PL210121B1 - Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny - Google Patents
Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidynyInfo
- Publication number
- PL210121B1 PL210121B1 PL365159A PL36515901A PL210121B1 PL 210121 B1 PL210121 B1 PL 210121B1 PL 365159 A PL365159 A PL 365159A PL 36515901 A PL36515901 A PL 36515901A PL 210121 B1 PL210121 B1 PL 210121B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxo
- butanamide
- pyrrolidinyl
- mixture
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 2,2-difluorovinyl Chemical group 0.000 claims description 92
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- ZPKHWWVHQIJEIN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,2-dibromoethenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(C=C(Br)Br)CC1=O ZPKHWWVHQIJEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UMWCSODNRCPYON-HACHORDNSA-N (2s)-2-[4-(2-iodopropyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CC(C)I)CC1=O UMWCSODNRCPYON-HACHORDNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008579 epileptogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 148
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 121
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical class CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 22
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 19
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 12
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 12
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- SKVSAVMRJDCBLZ-AXDSSHIGSA-N tert-butyl (2s)-2-(4-formyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CC)N1CC(C=O)CC1=O SKVSAVMRJDCBLZ-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 7
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 6
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LKJGSQGQNWWBCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N(C(CC)C(N)=O)CC1C1=CC=CC=C1F LKJGSQGQNWWBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 5
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(O)=O WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLVDSLZEVKVXBN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethynyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(C#C)CC1=O NLVDSLZEVKVXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanamide Chemical compound CCC(N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 4
- ZBDVMHLKEBXUQM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-propyl-3h-furan-2-one Chemical compound CCCC1=C(O)OC(=O)C1 ZBDVMHLKEBXUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- YEVVLMVRPFGRTB-MLWJPKLSSA-N (2s)-2-[4-(azidomethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CN=[N+]=[N-])CC1=O YEVVLMVRPFGRTB-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 3
- GXIHOCRLQABMRM-MLWJPKLSSA-N (2s)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CO)CC1=O GXIHOCRLQABMRM-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 3
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- VCFMURNJKHLJBI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(N)CC1=O VCFMURNJKHLJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 3
- XCKALQOJENRXGD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N(C(CC)C(N)=O)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 XCKALQOJENRXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N Etiracetam Chemical class CCC(C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N 0.000 description 2
- PFLSEOUIPOSFGZ-DTIOYNMSSA-N (2s)-2-[2-oxo-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1CN1CCCC1 PFLSEOUIPOSFGZ-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 2
- HXSYUKBJWISQLD-MQWKRIRWSA-N (2s)-2-[2-oxo-4-(tetrazol-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1CN1N=NN=C1 HXSYUKBJWISQLD-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 2
- VROIGHBOCLSPBI-ZBHICJROSA-N (2s)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](C)N1CC(CO)CC1=O VROIGHBOCLSPBI-ZBHICJROSA-N 0.000 description 2
- MUAFOMJSWIWBTJ-MLWJPKLSSA-N (2s)-2-[4-(iodomethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CI)CC1=O MUAFOMJSWIWBTJ-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 2
- AODIMRJCLWXUFM-MQWKRIRWSA-N (2s)-2-[4-(isothiocyanatomethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CN=C=S)CC1=O AODIMRJCLWXUFM-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 2
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- GYGFBNLAYQQMAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-ethynyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(Br)C(C#C)C1=O GYGFBNLAYQQMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWJMMBUKARVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-4-(triazol-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N(C(CC)C(N)=O)CC1CN1N=NC=C1 NOWJMMBUKARVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIXBPAQLYOOJEI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(C(F)(F)F)CC1=O YIXBPAQLYOOJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMGYTWWVFFCIAP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N(C(CC)C(N)=O)CC1C1=CC=CC=C1Br CMGYTWWVFFCIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- YGKWZVARCHRFLH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C2CC(=O)NC2)=C1 YGKWZVARCHRFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIMSBKAHGYGPLD-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyrrolidin-2-one Chemical compound NC1CNC(=O)C1 JIMSBKAHGYGPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGGZFAMYBLCHOZ-UHFFFAOYSA-N 5-oxopyrrolidine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1CC(C#N)CN1 PGGZFAMYBLCHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OALYTRUKMRCXNH-UHFFFAOYSA-N 5-pentyloxolan-2-one Chemical compound CCCCCC1CCC(=O)O1 OALYTRUKMRCXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMVXCDKOIBJRMZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-aminobutanoyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(=O)C(N)CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 AMVXCDKOIBJRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 101100369199 Methanopyrus kandleri (strain AV19 / DSM 6324 / JCM 9639 / NBRC 100938) tfe gene Proteins 0.000 description 2
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 101150050690 Nucb2 gene Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077495 Peptide oostatic hormone Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPRPZCNJUPQRGV-PYMCNQPYSA-N [1-[(2s)-1-amino-1-oxobutan-2-yl]-5-oxopyrrolidin-3-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MPRPZCNJUPQRGV-PYMCNQPYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical class CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methylidenebutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=C)C(=O)OC ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISQBIQNSMADEIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanoate Chemical compound C1C(=O)N(C(CC)C(=O)OCC)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 ISQBIQNSMADEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHGMRLKZIKTESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chlorophenyl)-4-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 JHGMRLKZIKTESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROEZPXRDTJGAAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 ROEZPXRDTJGAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBYNYBOIMQTPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-(3-chlorophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CN)C1=CC=CC(Cl)=C1 AVBYNYBOIMQTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUAQXXXKZRKNTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-thiophen-2-ylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(CBr)C1=CC=CS1 IUAQXXXKZRKNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMVVZQZMGXGYJC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(1-amino-1-oxobutan-2-yl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(C(=O)OC)CC1=O VMVVZQZMGXGYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIIFKPHEFNOYRH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-5,5-dimethylhexanoate Chemical compound COC(=O)CC(C=O)CC(C)(C)C XIIFKPHEFNOYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUDYGYBWPDASRR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorononanoate Chemical compound CCCCCC(Cl)CCC(=O)OC AUDYGYBWPDASRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical class O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- SKVSAVMRJDCBLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-formyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CC)N1CC(C=O)CC1=O SKVSAVMRJDCBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150002091 tfa1 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 2
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-RKDXNWHRSA-N (2r)-2-[(4r)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-DTWKUNHWSA-N (2r)-2-[(4s)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC[C@@H]1CN([C@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-GKAPJAKFSA-N (2s)-2-(2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CCCC1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- XJWASPPPXXALSD-GKAPJAKFSA-N (2s)-2-(2-oxo-4-thiophen-2-ylpyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1C1=CC=CS1 XJWASPPPXXALSD-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-IUCAKERBSA-N (2s)-2-[(4s)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC[C@@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZODAFVAJDXNCRM-GKAPJAKFSA-N (2s)-2-[2-oxo-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1CN1N=CN=C1 ZODAFVAJDXNCRM-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- RGSNOXIQLHJANB-YUZLPWPTSA-N (2s)-2-[2-oxo-4-(phenoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1COC1=CC=CC=C1 RGSNOXIQLHJANB-YUZLPWPTSA-N 0.000 description 1
- ALKKBTKFDRGEMR-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-[2-oxo-4-(propan-2-ylsulfanylmethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CSC(C)C)CC1=O ALKKBTKFDRGEMR-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- KTCOHUGENNTVRX-DTIOYNMSSA-N (2s)-2-[2-oxo-4-(thiomorpholin-4-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1CN1CCSCC1 KTCOHUGENNTVRX-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 1
- OAWBNDBXEGMTMK-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-[4-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CC(C)(C)C)CC1=O OAWBNDBXEGMTMK-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- BVFWIJDITAFODH-MLWJPKLSSA-N (2s)-2-[4-(aminomethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CN)CC1=O BVFWIJDITAFODH-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- KRDBHFRRBKEHEQ-MLWJPKLSSA-N (2s)-2-[4-(fluoromethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CF)CC1=O KRDBHFRRBKEHEQ-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- FVFFCRRWCHQQQM-MQWKRIRWSA-N (2s)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-n-methylbutanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](CC)N1CC(CO)CC1=O FVFFCRRWCHQQQM-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- LYHWYWWLWAVRMW-MQWKRIRWSA-N (2s)-2-[4-(iodomethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-n-methylbutanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](CC)N1CC(CI)CC1=O LYHWYWWLWAVRMW-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- XZTTUEMSQNMNAC-MQWKRIRWSA-N (2s)-2-[4-(iodomethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]pentanamide Chemical compound CCC[C@@H](C(N)=O)N1CC(CI)CC1=O XZTTUEMSQNMNAC-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- NYFNNLITDXBARX-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-[4-[(5-methyltriazol-1-yl)methyl]-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(N)=O)CC1CN1C(C)=CN=N1 NYFNNLITDXBARX-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJYCFLYORWEFM-GDVGLLTNSA-N 1-[(2s)-1-amino-1-oxobutan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(C(O)=O)CC1=O MFJYCFLYORWEFM-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- UHHZQUHDVPGBFB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-1h-pyrrole Chemical compound BrC=1C=CNC=1Br UHHZQUHDVPGBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQIRYUNKLVPVRR-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQIRYUNKLVPVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKFUIPAYIXAQY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-4-(tetrazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound C1C(=O)N(C(CC)C(N)=O)CC1N1N=NN=C1 XNKFUIPAYIXAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWPENAPCIFDSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,2-difluoroethenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(C=C(F)F)CC1=O ANWPENAPCIFDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVCDKBYFFNGMS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,2-difluoroethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(CC(F)F)CC1=O ZVVCDKBYFFNGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMMJGNIZFXYQD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromoethynyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CC(C#CBr)CC1=O GYMMJGNIZFXYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQMCGGGTJKNIMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propyl-2h-furan-5-one Chemical compound CCCC1=CC(=O)OC1O KQMCGGGTJKNIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFHMLDRUVYBGK-UHFFFAOYSA-N 2-methylene-3-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=C)C(O)=O IZFHMLDRUVYBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRMWMCNVOAIAU-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropyl (2s)-2-aminobutanoate Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)OCC(C)C QZRMWMCNVOAIAU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QZRMWMCNVOAIAU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCC(N)C(=O)OCC(C)C QZRMWMCNVOAIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGEFDIWPEVYGLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 3-formyl-5-phenylpentanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(C=O)CCC1=CC=CC=C1 CGEFDIWPEVYGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLBRXRELLSLSQ-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])CCN1C1=CC=CC=C1 HRLBRXRELLSLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTLHMKJHPBCBY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-propyl-3h-furan-2-one Chemical compound CCCC1=COC(=O)C1O IZTLHMKJHPBCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEAKUVHFXCAAIZ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methylhex-5-enoic acid Chemical compound IC(C(C(=O)O)C)CC=C BEAKUVHFXCAAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETUSNCOXRRCFK-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methylhex-5-enoyl chloride Chemical compound IC(C(C(=O)Cl)C)CC=C WETUSNCOXRRCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DZWACSVTJIDBDB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentanal Chemical compound CC(C)(C)CCC=O DZWACSVTJIDBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLVAZDDYFIGGO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical class NC(=O)CCCN1CCCC1=O KQLVAZDDYFIGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKKLUZIJOKFXHE-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-methyloxolan-2-one Chemical compound C1(CC1)C1CC(C(=O)O1)C DKKLUZIJOKFXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCBFXWRXQHWXGI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl)hexanamide Chemical compound CCCC1CN(C(CCC(C)C)C(N)=O)C(=O)C1 BCBFXWRXQHWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPZSCQLDXUGNO-UHFFFAOYSA-N Acetylpheneturide Chemical compound CC(=O)NC(=O)NC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 GBPZSCQLDXUGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N Ethyl 4-pentenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=C PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910018162 SeO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- VTJIPVVAIURYHD-MQWKRIRWSA-N [1-[(2s)-1-amino-1-oxobutan-2-yl]-5-oxopyrrolidin-3-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(COS(C)(=O)=O)CC1=O VTJIPVVAIURYHD-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009984 acetylpheneturide Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N cosyntropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MSSAFCYKWMNVMZ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 MSSAFCYKWMNVMZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- XOGWCENJCSUMFM-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-3-pyrimidin-5-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CN=CN=C1 XOGWCENJCSUMFM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- XONHWNABDWMHNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC=O)CC1=CC=CC=C1 XONHWNABDWMHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTMQNVKWZHKCEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiophen-3-ylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CC)C=1C=CSC=1 JTMQNVKWZHKCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJVBGOFIRECDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-bromophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VTJVBGOFIRECDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJPWEMZQXWYDSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C1=CC=CC=C1 SJPWEMZQXWYDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- OALYTRUKMRCXNH-QMMMGPOBSA-N gamma-Nonalactone Natural products CCCCC[C@H]1CCC(=O)O1 OALYTRUKMRCXNH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IPBFYZQJXZJBFQ-UHFFFAOYSA-N gamma-octalactone Chemical compound CCCCC1CCC(=O)O1 IPBFYZQJXZJBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011686 genetic mapping animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- SYCQBMFPHBTFLK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanethione Chemical compound S=C=C1N=CC=N1 SYCQBMFPHBTFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- KSRNRXBEAMJLPW-UHFFFAOYSA-M lithium;copper(1+);chloride;cyanide Chemical compound [Li+].[Cl-].[Cu+].N#[C-] KSRNRXBEAMJLPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGZCQJXATVHJU-MQWKRIRWSA-N methyl 1-[(2s)-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CNC(=O)[C@H](CC)N1CC(C(=O)OC)CC1=O SIGZCQJXATVHJU-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- VMVVZQZMGXGYJC-MLWJPKLSSA-N methyl 1-[(2s)-1-amino-1-oxobutan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CC(C(=O)OC)CC1=O VMVVZQZMGXGYJC-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- YGODMSSZDBJZCU-ZBHICJROSA-N methyl 1-[(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN([C@@H](C)C(N)=O)C(=O)C1 YGODMSSZDBJZCU-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- ILUNORXMGQEJKB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CC)N1CC(C(=O)OC)CC1=O ILUNORXMGQEJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIVBTXVPPMMDN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-thiophen-3-ylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=CCBr)C=1C=CSC=1 CBIVBTXVPPMMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCXVHRSEPEAIT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(3-nitrophenyl)but-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(CBr)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XMCXVHRSEPEAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRTVLWHONLTLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC(=O)C1 FJRTVLWHONLTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AYTAYKXVFZPRAF-KQQUZDAGSA-N n'-[(e)-dimethylaminomethylideneamino]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)\C=N\N=C\N(C)C AYTAYKXVFZPRAF-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical class CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 230000009183 running Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N succinonitrile Chemical compound N#CCCC#N IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NASXGAWJEYSEOL-DJNXLDHESA-N tert-butyl (2s)-2-[2-oxo-4-(phenylmethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butanoate Chemical compound C1C(=O)N([C@@H](CC)C(=O)OC(C)(C)C)CC1COCC1=CC=CC=C1 NASXGAWJEYSEOL-DJNXLDHESA-N 0.000 description 1
- CBFZBADOAOIQME-AXDSSHIGSA-N tert-butyl (2s)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CC)N1CC(CO)CC1=O CBFZBADOAOIQME-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001423 tetracosactide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- HDWHGDDNMJOCCU-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CC=N1 HDWHGDDNMJOCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHNKGVVXBUCFR-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CN=C1 VDHNKGVVXBUCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001930 valpromide Drugs 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne i zastosowania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny jako farmaceutyków.
W europejskim opisie patentowym nr 0162 03 6 B1 ujawniono (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid, znany pod międzynarodową nazwą zwyczajową lewetiracetam.
Ujawniono, że lewoskrętny związek lewetiracetam jest środkiem ochronnym do leczenia i zapobiegania atakom typu niedotlenienia i niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego. Związek ten jest również skuteczny w leczeniu padaczki, wskazania terapeutycznego wobec którego wykazano, że prawoskrętny enancjomer, (R)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid, znany również z europejskiego opisu patentowego nr 0165919 B1, nie wykazuje żadnej aktywności (A.J. GOWER i in., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Racemiczny a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid i jego analogi są znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1309692. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3459738 ujawniono pochodne 2-okso-1-pirolidynoacetamidu. W europejskim opisie patentowym nr 0645139 B1 ujawniono działanie przeciwlękowe lewetiracetamu. W zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT/EP00/11808 ujawniono zastosowanie lewetiracetamu do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń dwubiegunowych, migreny, bólu przewlekłego i neuropatycznego, jak również połączenia lewetiracetamu z co najmniej jednym związkiem powodujące hamowanie czynności neuronów za pośrednictwem receptorów GABAA.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne analogi lewetiracetamu, zwłaszcza podstawione dodatkowo w pierścieniu pirolidynowym, odznaczają się wyraźnie lepszymi właściwościami terapeutycznymi.
Wynalazek dotyczy pochodnych 2-okso-1-pirolidyny o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli
gdzie
X oznacza -CONR5R6;
R1 oznacza C1-C6-alkil;
R3 oznacza C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl lub fenyl;
R3a oznacza atom wodoru;
R5 i R6 oznaczają atom wodoru; przy czym
C1-C6-alkil może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca lub grupę azydową;
fenyl może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca i grupę azydową;
C2-C6-alkenyl i C2-C6-alkinyl mogą być ewentualnie podstawione co najmniej jednym atomem chlorowca.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza etyl.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3 oznacza C1-C6-alkil lub chlorowco-C2-C6-alkenyl.
Równie korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3 oznacza n-propyl lub 2,2-difluorowinyl. Korzystne są pochodne według wynalazku w postaci czystego enancjomeru.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których gdy atom węgla, do którego jest przyłączony R1 jest asymetryczny, to występuje on w konfiguracji „S”.
Szczególnie korzystna jest pochodna według wynalazku o wzorze (I) wybrana z grupy obejmującej (2S)-2-[(4R)-4-(jodometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-(2-okso-4-fenylo-1-pirolidynylo)butanoamid;
(2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
PL 210 121 B1 (2S)-2-[(4R)-4-(azydometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
azotan {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu;
2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2,2-difluorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-{4-[(Z)-2-fluoroetenylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamid;
2-[4-{2-metylo-1-propenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(3-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, który jako substancję czynną zawiera pochodną 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowaną powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia padaczki, epileptogenezy, zaburzeń napadowych, drgawek, zaburzeń dwubiegunowych, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, lęku, migreny, nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu przewlekłego i bólu neuropatycznego. Korzystnie leczonym stanem jest padaczka, ból neuropatyczny, zaburzenie dwubiegunowe lub migrena.
Stosowane w opisie określenie „alkil obejmuje nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchach prostych, rozgałęzionych lub cyklicznych, albo połączenia tych grup, 1-6 atomów węgla w przypadku niecyklicznego alkilu i 3-6 atomów węgla w przypadku cykloalkilu. Grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę azydową.
Korzystnymi grupami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo- lub tert-butyl i 2,2,2-trimetyloetyl, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowca, takie jak trifluorometyl, trichlorometyl, 2,2,2-trichloroetyl, 1,1-dimetylo-2,2-dibromoetyl i 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetyl.
Stosowane w opisie określenie „alkenyl zdefiniowano jako rozgałęzione i nierozgałęzione, nienasycone grupy węglowodorowe zawierające co najmniej jedno wiązanie podwójne, takie jak etenyl (= winyl), 1-metylo-1-etenyl, 2,2-dimetylo-1-etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allil), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 3-metylo-1-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl i tym podobne, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowca, przy czym atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu.
Stosowane w opisie określenie „alkinyl zdefiniowano jako jednowartościowe, rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy węglowodorowe zawierające co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel, np. etynyl, 2-propynyl (= propargil) i tym podobne, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowca, takie jak chlorowcoetynyl.
Grupy, w przypadku których rozgałęzione ich pochodne są typowo określane przedrostkiem, takim jak „n, „sec, „izo i tym podobne (np. „n-propyl, „sec-butyl), jeśli nie zaznaczono inaczej, występują jako postać „n.
PL 210 121 B1
Stosowane w opisie określenie „atom chlorowca obejmuje atomy Cl, Br, F, J.
Określenie „grupa azydowa oznacza grupę o wzorze -N3.
1
We wszystkich wyżej wymienionych zakresach, gdy atom, do którego jest przyłączony R1 jest asymetryczny, to korzystnie występuje w konfiguracji „S, „Farmaceutycznie dopuszczalne sole zgodnie z wynalazkiem obejmują terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole zasad i kwasów, które mogą tworzyć związki o wzorze I.
Sól addycyjna z kwasem tworzy związek o wzorze I, który występuje w wolnej postaci jako zasada, i można ją otrzymać przez podziałanie na wolną zasadę odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, np. kwas chlorowcowodorowy, taki jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne; albo kwas organiczny, taki np. jak kwas octowy, hydroksyoctowy, propionowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i tym podobne.
Związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatu. Takimi solwatami są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
Wiele związków o wzorze I i niektóre odpowiednie związki pośrednie mają w swojej strukturze co najmniej jedno centrum stereogeniczne. Centrum stereogeniczne może występować w konfiguracji R lub S, przy czym oznaczenie R i S jest stosowane zgodnie z regułami opisanymi w Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
Wynalazek dotyczy również wszystkich postaci stereoizomerycznych, takich jak postacie enancjomeryczne i diastereoizomeryczne związków o wzorze I lub ich mieszanin (w tym wszystkich możliwych mieszanin stereoizomerów).
Ponadto pewne związki o wzorze I zawierające grupy alkenylowe mogą występować jako izomery Z (zusammen) lub E (entgegen).
Wielokrotne podstawniki w pierścieniu pirolidonowym mogą również znajdować się wobec siebie w pozycji cis lub trans, względem płaszczyzny pierścienia pirolidonowego.
Niektóre związki o wzorze I mogą występować również w postaciach tautomerycznych.
W przypadku niniejszego wynalazku odniesienia do związku lub związków dotyczą tego związku we wszystkich możliwych postaciach izomerycznych oraz ich mieszanin, o ile szczególna postać izomeryczna nie jest konkretnie wymieniona.
Związki o wzorze I mogą tworzyć proleki.
Stosowane w opisie określenie „prolek obejmuje postacie związków szybko ulegających przemianie in vivo w związek macierzysty według wynalazku, np. przez hydrolizę we krwi. Proleki są związkami mającymi grupy usuwalne drogą przemiany biologicznej, przed wykazaniem działania farmakologicznego. Takie grupy obejmują ugrupowania łatwo odszczepiane in vivo ze związków, w których się znajdują, przy czym związek po odszczepieniu pozostaje lub staje się farmakologicznie czynny. Metabolicznie odszczepialne grupy tworzą klasę grup dobrze znanych fachowcom. Obejmują one, ale nie wyłącznie, takie grupy jak alkanoil (czyli acetyl, propionyl, butyryl, i tym podobne), niepodstawiony i podstawiony karbocykliczny aroil (taki jak benzoil, podstawiony benzoil oraz 1- i 2-naftoil), alkoksykarbonyl (taki jak etoksykarbonyl), trialkilosilil (taki jak trimetylo- i trietylosilil), ugrupowania monoestrów utworzone z kwasami dikarboksylowymi (takie jak sukcynil), ugrupowania fosforanu, siarczanu lub sulfonianu, sulfonyl, sulfinyl, i tym podobne. Związki mające grupy metabolicznie odszczepialne mogą wykazywać polepszoną dostępność biologiczną, będącą wynikiem zwiększonej rozpuszczalności i/lub szybkości absorpcji, co jest skutkiem obecności w związku macierzystym grup metabolicznie odszczepialnych, T. Higuchi i V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery System, tom 14 the A.C.S. of the Symposium Series; „Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Związki o wzorze I według wynalazku można wytwarzać analogicznie do typowych sposobów znanych fachowcom w dziedzinie syntez w chemii organicznej.
