen) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde unter 5°C abkühlen lassen und PCl5 (300 g, 1,44 Mol, 1,1 Äquiv.) wurde portionsweise, unter Halten der Reaktionstemperatur unter 10°C, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –5 bis 0°C für eine Stunde gerührt, auf 15°C erwärmen lassen zum Auflösen des verbleibenden PCl5 und dann zurück unter 0°C gekühlt. Ein mit Trockeneis/Aceton gefüllter Kühler wurde angebracht und Ammoniakgas (~200 g) wurde langsam durch die Lösung geleitet, unter Halten der Temperatur unter 15°C. Die Suspension wurde für weitere 15 min gerührt und überschüssiges Ammoniak wurde, mittels Durchleiten von Stickstoffgas für einige Minuten, entfernt. Methanol (3,7 Liter, 17 Volumen) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt, dann unter 30°C gekühlt, filtriert und mit THF/MeOH (2:1, 600 ml, ~3 Volumen) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Feststoffs. Dieses Material wurde in Methanol (640 ml, ~3 Volumen) und Essigsäureethylester (440 ml, 2 Volumen) gelöst und unter Verwendung von trockener Flash-Chromatographie (SiO2, 11 Gew., 3,4 kg) mit EtOAc/MeOH (6:1) gereinigt, unter Bereitstellung von Rohprodukt (288 g). Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol (1,9 Liter, ~8,5 Volumen) umkristallisiert, unter Gewinnung von weißen Kristallen (127 g). Der Feststoff wurde im Vakuumofen bei Umgebungstemperatur für 2 Tage getrocknet, unter Gewinnung von A3 (118 g, 54%).
1HNMR (CDCl3+einige Tropfen MeOD): δ 6,75 (1H,q) 3,5 (2H, t) 2,5 (2H, t) 2,15 (2H,m) 1,7 (3H, d), Spuren von Verunreinigungen.
Elementaranalyse (%m/m): C 56,90 (57,13 Theorie); H 7,19 (7,19% Theorie); N 16,32 (16,66% Theorie).
A3 (108 g) wurde erneut aus IPA (1 Liter, 9,3 Volumen) umkristallisiert, unter Bereitstellung einer in den Hydrierungsuntersuchungen verwendeten Endcharge (100 g, 93%).
Fp. 172,0°C – 174,2°C.
Elementaranalyse (%m/m): C 56,95 (57,13% Theorie); H 7,10 (7,19% Theorie); N 16,38 (16,66% Theorie).
DC: SiO2, Toluol/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV und Anisaldehydanfärbung. - G. Herstellung von chiralen Rhodium- und Ruthenium-Katalysatoren – Herstellung von [Rh(I)L*COD]+OTf– (0,15 M Lösungen)
- [Rh(I)COD2]+OTf– (35 mg, 0,075 mMol) und ein chiraler Ligand (L*, 0,083 mMol, 1,1 Äquiv.) wurden schnell in der Luft eingewogen und in einem Kolben vorgelegt. Der Kolben wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und mit Argon gespült. Wasserfreies, entgastes Lösungsmittel (5 ml, 143 Volumen) wurde über das Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde entgast (3 × Vakuum/Argon) und 30 min gerührt oder bis alle Feststoffe sich gelöst hatten.
- H. Herstellung von Rh(I)(MeOH)2[(R)-Binap]
- Ein trockenes, mit Magnetstabrührer ausgestattetes 200 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [Rh(I)(nbd)2]ClO4 (251 mg, 0,649 mMol) und (R)-Binap (405 mg, 0,65 mMol) unter einer Argonatmosphäre beschickt. Dichlormethan (wasserfrei, entgast, 5 ml, 20 Volumen) wurde über eine Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde entgast (3 × Vakuum/Argon). Tetrahydrofuran (wasserfrei, entgast, 10 ml, 40 Volumen) wurde langsam zugegeben, gefolgt von Hexan (wasserfrei, entgast, 20 ml, 80 Volumen). Die erhaltene Suspension wurde bei 0–5°C für 16 h gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Argon abdekantiert und. Methanol (wasserfrei, entgast, 5 ml, 20 Volumen) wurde zugegeben. Das Schlenk-Rohr wurde mit Wasserstoff (5 × Vakuum/Wasserstoff) gespült und bei Umgebungstemperatur für 1,5 h gerührt. Die klare, rot-orange Lösung wurde zu einem weiteren Schlenk-Rohr (gespült mit Argon) über eine Spritze überführt. Die Katalysatorlösung wurde unter Argon bei 0–5°C gelagert und direkt zur Hydrierung verwendet (Tetrahedron, 1245, 1984).