Poniższy opis sposobów przedstawia pewne drogi syntezy w sposób ilustracyjny. Inne alternatywne i/lub analogiczne sposoby są oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie. Przy opisie podstawników znak „ = to „oznacza, a „2' znaczy „jest inny niż.
A. Cyklizacja aminoestru
Aminoester o wzorze AA-II poddaje się cyklizacji, przy czym Q1 razem z atomem tlenu, do którego jest przyłączony, oznacza grupę odszczepiającą się, zwłaszcza Q1 oznacza alkil, w szczególności liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla.
PL 210 121 B1
(ΑΑ-ΙΙ) (I) 1
Q1 = metyl lub etyl. Reakcja jako taka jest znana i zwykle prowadzi się ją w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C w obecności katalizatora, takiego jak kwas octowy, hydroksybenzotriazol lub 2-hydroksypirydyna.
Q1 ψ metyl lub etyl. Ester o wzorze AA-II hydrolizuje się w warunkach kwasowych lub zasadowych, a następnie poddaje się cyklizacji w zwykłych warunkach syntezy peptydów, z użyciem środków sprzęgających, np. dicykloheksylokarbodiimidu (Bodanszky M., Bodanszky A., w „The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, 1984).
A.1 Synteza AA-II przez przyłączenie pochodnej itakonianowej
2a 3a 3 2 2
Związki o wzorze AA-II, w którym R2a = R3a = H i R3 = COOQ2, gdzie Q2 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil, ewentualnie optycznie czynny, otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze AA-III z pochodną itakonianową o wzorze AA-IV, zgodnie z równaniem:
Reakcję tę można przeprowadzić zgodnie z procedurą opisaną w publikacji: Street L.J., Baker R., Book T., Kneen CO., ManLeod A.M., Merchant K.J., Showell G.A., Saunders J., Herbert R.H., Freedman S.B., Harley E.A., J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.
A.2 Synteza AA-II przez redukcyjne aminowanie
Związki o wzorze AA-II można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie związku o wzorze AA-V związkiem o wzorze AA-III zgodnie z równaniem:
Reakcję tę można przeprowadzić stosując warunki opisane w publikacji Abdel-Magid A.F., Harris B.D., Maryanoff CA., Synlett (1994), 81-83. Alternatywnie, gdy X oznacza CONR5R6, aminę AA-II można połączyć poprzez grupę amidową ze stałym nośnikiem (np. żywicą Rink).
Związki o wzorze AA-V można wytwarzać jednym z następujących sposobów.
PL 210 121 B1
A. 2.1 Aldehyd o wzorze AA-VI alkiluje się z użyciem chlorowcooctanu alkilu o wzorze AA-VII, w którym X1 oznacza atom chlorowca, stosując pośrednie enaminy, tak jak to opisano w publikacji Whitessell J.K., Whitessell M.A., Synthesis, (1983), 517-536, albo stosując hydrazony, tak jak to opisano w publikacji Corey E.J., Enders D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14, z następującą po tym ozonolizą.
A.2.2. Nitroester o wzorze AA-VIII można przeprowadzić w związek AA-V działając na jego sprzężoną zasadę kwasem siarkowym w metanolu i poddając hydrolizie pośredni dimetyloacetal (reakcja Nefa, tak jak w publikacji Urpi F., Vilarrasa J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). Nitroester o wzorze AA-VIII można wytwarzać w sposób opisany przez Horni A., Hubacek I., Hesse M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3. Ester AA-X alkiluje się z użyciem halogenku allilu AA-IX (X1= atom chlorowca) w obecności mocnej zasady (np. diizopropyloamidku litu), po czym prowadzi się redukcyjną ozonolizę nienasyconego estru, tak jak to opisano w publikacji Amruta Reddy P., Hsiang B.C.H., Latifi T.N., Hill M.W.,
Woodward K.E., Rothman S.M., Ferrendelli J.A., Covey D.F., J. Med. Chem. (1996), 39, 1898-1906.
A.3 Synteza AA-II przez alkilowanie γ-chlorowcoestru
Związki o wzorze AA-II, w którym X = -CONR5R6, można wytwarzać przez alkilowanie γ-chlorowcoestru AA-XI, w którym X2 oznacza atom chlorowca, z użyciem aminy AA-III.
Reakcję można przeprowadzić stosując warunki opisane w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 2225322 A. Syntezę estru AA-XI opisano w części B.
A4. Synteza AA-II przez redukcyjne aminowanie pochodnych 5-hydroksylaktonu
Związki o wzorze AA-II, w którym X = CONR5R6, a Q1 = H, można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie 5-hydroksylaktonu o wzorze AA-XII z użyciem aminy o wzorze AA-III, zgodnie z równaniem:
PL 210 121 B1
B. Kondensacja aminy z pochodną γ-chlorowcokwasu
Gdy we wzorze I X = CONR5R6 a R2a = H, związek o wzorze AA-XIII poddaje się reakcji z aminą o wzorze AA-III, zgodnie z równaniem:
gdzie X3 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom jodu lub chloru, X4 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru. Reakcję tę można prowadzić w sposób opisany w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 2225322 A.
Związki o wzorze AA-XIII można otrzymać przez otwarcie pierścienia laktonu o wzorze AA-XIV w obecności środka chlorowcującego, np. TMSI, SOCl2/ZnCl2 (w razie potrzeby, z następującym po tym chlorowcowaniem otrzymanego chlorowcokwasu (X4 = OH)), zgodnie z równaniem:
Reakcję otwarcia pierścienia laktonu AA-XIV można prowadzić zgodnie z procedurą opisaną w publikacji: Mazzini C, Lebreton J., Alphand V., Furstoss R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195-1196 oraz Olah G.A., Narang S.C., Gupta B.G.B., Malhotra R., J. Org. Chem. (1979), 44, 1247-1250. Chlorowcowanie (X4 = OH) lub estryfikację (X4 = OQ1) otrzymanego chlorowcokwasu (X4 = OH) można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
Laktony o wzorze AA-XIV można wytwarzać jednym z następujących sposobów.
B.1. Uwodornianie lub sprzężone przyłączenie związku metaloorganicznego
Związki o wzorze AA-XIV, w którym R2a = R4a = H, można otrzymać przez uwodornianie α,β-nienasyconego laktonu o wzorze AA-XIV, albo przez sprzężone przyłączenie związku metaloorganicznego o wzorze R3M, gdzie M oznacza Li, Na, Mg lub Zn, do związku AA-XV, ewentualnie katalizowane
PL 210 121 B1
Rekcję tę można prowadzić zgodnie z procedurami opisanymi w publikacjach: Alexakis A., Berlan J., Besace Y., Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047-1050; Lipshutz B.H., Ellsworth E.L., SiahaanT., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 1351-1358, albo w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
B.2 Redukcja pochodnej bursztynianu
Gdy we wzorze AA-XIV R2 = R2a = H: redukcję kwasu karboksylowego AA-XVI w obecności borowodorku, korzystnie LiBH4 lub Ca(BH4)2 w rozpuszczalniku alkoholowym, prowadzi się zgodnie z równaniem:
ο (ΑΑ-ΧΥΙ) (ΑΑ-ΧΙΥ)
1 4 gdzie Q3 oznacza metyl lub etyl, G1 oznacza O lub S, a Q4 oznacza atom wodoru albo liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla, z tym, że gdy G1 = S, to Q4 = alkil, a gdy G1 = O, to Q4 = H.
D. Przemiana pochodnej estrowej
Gdy we wzorze I X = CON R5R6, żadna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a nie jest podstawiona karboksylem, ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, odpowiedni ester o wzorze I
w którym R7 oznacza atom wodoru albo liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla, przeprowadza się w aminę drogą bezpośredniej amonolizy lub w warunkach zwykłej syntezy peptydów, z użyciem aminy i środka sprzęgającego, np. chloromrówczanu alkilu lub dicykloheksylokarbodiimidu.
E. Redukcja α,β-nienasyconego laktamu
Gdy we wzorze I R2a = R3a = R4a = H, związki o wzorze I można otrzymać przez redukcję nienasyconego laktamu AA-XIX:
Redukcję można prowadzić w typowych warunkach znanych fachowcom, np. wodór w obecności Pd/C lub ewentualnie w obecności katalizatora optycznie czynnego. Gdy R2, R3 lub R4 są podatne
PL 210 121 B1 na uwodornianie w warunkach niskiego ciśnienia, np. przy użyciu jako katalizatora Pd/C, to podwójne wiązanie w mieszaninie olefin można selektywnie zredukować z użyciem Na-BH4 w obecności CoCI2.
Związki AA-XIX, można wytwarzać jednym z następujących sposobów.
E.1 Przez alkilowanie
Związek o wzorze AA-III alkiluje się związkami o wzorze AA-XX, w którym Q5 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla, oraz cyklizuje się. Etap alkilowania można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie lub dichlorometanie, w temperaturze 0 - 50°C, ewentualnie w obecności aminy czwartorzędowej. Reakcja cyklizacji może zachodzić samorzutnie lub można ją prowadzić zgodnie ze sposobem opisanym w części A.
E. 2 Przez redukcyjne aminowanie
Związek o wzorze AA-XXI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze AA-III w warunkach redukcyjnego aminowania. Pierwszy etap tej reakcji można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, np. toluenie, w temperaturze 0 - 50°C, w obecności środków redukujących, takich jak NaBH3CN, i w obecności kwasu, np. kwasu octowego. Syntezę związków AA-XXI opisano w publikacji Bourguignon J.J. i in., J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897.
F. Przemiana grup funkcyjnych łańcucha bocznego
F.1 Redukcja estrów do alkoholi
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6, jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza
-G2COOQ6, przy czym G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q6 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil o 1
- 4 atomach węgla, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, 2 2a 3 3a 4 4a 2 w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2OH. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
F.2 Aktywacja i utlenianie alkoholi
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3a, R3, R4 i R4a oznacza -G2-CH2OH, przy czym G2 oznacza wiązanie lub grupę alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2X6 lub -G2-CHO, gdzie X6 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę o wzorze -O-SO2-Q7 lub -O-Q8, przy czym Q7 oznacza alkil lub aryl, a Q8 alkil. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
F.3 Nukleofilowe podstawienie aktywowanych alkoholi
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2X6, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a X6 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę o wzorze -O-SO2Q7, zdefiniowaną w F.2, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2X7, gdzie X7 oznacza grupę azydową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę aminową, ugrupowania amino-pochodnych, ugrupowania tiopochodnych i heterocyklile. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
F.4 Przez olefinowanie aldehydu
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CHO, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-Q9, gdzie Q9 oznacza winyl niepodstawiony, mono- lub dipodstawiony atomem chlorowca lub alkilem. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
Alternatywnie, związki -G2-CN można otrzymać z odpowiedniego aldehydu, w reakcji jego oksymu z SeO2 (jak opisano w publikacji Earl R.A., Vollhardt K.P.C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5 Przemiana pochodnej kwasu w związek heterocykliczny
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CN lub 2 10 2 10
-G2-COQ10 gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q10 oznacza alkoksyl, aryloksyl lub grupę aminową, atom chlorowca lub ugrupowanie amino-pochodnej, z tym, że -COQ10 jest różne od X, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-Q11, gdzie Q11 oznacza albo (i)-CO-aryl/heterocyklil, otrzymuje się drogą katalizowanego palladem sprzęgania chlorku kwasowego -G2-COCl z arylowym/heterocyklicznym związkiem metaloorganicznym, np. trimetylopirydylostannanem, albo (ii) heterocyklil, np. tiazolil (Friedman B.S., Sparks M., Adams R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 lub Iroka N., Hamada Y., Shiori T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), oksazolil (Street L.J., Baker R., Castro JL., Clamber R.S., Guiblin A.R., Hobbs S.C., Metassa V.G., Reeve A.J., Beer M.S., Middlemis D.N., Noble A.J., Stanton J.A.,
PL 210 121 B1
Scholey K., Hargreaves R.J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), oksadiazolil (Ainsworth C, J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 1148), tetrazolil, stosując jako związek wyjściowy nitryl (Goerlitzer K., Kogt R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) lub tiadiazol (Lamattina J. L., Mularski C. J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800).
F.6 Synteza pochodnych ketonowych
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH=CQ12Q13 lub -G2-CQ13 = CHQ12, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q12 i Q13 oznaczają atom wodoru lub alkil, z tym, że żadna z innych grup R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a nie jest grupą funkcyjną wrażliwą na warunki utleniające, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3a, R3, R4 i R4a oznacza odpowiednio -G2-CO-CHQ12Q13 lub -G2-CHQ13-CO-Q12.
Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom, np. w obecności O2 i PdCl2, w obojętnym rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie lub N-metylopirolidynie, w temperaturze 0 - 50°C (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, NY, (1967), 88-111).
F.7 Derywatyzacja ketonów
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza 2 14 2 14
-G2-CO-Q14, przy czym G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q14 oznacza alkil, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy (i) alkoholi -G2-CHOH-Q14 przez redukcję wodorkiem ((March J., Advanced Organic Chemistry, wydanie trzecie, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) fluorowanych łańcuchów bocznych -G2-CF2-Q14 z zastosowaniem warunków opisanych w publikacji Lal G.S., Pez G.P., Pesaresi R.J., Prozonic F.M., Chem. Commun. (1999), 215-216.
F.8 Synteza pochodnych alkinylowych
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-C=C(X8)2, gdzie
G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a X8 oznacza atom chlorowca, z tym, że żadna z innych grup X, R1 2 2a 3 3a 4 4a
R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a nie jest grupą funkcyjną wrażliwą na mocne zasady, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3a, R3, R4 i R4a oznacza -G2-C^C-Q15, gdzie Q15 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil lub aryl. Przemiany te można prowadzić:
- przez β-eliminacje w wyniku użycia zasady (np. 1 równoważnik t-BuOK w niskiej temperaturze, tak jak opisano w publikacji Michel P., Rassat A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) do pochodnej chlorowcoacetylenowej (Q15 = atom chlorowca), a następnie katalizowane metalem podstawienie atomu chlorowca ugrupowaniem metaloorganicznym (np. MeZnCl w obecności CuCN.LiCl, tak jak opisano w publikacji Micouin L., Knochel P., Synlett (1997), 327),
- drogą bezpośredniego przeprowadzenia w acetylenek metalu (np. z użyciem 2 równoważników n-butylolitu) i alkilowanie z użyciem halogenku alkilu lub pochodnej karbonylowej (jak opisano w publikacji Corey E.J., Fuchs P.L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
F.9 Synteza alkanów
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-C=C-Q16Q17, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q16 i Q17 oznacza alkil lub atom fluoru, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza - G2-CH-CH-Q16Q17.
Etap redukcji można prowadzić w typowych warunkach znanych fachowcom, np. z użyciem wodoru w obecności Pd/C (March J., „Advanced Organic Chemistry, wydanie trzecie, John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 Synteza pochodnych (chlorowco)azydoarylowych
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6 a jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza -G2-Q18, gdzie Q18 oznacza nitroaryl lub triazenoaryl, a G2 oznacza wiązanie lub alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza -G2-Q19, gdzie Q19 oznacza azydoaryl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, korzystnie atomami Br lub F. Przemiana następuje w wyniku redukcji grupy nitrowej lub triazenowej do aniliny, z użyciem dowolnych środków znanych fachowcom, oraz ewentualnie wprowadzenia jednego lub większej liczby atomów chlorowca (jak w publikacji Xing-teng D., Guo-bin L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) i przeprowadzenia aminy w azydek, dobrze znanymi sposobami.
PL 210 121 B1
F.11 Synteza związków heterocyklicznych z amin
Związki o wzorze I, w którym, X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza -G2-Q20 gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q20 oznacza COOH, CONH2 lub CN, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza G2-NH2 lub G2-CH2-NH2, co prowadzi do odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza G2-Het lub G2-CH2-Het, gdzie Het oznacza heterocyklil przyłączony poprzez atom azotu, ewentualnie podstawionym jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.
- W przypadku gdy X = CONR5R6 i gdy R2, R3 lub R4 oznaczają G2-COOH, to przemiana następuje w wyniku przegrupowania Curtiusa (np. wskutek podziałania azydofosforanem difenylu i trietyloaminą i wygaszanie reakcji in situ z użyciem alkoholu benzylowego, jak opisano w publikacji: Kim D., Weinreb S.M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), odbezpieczenia funkcyjnej grupy aminowej przez hydrogenolizę lub w dowolnych warunkach znanych fachowcom, w celu uzyskania R2, R3 lub R4=G2-NH2-, po którym następuje synteza pierścienia, w wyniku czego otrzymuje się heterocyklil, taki jak pirolil (jak w publikacji Jefford C.W., Tang Q, Zaslona A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518), oraz ewentualnie wprowadzenia do pierścienia jednego lub większej liczby atomów chlorowca (jak w publikacji Gilow H.M., Burton D.E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221-2225).
- W przypadku gdy X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza G2-CONH2, przy czym X nie oznacza CONR5R6, albo G2-CN, przy czym X nie oznacza CN, przemiana następuje w wyniku selektywnej redukcji amidu lub nitrylu w grupę aminometylową, w warunkach znanych fachowcom, oraz syntezy pierścienia, prowadzącej do otrzymania heterocyklilu, takiego jak triazolil (jak w publikacji Miles R.W., Samano V., Robins M.J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951-5957).
F.12 Synteza triazoli
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2N3, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2-triazolil. Przemiany te można prowadzić w warunkach ogrzewania w obecności pochodnej 1-(trifenylofosforanylideno)ketonu przez dłuższy czas (jak opisano w publikacji Hammerschmidt F., Polsterer J. P., Zbiral E., Synthesis (1995), 415).
F.13 Rozdzielanie
Gdy związki o wzorze I mają jedno lub kilka centrów stereogeniczności i gdy stosuje się niestereoselektywne metody syntezy, rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można najlepiej prowadzić w jednym lub większej liczbie etapów, zwykle obejmujących kolejne rozdzielanie mieszanin diasteroizomerów na odpowiednie racematy, korzystnie stosując oddzielanie chromatograficzne na fazie achiralnej lub chiralnej w trybie odwróconym lub korzystnie bezpośrednim, po czym następuje co najmniej jeden końcowy etap rozdzielania każdego racematu na enancjomery, najkorzystniej stosując rozdzielanie chromatograficzne na fazie achiralnej lub chiralnej w trybie odwróconym lub korzystnie bezpośrednim. Alternatywnie, gdy stosuje się częściowo stereoselektywne metody syntezy, końcowym etapem może być rozdzielanie diastereoizomerów, stosując korzystnie rozdzielanie chromatograficzne na fazie achiralnej lub chiralnej, w trybie odwróconym lub korzystnie bezpośrednim.
Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne w różnych wskazaniach farmaceutycznych.
Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń neurologicznych, takich jak padaczka, epileptogeneza, zaburzenia napadowe i drgawki, a także zaburzenia dwubiegunowe, stan pobudzenia maniakalnego, depresja, lęk, migrena, nerwoból nerwu trójdzielnego i inny nerwoból, ból przewlekły, ból neuropatyczny.
Ponadto związki według wynalazku można stosować w leczeniu niedokrwienia mózgu, arytmii serca, miotonii, nadużywania kokainy, udaru, drgawek klonicznych mięśni, drżenia samoistnego i innych zaburzeń ruchu, noworodkowego krwotoku mózgowego, stwardnienienia zanikowego bocznego, spastyczności, choroby Parkinsona i innych chorób zwyrodnieniowych.
Poza tym związki według wynalazku można stosować w leczeniu astmy oskrzelowej, stanu dychawiczego i alergicznego zapalenia oskrzeli, zespołu dychawiczego, nadwrażliwości oskrzeli i zespołu kurczliwości oskrzeli, jak również alergicznego i naczynioruchowego nieżytu nosa oraz zapalenia spojówek towarzyszącego nieżytowi nosa.
Aktywność i właściwości substancji czynnych, dostępność do podawania doustnego i trwałość in vitro lub in vivo może znacznie różnić się wśród izomerów optycznych ujawnionych związków.
PL 210 121 B1
W korzystnej postaci wynalazku substancję czynną poddaje się w postaci wzbogaconej enancjomerycznie, czyli zasadniczo w postaci jednego izomeru.
Przykładowo w przypadku związku o wzorze I, w którym R1 oznacza etyl, X oznacza -CONH2, gdy R3 oznacza propyl, a wszystkie pozostałe podstawniki oznaczają atomy wodoru, korzystny jest enancjomer S (butanoamid), R (pierścień), a gdy R3 oznacza 2,2-difluorowinyl, a wszystkie pozostałe podstawniki oznaczają atomy wodoru, korzystny jest enancjomer S (butanoamid), S (pierścień).
Wynalazek umożliwia również realizację sposobu leczenia padaczki, migreny, zaburzeń dwubiegunowych, bólu przewlekłego i neuropatycznego, albo stanów oskrzelowych, astmatycznych i alergicznych u ssaka potrzebującego takiego leczenia, polegającego na podawaniu pacjentowi terapeutycznej dawki co najmniej jednego związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Te sposoby leczenia polegają na podawaniu ssakowi (korzystnie człowiekowi) cierpiącemu na wyżej wymienione stany lub zaburzenia związku według wynalazku, w ilości wystarczającej dla złagodzenia lub zapobiegania temu stanowi lub zaburzeniu.
Związek dogodnie podaje się w dowolnej odpowiedniej jednostkowej postaci dawkowanej, w tym, ale nie wyłącznie, w postaci zawierającej 5 - 1000 mg, korzystnie 25 - 500 mg, substancji czynnej na jednostkową postać dawkowaną.
Stosowane w opisie określenie „leczenie obejmuje proces leczenia i profilaktyki.
Określenie „lecznicze oznacza skuteczność w leczeniu aktualnego objawowego epizodu zaburzenia lub stanu.
Określenie „profilaktyka oznacza zapobieganie pojawieniu się lub ponownemu pojawieniu się zaburzenia lub stanu.
Stosowane w opisie określenie „padaczka odnosi się do zaburzenia funkcji mózgu, charakteryzującego się okresowymi i nieprzewidywalnymi atakami. Ataki mogą być „niepadaczkowe, jeśli wywołane są w normalnym mózgu przez takie czynniki jak elektrowstrząsy lub chemiczne środki powodujące drgawki, albo „padaczkowe jeśli następują bez oczywistej przyczyny.
Stosowane w opisie określenie „atak odnosi się do chwilowej zmiany zachowania, spowodowanej zaburzeniem, synchronicznymi i rytmicznymi pobudzeniami komórek nerwowych mózgu.
Stosowane w opisie określenie „migrena oznacza zaburzenie charakteryzujące się powtarzającymi się atakami bólu głowy bardzo różniące się intensywnością, częstością i czasem trwania. Ataki są zwykle jednostronne i zazwyczaj związane z brakiem łaknienia, mdłościami, wymiotami, fobią głośnych dźwięków i/lub światłowstrętem. W niektórych przypadkach poprzedzone są one, lub związane z, zaburzeniami neurologicznymi i zaburzeniami nastroju. Migrenowe bóle głowy mogą trwać od 4 godzin do około 72 godzin. The International Headache Society (IHS, 1988) uznaje za główne rodzaje migreny migrenę z aurą (odczuciem zapowiadającym) (migrena klasyczna) i migrenę bez aury (migrena pospolita). Migrena z aurą obejmuje fazę bólu głowy, poprzedzoną objawami wizualnymi, czuciowymi, głosowymi i motorycznymi. Przy braku takich objawów ból głowy jest zwany migreną bez aury.
Stosowane w opisie określenie „zaburzenia dwubiegunowe odnosi się do zaburzeń sklasyfikowanych jako zaburzenia nastroju, zgodnie z Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 4 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Zaburzenia dwubiegunowe charakteryzuje się ogólnie jako samorzutnie wyzwalane, powtarzające się (czyli co najmniej dwa) epizody, w których nadpobudliwość, aktywność i nastrój pacjenta są znacząco zaburzone, przy czym w pewnych przypadkach zaburzenie to powoduje polepszenie nastroju i zwiększenie energii i aktywności (stan pobudzenia maniakalnego i łagodny stan maniakalny), a w innych przypadkach pogorszenie nastroju i zmniejszenie energii aktywności (depresja). Zaburzenia dwubiegunowe dzieli się w DSM-IV na cztery główne kategorie (zaburzenia dwubiegunowe I, zaburzenia dwubiegunowe II, cyklotymia i zaburzenia dwubiegunowe określane tylko w ten sposób).
Stosowane w opisie określenie „epizod maniakalny odnosi się do wyraźnego okresu, w czasie którego obserwuje się anormalnie i uporczywie podwyższony, ekspansywny lub pobudliwy nastrój z objawami słowotoku i pobudzenia psychomotorycznego.
Stosowane w opisie określenie „łagodny stan maniakalny odnosi się do mniej radykalnego epizodu maniakalnego, o niższym stopniu ciężkości.
Stosowane w opisie określenie „ciężki epizod depresyjny odnosi się do okresu co najmniej tygodni, w czasie którego obserwuje się albo depresyjny nastrój, albo utratę zainteresowania lub przyjemności związanej z prawie wszystkimi czynnościami, z oznakami osłabienia uwagi i zahamowania psychomotorycznego.
PL 210 121 B1
Stosowane w opisie określenie „epizod mieszany odnosi się do okresu (trwającego co najmniej 1 tydzień), w którym prawie każdego dnia spełnione są kryteria charakteryzujące zarówno epizod maniakalny, jak i ciężki epizod depresyjny.
Stosowane w opisie określenie „ból przewlekły odnosi się do stanu stopniowo rozpoznawanego jako proces chorobowy, odróżniający się od bólu ostrego. Zwykle definiowany jako ból utrzymujący się poza normalnym czasem leczenia, ból może być także uważany za przewlekły w momencie, w którym pacjent zdaje sobie sprawę, że będzie on trwałą częścią jego życia w przewidywalnej przyszłości. Prawdopodobnie większość zespołów bólu przewlekłego obejmuje komponent neuropatyczny, zwykle trudniejszy do leczenia niż ostry ból somatyczny.
Stosowane w opisie określenie „ból neuropatyczny odnosi się do bólu zainicjowanego przez patologiczne zmiany w nerwie, który sygnalizuje obecność bodźca nocyceptywnego, gdy nie występuje żaden taki rozpoznawalny bodziec, powodując wzrost fałszywego odczuwania bólu. Innymi słowy, okazuje się, że układ bólowy zostaje uaktywniony i nie może się wyłączyć.
Aktywność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako środków przeciwdrgawkowych można określić w teście ataku audiogennego. Celem tego testu jest ocena siły przeciwdrgawkowego działania związku, na podstawie ataku audiogennego wywoływanego u myszy wrażliwych na dźwięk, genetycznego modelu zwierzęcego z atakami odruchowymi. W tym modelu pierwotnej uogólnionej padaczki, ataki są wywoływane bez pobudzenia elektrycznego lub chemicznego, a rodzaje ataków są w ich klinicznej fenomenologii podobne, co najmniej w części, do ataków występujących u ludzi (Loscher W. i Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, str. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Wyniki uzyskane w przypadku badania związków o wzorze I wskazują na silny efekt farmakologiczny.
Innym testem wskazującym na potencjalne działanie przeciwdrgawkowe jest przyłączanie się do miejsca wiązania lewetiracetamu (LBS), jak to będzie opisane w dalszej części opisu.
Aktywność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy przewlekłych bólach neuropatycznych można określić na modelach zwierzęcych. Przykładowo przewlekły ból neuropatyczny może być modelowany przez farmakologiczne wywoływanie cukrzycy u szczurów. W modelu tym zwierzęta wykazują postępującą przeczulicę bólową w stosunku do bodźców nocyceptywnych, symptom obserwowany na ogół u pacjentów z bolesną neuropatią obwodową (Courteix C, Eschalier A. i Lavarenne J., Pain, 53,(1993) 81-88). Wykazano, że model ten odznacza się wysoką przewidywalnością farmakologiczną (Courteix C, Bardin M., Chantelauze C, Lavarenne J. i Eschalier A., Pain, 57 (1994) 153-160).
Aktywność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy zaburzeniach dwubiegunowych można ocenić na modelach zwierzęcych. Przykładowo zaburzenia dwubiegunowe i w szczególności stan pobudzenia maniakalnego może być modelowany przez farmakologiczne wywoływanie nadczynności u szczurów oraz ocenę ich zachowania w labiryncie Y. W takiej sytuacji terapeutyczne środki skuteczne u ludzi, takie jak 2-propylowalerian litu i sodu, zmniejszają nadczynność, uprawomocniając w ten sposób przewidywalność modelu (Cao B. J. i Peng N. A., Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. i Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Potencjalne właściwości przeciwastmatyczne związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli byłyby testowane na zwierzęcym modelu astmy alergicznej, w którym świnki morskie uczulone na albuminę jaja kurzego są prowokowane antygenem i badane pod względem zmian w funkcjonowaniu płuc i zawartości zapalnych komórek dróg oddechowych (Yamada i in., (1992), Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects antiasthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507-521).
Aktywność w każdym z wyżej wymienionych wskazań może być oczywiście określona w wyniku prowadzenia odpowiednich prób klinicznych, w sposób znany fachowcom w dziedzinach związanych z poszczególnymi wskazaniami i/lub ogólnie wyszkolonych w projektowaniu prób klinicznych.
W celu leczenia chorób, związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować w skutecznych dawkach dobowych i podawać w postaci środków farmaceutycznych.
Z tego względu, innym przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W celu wytworzenia środka farmaceutycznego według wynalazku, związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole starannie miesza się z farmaceutycznym rozcieńczalnikiem lub
PL 210 121 B1 nośnikiem, zgodnie z typowymi metodami wytwarzania preparatów farmaceutycznych, znanymi fachowcom.
Odpowiednie rozcieńczalniki i nośniki mogą mieć różną postać, w zależności od pożądanego sposobu podawania, np. doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego.
Środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mogą być podawane, np. doustnie lub pozajelitowo, czyli dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, dooponowo.
Środki farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być substancjami stałymi lub cieczami i mogą, np. mieć postać tabletek, pigułek, drażetek, kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów i tym podobnych preparatów.
W tym celu substancję czynną można zmieszać z obojętnym rozcieńczalnikiem lub nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak skrobia lub laktoza. Ewentualnie te środki farmaceutyczne mogą również zawierać środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna, środek rozsadzający, taki jak kwas alginowy, środek smarujący, taki jak stearynian magnezu, środek poślizgowy, taki jak koloidalny ditlenek krzemu, środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna, albo środki barwiące lub środki smakowo-zapachowe, takie jak mięta pieprzowa lub salicylan metylu.
Wynalazek obejmuje również środki, które mogą uwalniać substancję czynną w sposób kontrolowany. Środki farmaceutyczne przeznaczone do podawania pozajelitowego, w typowej postaci, takiej jak roztwory lub zawiesiny wodne lub olejowe, zwykle umieszcza się w ampułkach, jednorazowych strzykawkach, szklanych lub plastikowych fiolkach lub pojemnikach do infuzji.
Oprócz substancji czynnej, roztwory te lub zawiesiny mogą ewentualnie zawierać także jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki, środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy, środki przeciwutleniające, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, bufory, takie jak bufor octanowy, cytrynianowy lub fosforanowy oraz środki regulujące osmolarność, takie jak chlorek sodu lub dekstroza.
Takie preparaty farmaceutyczne wytwarza się z zastosowaniem metod rutynowo wykorzystywanych przez farmaceutów.
Ilość substancji czynnej w środku farmaceutycznym mieści się w szerokim zakresie stężeń i zależy od różnych czynników, takich jak płeć pacjenta, wiek, waga i stan medyczny, jak również od sposobu podawania. Tak więc ilość związku o wzorze I w środku przeznaczonym do podawania doustnego wynosi co najmniej 0,5% wagowych i może wynosić do 80% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tego środka.
Stwierdzono również, że związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać same lub w połączeniu z innymi składnikami farmaceutycznie czynnymi. Nieograniczającymi przykładami takich związków, które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku są środki przeciwwirusowe, środki przeciwskurczowe (np. baklofen), środki przeciwwymiotne, normotymiczne środki przeciwdziałające stanowi pobudzenia maniakalnego, środki przeciwbólowe (np. aspiryna, ibuprofen, paracetamol), środki przeciwbólowe o działaniu narkotykowym, środki znieczulające miejscowo, opioidowe środki przeciwbólowe, sole litu, środki przeciwdepresyjne (np. mianseryna, fluoksetyna, trazodon), tricykliczne środki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina), środki przeciwdrgawkowe (np. kwas walproinowy, karbamazepina, fenytoina), środki przeciwpsychotyczne (np. risperidon, haloperidol), neuroleptyki, benzodiazepiny (np. diazepam, klonazepam), fenotiazyny (np. chlorpromazyna), blokery kanału wapniowego, amfetamina, klonidyna, lidokaina, meksyletyna, kapsaicyna, kofeina, kwetiapina, antagoniści serotoniny, β-blokery, środki przeciwarytmiczne, tryptany, pochodne alkaloidów sporyszu.
Szczególnie ważne są połączenia co najmniej jednego związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i co najmniej jednego związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA. Związki o wzorze I wykazują wzmacniający wpływ na związki wywołujące hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, co w wielu przypadkach umożliwia skuteczne leczenie stanów chorobowych i zaburzeń, przy zmniejszonym ryzyku niekorzystnych skutków ubocznych.
Przykładami związków powodujących hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, są następujące związki: benzodiazepiny, barbiturany, steroidy i środki przeciwdrgawkowe, takie jak walproinian, wiagabatryna, tiagabina lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 210 121 B1
Do benzodiazepin należą 1,4-benzodiazepiny, takie jak diazepam i klonazepam oraz 1,5-benzodiazepiny, takie jak klobazam. Korzystnym związkiem jest klonazepam.
Do barbituranów należą fenobarbital i pentobarbital. Korzystnym związkiem jest fenobarbital.
Do steroidów należą hormony adrenokortykotropowe, takie jak octan tetrakozaktydu, itp.
Do środków przeciwdrgawkowych należą hydantoiny (fenytoina, etotoina, itp.), oksazolidyny (trimetadion, itp.), sukcynoimidy (etosuksimid, itp.), fenacetamidy (fenacetamid, acetylofeneturyd, itp.), sulfonoamidy (sultiam, acetazolamid, itp.), kwasy aminomasłowe (np. kwas γ-amino-e-hydroksymasłowy, itp.), walproinian sodu i jego pochodne, karbamazepina i tym podobne związki.
Korzystnymi związkami są kwas walproinowy, walpromid, walproinian piwoksylu, walproinian sodu, walproinian semisodu, diwalproeks, klonazepam, fenobarbital, wigabatryna, tiagabina.
W przypadku korzystnych środków doustnych dobowa dawka wynosi 5 - 1000 miligramów (mg) związku o wzorze I.
W środkach przeznaczonych do podawania pozajelitowego ilość związku o wzorze I wynosi co najmniej 0,5% wagowych i może wynosić do 33% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tego środka. W przypadku korzystnych środków pozajelitowych dawka jednostkowa wynosi 5 mg - 1000 mg związku o wzorze I.
Dobowa dawka mieści się w szerokim zakresie dawek jednostkowych związku o wzorze I i zwykle wynosi 5 - 1000 mg. Jednakże należy rozumieć, że konkretna dawka może być dostosowana do poszczególnego przypadku, w zależności od indywidualnych potrzeb, według uznania lekarza.
Ilość substancji czynnych (związku o wzorze I i związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA) w środku farmaceutycznym według wynalazku jest zmienna, w zależności od rodzaju ssaka, któremu podawany jest ten środek, rodzaju leczonej choroby, obecności innych substancji czynnych, itp. Ogólnie ilość związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, i ilość związku o wzorze I dla danego środka i postaci dawkowanej można łatwo określić z zastosowaniem rutynowych procedur.
Podane poniżej przykłady mają charakter jedynie ilustracyjny i nie jest ich celem, ani nie powinno być to tak rozumiane, jakiekolwiek ograniczenie zakresu wynalazku. Fachowcy rozumieją, że można dokonywać rutynowych zmian i modyfikacji poniższych przykładów, bez omijania istoty lub zakresu wynalazku.
Jeśli nie zaznaczono inaczej w przykładach, związki charakteryzowano następującymi metodami.
Widmo NMR rejestrowano za pomocą spektrometru NMR z transformacją Fouriera BRUKER AC 250, wyposażonego w komputer Aspect 3000 i sondę z podwójną głowicą 5 mm 1H/13C, albo BRUKER DRX 400 FT NMR, wyposażonego w komputer SG Indigo2 i sondę z potrójną głowicą 5 mm 1H/13C/15N o odwróconej geometrii. Związek badano w roztworze DMSO-d6 (lub CDCI3) w temperaturze sondy 313 K i przy stężeniu 20 mg/ml. Przyrząd nastawiano na sygnał deuteru DMSO-d6 (lub CDCI3). Przesunięcia chemiczne podano w ppm w dół od pola TMS, przyjętego za wzorzec wewnętrzny.
Pomiary spektrometrii masowej w trybie LC/MS dokonywano w następujący sposób.
Warunki HPLC
Analizę prowadzono stosując układ WATERS Alliance HPLC zamontowany w kolumnie INERTSIL ODS 3, DP 5 μm, 250 x 4,6 mm.
Gradient zmieniano z 100% rozpuszczalnika A (acetonitryl, woda, TFA (10/90/0,1, objętościowo)) do 100% rozpuszczalnika B (acetonitryl, woda, TFA (90/10/0,1, objętościowo)) w ciągu 7 minut, z zatrzymaniem przy 100% B na 4 minuty. Szybkość przepływu nastawiono na 2,5 ml/min i stosowano rozdzielenie 1/10 tuż przed źródłem API. Chromatografię prowadzono w 30°C.
Warunki MS
Próbki rozpuszczano w mieszaninie acetonitryl/woda, 70/30, objętościowo, w stężeniu około 250 μg/ml. Widmo API ( + lub -) rejestrowano stosując spektrometr masowy z pułapką jonową FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ 30. Źródło APCI pracowało w temperaturze 450°C, a grzałka kapilarna w 160°C. Źródło ESI pracowało przy 3,5 kV, a grzałka kapilarna w 210°C.
Pomiary spektrometrii masowej w trybie DIP/EI prowadzono w następujący sposób: próbki odparowywano przez ogrzewanie sondy od 50 do 250°C w ciągu 5 minut. Widma El (Electron Impact) rejestrowano stosując spektrometr z tandemem kwadrupolowym FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700. Temperaturę źródła nastawiano na 150°C.
Skręcalność właściwą rejestrowano za pomocą polarymetru Perkin-Elmer MC241 lub 341. Kąt skręcenia zapisywano w 25°C w 1% roztworach w MeOH. Ze względu na problemy związane z rozpuszczalnością, dla niektórych cząsteczek rozpuszczalnikiem był CH2CI2 lub DMSO.
PL 210 121 B1
Zawartość wody oznaczano stosując zestaw do miareczkowania mikrokulometrycznego Karl Fischera firmy Metrohm.
Preparatywne rozdzielania chromatograficzne prowadzono na żelu krzemionkowym 60 Merck, o wielkości cząstek 15-40 μm, nr kat. 1.15111.9025, stosując zmodyfikowane we własnym laboratorium kolumny o ściekaniu osiowym typu Jobin Yvon (średnica wewnętrzna 80 mm), przy szybkości przepływu 70 - 150 ml/min. Ilość żelu krzemionkowego i mieszaniny rozpuszczalników opisano w poszczególnych procedurach.
Preparatywne rozdzielania metodą chiralnej chromatografii prowadzono w kolumnie DAICEL Chiralpak AD 20 μm, 100*500 mm, stosując przyrząd zbudowany we własnym laboratorium, z użyciem różnych mieszanin niższych alkoholi i C5 - C8 liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych alkanów przy ± 350 ml/min. Mieszaniny rozpuszczalników opisano przy poszczególnych procedurach.
Temperaturę topnienia oznaczano za pomocą urządzenia do mierzenia temperatury topnienia Bijchi 535 typu Totoli i jej nie korygowano, albo określając temperaturę w urządzeniu Perkin Elmer DSC 7.
Proszkowe dyfraktometry rentgenowskie wykonywano w temperaturze i atmosferze otoczenia za pomocą sterowanego komputerem urządzenia Philips PW 1710 wyposażonego w jednostkę sterującą PW3 710 mpd, stosując monochromator, promieniowanie Cu Ka (lampa pracująca przy 40 kV; 35 mA) i licznik scyntylacyjny. Dane rejestrowano w zakresie kątowym 4° do 50°2θ w trybie skanowania ciągłego, stosując szybkość skanowania 0,02 20/s.
W przykładach stosowano następujące skróty:
AcOEt | Octan etylu |
1 | 2 |
AcOH | Kwas octowy |
BuLi | n-Butylolit |
n-BUaP | Tri-n-butylofosfina |
ClCOOEt lub ClCO2Et | Chloromrówczan etylu |
DCE | 1,2-Dichloroetan |
DIC | Diizopropylokarbodiimid |
DMSO | Dimetylosulfotlenek |
DSC | Skaningowa kalorometria różnicowa |
DMF | N,N-Dimetyloformamid |
EtaN | Trietyloamina |
Et2O | Eter dietylowy |
EtOH | Etanol |
FMOC | Fluorenylometyloksykarbonyl |
LDA | Diizopropyloamidek litu |
MeCOCl | Chlorek acetylu |
MeCN | Acetonitryl |
MeOH | Metanol |
MTBE | Eter metylowo-tert-butylowy |
NMP | N-Metylopirolidynon |
PhMe | Toluen |
PrepLC | Preparatywna chromatografia cieczowa |
i-Pr2O | Eter diizopropylowy |
i-PrOH | Izopropanol |
TFA | Kwas trifluorooctowy |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 |
THF | Tetrahydrofuran |
TMOF | O rto mrówczan trimetylu |
TMSCl | Chlorotrimetylosilan |
TMSI | Jodotrimetylosilan |
Jeśli w przykładach nie zaznaczono inaczej, związki otrzymywano w wolnej postaci (nie w postaci soli).
P r z y k ł a d 1. Synteza podstawionych w pozycji 4 2-okso-pirolidynobutanoamidów, przez redukcyjne aminowanie aldehydoestru
1.1. Synteza podstawionych w pozycji 3 estrów kwasu 4-oksobutanowego 1.1.1 Sposób A: przez alkilowanie enamin
Reprezentatywna jest synteza 5,5-dimetylo-3-formylo-heksanianu metylu 361:
W trójszyjnej kolbie z nasadką Deana-Starka w atmosferze argonu przez 2 godziny ogrzewano w 130°C roztwór diizobutyloaminy (4,62 ml z firmy Acros), 4,4-dimetylopentanalu 362 (2,5 g, 0,021 mola) w toluenie (20 ml) i wyekstrahowano wodę. Żółty roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i jednorazowo dodano bromooctanu metylu (3,7 g, 0,024 mola). Różowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i jedną godzinę w 90°C. W tej temperaturze dodano wody (10 ml) i po 1 godzinie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną przemyto 1N HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, a uzyskany olej poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg) i otrzymano 5,5-dimetylo-3-formyloheksanian metylu 361 w postaci cieczy (1,1 g, 0,05 mola, Teb (1 mm Hg): 69-71°C). Aldehydoestry następnie stosowano w etapie redukcyjnego aminowania. Alternatywnie, alkilowanie bromooctanem etylu można prowadzić w obecności mieszaniny toluenu i acetonitrylu 1/1 (objętościowo) jako rozpuszczalnika. Końcowy aldehyd można również poddać destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem.
1.1.2. Inne drogi syntezy
Estry aldehydów można również otrzymać innymi sposobami.
(i) Alkilowanie hydrazonu pochodną bromooctanu. Przykładowo 5-(fenylo)-3-formylopentanian 2,2-dimetyloetylu otrzymuje się w reakcji hydrazonu N-(4-fenylo)propylideno-N,N-dimetylu z bromooctanem tert-butylu i LDA, z następującą po tym ozonolizą alkilowanego hydrazonu.
(ii) Przyłączenie nitrometanu do α,β-nienasyconych estrów. 3-(3-Bromofenylo)-4-oksobutanian etylu otrzymuje się przez przyłączenie nitrometanu do 3-(3-bromofenylo)akrylanu etylu w obecności 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, utlenianie pochodnej nitrowej w warunkach Nefa i kontrolowaną hydrolizę metyloacetalu przez HCl.
(iii) Ozonoliza pochodnych 4-pentenowych. 2-Benzylo-4-oksobutanian etylu otrzymuje się przez alkilowanie diizopropyloamidkiem litu 3-fenylobutanianu etylu i bromku allilu, z następującą potem ozonolizą i redukcją ozonku za pomocą PPh3.
1.2. Redukcyjne aminowanie podstawionych w pozycji 3 estrów kwasu 4-oksobutanowego i cyklizacja do pirolidyn-2-onu
1.2.1 Redukcyjne aminowanie
Reprezentatywna jest synteza 4-{[((1S)-1-aminokarbonylo)propylo]amino}butanianu metylu 363.
PL 210 121 B1
W atmosferze argonu, w trójszyjnej kolbie z nasadzoną chłodnicą zwrotną, przez 0,5 godziny ogrzewano w 60°C zawiesinę aldehydu 361 (1,7 g, 0,09 mola), (S)-2-aminobutanoamidu (1,58 g, 0,15 mola) i sit molekularnych (3 A z firmy Aldrich) w MeOH. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i dodano porcjami borowodorku sodu (0,55 g). Po 1 godzinie, w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano żółty olej. 4-{[((1S)-1-Aminokarbonylo)propylo]amino}butanian metylu 363 zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Alternatywnie, redukcyjne aminowanie można prowadzić w tych samych warunkach z użyciem innego środka redukującego, takiego jak NaBH3CN lub NaBH(OAc)3 (1,4 równoważnika względem estru aldehydowego).
1.2.2. Cyklizacja estrów (metylowego lub etylowego) kwasu butanowego
Reprezentatywna jest synteza dwóch stereoizomerów (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 149 i 148:
W atmosferze argonu, w trójszyjnej kolbie z nasadzoną chłodnicą zwrotną, rozpuszczono oleisty związek 363 w mieszaninie 1/1 toluenu i 1,2-dichloroetanu (po 25 ml) w obecności hydroksybenzotriazolu (2,05 g, dostępny z firmy Aldrich) przez 2 godziny ogrzewano roztwór w 90°C, po czym ochłodzono go do temperatury pokojowej. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, a uzyskaną brązową substancję stałą (1,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH 95/05 (objętościowo)) i otrzymano (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid (0,89 g, 0,0036 mola) w postaci mieszaniny 1/1 diastereoizomerów. Rozdzielanie 2 izomerów przeprowadzono chromatograficznie na stacjonarnej fazie chiralnej (EtOH-heksan 1/1 (objętościowo)) i po rekrystalizacji w toluenie otrzymano dwa stereoizomery (odpowiednio 0,35 g i 0,37 g). Właściwości fizykochemiczne podano w tabeli. Alternatywnie, cyklizację aminoestru można prowadzić z użyciem innych reagentów niż hydroksybenzotriazol, takich jak kwas octowy (jako rozpuszczalnik) lub 2-hydroksypirydyna (1 równoważnik). Gdy do cyklizacji jako rozpuszczalnik stosuje się kwas octowy, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią do sucha, rozcieńcza dichlorometanem i poddaje obróbce tak jak opisano powyżej.