- I. Herstellung von [RuCl(R)-Binap) (C6H6)]+Cl–
- Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 200 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [RuCl2(C6H6)]2 (0,33 g, 0,66 mMol) und (R)-Binap (0,815 g, 1,3 mMol) unter Argonatmosphäre beschickt. Entgastes, wasserfreies Benzol (20 ml, 60 Volumen) und Ethanol (130 ml, 330 Volumen) wurden zugegeben und die Lösung wurde entgast (3 × Vakuum/Argon). Die rotbraune Suspension wurde auf 50–55°C für 45 min erhitzt, unter Gewinnung einer klaren braunen Lösung. Diese wurde durch eine Celitelage unter Argon in ein weiteres Schlenk-Rohr filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, unter Bereitstellung des Katalysators als einen gelb-orangen Feststoff (1,08 g, 86%), der unter Argon bei 0-5°C gelagert wurde (J.Org.Chem., 3064, 1994).
- J. Herstellung von [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+BF4
- Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 100 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl– (0,45 g, 0,52 mMol) und entgastem, wasserfreiem Dichlormethan (20 ml, 44 Volumen) unter Argonatmosphäre beschickt. Die erhaltene Lösung wurde entgast (3 × Vakuum/Argon) und über eine Spritze zu einem weiteren Schlenk-Rohr, das eine entgaste Suspension von AgBF4 (0,15 g, 0,77 mMol, 1,5 Äquiv.) in Dichlormethan (10 ml, 22 Volumen) enthielt, überführt. Das Gemisch wurde 0,5 h heftig gerührt und dann durch eine Celitelage unter Argonatmosphäre filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung des Katalysators als einen grünen Feststoff (0,42 g, 88%), der unter Argon bei 0–5°C (J.Org.Chem., 3064, 1994) gelagert wurde.
- K. Herstellung von Ru(OCOCH3)2[(R)-Binap]
- Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 200 ml-Schlenk-Rohr wurde mit [RuCl2(C6H6)]2 (0,805 g, 1,60 mMol) und (R)-Binap (1,89 g, 3,03 mMol, 0,95 Äquiv.) unter einer Argonatmosphäre beschickt. Wasserfreies, entgastes Dimethylformamid (30 ml, 38 Volumen) wurde zugegeben und die Lösung wurde entgast (3 × Vakuum/Argon). Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten auf 100°C erhitzt, unter Gewinnung einer dunkelroten Lösung, die dann auf Umgebungstemperatur gekühlt wurde. Eine entgaste Lösung von Natriumacetat (5,2 g, 63,4 mMol, 20 Äquiv.) in Methanol (50 ml, 60 Volumen) wurde zu dem Reaktionsgefäß gegeben und 5 Minuten gerührt. Entgastes Wasser (50 ml, 60 Volumen) und Toluol (25 ml, 30 Volumen) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten heftig gerührt. Die Toluolschicht wurde über eine Spritze zu einem weiteren trockenen Schlenk-Rohr (gespült mit Argon) überführt und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen wurden mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 45°C auf konzentriert und für 12 h unter Vakuum (0,1 mmHg) getrocknet. Der gelbbraune Feststoff wurde in Toluol (25 ml) ohne Rühren gelöst und Hexan (75 ml) wurde langsam, unter Bildung einer zweiten Schicht, am Oberen zugegeben. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 7 h und dann bei 0–5°C für 3 Tage stehen lassen. Der Katalysator kristallisierte aus. Die Lösungsmittel. wurden über eine Spritze unter einer Argonatmosphäre entfernt, der Feststoff wurde mit Hexan (20 ml) gewaschen und unter Vakuum für 2 h getrocknet, unter Gewinnung des Katalysators als einen gelbbraunen Feststoff (1,76, 70%), der unter Argon bei 0 – 5°C gelagert wurde (J.Org. Chem., 4053, 1992).