1.2.3. Inny sposób cyklizacji
Alternatywnie, cyklizację można przeprowadzić w dwóch etapach, przez (i) kwasową lub zasadową hydrolizę estru, oraz (ii) cyklizację aktywowanego estru, w zwykłych warunkach opisanych w syntezie peptydów.
PL 210 121 B1
1.3 Synteza pirolidonów w fazie stałej
1.3.1. Przyłączanie aminokwasu zabezpieczonego FMOC do amidowej żywicy Rink.
Amidową żywicę Rink w ilości 4 g (0,51 milirównoważnika/g, 100-200 mesh) umieszczono w naczyniu szklanym i przez 30 minut mieszano w 20% (obj.) mieszaninie piperydyna/DMF (40 ml). Żywicę usunięto i powtórzono cały proces odbezpieczania. Żywicę odsączono, przemyto (6 x DMF) i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w DMF (40 ml) i podziałano na nią kwasem N-Fmoc-2-aminomasłowym (3,02 g, 9,28 mmoli), a następnie roztworem 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (1,4 g, 11,13 mmola) w DMF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono, przemyto (DMF) i powtórzono proces sprzęgania. Żywicę odsączono, przemyto (6 x DMF, 6 x CH2CI2), wysuszono i zastosowano w takim stanie w następnych etapach.
1.3.2. Redukcyjne aminowanie z użyciem 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu i cyklizacja
Żywicę w postaci amidu kwasu N-Fmoc-2-aminomasłowego w ilości 100 mg (0,051 mmola) umieszczono w polipropylenowej strzykawce ze spiekiem. Grupę Fmoc usunięto z użyciem 20% piperydyny w DMF. Do żywicy aminowej dodano 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu (od 36,72 mg,
0,25 mmola) w DCE (2 ml). Następnie na żywicę podziałano kwasem octowym (15 μ!) i triacetoksyborowodorkiem sodu (54 mg, 0,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono i przemyto rozpuszczalnikami w następującej kolejności: H2O/DMF (1:1), DMF, CH2CI2, MeOH i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie kwas trifluorooctowy/CH2Cl2 (1/1) i mieszano przez 4 godziny z użyciem aparatu Vortex, po czym przesączono i przemyto (CH2CI2 x 2). Przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (2 ml) i roztwór ponownie zatężono. Żądane związki oczyszczono metodą LC-MS (Micromass-Gilson, platforma LCZ, kolumna RP-18, elucja gradientowa CH3CN/H2O/TFA1%).
1.3.3. Redukcyjne aminowanie z użyciem aldehydoestrów i cyklizacja
Żywicę w postaci amidu kwasu N-Fmoc-2-aminomasłowego w ilości 150 mg (0,087 mmola) umieszczono w polipropylenowej strzykawce ze spiekiem. Grupę Fmoc usunięto z użyciem 20% piperydyny w DMF. Do żywicy aminowej dodano aldehydu (0,5 mmola) w TMOF (2 ml). Mieszaninę
PL 210 121 B1 reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie ją przesączono i przemyto (CH2CI2). Żywicę spęczniono CH2CI2 i podziałano na nią triacetoksyborowodorkiem sodu (22 mg, 0,104 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie żywicę przemyto rozpuszczalnikami w następującej kolejności: H2O x 6, MeOH x 6, CH2CI2 x 6 i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie kwas trifluorooctowy/woda (95/5) i mieszano orbitalnie przez 1 godzinę, następnie przesączono i przemyto (CH2CI2 x 2). Przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (2 ml) i roztwór ponownie zatężono. Pożądane związki oczyszczono metodą LC-MS (Micromass-Gilson, platforma LCZ, kolumna RP-18, elucja gradientowa CH3CN/H2O/TFA1%).
P r z y k ł a d 2. Synteza podstawionych w pozycji 4 2-okso-pirolidynobutanoamidów, przez otwarcie pierścienia podstawionych w pozycji 4-Y-laktonów
2.1. Synteza laktonów
2.1.1. Sposób A: przez alkilowanie 2,3-furanonu Reprezentatywna jest synteza 4-n-butylobutyrylolaktonu 365:
W atmosferze argonu, do zawiesiny Cul (11,42 g, 0,06 mola) w bezwodnym THF (80 ml), umieszczonej w trójszyjnej kolbie i ochłodzonej do -30°C, dodano n-butylolitu (1,6M w heksanie, 75 ml, 0,12 mola). Po 0,5 godzinie roztwór ochłodzono do -78°C, wkroplono TMSCl (4,75 g, 0,04 mola), a następnie 2,3-furanon 364 (z firmy Aldrich, 3,36 g, 0,04 mola), rozpuszczony w bezwodnym THF. Zawiesinę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i poddano hydrolizie z użyciem nasyconego roztworu chlorku amonu. Warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt (3x), przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy lakton oczyszczono przez destylację (0,1 kPa (1 mmHg); 73-80°C) i otrzymano 2,7 g 4-n-butylobutyrolaktonu 365.
Alternatywnie, reagent w postaci związku miedzi można wytworzyć przez zastąpienie związku litoorganicznego związkiem magnezoorganicznym, który można otrzymać w reakcji halogenku alkilu z wiórkami magnezowymi, w warunkach zwykłych dla tego rodzaju reakcji. THF można zastąpić eterem dietylowym (ogólne informacje podano w publikacji: Lipshutz B.H.; Sengupta S. Org. Reactions 1991, 41, 135).
2.1.2. Inne drogi
Alternatywnie, laktony można również otrzymać przez (i) Redukcję estrów kwasu bursztynowego. 4-(cyklopropylo)metylobutyrolakton otrzymuje się przez alkilowanie monometylobursztynianu bromkiem cyklopropylometylu z diizopropyloamidkiem litu, a następnie redukcję 2-(cyklopropylo)metylobursztynianu 1-metylu, z użyciem NaBH4 i CaCl2.
(ii) Redukcję tioestru 4-alkilowego bursztynianu 1-alkilu. 4-Allilobutyrolakton otrzymuje się z tioestru 4-pentenianu etylu (wytworzonego z kwasu 4-pentenowego i etanotiolu w obecności dicykloheksylokarbodiimidu). W wyniku alkilowania tioestru etylowego 4-pentenianu bromooctanem etylu z diizopropyloamidkiem litu otrzymuje się tioester 4-etylowy 2-allilobursztynianu 1-metylu, który następnie przeprowadza się w 4-allilobutyrolakton, w reakcji kolejno z LiBH4 i kwasem siarkowym.
2.2 Synteza pirolidonów
2.2.1. Przez acylowanie/alkilowanie butyroamidu
Reprezentatywna jest synteza dwóch stereoizomerów (2S)-2-(4-allilo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 228 i 224:
PL 210 121 B1
Etap 1: Otwieranie pierścienia laktonu
W atmosferze argonu, do roztworu surowego 4-allilobutyrolaktonu 366 (patrz procedura §2.1.3., 22,9 g, 0,181 mola) umieszczonego w trójszyjnej kolbie i ochłodzonego do 0°C, dodano TMSI (51 ml, Aldrich). Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i hydrolizowano 1N HCl (300 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 i połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy kwas 3-(jodo)metylo-5-heksenowy 367 (44,5 g). 1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,40-2,60 (t, 2H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etap 2: Chlorowanie kwasu jodowego
W atmosferze argonu, w trójszyjnej kolbie z nasadzoną chłodnicą zwrotną, w temperaturze pokojowej mieszano przez 24 godziny roztwór chlorku tionylu (25,5 ml) i surowego kwasu jodowego 367 (44,5 g, 0,175 mola) w benzenie (90 ml). Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i otrzymano surowy chlorek 3-(jodo)metylo-5-heksenoilu 368 (47 g), który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie, bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,90-2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etap 3: Acylowanie-alkilowanie S-2-aminobutyroamidem
W atmosferze argonu, do mechanicznie mieszanej zawiesiny sit molekularnych (29 g), sproszkowanego KOH (22,3 g), bezwodnego Na2SO4 (28,8 g), bromku tetra-n-butyloamoniowego (2,8 g, 0,0086 mola) i S-2-aminobutyroamidu ([a]25D= + 19,35°; 26,3 g, 0,26 mola) w CH2CI2 (470 ml), umieszczonej w trójszyjnej kolbie i ochłodzonej do 0°C, wkroplono surowy chlorek kwasowy 368 (47g, 0,172 mola) w CH2CI2 (300 ml). Roztwór mieszano przez 5 godzin w -5°C, po czym dodano sproszkowanego KOH (6,2 g) i kontynuowano mieszanie przez 3 godziny w -5°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez hyflocel i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymaną surową mieszaninę oczyszczono kolejno metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (AcOEt/i-PrOH : 97/03 (objętościowo)) i chromatografii preparatywnej na stacjonarnej fazie chiralnej (heksan/EtOH), w wyniku czego otrzymano dwa izomery (2S)-2-(4-allilo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu (odpowiednio 6,0 (228) i 5,48 g (224); 16 i 15%).
Metodą chromatografii chiralnej wyodrębniono również dwa uboczne zanieczyszczenia, a mianowicie dwa stereoizomery: (2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 225 (0,22 g) i 226 (0,27 g) w postaci białych substancji stałych po rekrystalizacji.
2.2.2. Przez alkilowanie/acylowanie butyroamidu
Reprezentatywna jest synteza dwóch stereoizomerów (2S)-2-(5-nonylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu:
Etap 1: Otwieranie pierścienia laktonu
Do roztworu γ-nonalaktonu (0,32 ml, 2 mmole) w chlorku tionylu (164 μ!, 2,25 mmola) dodano w temperaturze pokojowej chlorku cynku (12 mg, 0,088 mmola) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Dodano nadmiaru metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-chlorononanonian metylu, który zastosowano jako taki.
Etap 2: Alkilowanie
Do roztworu 4-chlorononanonianu metylu (2 mmole) w DMF (2 ml) kolejno dodano 2-aminobutyroamidu (1 g, 10 mmoli), 300 mg jodku sodu (2 mmole) i 276 mg węglanu potasu (2 mmole). Mieszaninę mieszano przez noc w 60°C. Substancję stałą odsączono i przemyto CH2CI2 (2 x 2 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pochodną estrową, którą zastosowano jako taką do cyklizacji.
PL 210 121 B1
Etap 3: Cyklizacja: patrz warunki § 1.2.2. i § 1.2.3.
2.3. Synteza ketopirolidyn-2-onów
Etap 3: Cyklizacja: patrz warunki § 1.2.2. i § 1.2.3. 2.3.
Synteza ketopirolidyn-2-onów
Reprezentatywna jest synteza (2S)-2-[2-okso-4-(2-okso-propylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 230
W trójszyjnej kolbie przepuszczano tlen przez roztwór PdCl2 (0,68 g, 0,0039 mola), CUCI2 (1,68 g, 0,0098 mola) w N-metylo-2-pirolidynonie (NMP, 40 ml) i wkroplono roztwór (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 224 (4,13 g, 0,020 mola) w NMP (40 ml) (czas dodawania: 1,2 godziny). Roztwór mieszano przepuszczając tlen przez 0,75 godziny, po czym przesączono przez celit i odparowano pod próżnią (0,1 kPa (1 mmHg)). Surowy keton oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/eter metylowo-t-butylowy/i-PrOH 9/0,9/0,1 (objętościowo) i otrzymano (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 230 w postaci białej substancji, po rekrystalizacji w AcOEt.
2.4. Derywatyzacja ketonu 230
2.4.1. Synteza alkoholi
Reprezentatywna jest synteza (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroksypropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamidu 233:
o o
371 233
Etap 1: Redukcja
W atmosferze argonu, do roztworu 230 (9 g, 0,012 mola) w EtOH (140 ml) umieszczonego w trójszyjnej kolbie i ochłodzonego do -5°C, dodano porcjami NaBH4. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w tej temperaturze, zadano nasyconym roztworem chlorku amonu i odparowano do sucha. Substancję stałą rozpuszczono w MeOH/CH2Cl2, roztwór przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (MeOH/CH2Cl2: 90/10 (objętościowo)) i otrzymano epimerową mieszaninę alkoholi 369 (2,2 g, 79%) w postaci oleju. Surową mieszaninę
PL 210 121 B1 bezpośrednio poddano acetylowaniu w następnym etapie. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s (szeroki), 1H), 7,20 (s (szeroki), 1H).
Etap 2: Acetylowanie
W atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej do roztworu 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (0,11 g, 0,001 mola), pirydyny (0,86 ml) i alkoholu w CH2CI2 (90 ml), umieszczonego w kolbie trójszyjnej, dodano chlorku acetylu (0,91 g, 0,011 mola). Roztwór mieszano przez 5 godzin, zadano nasyconym roztworem chlorku amonu i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (3x), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy octan oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH) i otrzymano dwa epimeryczne octany 370 i 371 (odpowiednio 1,143 i 1,17 g). Dla mieszaniny 1/1 370 i 371 przed chromatografią chiralną: 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,51-1,82 (m, 4H), 1,89-1,98 (m, 1H) 1,80-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,43 (s (szeroki), 1H), 6,24 (s (szeroki), 1H).
Etap 3: Deacetylowanie
W atmosferze argonu zawiesinę pojedynczego enacjomeru octanu 371 (1,11 g, 0,0042 mola) i K2CO3 w EtOH umieszczoną w kolbie trójszyjnej mieszano przez 20 godzin w 0°C, odparowano do sucha i surowy alkohol oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (MeOH/CH2Cl2: 85/15 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroksypropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid 233 (0,67 g, 72%) w postaci białej substancji stałej po rekrystalizacji w acetonitrylu.
2.4.2. Fluorowanie 230
Fluorowanie ketonu 230 stosowano do syntezy 2-[(4S)-4(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamidu 265.
Etap 1: Fluorowanie
W atmosferze argonu do roztworu 230 (0,389 g, 0,0417 mola) w CH2CI2, umieszczonego w teflonowej kolbie, dodano porcjami (MeOCH2CH2)2NSF3 (1,86 g, 0,009 mola) i całość ogrzewano 4 godziny w 80°C. Roztwór mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny, zadano węglanem sodu, mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2, przemyto 1N HCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano trzeciorzędowy amid 372 (1,2 g). LC/MS: 365 (MH+). Surową mieszaninę zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 2: Hydroliza i amonoliza
W atmosferze azotu, w trójszyjnej kolbie ogrzewano przez 22 godziny w 60°C roztwór surowego związku 372 (0,28 g) w 6N HCl, następnie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wodny roztwór odparowano do sucha. Substancję stałą roztarto w MeCN, zawiesinę przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano kwas (1,2 g) w postaci białej substancji stałej.
Surową mieszaninę poddano amidowaniu w zwykłych warunkach opisanych w § 6.3.1. (etap 2) i otrzymano mieszaninę (2S) i (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamidu (odpowiednio 87 i 13%).
2.5 Synteza (2S)-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)-butanoamidu 158 i 159
PL 210 121 B1
2.5.1. Etap 1: Redukcyjne aminowanie
W atmosferze argonu do roztworu S-2-aminobutyroamidu (28,1 g, 0,275 mola) w PhMe (355 ml), umieszczonego w trójszyjnej kolbie, dodano w 18°C 4-n-propylohydroksyfuranonu 373 (35,5 g, 0,25 mola, wytworzony przez Bourguignon JJ i in., J. Med. Chem., 1988, 31, 893-897). Roztwór mieszano przez 0,5 godziny w tej temperaturze, do pojawienia się osadu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i do zawiesiny wkroplono 4N NaOH (37,5 ml), a następnie NaBH4 (6,2 g, 0,16 mola) w wodzie (62 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ostrożne zadano AcOH (30 ml), mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 3 godziny i przez noc ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 50% (wag.) NaOH (20 ml) i fazę wodną wyekstrahowano PhMe (2x). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy nienasycony pirolidon 374 (43,4 g) w postaci pomarańczowego oleju, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Można go poddać rekrystalizacji i uzyskać w postaci białej substancji stałej (DSC, początek: t.t. = 72,9°C).
2.5.2. Etap 2: Hydrogenoliza
W atmosferze argonu, do zawiesiny surowego 374 (22 g, 0,105 mola) i 10% Pd/C (1,1 g) w wodzie (220 ml), umieszczonej w trójszyjnej kolbie i ogrzanej do 50°C, dodano porcjami wodny roztwór NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Zawiesinę mieszano przez 3 godziny w 50°C, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po 18 godzinach zawiesinę ogrzano do 50°C i dodano porcjami wodny roztwór NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Po 1,5 godziny dodano trzecią porcję wodnego roztworu NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Zawiesinę mieszano przez 0,5 godziny w 50°C i dodano 10% Pd/C (1,1 g). Zawiesinę mieszano przez 5 godzin w tej temperaturze i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, bez mieszania. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, przemyto wodą (30 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt (3x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy pirolidon w postaci białych kryształów (18,1 g). Dwa diastereoizomery rozdzielono metodą preparatywnej HPLC na fazie chiralnej (EtOH/heptan: 1/1) i uzyskano po rekrystalizacji w iPr2O dwa pirolidony 158 (9,5 g) i 159 (7,2 g) w postaci białych substancji stałych.
Stwierdzono występowanie dwu postaci stałych 159, a mianowicie postaci A i postaci B. Postać A zwykle charakteryzują piki dyfrakcyjne w 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (2θ°). Postać B zwykle charakteryzują piki dyfrakcyjne w 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (2θ°)
2.5.3. Synteza 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu
W aparacie Parra umieszczono 5-hydroksy-4-propylo-5H-furan-2-on 373 (15 g, 0,1 mola), octan etylu (260 ml) i 5% Pd/C. Mieszaninę odgazowano i wprowadzono wodór pod ciśnieniem 0,24 MPa 2 (35 funtów/cal2). Mieszaninę tę intensywnie mieszano przez 2 godziny w 25°C. Po przesączeniu przez celit usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C i otrzymano 5-hydroksy-4-propylofuran-2-on jako surowy produkt (wydajność 100%). LC/MS: 145 (MH+).
P r z y k ł a d 3. Synteza 2-oksopirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez alkilowanie 2-oksopirolidyny 2-bromobutanianem etylu.
3.1. Synteza 2-oksopirolidyn podstawionych w pozycji 4
3.1.1. a.1. Wytwarzanie 3-(3-chlorofenylo)-2-propenianu etylu 375
PL 210 121 B1
W trójszyjnej kolbie o pojemności 2 l, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło i wkraplacz, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 106,2 g (755 mmoli, 1 równoważnik) 3-chloro-benzaldehydu w 1 l THF i roztwór ochłodzono do 0°C. Następnie w trakcie intensywnego mieszania dodano 341,9 g (980 mmoli, 1,3 równoważnika) (trifenylofosforanylideno)octanu etylu, podwyższając temperaturę do 10°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze dietylowym, odsączono tlenek trifenylofosfiny i przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, eter naftowy/EtOAc, 75:35) i otrzymano 191,8 g czystego związku 375, wydajność 92%. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,85 (s(szeroki), 1H).
3.1.1.a.2. Inne sposoby
Alternatywnie, pochodne cynamonianowe można również wytwarzać przez karbometalowanie pochodnych akrylowych, z użyciem katalizatora palladowego. Przykładowo (2E)-3-(5-pirymidynylo)-2-propenian etylu 376 otrzymuje się w reakcji akrylanu etylu z 5-bromopirymidyną w obecności octanu palladu.
3.1.1.b. Wytwarzanie 3-(3-chlorofenylo)-4-nitrobutanianu etylu 377
W 500 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 100 g (447 mmoli, 1 równoważnik) 3-(3-chlorofenylo)-2-propenianu etylu 375 w 127 ml (2,37 mola, 5 równoważników) nitrometanu. Następnie w trakcie intensywnego mieszania wkroplono 70,9 ml (447 mmoli, 1 równoważnik) diazabicykloundecenu, utrzymując temperaturę poniżej 25°C (łaźnia z lodem i wodą). Ciemnoczerwoną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto 1N HCl i fazę wodną ponownie dwukrotnie wyekstrahowano eterem etylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego z wydajnością 99% otrzymano 128,5 g surowego 377, który zastosowano w następnym etapie. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,10 (t, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H).
PL 210 121 B1
3.1.1.C. Wytwarzanie 4-amino-3-(3-chlorofenylo)butanianu etylu 378
W 2 l naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 196 g (733 mmoli) 3-(3-chlorofenylo)-4-nitrobutanianu etylu 377 w 200 ml etanolu. Dodano zawiesinę wstępnie wysuszonego (3 x, etanol) niklu Raney'a w 700 ml etanolu i mieszaninę uwodorniano w urządzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciśnieniu H2 0,14 MPa (20 funtów/cal2) (reakcja silnie egzotermiczna, wymagane chłodzenie mieszaniną lodu z wodą). Mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celit/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego z wydajnością 78% otrzymano 136,7 g surowego 378, który zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
3.1.1.d. Wytwarzanie 4-(3-chlorofenylo)-2-pirolidynonu 379
Cl Cl
378 379
W 500 ml kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne, rozpuszczono 135,7 g (561 mmoli) 4-amino-3-(3-chlorofenylo)butanianu etylu 378 w 200 ml toluenu i mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Roztwór zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 98:2 -> 95:5) i otrzymano 54,4 g czystego 379 (49,2%). GC/MS: 197/197 M+.
3.1.1.f. Wytwarzanie 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu etylu 380
W 2 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, w oboję tnej atmosferze rozpuszczono 54,4 g (278 mmoli, 1 równoważ nik) 4-(3-chlorofenylo)-2-pirolidynonu 379 w 1,4 l acetonitrylu. Dodano 64 ml (100,7 g, 556 mmoli, 2 równoważniki) 2-bromobutanianu metylu i podwyższono temperaturę do 50°C. Porcjami dodano 22,24 g (556 mmoli, 2 równoważniki) wodorku sodu, podnosząc temperaturę do 65°C. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w 50°C. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu, zawiesinę przemyto wodą, a fazę wodną ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, eter naftowy/EtOAc, 70:30) i otrzymano 56,7 g czystego 380, 69%. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80-1,00
PL 210 121 B1 (m, 3H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 1H: częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H).
3.1.1.g. Wytwarzanie 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 381
W 1 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne, rozpuszczono 56,7 g (192 mmoli) 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu etylu 380 w 600 ml metanolu. Przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, od czasu do czasu ponownie nasycając go amoniakiem. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 97:3) i otrzymano 50 g czystego 381, z wydajnością 97,8%. Mieszaniny diastereoizomerów (82,2 g) rozdzielono metodą chiralnej preparatywnej chromatografii cieczowej (Chiralpak AD, benzyna/EtOH, 50:50), i każdą parę enancjomerów rozdzielono metodą chiralnej preparatywnej chromatografii cieczowej (Chiralpak AD, benzyna/EtOH, 50:50). Cztery związki poddano krystalizacji z toluenu i otrzymano 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g i 14,84 g związków odpowiednio 202, 203, 204 i 205, z całkowitą wydajnością 72%.
P r z y k ł a d referencyjny 4. Synteza 2-okso-pirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez alkilowanie/cyklizację estrów kwasu 4-bromobut-2-enowego podstawionego w pozycji 3, z użyciem 2-aminobutanoamidów
4.1. Synteza estru kwasu 4-bromo-but-2-enowego podstawionego w pozycji 3, alkilowanie i redukcja
4.1.1 Bromowanie estrów kwasu krotonowego podstawionego w pozycji 3
Reprezentatywna jest synteza 4-bromo-3-(2-tiofenylo)-but-2-enianu etylu 382:
W 2 l trójszyjnej kolbie z mieszaniem mechanicznym, w atmosferze argonu odgazowany roztwór 2-tiofen-3-ylobut-2-enianu etylu 383 (32,88 g, 0,211 mola), N-bromosukcynoimidu (37,56 g, 0,211 mola) i 2,2'-aza-bis-izobutyronitrylu (3,46 g, 0,021 mola) w CCI4 (600 ml) utrzymywano przez 6 godzin w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono go do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Zawiesinę przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy bromek oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan/ CH2CI2: 65/35 (objętościowo)) i otrzymano 4-bromo-3-(2-tiofenylo)-but-2-enian etylu 382 (36,72 g, 78%). 1H NMR (250 MHz, (CDCI3)): 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
4.1.2 Alkilowanie 2-aminobutanoamidem
Reprezentatywna jest synteza 2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 71:
PL 210 121 B1
385 Ο
4.1.2.1. Etap 1: Alkilowanie-cyklizacja
W 1 l trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej mieszano przez 20 godzin roztwór 4-bromo-2-tiofen-3-ylobut-2-enianu metylu 382 (36,72 g, 0,134 mola), (S)-2-aminobutyroamidu ([a]25D: 19,09°; 31,6 g, 0,270 mola) w THF (350 ml). Zawiesinę przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego uzyskano surowe nienasycone pirolidony 384 i 385 (43,47 g), które zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Surowy pirolidon można wyodrębnić i zwykle stanowi mieszaninę izomerów wiązania podwójnego (olefiny w pozycji 3,4 i 4,5, przy czym ilość pierwszej olefiny jest większa). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,0 (s (szeroki), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s (szeroki), 1H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
4.1.2.2. Etap 2: Redukcja
W 0,5 l trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu dodano porcjami NaBH4 (1,75 g, 0,044 mola) do roztworu surowego nienasyconego pirolidonu 384/385 (14 g, 0,044 mola) i CoCI2 (0,062 g, 0,0005 mola) w EtOH (100 ml) - eter dimetylowy glikolu dietylenowego (65 ml), ochłodzonego do 0°C. Po 0,75 godziny mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 48 godzin w warunkach powrotu skroplin i w tym czasie dodano co 10 godzin kolejno trzy porcje NaBH4 (1,75 g, 0,045 mola) i CoCI2 (0,062 g, 0,0005 mola), aż do przereagowania związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, poddano hydrolizie z użyciem nasyconego roztworu chlorku amonu, wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy pirolidon oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH: 97/03 (objętościowo)) i otrzymano 4,15 g 2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu (38%). Mieszaninę izomerów przestrzennych oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH) i uzyskano dwa diastereoizomery (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 71 (rekrystalizacja w AcOEt) i 72 (rekrystalizacja w AcOEt). W tym szczególnym przypadku podczas oczyszczania otrzymano również dwa drugorzędne zanieczyszczenia, a mianowicie dwa diastereoizomery (2R)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 84 (0,25 g, rekrystalizacja w AcOEt) i 85 (0,44 g, rekrystalizacja w AcOEt).
4.2. Synteza azydofenylopirolidonu
Reprezentatywna jest synteza pojedynczego enancjomeru (2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 86:
PL 210 121 B1
NH.
4.2.1. Synteza anilin
4.2.1.1. Etap 1: Alkilowanie (S)-2-aminobutyroamidu z użyciem 4-bromo-3-(3-nitrofenylo)but-2-enianu metylu 386
Syntezę 386 przeprowadzono w sposób opisany w § 4.1.1. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,45, (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Alkilowanie przeprowadzono według procedury opisanej w §4.1.2.1. (Wydajność 59%). LC/MS: 290 (MH+).
4.2.1.2. Etap 2: Redukcja
W 2,5 l naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 7,22 g (0,025 mola) związku 387 i Pd na węglu drzewnym (10% wag., 0,2 g) w EtOH (1 l) i mieszaninę uwodorniano w urzą dzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciś nieniu H2 0,14 MPa (20 funtów/cal2). Po 1 godzinie mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy pirolidon oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH : 93/07 (objętościowo)) i otrzymano mieszaninę diastereoizomerów, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH), po reakcji z HCl w EtOH (dla syntezy chlorowodorku) uzyskano dwa diastereoizomery (2S)-2-[4-(3-aminofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 90 (0,800 g, rekrystalizacja w EtOH) i 91 (1,21 g, rekrystalizacja w EtOH) w postaci ich chlorowodorków.
4.2.2. Synteza związku fenyloazydowego 86
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu wkroplono roztwór NaNO2 (0,232 g, 0,0037 mola) w wodzie (1,5 ml) do ochł odzonego do 0°C roztworu wolnej zasady (2S)-2-[4-(3-aminofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 90 (0,8 g, 0,0031 mola) w 10M HCl (6,5 ml). Po 0,5 godziny w temperaturze pokojowej dodano NaN3 (0,220 g, 0,0037 mola) w wodzie (2 ml) i powstały roztwór mieszano przez 0,5 godziny w 0°C. Reakcję przerwano dodawszy NaOH (33% wag.) i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc. Fazę wodną zakwaszono do pH 5-6 i wyekstrahowano EtO-Ac. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy pirolidon oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH : 97/03 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji w MeCN, 0,42 g pojedynczego enancjomeru (2S)-2-[2-okso-4-(3-azydofenylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 86 (48%).
4.3 Synteza (2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 107 - przykład referencyjny
PL 210 121 B1
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej roztwór Ph3PCH2PhBr3 (2,870 g, 0,048 mola) i związku 90 (0,420 g, 0,0016 mola) w CH2CI2 (10 ml) i MeOH (5 ml) mieszano przez 4 godziny z NaHCO3 (0,407 g, 0,048 mola) (roztwór pomarańczowy). Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskaną surową anilinę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcO-Et/etanol 98/02 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano 0,38 g żądanej aniliny 107 (47%, rekrystalizacja z Et2O).
4.4 Synteza (2S)-2-[4-metylo-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 35 i 36
Związki 35 i 36 otrzymano przez chiralne oczyszczanie racemicznego 389 na stacjonarnej fazie chiralnej, z użyciem EtOH i heksanu jako rozpuszczalników. Związek 35 otrzymano w postaci białych kryształów, po rekrystalizacji w i-Pr2OEt. Związek 36 otrzymano w postaci białych kryształów, po krystalizacji w Et2O.
P r z y k ł a d 5. Synteza 2-okso-pirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez derywatyzację 1-[1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 11
5.1. Synteza 1-[1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 11/12 - przykład referencyjny
Przekształcenie służące wytworzeniu dwóch estrów 11 i 12 opisano w §7.0.1,
5.2 Synteza kwasu 1-[2S-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowego 48 przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do ochłodzonego do 0°C roztworu enancjomerycznie czystego estru 11 (22,62 g, 0,1 mola) w MeOH dodano 1N roztwór NaOH (126 ml). Po 1,5 godzinie w tej temperaturze, mieszaninę reakcyjną zakwaszono HCl (1N (109 ml)) i odparowano rozpuszczalniki pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano i-PrOH, przesączono i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy kwas (17,82 g) poddano rekrystalizacji z MeCN i otrzymano enancjomerycznie czysty kwas 1-[2S-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowy 48.
PL 210 121 B1
5.3. Synteza (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 50 - przykład referencyjny
391 50
Etap 1: Reakcja z hydrazyną
W 0,25 l trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór estru 11 (3 g, 0,013 mola) i hydratu hydrazyny (0,7 ml) mieszano w EtOH (3 ml) przez 24 godziny. Następnie zatężono żółty roztwór i uzyskano surowy hydrazyd 391, który po pewnym czasie wykrystalizował (2,37 g, 79%). GC/MS : 228 (M+).
Etap 2: Synteza oksadiazolu
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór surowego hydrazydu 391 (to zgłoszenie patentowe, 3 g, 0,013 mola), ortomrówczan trietylu (2 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (0,010 g) ogrzewano w 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy oksadiazol oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH : 95/05 (objętościowo)) i otrzymano (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 50 (0,312 g) w postaci oleju.
5.4. Synteza pochodnych 1,3,4-oksadiazolu - przykład referencyjny
Alternatywnie, pochodne 1,3,4-oksadiazolu można otrzymać z hydrazyny 391. Przykładowo, 2-[2-okso-4-(5-sulfanylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamid 51 otrzymano drogą reakcji z hydrazyny 391 z CS2 i KOH w EtOH.
5.5. Synteza 4-aminopirolidyn-2-onu 392 - przykład referencyjny
Ο Ο
393 394
PL 210 121 B1
5.5.1. Etap 1: Synteza karbaminianu 393
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór enancjomerycznie czystego kwasu 1-[2S-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowego 48 (19,06 g, 0,089 mola), azydku difenylofosforylu (26,9 g, 0,097 mola) i Et3N (13,5 ml) w MeCN (225 ml) ogrzewano w 55°C, przy czym wywiązywał się N2. Temperaturę utrzymywano przez 0,5 godziny w 55°C, przez 2 godziny w 70°C, po czym obniżono ją do temperatury pokojowej. Dodano alkoholu benzylowego (9,25 ml) i roztwór utrzymywano przez 4 godziny w warunkach powrotu skroplin, po czym ochłodzono go do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Surowy karbaminian oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (AcOEt/MeOH/NH4OH : 95/04/01 (objętościowo)) i otrzymano dwa diasteroizomeryczne karbaminiany 394 (2,64 g, 9,3%) i 393 (11,9 g, 42%). Dla 393: 1H NMR (250 MHz, (CDCI3): 0,90 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35 (s (szeroki), 1H), 5,55 (s (szeroki), 1H), 6,40 (s (szeroki), 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
5.5.2. Etap 2: Synteza 4-aminopirolidyn-2-onu 392
W 0,25 l naczyniu ciśnieniowym, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 11,9 g (0,037 mmola) związku 393 i Pd na węglu drzewnym (10% wag., 0,2 g) w EtOH (300 ml) i mieszaninę uwodorniano w urządzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciśnieniu H2 0,14 MPa (20 funtów/cal2). Po 20 godzinach mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskaną surową aminę poddano krystalizacji z PhMe i otrzymano 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo)-butanoamid 392 (6,99 g, ilościowo).
5.6. Synteza 4-pirolopirolidyn-2-onu 223 - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu zawiesinę 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 393 (6,99 g, 0,037 mola), dimetoksytetrahydrofuranu (5,53 g, 0,041 mola), pirydyny (50,6 ml) i AcOH (36 ml) ogrzano do 70°C i doprowadzono do rozpuszczenia składników. Po 2 godzinach w tej temperaturze, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH: 95/05 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano związek 223 w postaci oleju (2,67 g, 30,1%).
5.7 Bromowanie 4-pirolopirolidyn-2-onu 223 - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie z mieszadłem magnetycznym, w atmosferze argonu odgazowany roztwór pojedynczego enancjomeru 2S-4-pirolopirolidyn-2-onu 223 (1,18 g, 0,0049 mola) w THF (35 ml) ochłodzono do -78°C i dodano porcjami N-bromosukcynoimid (0,877 g, 0,005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny i dodano Na2S2O3 (0,9 g) dla przerwania reakcji z NBS. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (EtOH/CH2Cl2: 05/95 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji w MeCN, (2S)-2-[4-(2-bromo-1H-pirol-1-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 234 (1,05 g, 67%) w postaci białej substancji stałej. Alternatywnie, stosując taką samą procedurę eksperymentalną i 2 równoważniki N-bromosukcynoimidu można otrzymać dibromopirol 237.
PL 210 121 B1
5.8 Synteza pochodnych tetrazolilowych
Alternatywnie do § 5.6, reakcja 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu z ortomrówczanem trietylu, NaN3 i AcOH prowadzi do otrzymania 2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 67.
5.9. Synteza pochodnych 4H-1,2,4-triazol-4-ilowych
Alternatywnie do § 5.6, reakcja 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidów z pirydyną i 1,2-bis((dimetyloamino)metyleno)hydrazyną prowadzi do otrzymania 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamidów 65 i 66.
P r z y k ł a d 6. Synteza 2-oksopirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez olefinowanie 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396
6.1. Synteza 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396 przykład referencyjny
Etap 1: Kondensacja 2-aminomaślanu z itakonianem metylu
W jednolitrowej trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór (S)-2-aminobutanianu 2,2-dimetyloetylu (dostępny w handlu, 46,6 g, 0,268 mola) i itakonianu dimetylu (83 ml, 0,59 mola) utrzymywano przez 20 godzin w warunkach powrotu skroplin w MeOH (400 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH: 97/3 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu 397 (81,6 g, ilościowo). Analiza mieszaniny 1/1 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 397: 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 1H), 2,40-2,65 (m, 2H częściowo pokrywa się z sygnałami rozpuszczalnika), 3,30-3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H). Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić z użyciem racemicznego 2-aminobutanianu 2,2-dimetyloetylu i otrzymać z podobną wydajnością racemiczny butanoamid.
Etap 2: Synteza aldehydu 396
Redukcja estru 397 do alkoholu 398
Redukcję przeprowadzono zgodnie ze sposobem opisanym w §7.0.2., z użyciem związku 397 albo jako pojedynczego enancjomeru, albo jako mieszaniny dwóch diastereoizomerów, albo mieszaniny 1/1/1/1 4 izomerów przestrzennych. Dla diastereoizomerycznej mieszaniny 1/1 (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu tert-butylu 398: GC/MS : 257 M+.
Utlenianie do aldehydu 396
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu w trakcie mieszania do zawiesiny CrO3 (6,2 g, 0,062 mola) w pirydynie (11,3 ml)/CH2Cl2 (80 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu tert-butylu 398 (4,0 g, 0,016 mola) w CH2CI2 (8 ml). Temperatura wzrosła do 30°C i zawiesinę mieszano przez 0,2 godziny. Zawiesinę przesączono przez
PL 210 121 B1 celit i przesącz przemyto kolejno 1N HCl, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy aldehyd oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan/aceton 70/30 (objętościowo)) i otrzymano 2,03 g 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehyd 396 (41%). Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić z użyciem racemicznego estru i otrzymać z podobną wydajnością racemiczny aldehyd. Analiza mieszaniny 1/1 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396: 1H NMR (250 MHz, (CDCI3): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H jednego z diastereoizomerów), 4,48-4,62 (m, 1H), 9,74 (s (szeroki), 1H).
6.2. Olefinowanie 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396
6.2.1. Synteza pochodnych etylenowych
Alternatywnie do §6.2.3., pochodne etylenowe można otrzymać przez olefinowanie Wittiga 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396 i soli fosfoniowej, w obecności silnej zasady. Przykładowo (2S)-2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanian 2,2-(dimetylo)etylu otrzymuje się w reakcji aldehydu 396 z Ph3PCH3Br i n-BuLi w THF.
6.2.2. Olefinowanie z użyciem Ph3P/CBr4
Alternatywnie do §6.2.3., pochodne chlorowcowinylowe można otrzymać przez olefinowanie Wittiga 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396, w obecności fosfiny i chlorowcometanu. Przykładowo (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-dibromowinylo)-1-pirolidynylo)butanian 2,2-(dimetylo)etylu otrzymuje się z aldehydu 396 i CBr4, w obecności trifenylofosfiny.
6.2.3. Olefinowanie z użyciem (Me2N)3P/CF2Br2
Reprezentatywna jest synteza dwóch diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu 399. W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do roztworu CF2Br2 (58 g, 0,25 mola) w THF (280 ml) w temperaturze -78°C dodano (Me2N)3P (89,8 g, 0,55 mola) (pojawienie się białego osadu) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Do powstałej soli fosfoniowej wkroplono roztwór aldehydu 396 w postaci mieszaniny 1/1 diastereoizomerów (35,2 g, 0,138 mola) w THF. Po 1 godzinie mieszaninę przesączono przez celit i zatężono pod próżnią. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskaną surową olefinę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 99/01 (objętościowo)) i otrzymano 34,6 g mieszaniny diastereoizomerów 1/1 (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu 399 (87%). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO: 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,75 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,00-3,35 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H dla jednego z diastereoizomerów), 4,75 (ddd, 1H dla innego diastereoizomeru).
6.2.4. Olefinowanie z użyciem (nBu)3P/CCl3F
Alternatywnie do §6.2.3., pochodne chlorowcowinylowe można otrzymać przez olefinowanie Wittiga 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396, w obecności fosfiny i chlorowcometanu. Przykładowo (2S)-2-(2-okso-4-(2-(Z)-fluorowinylo-1-pirolidynylo)butanian 2,2-(dimetylo)etylu otrzymuje się z aldehydu 396 w kolejnych reakcjach z CFCI3 i n-Bu3P, po czym przeprowadza się defosforylowanie pośredniego winylowego fosfonianu za pomocą NaOH.
PL 210 121 B1
6.2.5. Synteza 4-cyjanopirolidonu
Alternatywnie, pochodne 4-cyjanopirolidonu otrzymuje się drogą reakcji 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396 z hydroksyloaminą, a następnie SeO2.
6.3. Aminowanie estru 2,2-(dimetylo)etylu
6.3.1. Odbezpieczanie z użyciem kwasu trifluorooctowego i aminoliza
Reprezentatywna jest synteza dwóch diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanoamidu 213 i 222:
Etap 1: Odbezpieczanie estru 2,2-(dimetylo)etylu
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej mieszano przez 20 godzin roztwór mieszaniny 1/1 diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu 399 (31,8 g, 0,110 mola) w kwasie trifluorooctowym (170 ml) i CH2CI2 (500 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i ponownie odparowano do sucha dla wyeliminowania obecnego kwasu trifluorooctowego, w wyniku czego otrzymano 32 g surowych kwasów, które zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. LC/MS: 234 (MH+).
Etap 2: Aktywacja i amonoliza
W trójszyjnej kolbie z mieszadł em mechanicznym, w atmosferze argonu do ochł odzonego do temperatury -15°C roztworu mieszaniny kwasów (25,6 g, 0,11 mola) w CH2CI2 (250 ml) i trietyloaminie (33,7 ml) dodano ClCOOEt (23 ml, 0,24 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w -10°C, a następnie przez roztwór przepuszczono gazowy NH3, utrzymując temperaturę poniż ej 0°C. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, po czym ogrzano ją do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Surowe amidy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/EtOH 99/01 (objętościowo)) i uzyskano 23 g mieszaniny 1/1 diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH) i otrzymano dwa diastereoizomery 213 (10,1 g, rekrystalizacja z i-Pr2O) i 222 (11,2 g, rekrystalizacja w i-Pr2O).
6.3.2. Alternatywnie, odbezpieczanie można przeprowadzić z użyciem bromokatecholoboranu
Cztery diastereoizomery 2-(2-okso-4-(2,2-dimetylowinylo)-1-pirolidynylo)butanoamidu 163 otrzymuje się drogą reakcji mieszaniny 1/1/1/1 diastereoizomerów 2-(2-okso-4-(2,2-dimetylowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu z bromokatecholoboranem z wytworzeniem kwasu, który następnie poddaje się aminowaniu w warunkach opisanych w §6.3.1 (etap 2).
6.4. Synteza pochodnych acetylenowych
PL 210 121 B1
6.4.1. Synteza 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 206/207
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu mieszaniny 1/1 dwóch diastereoizomerów 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu (nieokreślona stereochemia, 10,95 g, 0,031 mola) w THF dodano n-butylolitu (1,6 M w heksanach, 116 ml). Białą zawiesinę mieszano przez 1,5 godziny w tej temperaturze, reakcję przerwano dodawszy MeOH (120 ml), mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Surowy alkin rozpuszczono w EtOH/CH2Cl2 (10/90 objętościowo)), przesączono przez celit i zatężono pod próżnią, a uzyskaną substancję stałą oczyszczono kolejno chromatograficznie na żelu krzemionkowym (EtOH/CH2Cl2: 10/90 (objętościowo)) i chromatograficznie na fazie chiralnej (EtOH/heksan), w wyniku czego otrzymano dwa diastereoizomery 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 206 (0,84 g, rekrystalizowany w PhMe) i 207 (0,44 g, rekrystalizacja w PhMe).
Alternatywnie, 2-(4-bromoetynylo-2-okso-1-pirolidynylo)-butanoamid 267 otrzymuje się drogą reakcji w niskiej temperaturze (-50°C do 0°C) 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 47 z dwoma równoważnikami tert-butanolanu potasu w THF.
6.4.2. Synteza 2-(4-propyn-1-ylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 280
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze -10°C do roztworu CuCN (0,82 g) i LiCl (0,78 g) w THF (10 ml) dodano roztworu chlorku metylocynku (wytworzonego z metylolitu (1,5M w eterze, 6,14 ml) i ZnCl2 (1,25 g) w THF (15 ml)). W innej trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze -10°C do roztworu 2-(4-bromoetynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu (1 g, 0,0036 mola) w THF (20 ml) dodano NaH (80% w oleju, 0,097 g), a następnie ZnCl2 (0,50 g) . Następnie ten roztwór amidu wkroplono do organicznego związku miedzi ochłodzonego do -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w tej temperaturze i pozostawiono przez noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po hydrolizie z użyciem nasyconego wodnego roztworu NH4CI, wodną warstwę wyekstrahowano CH2CI2, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy alkin oczyszczono metodą chromatografii na fazie chiralnej (EtOH/heksan) i otrzymano 2-(4-propyn-1-ylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid 280.
6.5 Uwodornianie olefinowych pirolidonów
Reprezentatywna jest synteza mieszaniny 1/1/1/1 4 diastereoizomerów 2-[4-(2,2-difluoroetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 157
W 0,25 l naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 1 g (0,0043 mmola) związku 156 i Pd na węglu drzewnym (10% wag., 0,2 g) w EtOH (50 ml) i mieszaninę uwodorniano w urządzeniu do uwodorniania Parra. Po 20 godzinach mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy fluoroalkan poddano rekrystalizacji z PhMe i otrzymano mieszaninę 1/1/1/1 4 diastereoizomerów 2-[4-(2,2-difluoroetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 157 w postaci białej substancji stałej (0,75 g).
PL 210 121 B1
6.6 Synteza 2-[4-(5-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 62 i 63 - przykład referencyjny
Etap 1: Hydroliza estru
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze 20°C dodano 1N NaOH (39 ml) do roztworu 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 397 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 4 stereoizomerów (10 g, 0,035 mola) w MeOH (100 ml). Roztwór mieszano przez 0,5 godziny, odparowano do sucha i zakwaszono 1N HCl do pH = 1. Wodną warstwę wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy kwas 400 (8,45 g) w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 2H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,10-3,55 (m, 1H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 4,45 (dd, 1H).
Etap 2: Synteza amidu 401
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do ochłodzonego do temperatury -20°C roztworu kwasu 400 (0,678 g, 0,0025 mola) w CH2CI2 (10 ml) i trietyloaminie (0,77 ml) dodano ClCOOEt (0,50 ml, 0,005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w -10°C, a następnie dodano propargiloaminę (0,36 ml), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, po czym ogrzano ją do temperatury pokojowej, przesą czono i przesącz odparowano pod próż nią. Surowy amid oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 98/02 (objętościowo)) i otrzymano 0,8 g propargiloamidu 401 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 4 diastereoizomerów. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,0-3,70 (m, 3H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Etap 3: Synteza oksazolu 402
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór amidu 402 (0,77 g, 0,0025 mola) w AcOH (40 ml) i Hg(OAc)2 (0,048 g, 0,00015 mola) utrzymywano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i poddano hydrolizie z użyciem nasyconego roztworu Na2CO3. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy związek oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan/AcOEt: 50/50 (objętościowo)) i otrzymano czysty oksazol 402 (0,15 g, 20%). GC/MS: 308 (M+), który można przeprowadzić w związek 62 i 63 drogą amonolizy, w sposób analogiczny do opisanego w 6.3.1.