- L. Asymmetrische Hydrierung von allen Vorstufen A1, A2, A3.
- Die asymmetrische Hydrierung folgte dem gleichen Verlauf für jede Vorstufe. Deshalb wurde nur die asymmetrische Hydrierung von Vorstufen A3 nachstehend beschrieben.
Asymmetrische Hydrierung von Vorstufen A3.
Hydrierung bei Atmosphärendruck von H2 - Ein trockenes, mit einem Magnetstabrührer ausgestattetes 100 ml-Schlenk-Rohr wurde mit dem Substrat (500 mg, 3 mMol) beschickt und mit Argongas gespült. Entgastes Lösungsmittel wurde über eine Spritze zugegeben, gefolgt von Zugabe einer Katalysatorlösung (0,5 bis 2,5 Mol%). Das Reaktionsgemisch wurde entgast (3 × Vakuum/Argon) und dann mit Wasserstoff (5 × Vakuum/Wasserstoff), unter Verwendung von Wasserstoffballon, gespült. Die Reaktion wurde 16–65 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Wasserstoffatmosphäre wurde mit Stickstoff ausgetauscht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, unter Bereitstellung eines Rohprodukts, welches durch NMR-spektroskopische Analyse und chirale HPLC-Analyse analysiert wurde.
- Hydrierung trat bei einem Druck von 4 atm auf.
- Alle Manipulationen wurden an einem AtmosBagTM (Aldrich Chemical Co.) unter einer Argonatmosphäre ausgeführt. Das Substrat (500 – 10000 mg) wurde in einem Edelstahlhochdruckgefäß, ausgestattet mit einem Teflonbecher (oder Glasschale) und einem Teflon-beschichteten Magnetstabrührer, (Vinci Technologies Ltd., Frankreich) gegeben. Entgastes Lösungsmittel und ein Katalysator oder eine Katalysatorlösung (0,25 bis 2,5 Mol%) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde verschlossen und mit Wasserstoff, durch Unter-Drucksetzen des Gefäßes zu 4,5–5,5 atm, gespült und dann Freisetzen des Druckes (5-mal). Schließlich wurde der Druck zu dem gewünschten Niveau eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 16–65 h gerührt. Nach Beendigung wurde die Wasserstoffatmosphäre durch Stickstoff ausgetauscht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, unter Bereitstellung eines Rohprodukts, das durch NMR-spektroskopische Analyse und chirale HPLC-Analyse analysiert wurde.
- Reinigung des Endmaterials: Reinigung von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (Levetiracetam).
- Durch asymmetrische Hydrierung, wie vorstehend beschrieben, erhaltenes Levetiracetam (5 g, 98% e.e.) wurde in Wasser (20 ml, 4 Volumen) gelöst und mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml, 3 × 2 Volumen) extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (10 ml, 2 Volumen) zurück extrahiert und die wässrige Phase verdampft, unter Bereitstellung eines schwach gelben Feststoffs (4,83 g, 80%). Dieser Feststoff (4 g) wurde in Aceton (24 ml, 6 Volumen) gelöst und eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 5–10°C/h langsam auf 0°C herunter kühlen lassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton (1,6 ml, 0,4 Volumen) gewaschen und getrocknet, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (3,23 g, 81%, >99,8% e.e., 54 ppm Rh).