6.7 Synteza tetrazoli - przykład referencyjny
6.7.1. Synteza niepodstawionych tetrazoli
PL 210 121 B1
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór racemicznego nitrylu 403 (2,66 g, 0,011 mola), NaN3 (4,8 g, 0,073 mola) i chlorowodorku Et3N (10,12 g) w DMF (60 ml) ogrzewano w 110°C przez 2 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano pod próżnią. Surową substancję oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH/AcOH: 90/08/02 (objętościowo)) i otrzymano racemiczny ester tetrazolu 404 (3,42 g, 0,010 mola) w postaci mieszaniny 1/1/1/1 diastereoizomerów. LC/MS: 295 (MH+).
6.7.2 Alkilowanie tetrazoli
404 406 405
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu, zawiesinę racemicznego tetrazolu 404 (5,6 g, 0,019 mola), K2CO3 (2,88 g) i Mel (1,3 g) w DMF (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 29 godzin, po czym odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (MTBE/Heksan; 50/50 (objętościowo)) i otrzymano dwa regioizomeryczne tetrazole 405 (1,98 g, 34%) i 406 (1,03 g, 17%) w postaci olejów. LC/MS: 309 (MH+).
6.8. Synteza tiazoli - przykład referencyjny
6.8.1. Synteza tioamidów
397 407 408
6.8.1.1. Amonoliza związku 397
W 0,5 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło magnetyczne i rurkę zanurzoną w roztworze przeznaczoną do wprowadzania gazów, rozpuszczono 10 g (0,035 mmoli) związku 397 w 100 ml metanolu. Następnie przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień, od czasu do czasu ponownie nasycając go amoniakiem. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono pod próżnią i otrzymano surowy amid 407 (9,6 g, 100%). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,00-3,70 (m, 1H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,95 (s (szeroki), 1H), 7,40 (s (szeroki), 1H).
6.8.1.2. Synteza tioamidu 408
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze 5°C przez 6 godzin mieszano roztwór surowego amidu 407 (6 g, 0,022 mola), P4S10 (4,93 g, 0,011 mola) i NaHCO3 (3,73 g) w MeCN (100 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią, a surowy tioamid oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (AcOEt/heksan: 50/50 (objętościowo)) i po krystalizacji z AcOEt otrzymano tioamid 408 (3,7 g, 60%). GC/MS: 286 (M+).
PL 210 121 B1
6.8.2. Synteza podstawionych tiazoli - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór tioamidu 408 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 4 diastereoizomerów (to zgłoszenie patentowe, 1,5 g, 0,005 mola), AI2O3 (12 g) i 1-bromo-2-dimetoksy-prop-2-enu (0,85 ml) w PhMe (100 ml) utrzymywano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano surowy tiazol 409 (0,5 g, 30%), który zastosowano w następnych etapach bez dalszego oczyszczania. GC/MS: 324 (M+).
6.8.3. Synteza niepodstawionych tiazoli
Alternatywnie, niepodstawione tiazole można otrzymać drogą reakcji tioamidów 408 z AI2O3 i bromoacetaldehydem (wytworzonym in situ z bromo-2,2-dimetoksyetanu w warunkach kwasowych).
6.8.4 Synteza pochodnych 1,2,4-tiadiazoli-5-ilowych
Alternatywnie, pochodne 1,2,4-tiadiazol-5-ilowe można otrzymać drogą reakcji tioamidu 408 kolejno z dimetyloacetalu N,N-dimetyloacetamidu, a następnie cyklizacji w obecności pirydyny.
6.9. Synteza 2-(2-okso-4-(3-pirydynylokarbonylo)-1-pirolidynylo]butanianu 2,2-dimetyloetylu 410 - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej do roztworu kwasu 400 (1,90 g, 0,007 mola) w PhMe (20 ml) dodano SOCI2 (0,56 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, przy czym w tym czasie roztwór zabarwił się na żółto. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano w jednej porcji PdCl2(PPh3)2 (0,25 g, 0,00035 mola) i 3-trimetylostannylopirydyny (1,7 g, 0,007 mola), mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,5 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i przerwano reakcję dodawszy wody. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem i połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią (3,2 g). Surowy keton oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 97/03 (objętościowo) i otrzymano 1,3 g ketonu 410 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 czterech diastereoizomerów. LC/MS: 333 (MH+).
P r z y k ł a d 7. Synteza 2-(4-podstawionych-2-okso-pirolidynylo)butanoamidów przez podstawienie aktywowanego 2-(4-hydroksymetylo-2-oksopirolidynylo)butanoamidu
7.0. Synteza wyjściowych alkoholi
7.0.1. Synteza amidoestru - przykład referencyjny
7.0.1.a. Synteza 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 11/12
PL 210 121 B1
W 10 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1226 g (12 moli, 1 równoważnik) (2S)-2-aminobutanoamidu i 1912 ml (2150 g, 13,2 moli, 1,1 równoważnika) itakonianu dimetylu w 6,13 l MeOH. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin i powoli ochłodzono przez 4 godziny do 20°C. Następnie mieszaninę przesączono, osad przemyto MeOH i połączone fazy organiczne zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 3,283 g (74%) surowego związku pośredniego.
W 20 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, kolumnę Rashiga i nasadkę destylacyjną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono surowy związek pośredni i 84,7 g (891 mmoli, 0,1 równoważnika) 2-hydroksypirydyny w 11,6 l toluenu. Mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i powstały metanol oddestylowano w ciągu 8 godzin, aż do zebrania 480 ml. Temperatura w naczyniu osiągnęła 112°C. Mieszaninę ochłodzono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 2,187 g surowego amidoestru w postaci mieszaniny diastereoizomerów w stosunku 57,5/42,5.
Dwa diastereoizomery rozdzielono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej na fazie chiralnej (Chiralpak AD 100*500 mm, EtOH/H2O 99,9:0,1), eluaty zatężono do sucha i uzyskano 968 g surowego związku 12 (pierwszy eluat) i 1,052 g surowego związku 11 (drugi eluat). Surowy związek 12 nie wykrystalizował, więc rozpuszczono go w 1,5 l EtOH i przechowywano go w takiej postaci do dalszego stosowania. Surowy związek 11 poddano rekrystalizacji z 2 l EtOAc i otrzymano 676 g czystego związku 11.
Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano 1-[(1S)-2-amino-1-metylo-2-oksoetylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu, 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)butylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu, 1-{(1S)-1-[(metyloamino)karbonylo]propylo}-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu.
7.0.2. Synteza alkoholoamidów
7.0.2.a. Synteza (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6
W 2 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej do 300 ml EtOH dodano roztworu 133 g (583 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-(4-metoksykarbonylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 11 w 200 ml EtOH, i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie, w ciągu 1,5 godziny dodano porcjami 66,2 g (1,74 mola, 12 równoważników) stałego NaBH4, utrzymując temperaturę 2 - 4°C. Po 2 godzinach temperaturę podwyższono do 12°C na 1 godzinę, po czym ponownie obniżono do 2 - 4°C. W ciągu 1 godziny wkroplono 240 ml nasyconego roztworu NH4CI, a następnie 120 ml acetonu, i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, osad przemyto 3 x 70 ml EtOH i połączone frakcje organiczne zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 148 g surowego związku 6. Z tego związku wytworzono zawiesinę w 300 ml CH2CI2, którą mieszano przez 30 minut, przesączono, przemyto 2 x 100 ml CH2CI2 i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 114 g (98%) czystego związku 6.
PL 210 121 B1
Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]propanoamid, (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]pentanoamid, (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]-N-metylobutanoamid.
7.1. Synteza przez bezpośrednie przekształcenie alkoholu z użyciem PPh3
7.1.1. Synteza (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 10
W 10 l trójszyjnym naczyniu, wyposażonym w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 400 g (2 mole, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6 w 3 l acetonitrylu. Dodano 629 g (2,4 mola, 1,2 równoważnika) trifenylofosfiny, a następnie w ciągu 5 minut, w trzech porcjach, 608 g (2,4 mola, 1,2 równoważnika) jodu. Mieszaninę w ciągu 30 minut ogrzano do 60°C i mieszano w tej temperaturze przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze 750 g Na2S2O3 w 10 l wody i zawiesinę mieszano przez 4 godziny w 50°C. Osad odsączono i przemyto 3 x 1 l wody. Na połączone fazy wodne podziałano 1 kg NaCl i wyekstrahowano 6 x 1 l CH2CI2. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 482 g surowego związku 10. Związek poddano krystalizacji z toluenu. Kilka połączonych partii ponownie poddano krystalizacji z octanu etylu i otrzymano czysty związek 10 (68%).
Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano:
(2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]-N-metylobutanoamid 146, (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]propanoamid 110, (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-pirolidyn-1-ylo]pentanoamid 105, (2S)-2-[4-(bromometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 8, (2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 30.
7.1.2. Synteza (2S)-2-[2-okso-4-(fenoksymetylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 18 - przykład referencyjny
W 50 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i wkraplacz, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1 g (5 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6 w 20 ml THF i roztwór ochłodzono do 0°C. Kolejno dodano 517 mg fenolu, 0,87 ml (960 mg) azodikarboksylanu dietylu i 1,44 g trifenylofosflny (5,5 mmola, każdy 1,1 równoważnika) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono do sucha i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (500 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 97,5:2,5), w wyniku czego otrzymano
1,1 g czystego związku 18 (80%), po krystalizacji z octanu etylu.
7.2. Synteza drogą podstawiania mesylanu
7.2.1 Synteza metanosulfonianu {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu 37 - przykład referencyjny
PL 210 121 B1
W 4 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, wkraplacz i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 114 g (569 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6 w 2 l CH2CI2 i roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano w jednej porcji 158,5 ml (115 g, 2 równoważniki) bezwodnej trietyloaminy, a następnie w ciągu 1 godziny wkroplono roztwór 66,3 ml (96,2 g, 1,5 równoważnika) chlorku metanosulfonylu w 190 ml CH2CI2, utrzymując temperaturę poniżej 4°C. Po 4 godzinach dodano 7,5 ml chlorku metanosulfonylu i 15 ml trietyloaminy i mieszaninę pozostawiono na noc w lodówce. Mieszaninę przesączono, pozostałość przemyto CH2CI2 i połączone fazy organiczne zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 216 g surowego związku 37. Związek ten oczyszczono w kilku partiach metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 100:0 -> 96:4) i otrzymano 109 g (69%) czystego związku 37. Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano 4-metylobenzenosulfonian {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}-metylu 31.
7.2.2. Synteza (2S)-2-[4-(azydometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 32
W 3 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 89,7 g (322 mmoli, 1 równoważnik) metanosulfonianu {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu 37 w 300 ml acetonitrylu. Dodano w jednej porcji 27,3 g (419 mmoli, 1,3 równoważnika) azydku sodu, razem z 150 ml acetonitrylu. W ciągu 20 minut mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano ją przez noc. Dodano 3,1 g (48 mmoli, 0,2 równoważnika) azydku sodu kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez łącznie 44 godziny. Po ochłodzeniu do 10°C, mieszaninę przesączono, osad przemyto 3 x 50 ml acetonitrylu a połączone frakcje organiczne zatężono do sucha i uzyskano 77,3 g surowego związku 32. Związek ten poddano krystalizacji w 10°C ze 150 ml octanu etylu i otrzymano 60 g (82%) czystego związku 32.
Alternatywnie, w podobny sposób z aktywowanych pochodnych alkoholi, takich jak mesylany, tosylany lub halogenki, otrzymano (2S)-2-[4-(fluorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 44, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 39, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 40, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1-pirolidyny-lo]butanoamid 55, 2-[2-Okso-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilometylo)-1-pirolidynylo]-butanoamid 56, (2S)-2-{4-[(izopropylosulfanylo)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamid 24, (2S)-2-[2-okso-4-(1-pirolidynylometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 15, (2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinylometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 17.
PL 210 121 B1
7.3 Inne syntezy
7.3.1. Synteza azotanu {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo]metylu 38
W 500 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 8,10 g (26 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 10 w 250 ml acetonitrylu. Dodano 4,86 g (28,6 mmola, 1,1 równoważnika) azotanu srebra i mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po dwóch godzinach dodano 440 mg (2,8 mmola, 0,1 równoważnika) azotanu srebra i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całe 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (200 g SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:5,4:0,6) i uzyskano 5,7 g surowego związku 38. Związek ten poddano krystalizacji z 50 ml octanu etylu i otrzymano 4,13 g czystego związku 38 (65%).
7.3.2. Synteza 2-{4-[(benzyloksy)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamidu 153/154 - przykład referencyjny
7.3.2. a. Synteza (2S)-2-{4-[(benzyloksy)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanian tert-butylu
W 100 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej z 1,1 g (60%, 27,5 mmola, 1,1 równoważnika) wodorku sodu przeprowadzono w stan zawiesiny w 60 ml DMF i zawiesinę ochłodzono do 0°C. Ostrożnie dodano 6,37 g (24,8 mmola, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu tert-butylu 398 w 10 ml DMF. Po 10 minutach dodano 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmola, 1 równoważnik) bromku benzylu w 10 ml DMF i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w 0°C, a następnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w solance/CH2Cl2, zawiesinę zdekantowano i wyekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, heksan/MTBE, 40:60 -> 0:100) i otrzymano 3,2 g mieszaniny estrów t-Bu i benzylowego w dwóch frakcjach, z całkowitą wydajnością 37%. Zastosowano ją w takiej postaci w następnym etapie 7.3.1.b. 1H NMR (250 MHz, (CDCI3): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
7.3.2. b. Synteza 2-{4-[(benzyloksy)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamidu 153
W 50 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1,75 g frakcji wzbogaconej estrem benzylowym w 20 ml MeOH. Następnie przez roztwór przepuszczono gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano w tempe44
PL 210 121 B1 raturze pokojowej przez 24 godziny, od czasu do czasu ponownie nasycając go amoniakiem. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono do sucha i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2 -> 90:10), w wyniku czego otrzymano dwa diastereoizomery.
W 25 ml trójszyjnej kolbie, wyposaż onej w mieszadł o magnetyczne i chłodnicę zwrotną , w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1,24 g frakcji wzbogaconej estrem t-Bu w 16 ml mieszaniny 1:1 CH2CI2/TFA i roztwór utrzymywano w temperaturze 0 - 5°C przez 24 godziny. Roztwór zatężono do sucha i pozostałość rozpuszczono w 10 ml CH2CI2. Dodano 1,2 ml (2,2 teor. równoważnika) trietyloaminy i mieszaninę ochłodzono do -20°C.
Wkroplono 780 μΐ chloromrówczanu etylu i mieszaninę powoli, przez 1,5 godziny, ogrzewano do -10°C. Następnie przez 0,5 godziny przez roztwór przepuszczono gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, osad przemyto CH2CI2, połączone frakcje organiczne zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2 -> 90:10) i uzyskano dwa diastereoizomery. W wyniku połączenia eluatów pierwszego i drugiego diastereoizomeru z dwóch rzutów i krystalizacji z toluenu otrzymano odpowiednio 305 mg czystego związku 153 i 480 mg czystego związku 154, z całkowitą wydajnością 11%.
7.3.3. Synteza (2S)-2-{4-[(5-metylo-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamidu 52 - przykład referencyjny
W 50 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej 1 g (4,44 mmola, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(azydometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 32 przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml toluenu. Dodano 1,55 g (4,88 mmola,
1,1 równoważnika) 1-(trifenylofosforanylideno)acetonu i mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny do 80°C. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono do sucha i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94,5:5:0,5). Przeprowadzono ją w stan zawiesiny w 15 ml wody i poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 240 mg (42%) czystego związku 52 w postaci przejrzystego oleju.
7.3.4. Synteza (2S)-2-[4-(izotiocyjanatometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 49 - przykład referencyjny
W 500 ml naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze wytworzono zawiesinę 900 mg 10% Pd zaadsorbowanego na węglu drzewnym w 100 ml etanolu. Dodano roztworu 8,7 g (38 mmoli) (2S)-2-[4-(azydometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 32 w 150 ml etanolu i mieszaninę uwodorniano przez 2 godziny w urządzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciśnieniu H2 0,21 MPa (30 funtów/cal2). Mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite, pozostałość przemyto 2 x 100 ml EtOH, połączone przesącze zatężono do sucha i z wydajnością 100% otrzymano 7,93 g surowego związku 412, który zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie. GC/MS: 199 (M+).
PL 210 121 B1
7.3.4.a. Synteza (2S)-2-[4-(izotiocyjanatometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 49
W 100 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 4,5 g (22,7 mmola, 1 równoważnik) tiokarbonyloimidazolu w 25 ml DMF i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Wkroplono w ciągu 30 minut 4,53 g (22,7 mmola, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(aminometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 412 w 25 ml DMF, mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawiono przez noc. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość rozpuszczono w 20 ml toluenu i ponownie zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (350 g SiO2, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH, 93,4:6:0,6) i uzyskano 3,1 g surowego 49. Związek ten utarto z 20 ml eteru i przesączono, a pozostałość (1,9 g) poddano krystalizacji z 15 ml acetonitrylu i otrzymano 1,2 g (22%) czystego związku 49.
Związki o wzorze I oraz związki z przykładów referencyjnych przedstawione w poniższej tabeli można wytworzyć w sposób analogiczny lub w sposób tu opisany.
W poniższej tabeli informacja stereochemiczna jest zawarta w dwóch kolumnach zatytułowanych „dane konfiguracyjne. Druga kolumna wskazuje czy związek nie ma centrum stereogenicznego (ACHIRALNY), jest czystym enacjomerem (CZYSTY), racematem (RACEMAT) lub mieszaniną dwóch lub większej liczby izomerów przestrzennych, możliwie w nierównych stosunkach (MIESZANINA). Pierwsza kolumna zawiera przyporządkowanie stereochemiczne dla każdego rozpoznanego centrum, zgodnie z numeracją lUPAC stosowaną w poprzedniej kolumnie. Sama liczba wskazuje na obecność obu konfiguracji przy tym centrum. Liczba z symbolem „R lub „S pokazuje znaną konfigurację absolutną tego centrum. Liczba z symbolem „§ wskazuje na istnienie tylko jednej, ale nieznanej absolutnej konfiguracji w tym centrum. Litera (A, B, C, D) umieszczona z przodu jest sposobem rozróżniania różnych enancjomerów lub racematów o tej samej budowie.
W tej tabeli temperatury topnienia w większości przypadków wyznaczono z krzywych DSC. Jeśli podane są wizualnie określone temperatury topnienia (za pomocą urządzeń do określania temperatury topnienia), to wartości te podano w nawiasach.
W tabeli liczby w kolumnie „synteza odnoszą się do syntezy rzeczywiście stosowanej w przypadku większości ważnych związków. Dla otrzymania związków analogicznych potrzebne może być wprowadzenie nieznacznych zmian. Takie modyfikacje mieszczą się w kompetencjach każdego fachowca z dziedziny syntezy organicznej.