- Reinigung von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (Levetiracetam):
- Durch asymmetrische Hydrierung, wie vorstehend beschrieben, erhaltenes Levetiracetam (5 g, 98% e.e.) wurde aus Aceton (30 ml, 6 Volumen), wie vorstehend, umkristallisiert, unter Gewinnung eines weißen, kristallinen Feststoffs (3,94 g, 81%, >99,8% e.e., 52 ppm Rh). Dieses Material (3 g) wurde erneut wie vorstehend umkristallisiert, unter Bereitstellung eines weißen, kristallinen Feststoffs (2,31 g, 77%, >99,8% e.e., 23 ppm Rh).
Fp. 118,4–119,9°C.
Claims (14)
- Verbindung der allgemeinen Formel (A) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin X -CONR5R6 oder -COOR7 oder -CO-R8 oder CN darstellt; R1 Wasserstoff oder Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano darstellt; R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff oder Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl darstellt; R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkyl, Alkoxy, Oxyester, Oxyamido, Aryl, Arylamino, Aryloxy, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Azido, Phenylsulfonyloxy darstellt, wobei jedes (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl substituiert sein kann; R5, R6, R7 gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Aryloxy darstellt; und R8 Wasserstoff, Hydroxy, Thiol, Halogen, Alkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio darstellt; jedes Alkyl 1–20 Kohlenstoffatome enthält und gerade, verzweigte oder cyclische Einheiten oder Kombinationen davon aufweist und gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Aryloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Oxyester, Oxyamido, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Vinyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Aryl, substituiert sein kann; jedes Aryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Sulfonsäure, Sulfonamid, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Oxyester, Oxyamido, Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)-Alkyl, substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 2-(4R,S-Isopropyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester, 2-(3R,S-Chlor-4R,S-isopropyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester oder 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-acrylsäuremethylester darstellt.
- Verbindung der Formel (A) nach Anspruch 1, worin R3 (C1-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Azido, Phenyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfonyloxy, Tetrazol, Thiazol, Thienyl, Furyl, Pyrrol oder Pyridin darstellt; jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Thiocyano, Azido, Alkylthio, Cyclopropyl, Acyl und/oder Phenyl substituiert sein kann; eine beliebige Phenyleinheit mit einem oder mehreren Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Nitro, Amino und/oder Phenyl substituiert sein kann.
- Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 Methyl darstellt und R2 und R4 H darstellen, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkenyl darstellt und X -CONH2 oder -COOMe oder -COOEt oder -COOH darstellt.
- Verbindung nach Anspruch 3, worin R3 Wasserstoff, Propyl oder Difluorvinyl darstellt.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die ein Z-Isomer oder ein E-Isomer darstellt.
- Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit einer allgemeinen Formel (A) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei dieses Verfahren die Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C) mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D) gemäß dem nachstehenden Schema (1) umfasst. Schema (1)
- Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit einer allgemeinen Formel (A), worin X -COOR7 darstellt, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei dieses Verfahren die Reaktion eines α-Ketocarbonsäurederivats der allgemeinen Formel (C') mit einem Pyrrolidinon der allgemeinen Formel (D) gemäß dem nachfolgenden Schema (2) umfasst. Schema (2)
- Verfahren zum Herstellen der Verbindung mit einer allgemeinen Formel (A), worin X -CONH2 oder -CONR5R6 darstellt, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei dieses Verfahren die Umwandlung einer Säure, wobei diese Säure eine Verbindung der Formel (A) darstellt, worin X CO2H darstellt, mit dem Säurechlorid bei anschließender Ammonolyse oder Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR5R6 gemäß den nachstehenden Schemata 3 oder 4 umfasst. Schema (3) Schema (4)
- Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Synthesezwischenprodukt.
- Verfahren nach Anspruch 11, das katalytische Hydrierung umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel (A) unter Verwendung eines chiralen Katalysators asymmetrischer Hydrierung unterzogen wird.
- Verfahren zum Herstellen von (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid oder (R)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, wobei es Unterziehen einer Verbindung der Formel A' in der Form eines Z-Isomers oder eines E-Isomers asymmetrischer Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Katalysators gemäß dem nachstehenden Schema umfasst.
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