Nr zwią- zku | Nazwa chemiczna wg lUPAC | Dane konfiguracyjne | Synteza | T.t. (°C) | LC/ MS MH + | 1H NMR | |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
6 | (2S)-2-[4-(hydroksymetyI)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 144,3 | |||
8 | (2S)-2-[4-(bromometylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 7.1.1. | 181,3 | ||
9 | (2S)-2-[4-(bromometyIo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 7.1.1. | [1] | ||
10 | (2S)-2-[(4R)-4-jodometylo)-2-oksopirolidy- nylo]butanoamid | 2S,4R | czysty | 7.1.1. | 91,4 | ||
11 | 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3- -pirolidynokarboksylan metylu | A-1S,3§ | czysty | [2] | |||
12 | 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3- -pirolidynokarboksylan metylu | B-1S,3§ | czysty | 104,0 | |||
15 | (2S)-2-[2-okso-4-(1-pirolidynylometylo)-1- -pirolidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | (99,3- -100,4) | |||
17 | (2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinylometylo)-1-pi- rolidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 120,0 |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
18 | (2S)-2-[2-okso-4-(fenoksymetylo)-1-pirolidy- nylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 124,4 | |||
22 | (2S)-2-(2-okso-4-fenylo-1-pirolidynylo)buta- noamid | A-2S,4§ | czysty | 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. | 89 | ||
23 | (2S)-2-(2-okso-4-fenyIo-1-pirolidynylo)buta- noamid | B-2S,4§ | czysty | 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. | 92,4 | ||
24 | (2S)-2-(4-[(izopropylosuIfanylo)metyl]-2-okso- -1-pirolidynylo)butanoamid | A-2S,4§ | czysty | [5] | |||
25 | (2S)-2-(4-izopropylo-2-okso-1-pirolidynylo)bu- tanoamid | A-2S,4§ | czysty | 103,8 | |||
26 | (2S)-2-(4-izopropyIo-2-okso-1-piroIidynylo)bu- tanoamid | B-2S,4§ | czysty | 98,1 | |||
27 | (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1 -pirolidynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 7.1.1. | 107,7 | ||
30 | (2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 7.1.1. | 120,3 | ||
31 | 4-metylobenzenosulfonian {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu | A-1S,3§ | czysty | 7.2.1. | 111,7 | ||
32 | (2S)-2-[(4R)-4-(azydometylo)-2-oksopirolidy- nylo]butanoamid | 2S,4R | czysty | 7.2.2 | 84,8 | ||
33 | 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | 2,4 | mieszanina | 6.2.2. potem 6.3.1. | 134,8 | ||
35 | (2S)-2-(4-metylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid | A-2S,4§ | czysty | 4.4 | 73,9 | ||
36 | (2S)-2-(4-metylo-2-okso-1-pirolidynylo)buta- noamid | B-2S,4§ | czysty | 4.4 | 56,9 | ||
37 | metanosulfonian {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyI]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu | A-1S,3§ | czysty | [6] | |||
38 | azotan {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5okso-3-pirolidynylo}metylu | A-1S,3§ | czysty | 7.3.1. | 135,0 | ||
39 | (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilometylo)-1- -pirolidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 181,9 | |||
40 | (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilometylo)-1- pirolidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 7.2.1. | 82,3 | ||
41 | 2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanoamid | 2,4 | mieszanina | 6.2.1 potem 6.3.1 | 120,5 | ||
44 | (2S)-2-[4-(fluorometylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 87,1 | |||
46 | (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid | 2S,4R | czysty | 6.2.2 potem 6.3.1 | 111,3 | ||
47 | (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid | 2S,4S | czysty | 6.2.2 potem 6.3.1 | 119,0 | ||
48 | kwas 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowy | A-1S,3§ | czysty | 152,4 | |||
49 | (2S)-2-[4-(izotiocyjanianometyl)-2-okso-1-piro- -lidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 7.3.4.a. | 139,6 | ||
50 | (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | [8] |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
52 | (2S)-2-{4-[(5-metylo-1 H-11213-triazol-1-ilo)- metyl]-2-okso-1-pirolidynylo}-butanoamid | A-2S,4§ | czysty | [9] | |||
55 | (2S)-2-[2-okso-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilomety- lo)-1-pirolidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | [30] | |||
56 | 2-[2-okso-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilometylo)-1- -pirolidynylo]butanoamid | A-2,4§ | mieszanina | 142,6 | |||
62 | 2-[4-(5-metylo-1,3-oksazol-2-il)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid | A-2,4 | racemat | 108,7 | |||
63 | 2-[4-(5-metylo-1,3-oksazol-2-il)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid | B-2,4 | racemat | 167,8 | |||
65 | 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-1 -pirolidynylo]butanoamid | A-2,4 | racemat | 170,9 | |||
66 | 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazoI-4-ilo)-1 -pirolidynylo]butanoamid | B-2,4 | racemat | 186,1 | |||
67 | 2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilo)-1-pirolidyny- lo]butanoamid | B-2,4 | racemat | 185,1 | |||
71 | (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]- -butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 4.1.1. potem 4.1.2 | 69,3 | ||
81 | (2S)-2-[4-(4-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 4.2.2. | 91,4 | ||
82 | (2S)-2-[4-(4-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 96,6 | |||
84 | (2R)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]bu- tanoamid | B-2R,4§ | czysty | 84,0 | |||
86 | (2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 4.2.2. | 94,5 | ||
87 | (2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 4.2.2. | 98,0 | ||
90 | (2S)-2-[4-(3-aminofenyl-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | [13] | |||
91 | (2S)-2-[4-(3-aminofenyl)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | B-2S,4§ (1 HCI) | czysty | 226,4 | |||
92 | (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-winylopirolidynylo]buta- noamid | 2S,4S | czysty | 6.2.1 potem 6.3.1. | 79,0 | ||
93 | (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-winylopirolidynylo]bu- tanoamid | 2S,4R | czysty | 6.2.1. potem 6.3.1. | 68,3 | ||
94 | 2-[4-(2-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 129,4 | |||
95 | 2-[4-(2-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. | 165,4 | ||
103 | 2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]buta- noamid | 2,4 | mieszanina | 7.1.1. | 171,7 | ||
104 | 2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]bu- tanoamid | 2,4 | mieszanina | 166,6 | |||
105 | (2S)-2-[(4R)-4-(jodometyl)-2-okso-1-pirolidy- nylo]pentanoamid | A-2S,4R | czysty | 7.1.1. | 161,7 | ||
107 | (2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenyl)-2- -okso-1-pirolidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | [17] |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
108 | (2S)-2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)buta- noamid | A-2,4 | racemat | 255 | |||
109 | (2S)-2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)bu- tanoamid | B-2,4 | racemat | 255 | |||
110 | (2S)-2-[(4R)-4-(jodometyl)-2-oksopirolidy- nylo]propanoamid | 2S,4R | czysty | 7.1.1. | 147 | ||
111 | (2S)-2-[(4S)-4-(jodometylo)-2-oksopirolidy- nylo]propanoamid | 2S,4S | czysty | 7.1.1. | 116,3 | ||
112 | 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)propano- amid | A-2,4 | racemat | 241 | |||
113 | 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)propano- amid | B-2,4 | racemat | 241 | |||
116 | 2-(4-heksylo-2-okso-1-piroIidynylo)heksa- noamid | A-2,4 | racemat | 283 | |||
117 | 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)pentano- amid | B-2,4 | racemat | 269 | |||
119 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)propano- amid | 2,4 | mieszanina | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 199 | ||
121 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)heksa- noamid | 2,4 | mieszanina | 241 | |||
123 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)heksa- noamid | 2,4 | mieszanina | 227 | |||
125 | 2-(2-okso-4-propyIo-1-pirolidynylo)heptano- amid | 2,4 | mieszanina | 255 | |||
127 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)butano- amid | A-2,4 | racemat | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 213 | ||
128 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)acetamid | 4 | racemat | 185 | |||
135 | 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)heksano- amid | A-2,4 | racemat | 269 | |||
136 | 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)heksano- amid | B-2,4 | racemat | 269 | |||
137 | 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)pentano- amid | A-2,4 | racemat | 255 | |||
138 | 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynyIo)pentano- amid | B-2,4 | racemat | 255 | |||
141 | 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynyIo)butano- amid | A-2,4 | racemat | 241 | |||
142 | 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)butanoamid | B-2,4 | racemat | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 241 | ||
143 | 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)acetamid | 4 | racemat | 213 | |||
146 | (2S)-2-[(4R)-4-(jodometyI)-2-oksopirolidynyIo]- -N-metylobutanoamid | 2S,4R | czysty | 7.1.1. | 66,6 | ||
148 | (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidynylo)- butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 187,0 | |||
149 | (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidyny- lo)butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. | 155,7 | ||
151 | (2S)-2-(4-etylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid | A-2S,4§ | czysty | 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. | [19] |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
152 | (2S)-2-(4-etylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid | B-2S,4§ | czysty | 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. | [20] | ||
153 | 2-{4-[(benzyloksy)metyl]-2-okso-1-pirolidy- nylo}butanoamid | A-2,4 | racemat | 101,8 | |||
154 | 2-{4-[(benzyloksy)metyl]-2-okso-1-pirolidyny- lo}butanoamid | B-2,4 | racemat | 119,1 | |||
156 | 2-[4-(2,2-difluorowinyl)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | 2,4 | mieszanina | 6.2.3. potem 6.3.1. | 127,2 | ||
157 | 2-[4-(2,2-difluoroetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | 2,4 | mieszanina | 136,8 | |||
158 | (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid | 2S,4S | czysty | 2.5. | 82,1 | ||
159 | (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid | 2S,4R | czysty | 2.5. | 74,3 | ||
160 | 2-[2-okso-4-(trifluorometylo)-1-pirolidynylo]- butanoamid | A-2,4 | racemat | 121,3. | |||
161 | 2-[2-okso-4-(trifluorometylo)-1-pirolidynylo]- butanoamid | B-2,4 | racemat | 180,3 | |||
163 | 2-[4-(2-metylo-1-propenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | 2,4 | mieszanina | 6.2.1. potem 6.3.2. | 118,1 | ||
164 | 2-(4-butylo-2-okso-1-pirolidynyIo)butanoamid | 2,4 | mieszanina | 2.1.1. potem 2.2. | 108,8 | ||
165 | 2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | 2,4 | mieszanina | 2.1.2. potem 2.2. | [22] | ||
166 | 2-(4-izobutylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid | 2,4 | mieszanina | 6.2.1. potem 6.5. potem 6.3.1. | 120,2 | ||
167 | 2-[4-(2-chloro-6-fluorofenylo)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid | 2,4 | mieszanina | 299/ 301 | |||
169 | 2-[4-(4-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | 2,4 | mieszanina | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 281 | ||
170 | 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | 2,4 | mieszanina | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | |||
173 | 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | 2,4 | mieszanina | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | |||
177 | 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)oktano- amid | 2,4 | mieszanina | 311 | |||
178 | 2-(4-heksylo-2-okso-1 -pirolidynylo)heksanoamid | B-2,4 | racemat | 283 | |||
179 | 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)pentano- amid | A-2,4 | racemat | 269 | |||
180 | (2S)-2-[4-(3-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]-butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 1.1.2.ii potem 1.2.1. potem 1.2.2. | 99,6 | ||
181 | (2S)-2-[4-(3-bromofenyl)-2-okso-1-pirolidynyl- o]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 1.1.2.ii potem 1.2.1. potem 1.2.2 | 116,9 |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
186 | 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | A-2§,4§ | czysty | 177,9 | |||
187 | 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | B-2§,4§ | czysty | 3.1.1a.3.1.1.g. | 177,9 | ||
188 | 2-[4-(2,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoainid | A-2,4 | racemat | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 154,7 | ||
189 | 2-[4-(2,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | B-2,4 | racemat | 178,7 | |||
190 | (2S)-2-[4-(3,5-dibromofenylo)-2-okso-1 -piroli- dynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 201,4 | ||
198 | (2S)-2-[4-(3,5-dibromofenylo)-2-okso-1-piroli- dynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 1.1.2.ii potem 1.2.1. potem 1.2.2. | 118,6 | ||
199 | 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | C-2§,4§ | czysty | 153,8 | |||
200 | 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | D-2§,4§ | czysty | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 154,4 | ||
201 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)butanoamid | 2,4 | mieszanina | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 99,8 | ||
202 | 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | C-2§,4§ | czysty | 111,8 | |||
203 | 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynyIo]- butanoamid | B-2§,4§ | czysty | 113,2 | |||
204 | 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]bu- tanoamid | A-2§,4§ | czysty | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 113,4 | ||
205 | 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-piroIidynylo]- butanoamid | D-2§,4§ | czysty | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 113,4 | ||
206 | 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 147 | |||
207 | 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 6.4 | 115,2 | ||
208 | 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | A-2§,4§ | czysty | 120,7 | |||
209 | 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | C-2§,4§ | czysty | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 123,7 | ||
210 | 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | B-2§,4§ | czysty | 154,26 | |||
211 | 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | D-2§,4§ | czysty | 3.1.1. a.- 3.1.1. g. | 150,9 | ||
212 | (2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 2.1.2. potem 2.2. | 104,4 | ||
213 | (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid | 2S,4S | czysty | 6.2.3. potem 6.3.1. | 76,1 | ||
214 | (2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1 - -pirolidynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 2.1.1. potem 2.2. | 120,9 | ||
215 | (2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1-pi- rolidynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 2.1.1. potem 2.2. | 115,9 | ||
221 | (2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pi- rolidynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 2.1.2. potem 2.2. | 93,9 |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
222 | (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorowinyl)-2-oksopiro- lidynylo]butanoamid | 2S,4R | czysty | 6.2.3. potem 6.3.1. | 104 | ||
223 | (2S)-2-[2-okso-4-(1 H-pirol-1-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 5.8. | [28] | ||
224 | (2S)-2-(4-aIlil-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid | B-2S,4§ | czysty | 2.1.2.ii potem 2.2. | 69,2 | ||
225 | (2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 2.1.2.ii potem 2.2 | 165,4 | ||
226 | (2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 2.1.2.ii potem 2.2 | 171,1 | ||
228 | (2S)-2-(4-allil-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid | A-2S,4§ | czysty | 2.1.2.ii potem 2.2 | 58,3 | ||
230 | (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropylo)-1-pirolidyny- lo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 129,5 | |||
233 | (2S)-2-[(4R)-4-(2-hydroksypropyl)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid | B- 2S,4R,2§ | czysty | 133,0 | |||
234 | (2S)-2-[4-(2-bromo-1 H-pirol-1 -i l )-2-okso-1 -pirolidynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 5.7 | [31] | ||
235 | 2-[4-(3-azydo-2,4,6-trifluorofenylo)-2-okso-1- -pirolidynylo]butanoamid | A-2,4 | racemat | [32] | |||
236 | 2-[4-(3-azydo-2,4,6-trifluorofenylo)-2-okso-1- -pirolidynylo]butanoamid | B-2,4 | racemat | [33] | |||
237 | (2S)-2-[4-(2,5-dibromo-1H-pirol-1-il)-2-okso-1- -pirolidynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | [34] | |||
238 | (2R)-2-[(4S)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid | 2R,4S | czysty | 74,9 | |||
239 | (2R)-2-[(4R)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid | 2R,4R | czysty | 84,8 | |||
251 | (2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-piroli- dynylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 6.2.2. potem 6.3.1 | 68,2 | ||
252 | (2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid | B-2S,4§ | czysty | 6.2.2. potem 6.3.1 | 96,4 | ||
264 | 2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid | 2,4§ | mieszanina | 6.4.1. | 173,2 | ||
265 | 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidy- nylo]butanoamid | 2,4S | mieszanina | 2.4.2. | 110,9 | ||
267 | (2S)-2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid | A-2S,4§ | czysty | 6.4.1. | 103,9 | ||
269 | (2S)-2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)buta- noamid | A-2S,4§ | czysty | 6.4.1. | 146,6 | ||
303 | 3-cykloheksylo-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidy- nylo)propanoamid | 2,4 | mieszanina | 1.3.1. potem 1.3.2. | 281 | ||
304 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)pentano- amid | 2,4 | mieszanina | 1.3.1. potem 1.3.2. | 227 | ||
305 | 2-cykloheksylo-2-(2-okso-4-propylo-1-piro- lidynylo)acetamid | 2,4 | mieszanina | 1.3.1. potem 1.3.2 | 267 | ||
306 | 3-cyklopropylo-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidy- nylo)propanoamid | 2,4 | mieszanina | 1.3.1. potem 1.3.2 | 239 |
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
308 | 5-metylo-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)- heksanoamid | 2,4 | mieszanina | 1.3.1. potem 1.3.2 | 255 | ||
309 | 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)heksano- amid | 2,4 | mieszanina | 1.3.1. potem 1.3.2 | 241 |
Nr 1H NMR | Opis 1H NMR | Rozpusz- czalnik |
[6] | 0,80 (t, 3H); 1,40-1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 1H); 2,10 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,75 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 5H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 4,30 (d, 2H); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,35 (s (szeroki), 1H). | DMSO |
[8] | 0,85 (t, 3H); 1,55-1,70 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,65 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,80 (m, 2H), 4,05 (m, 1H); 4,50 (dd, 1H); 6,80 (s (szeroki), 1H); 7,40 (s (szeroki), 1H); 9,20 (s, 1H). | DMSO |
[9] | 0,65 (t, 3H); 1,40-1,60 (m, 1H); 1,75-1,90 (m, 1H); 2,15 (dd, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,45 (dd, 1H); 2,80-2,95 (m, 1H); 3,25-3,40 (m, 1H); 4,30-4,45 (m, 3H); 7,10 (s (szeroki), 1H); 7,40 (s (szeroki), 1H); 7,50 (s, 1H). | DMSO |
[10] | 0,70-0,90 (m, 3H); 1,40-1,70 (m, 1H); 1,80-1,90 (m, 1H); 2,50-2,90 (m, 4H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,50 (dd, 1H jednego z diastereoizomerów), 3,70 (dd, 1H dwóch diastereoizomerów); 3,80 (dd-t, 1H jednego z diastereoizomerów) 4,30-4,50 (m, 2H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,30 (s (szeroki), 1H); 7,60 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,20 (s (szeroki), 1H). | DMSO |
[11] | 0,75 (t, 3H); 1,55-1,70 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,50 (dd, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,70 (dd, 1H); 3,30 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,70 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H);4,50 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20-7,40 (m, 2H); 7,50 (d, 1H). | DMSO |
[12] | 0,80 (t, 3H); 1,50-1,75 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,45 (dd, 1 H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,75 (dd, 1H); 3,40-3,80 (m, 3H); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,20-7,25 (m, 5H). | DMSO |
[15] | 0,85 (t, 3H); 1,60-1,75 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 1H); 2,55 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,75 (dd, 1H); 3,30 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,50-3,85 (m, 2H); 4,40 (dd, 1H); 6,95 (s (szeroki), 1H); 7,30-7,80 (m, 10H). | DMSO |
[17] | 1,05 (t, 3H); 1,60-1,75 (m, 1H); 1,90-2,20 (m, 1H); 2,70 (dd, 1H); 3,80 (m, 2H); 4,45-4,50 (m, 2H); 5,30 (s (szeroki), 1H); 6,30 (s (szeroki), 1H); 7,70 (s, 1H). | CDCIa |
[18] | 0,80 (t, 3H); 1,50-1,65 (m, 1H); 1,75-1,90 (m, 1H); 2,25 (dd, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,20 (d, 2H); 3,3 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,5 (dd, 1H); 4,05 (dd, 1H jednego z diastereoizomerów); 4,35 (dd, 1H); 6,95 (s (szeroki), 1H); 7,35 (s (szeroki), 1H). | DMSO |
[22] | 0,00-0,005 (m, 2H, przysłonięty sygnałem TMS); 0,40-0,55 (m, 2H); 0,55-0,70 (m, 1H); 0,85-1,00 (t, 3H); 1,25-1,55 (m, 2H); 1,60-1,85 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 1H); 2,05-2,30 (m, 1H); 2,35-2,70 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,45 (dd, 1H); 5,45 (s (szeroki), 1H); 6,20 (s (szeroki), 1H) | DMSO |
[23] | 0,95 (t, 3H); 1,60-1,80 (m, 1H); 1,90-2,10 (m, 1H); 2,60-2,70 (m, 2H); 3,45 (dd, 1H); 3,65 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 5,40 (s (szeroki), 1H); 6,00-6,20 (m, 2H); 6,30 (d, 1H); 7,45 (d, 1H). | DMSO |
[24] | 0,95 (t, 3H); 1,60-1,70 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,40-3,80 (m, 3H); 4,50 (dd, 1H); 5,40 (s (szeroki), 1H); 6,10 (s (szeroki), 1H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,40 (d, 1H). | DMSO |
[25] | 0,80 (t, 3H); 1,60-1,70 (m, 1H); 1,90-2,10 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,60 (dd, 1H); 2,80 (dd, 1H); 3,30-3,60 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 5,50 (s (szeroki), 1H); 6,30 (s (szeroki), 1H); 6,90-7,10 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H). | CDCI3 |
PL 210 121 B1
[26] | 0,90 (t, 3H); 1,60-1,70 (m, 1H); 1,85-2,10 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,55 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,30-3,60 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H);4,50 (dd, 1H); 5,50 (s (szeroki), 1H); 6,30 (s (szeroki), 1H); 6,90-7,10 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H). | CDCI3 |
[27] | 0,70-0,90 (m, 3H); 1,50-1,75 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,50-2,90 (m, 2H); 3,20-3,40 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,50-3,80 (m, 3H); 3,95 (dd, 1H jednego z diastereoizomerów); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki); 7,30 (s (szeroki) 1H); 8,70 (d, 2H); 9,15(d, 1H). | DMSO |
[30] | 0,80 (t, 3H), 1,41-1,63 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,31 (dd, 1H), 6,97 (s (szeroki), 1H), 7,31 (s (szeroki), 1H), 7,94 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). | DMSO |
[31] | 0,84 (t, 3H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H),2,78 (dd, 1H),3,0 (dd, 1H),3,42 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H),4,53 (dd, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,58 (s (szeroki), 1H), 6,21 (s, 2H), 6,25 (s (szeroki), 1H), 6,73 (s, 1H). | CDCI3 |
[32] | 0,83 (t, 3H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 1H), 2,5 (m, przysłonięty sygnałem DMSO), 2,72 (dd, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,39 (dd, 1H), 7,05 (s (szeroki), 1H), 7,42 (m, 2H). | DMSO |
[33] | 0,81 (t, 3H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,5 (m, przysłonięty sygnałem DMSO), 2,72 (dd, 1H), 3,78 (m, H), 3,95 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,05 (s (szeroki), 1H), 7,42 (m, 2H). | DMSO |
[34] | 1,02(t, 3H), 1,63-1,82 (m, 1H), 1,91-2,08 (m, 1H),2,86 (dd, 1H),3,22 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,44 (dd, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 6,13 (s (szeroki), 1H), 6,21 (s, 2H). | CDCIa |
Związki pośrednie o wzorze AA-II
Numer związku | Nazwa chemiczna wg lUPAC | Dane konfiguracyjne | LC/MS MH+ | GC/MS M+. | |
AA1 | chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu etylu | A-3§,1S | czysty | 259 | |
AA2 | chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu etylu | B-3§,1S | czysty | 259 | |
AA3 | chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu 2-(1-adamantylo)etylu | 3,1S | racemat | 393 | |
AA4 | chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu butylu | 3,1S | racemat | 286 | |
AA5 | chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu izopropylu | 3,1S | racemat | 273 |
P r z y k ł a d 8. Test wiązania LBS
[LBS oznacza Levetiracetam Binding Site, porównaj M. Noyer i in., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146.]
Stałą inhibitorową (Ki) związku określano w eksperymentach wiązania kompetycyjnego, przez pomiar wiązania przy jednym stężeniu ligandu radioaktywnego, w stanie równowagi z nieznaczoną badaną substancją w różnych stężeniach. Stężenie badanej substancji hamujące w 50% specyficzne wiązanie radioaktywnego ligandu określa się jako IC50. Równowagowa stała dysocjacji Ki jest proporcjonalna do IC50 i oblicza się ją z zastosowaniem równania Chenga i Prusoffa (Cheng Y. i in., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Zakres stężeń zwykle obejmuje 6 jednostek logarytmicznych, z różnymi stopniami (log 0,3 - 0,5). Testy przeprowadza się jedno- lub dwukrotnie, przy czym każde oznaczenie Ki prowadzi się stosując dwie różne próbki badanej substancji.
Korę mózgu samców szczurów Sprague-Dawley o wadze 200-250 g zhomogenizowano z użyciem homogenizatora Potter S (10 uderzeń przy 1000 obr/min; Braun, Niemcy) w 20 mmolach/l Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmolach/l sacharozy (bufor A). Wszystkie operacje wykonywano w 4°C. Homogenat odwirowano przy 30000 X g przez 15 minut. Otrzymany surowy osad ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 50 mmolach/l Tris-HCl (pH 7,4), (bufor B) i zawiesinę inkubowano 15 minut w 37°C, po czym poddano ją odwirowaniu przy 3 0000 x g przez 15 minut i przemyto dwukrotnie tym samym buforem. Końcowy osad ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze A, przy stężeniu białek w zakresie 15 - 25 mg/ml i przechowywano ją w ciekłym azocie.
PL 210 121 B1
Błony (150-200 μg białek/test) inkubowano przez 120 minut w 4°C, w 0,5 ml buforu (pH 7,4) 50 mmoli/l Tris-HCl, zawierającego 2 mmoli/l MgCl2, 1 - 2·10-9 mol/l [3H]-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu i badaną substancję we wzrastających stężeniach. Niespecyficzne wiązanie (NSB) jest określone jako resztkowe wiązanie obserwowane w obecności substancji wzorcowej w stężeniu (np. 10-3 mol/l lewetiracetamu), przy którym następuje związanie się z zasadniczo wszystkimi receptorami. Wolne i związane z błoną ligandy radioaktywne oddzielono przez szybką filtrację przez filtry z włókna szklanego (równoważne do filtrów Whatman GF/C lub GF/B; VEL, Belgia), wstępnie wymoczonych w 0,1% polietylenoiminie i 10-3 mol/l lewetiracetamu, dla zmniejszenia niespecyficznego wiązania. Próbki i filtry przemyto co najmniej 6 ml buforu 50 mmoli/l Tris-HCl (pH 7,4). Cała procedura filtracji nie przekracza 10 sekund na próbkę. Radioaktywność wychwyconą na filtrach zliczono z użyciem cieczowego licznika scyntylacyjnego β (Tri-Carb 1900 lub TopCount 9206, Camberra Packard, Belgia, lub dowolnego innego równoważnego licznika). Uzyskane dane analizowano skomputeryzowaną metodą dopasowywania krzywej nieliniowej, wykorzystując zbiór równań opisujących kilka modeli wiązań, przy założeniu populacji niezależnych, nie oddziałujących ze sobą receptorów, podlegających prawu działania mas.
Wartości pKi związków według wynalazku wynoszą 6,0 i powyżej 6,0. Szczególnym powinowactwem odznaczają się związki nr: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 32, 33, 38, 41, 46, 47, 81, 86, 87, 92, 93, 95, 103, 119, 127, 142, 149, 151, 152, 157, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 173, 180, 181, 187, 188, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 221, 222, 225, 226, 251, 252, 264, 265, 267,
304, 306, 309.
P r z y k ł a d 9. Model zwierzęcy myszy wrażliwych na dźwięk
Celem tego testu jest oszacowanie siły działania przeciwdrgawkowego związku, na myszach wrażliwych na dźwięk, genetycznym modelem zwierzęcym z atakami odruchowymi. W tym modelu pierwotnej uogólnionej padaczki, ataki są wywoływane bez pobudzenia elektrycznego lub chemicznego, i takie rodzaje ataku są w ich klinicznej fenomenologii podobne, przynajmniej w części, do ataków występujących u ludzi (Loscher W. i Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, str. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Stosowano samce i samice myszy genetycznie wrażliwych na dźwięk (14-28 g; N=10), z odmiany DBA pierwotnie wyselekcjonowanej przez dr. Lehmanna z Laboratory of Acoustic Physiology (Paryż) i hodowanej od roku 1978 w gospodarstwie UCB Pharma Sector. Doświadczenie obejmowało kilka grup, jedna grupa otrzymywała nośnik kontrolny, a inne grupy różne dawki badanego związku. Związki podawano śródotrzewnowo 60 minut przed wzbudzeniem ataków audiogenicznych. Dawki podawano w postępie logarytmicznym, zwykle od 1,0 x 10-5 mol/kg do 1,0 x 10-3 mol/kg, ale jeśli było to konieczne testowano dawki niższe lub wyższe.
Dla testowania zwierzęta umieszczono w małych klatkach, jedna mysz na klatkę, w komorze tłumiącej dźwięk. Po okresie orientowania przez 30 sekund, dostarczano przez 30 sekund bodziec akustyczny (90 dB, 10-20 kHz) przez głośniki umieszczone nad każdą klatką. W czasie tego okresu obserwowano myszy i rejestrowano występowanie 3 faz ataku, a mianowicie szalony bieg, drgawki kloniczne i toniczne. Obliczono proporcję mysz zabezpieczonych przed odpowiednio szalonym biegiem, drgawkami klonicznyni i tonicznymi.
Dla związków czynnych obliczono wartość ED50, czyli dawkę zapewniającą 50% zabezpieczenie, względem grupy kontrolnej, razem z 95% granicami ufności, stosując analizę Probit (SAS/STAT® Software, wersja 6.09, procedura PROBIT) dla liczby zabezpieczonych myszy dla każdej z 3 faz ataku.
Związki według wynalazku odznaczały się wartościami ED50 1,0E-04 lub niższymi od 1,0E-04.
Szczególnie obiecującą aktywność wykazały związki nr: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 32, 33, 38, 41, 46, 47, 81, 86, 87, 92, 93, 95, 151, 152, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 221, 222, 226, 251, 252, 264, 265.
PL 210 121 B1
Claims (10)
1. Pochodne 2-okso-1-pirolidyny o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole gdzie
X oznacza -CONR5R6;
R1 oznacza C1-C6-alkil;
R3 oznacza C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl lub fenyl;
R3a oznacza atom wodoru;
R5 i R6 oznaczają atom wodoru; przy czym
C1-C6-alkil może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca lub grupę azydową;
fenyl może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca i grupę azydową;
C2-C6-alkenyl i C2-C6-alkinyl mogą być ewentualnie podstawione co najmniej jednym atomem chlorowca.
2. Pochodne według zastrz. 1, w których R1 oznacza etyl.
3. Pochodne według zastrz. 1, w których R3 oznacza, C1-C6-alkil lub chlorowco-C2-C6-alkenyl.
4. Pochodne według zastrz. 1, w których R3 oznacza n-propyl lub 2,2-difluorowinyl.
5. Pochodne według zastrz. 1, w postaci czystego enancjomeru.
1
6. Pochodne według zastrz. 1, w których gdy atom węgla, do którego jest przyłączony R1 jest asymetryczny, to występuje on w konfiguracji „S.
7. Pochodna o wzorze (I) wybrana z grupy obejmującej (2S)-2-[(4R)-4-(jodometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; (2S)-2-(2-okso-4-fenylo-1-pirolidynylo)butanoamid; (2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid; (2S)-2-[(4R)-4-(azydometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
azotan {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu;
2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid ;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid ;
(2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2,2-difluorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-{4-[(Z)-2-fluoroetenylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamid;
2-[4-(2-metylo-1-propenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(3-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid ;
(2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
PL 210 121 B1 (2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid ;
2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowaną w zastrz. 1-7.
9. Zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do leczenia padaczki, epileptogenezy, zaburzeń napadowych, drgawek, zaburzeń dwubiegunowych, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, lęku, migreny, nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu przewlekłego i bólu neuropatycznego.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym leczonym stanem jest padaczka, ból neuropatyczny, zaburzenie dwubiegunowe lub migrena.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-02-23 | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL365159A1 PL365159A1 (pl) | 2004-12-27 |
PL210121B1 true PL210121B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=9886259
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL359388A PL212197B1 (pl) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny |
PL380061A PL213669B1 (pl) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny |
PL365159A PL210121B1 (pl) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL359388A PL212197B1 (pl) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny |
PL380061A PL213669B1 (pl) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny |
Country Status (43)
Families Citing this family (157)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7365093B2 (en) * | 1994-08-19 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
JP2004523557A (ja) * | 2001-02-23 | 2004-08-05 | ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | チック、振せん、および関連疾患の治療 |
ATE410412T1 (de) | 2001-08-10 | 2008-10-15 | Ucb Pharma Sa | Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen |
CA2461961A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-17 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders |
CN1604776A (zh) | 2001-10-16 | 2005-04-06 | 记忆药物公司 | 作为用于治疗神经病综合症的pde-4抑制剂的4-(4-烷氧基-3-羟基苯基)-2-吡咯烷酮衍生物 |
AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
AU2004204338A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Ucb | Hydrogenation catalysts |
EP1517893A2 (en) * | 2003-02-03 | 2005-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for producing levetiracetam |
ES2214147B1 (es) | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
TR200503397T1 (tr) * | 2003-03-18 | 2007-03-21 | Hetero Drugs Limited | Levetirasetam'ın yeni kristal formları. |
RU2232578C1 (ru) * | 2003-04-10 | 2004-07-20 | Ахапкина Валентина Ивановна | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
SG169900A1 (en) | 2003-04-16 | 2011-04-29 | Memory Pharm Corp | 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
EP1663968A1 (en) * | 2003-09-05 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
US7629474B2 (en) * | 2003-09-24 | 2009-12-08 | Ucb Pharma S.A. | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
BRPI0417157A (pt) * | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Ucb Sa | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
KR101159870B1 (ko) | 2004-06-11 | 2012-06-25 | 유씨비 소시에떼아노님 | 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법 |
EP1831154B1 (en) * | 2004-06-21 | 2010-01-13 | Warner-Lambert Company LLC | Preparation of pregabalin and related compounds |
US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
WO2006044955A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
CA2610695A1 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Ucb Pharma, S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system |
EP1731149A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-13 | Ucb S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy |
MY143249A (en) * | 2005-09-15 | 2011-04-15 | Ucb Pharma Sa | 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use |
JP2007153755A (ja) * | 2005-12-01 | 2007-06-21 | Gifu Univ | プロリン類縁体 |
WO2007065634A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Ucb Pharma, S.A. | 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses |
US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
LV13630B (en) * | 2006-03-16 | 2007-12-20 | Olainfarm As | Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone |
BRPI0712325A2 (pt) * | 2006-06-08 | 2012-01-10 | Ucb Pharma Sa | processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal |
KR101518427B1 (ko) | 2006-06-15 | 2015-05-08 | 유씨비 파르마 게엠베하 | 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물 |
WO2008021666A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
KR101181194B1 (ko) * | 2006-10-18 | 2012-09-18 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 바이아릴 에터 우레아 화합물 |
WO2008103319A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Ark Diagnostics, Inc. | Compounds and methods for use in detecting gabapentin |
WO2008132139A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
CA2715685C (en) * | 2008-03-03 | 2015-04-28 | Eric Schenkel | Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses |
US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
US20110212944A1 (en) * | 2008-07-01 | 2011-09-01 | Julie Liu | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
JP4644881B2 (ja) * | 2008-09-19 | 2011-03-09 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム錯体の製造方法 |
CN102227217A (zh) | 2008-10-16 | 2011-10-26 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
US8168756B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-01 | Ark Diagnostics, Inc. | Levetiracetam immunoassays |
EP2341777B1 (en) * | 2008-11-07 | 2015-01-21 | NovaBay Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions |
ES2602606T3 (es) * | 2008-11-18 | 2017-02-21 | Ucb Biopharma Sprl | Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina |
KR101689688B1 (ko) * | 2008-11-18 | 2016-12-26 | 유씨비 파마, 에스.에이. | 2옥소1피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형 |
FR2939311A1 (fr) * | 2008-12-08 | 2010-06-11 | Oreal | Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant |
US8563036B2 (en) | 2009-02-09 | 2013-10-22 | Ucb Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam |
US8846411B2 (en) * | 2009-06-11 | 2014-09-30 | Microgenics Corporation | Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam |
US20120171125A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-07-05 | Ucb Pharma, S.A. | Methods for Enhancing the Cognitive Function |
US7939676B2 (en) | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
US8487591B1 (en) | 2009-12-31 | 2013-07-16 | Cirrus Logic, Inc. | Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time |
SI2491045T1 (sl) | 2009-10-23 | 2016-04-29 | Ucb Biopharma Sprl | 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati |
PL389364A1 (pl) | 2009-10-23 | 2011-04-26 | Uniwersytet Jagielloński | Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu |
EP2533645B1 (en) | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
FR2961099B1 (fr) | 2010-06-09 | 2012-06-15 | Oreal | Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques |
FR2961098A1 (fr) | 2010-06-09 | 2011-12-16 | Oreal | Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques |
FR2961101B1 (fr) | 2010-06-09 | 2013-01-25 | Oreal | Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques |
US8866452B1 (en) | 2010-08-11 | 2014-10-21 | Cirrus Logic, Inc. | Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system |
US9510401B1 (en) | 2010-08-24 | 2016-11-29 | Cirrus Logic, Inc. | Reduced standby power in an electronic power control system |
US8466297B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-18 | Milan Soukup | Manufacturing process for (S)-Pregabalin |
CA2818025A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
US20120214859A1 (en) * | 2011-02-09 | 2012-08-23 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
ME02351B (me) | 2011-04-18 | 2016-06-20 | Ucb Biopharma Sprl | Derivati 2 -oxo- 1-imidazolidinil imidazotiadiazol |
CN103636109B (zh) | 2011-06-03 | 2016-08-17 | 塞瑞斯逻辑公司 | 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统 |
IN2014CN03043A (pl) | 2011-09-30 | 2015-07-03 | Univ Tufts | |
WO2013100568A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke |
TW201408293A (zh) * | 2012-07-05 | 2014-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途 |
TW201408294A (zh) * | 2012-07-05 | 2014-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除 |
CA2885369A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
DK2928865T3 (en) | 2012-12-07 | 2018-06-18 | Merck Sharp & Dohme | BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE |
WO2014087367A2 (en) * | 2012-12-09 | 2014-06-12 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications |
EP2945942B1 (en) | 2013-01-18 | 2018-05-09 | ARK Diagnostics, Inc. | Voriconazole immunoassays |
ES2674704T3 (es) | 2013-02-13 | 2018-07-03 | Ark Diagnostics, Inc. | Inmunoensayos de posaconazol |
CA2904180C (en) | 2013-03-13 | 2022-05-10 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
AR095442A1 (es) | 2013-03-13 | 2015-10-14 | Univ Tufts | Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso |
EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
CN103342672B (zh) * | 2013-07-02 | 2015-12-23 | 扬州大学 | 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法 |
JP6465634B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-02-06 | 株式会社日本触媒 | 環状アミド基含有重合体 |
JP6453632B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-01-16 | 株式会社日本触媒 | 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法 |
EP3083569B1 (en) | 2013-12-20 | 2022-01-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
CN104098497B (zh) * | 2014-06-17 | 2016-04-13 | 王庚禹 | 一种新的酰胺类化合物 |
WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
US20180021307A1 (en) | 2015-02-20 | 2018-01-25 | Ucb Biopharma Sprl | Combination Treatment |
WO2016191435A1 (en) * | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Peng Wang | Processes to produce brivaracetam |
CN108689968B (zh) * | 2015-05-25 | 2020-09-15 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 |
CN106365986B (zh) * | 2015-07-21 | 2019-01-08 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 |
CN107922457B (zh) | 2015-06-19 | 2022-05-13 | 森托瑞恩生物制药公司 | 用于控制药物释放的递送系统 |
WO2016205739A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Belew Mekonnen | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2017076737A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Ucb Biopharma Sprl | Continuous process for preparing brivaracetam |
SI3371150T1 (sl) | 2015-11-03 | 2021-11-30 | UCB Biopharma SRL | Postopek za pripravo brivaracetama |
CN106748748B (zh) * | 2015-11-10 | 2021-08-24 | 成都国为生物医药有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体 |
EP3397253A1 (en) | 2015-12-30 | 2018-11-07 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
CN105646319B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-05-18 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
EP3452447A4 (en) | 2016-05-03 | 2019-12-18 | The Regents of The University of California | IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS |
RU2629117C1 (ru) * | 2016-06-14 | 2017-08-24 | Сизов Владимир Владимирович | Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида |
CN107513031B (zh) * | 2016-06-16 | 2022-08-02 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 |
BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
AU2018210393A1 (en) | 2017-01-20 | 2019-07-25 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor |
WO2018141276A1 (zh) * | 2017-02-05 | 2018-08-09 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法 |
CN106866483A (zh) * | 2017-02-05 | 2017-06-20 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 布瓦西坦的晶型c及其制备方法 |
CN108503610B (zh) | 2017-02-24 | 2019-09-13 | 北京艾百诺医药股份有限公司 | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 |
CN108658831B (zh) * | 2017-03-30 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法 |
EP3615513B1 (en) | 2017-04-24 | 2022-07-20 | Tesaro, Inc. | Methods of manufacturing of niraparib |
JP7221227B2 (ja) | 2017-06-30 | 2023-02-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 発毛を調節するための組成物及び方法 |
CN107793342A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-03-13 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
CN107721896A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-02-23 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦的中间体的制备方法 |
MX2020005472A (es) | 2017-11-30 | 2020-11-11 | Centurion Biopharma Corp | Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide. |
CN111712511B (zh) | 2017-11-30 | 2024-07-16 | 拉德克斯公司 | 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物 |
WO2019152536A1 (en) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway |
CN108147988B (zh) * | 2018-02-13 | 2020-10-02 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 |
CN108530402B (zh) * | 2018-04-10 | 2020-06-26 | 浙江工业大学 | 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法 |
EP3566760A1 (en) * | 2018-05-07 | 2019-11-13 | Universite Libre De Bruxelles | Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube |
ES2947618T3 (es) | 2018-05-08 | 2023-08-14 | UCB Biopharma SRL | Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona |
CN112601749B (zh) | 2018-06-19 | 2024-03-26 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物,组合物和方法 |
CN110615744B (zh) * | 2018-06-20 | 2023-01-06 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 |
WO2020006489A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | The Regents Of The University Of California | New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections |
RU2699669C1 (ru) * | 2018-07-04 | 2019-09-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
SG11202100429TA (en) | 2018-07-27 | 2021-02-25 | California Inst Of Techn | Cdk inhibitors and uses thereof |
US11214568B2 (en) | 2018-10-18 | 2022-01-04 | California Institute Of Technology | Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same |
US20220047548A1 (en) | 2018-12-04 | 2022-02-17 | Metys Pharmaceuticals AG | SYNERGISTIC COMPOSITIONS COMPRISING (R)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)BUTANAMIDE AND (S)-2-(2-e OXOPYRROLEDIN-1-YL)BUTANAMEDE IN A NON-RACEMIC RATIO |
CN109932442A (zh) * | 2019-03-04 | 2019-06-25 | 成都美域高制药有限公司 | 一种布瓦西坦异构体的检测方法 |
WO2020198323A1 (en) | 2019-03-25 | 2020-10-01 | California Institute Of Technology | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
SG11202112827QA (en) | 2019-06-04 | 2021-12-30 | Hager Biosciences Llc | Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists |
CN110357752A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-10-22 | 中国工程物理研究院化工材料研究所 | 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法 |
RU2732245C1 (ru) * | 2019-08-30 | 2020-09-14 | Ооо "Валента-Интеллект" | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения |
CN110551050A (zh) * | 2019-09-02 | 2019-12-10 | 南通大学 | 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法 |
US10781170B1 (en) | 2019-10-21 | 2020-09-22 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for preparing Brivaracetam |
US20230100559A1 (en) | 2020-01-07 | 2023-03-30 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism |
EP4087847A4 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-28 | The Regents of the University of California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES |
US20230174460A1 (en) | 2020-04-21 | 2023-06-08 | President And Fellowes Of Harvard College | Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease |
LV15614A (lv) | 2020-07-30 | 2022-02-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi |
US20230265082A1 (en) | 2020-08-10 | 2023-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
CA3191166A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
WO2022035806A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
CN116323571A (zh) | 2020-10-23 | 2023-06-23 | 丹娜法伯癌症研究院 | 肌酸激酶(ck)的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途 |
WO2022133237A2 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Cornell University | Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak |
WO2022140289A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Cornell University | Peptide-linked drug delivery system |
US20240132480A1 (en) | 2021-01-08 | 2024-04-25 | Cornell University | Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase |
US11400074B1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-02 | Divi's Laboratories Ltd. | Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam |
US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
CN114948953A (zh) * | 2021-06-29 | 2022-08-30 | 四川大学华西医院 | 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途 |
CN113511994B (zh) * | 2021-08-16 | 2023-03-21 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
CN114634437B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-05-30 | 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 | 一种布瓦西坦的简易制备方法 |
US11884623B2 (en) | 2022-05-23 | 2024-01-30 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam |
WO2023250157A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Cornell University | Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase |
WO2024013209A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2024049236A1 (ko) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 고려대학교 산학협력단 | 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법 |
WO2024163711A1 (en) | 2023-02-02 | 2024-08-08 | Osmoses Inc. | Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation |
EP4431086A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-18 | Adalvo Limited | Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE92031C (pl) | ||||
DD92031A (pl) * | ||||
US2836599A (en) * | 1957-03-07 | 1958-05-27 | Aerojet General Co | Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams |
GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
GB1039113A (en) | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
US4008281A (en) | 1973-12-03 | 1977-02-15 | Monsanto Company | Asymmetric catalysis |
HU177239B (hu) | 1974-10-15 | 1981-08-28 | Monsanto Co | Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével |
GB8412358D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
CN1015542B (zh) * | 1984-05-15 | 1992-02-19 | 尤西比公司 | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
JPS60166692A (ja) | 1984-09-28 | 1985-08-29 | Kazuo Achinami | 新規不斉還元試薬 |
CH666891A5 (de) * | 1985-11-26 | 1988-08-31 | Lonza Ag | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. |
DE3719873A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-29 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure |
JPH0757758B2 (ja) | 1988-10-24 | 1995-06-21 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム―ホスフィン錯体 |
GB8827389D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
SK279285B6 (sk) * | 1991-05-02 | 1998-09-09 | Daiichi Pharmaceutical Co. | Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin |
US5171892A (en) | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
GB9319732D0 (en) | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
JPH1180027A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 向知性薬 |
TW544311B (en) * | 1998-08-06 | 2003-08-01 | Daiichi Seiyaku Co | Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies |
CZ20001055A3 (cs) * | 1998-10-02 | 2000-08-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nové laktamové inhibitory metaloproteázy |
ATE361751T1 (de) | 1999-12-01 | 2007-06-15 | Ucb Sa | Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz |
GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
-
2000
- 2000-02-23 GB GBGB0004297.8A patent/GB0004297D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-21 AU AU5214401A patent/AU5214401A/xx active Pending
- 2001-02-21 MX MXPA02008056A patent/MXPA02008056A/es active IP Right Grant
- 2001-02-21 ES ES04008270T patent/ES2355140T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 AU AU2001252144A patent/AU2001252144C1/en not_active Expired
- 2001-02-21 PT PT04007878T patent/PT1452524E/pt unknown
- 2001-02-21 RS YUP-632/02A patent/RS50455B/sr unknown
- 2001-02-21 HU HU0204526A patent/HU229514B1/hu unknown
- 2001-02-21 PL PL359388A patent/PL212197B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 RU RU2006125756/04A patent/RU2355680C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 KR KR1020027010960A patent/KR100816185B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-02-21 ES ES01925354T patent/ES2248307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CZ CZ2005-763A patent/CZ304702B6/cs unknown
- 2001-02-21 AT AT01940256T patent/ATE282592T1/de active
- 2001-02-21 PT PT04007733T patent/PT1447399E/pt unknown
- 2001-02-21 ES ES04007733T patent/ES2264060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 AU AU73896/01A patent/AU778510B2/en not_active Ceased
- 2001-02-21 CN CNB2005100713086A patent/CN1303066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 EP EP05012174A patent/EP1577296A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-21 WO PCT/EP2001/001992 patent/WO2001062726A2/en active Application Filing
- 2001-02-21 NZ NZ520448A patent/NZ520448A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 CZ CZ20022849A patent/CZ20022849A3/cs unknown
- 2001-02-21 DK DK04007733T patent/DK1447399T3/da active
- 2001-02-21 ES ES04007878T patent/ES2334998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 AT AT04007733T patent/ATE325093T1/de active
- 2001-02-21 CN CNB018055079A patent/CN1179944C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 CO CO01013823A patent/CO5280059A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 KR KR1020057016175A patent/KR100720784B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-02-21 MY MYPI20010775A patent/MY138966A/en unknown
- 2001-02-21 EP EP04007733A patent/EP1447399B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 ME MEP-2009-61A patent/ME00595B/me unknown
- 2001-02-21 BR BRPI0108664A patent/BRPI0108664B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 PL PL380061A patent/PL213669B1/pl unknown
- 2001-02-21 DE DE60113514T patent/DE60113514T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 BR BR0108657-0A patent/BR0108657A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 RU RU2002124522A patent/RU2291860C3/ru active
- 2001-02-21 EP EP01925354A patent/EP1265862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 EP EP04007878A patent/EP1452524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 RO ROA200201141A patent/RO121597B1/ro unknown
- 2001-02-21 CN CNA2005100999524A patent/CN1740151A/zh active Pending
- 2001-02-21 EP EP01940256A patent/EP1263727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 MY MYPI20053631A patent/MY139420A/en unknown
- 2001-02-21 CZ CZ2002-2850A patent/CZ304420B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 HU HU0300196A patent/HUP0300196A3/hu unknown
- 2001-02-21 MX MXPA02008206A patent/MXPA02008206A/es active IP Right Grant
- 2001-02-21 EP EP05013657A patent/EP1604979A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-21 JP JP2001561734A patent/JP4121744B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 DE DE60143493T patent/DE60143493D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 DE DE60140222T patent/DE60140222D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CN CNA2005100999539A patent/CN1740150A/zh active Pending
- 2001-02-21 EP EP04030940A patent/EP1577295A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-21 SI SI200130451T patent/SI1265862T1/sl unknown
- 2001-02-21 MY MYPI20010763A patent/MY127149A/en unknown
- 2001-02-21 RS YUP-631/02A patent/RS50454B/sr unknown
- 2001-02-21 RU RU2002124865/04A patent/RU2292336C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 AT AT04008270T patent/ATE488500T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 IL IL15075701A patent/IL150757A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 ES ES01940256T patent/ES2231501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 DK DK04007878.4T patent/DK1452524T3/da active
- 2001-02-21 EG EG20010172A patent/EG24375A/xx active
- 2001-02-21 DK DK01925354T patent/DK1265862T3/da active
- 2001-02-21 KR KR1020057016174A patent/KR100681580B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 AT AT04007878T patent/ATE445597T1/de active
- 2001-02-21 IL IL15084201A patent/IL150842A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-21 CA CA002401033A patent/CA2401033C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 US US10/204,275 patent/US6713635B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 KR KR1020027010984A patent/KR100759145B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 DE DE60119397T patent/DE60119397T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CO CO01013822A patent/CO5271667A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 WO PCT/EP2001/001956 patent/WO2001064637A1/en active Application Filing
- 2001-02-21 DE DE60107216T patent/DE60107216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CN CNB018054455A patent/CN1208319C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 HU HU0500902A patent/HU230270B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-02-21 PL PL365159A patent/PL210121B1/pl unknown
- 2001-02-21 MY MYPI20052965A patent/MY140593A/en unknown
- 2001-02-21 EP EP04008270A patent/EP1477478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 JP JP2001563480A patent/JP4081275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 RO ROA200201076A patent/RO121559B1/ro unknown
- 2001-02-21 CA CA002401048A patent/CA2401048C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 AT AT01925354T patent/ATE304999T1/de active
- 2001-03-13 TW TW095112075A patent/TW200626545A/zh unknown
- 2001-03-13 TW TW095112074A patent/TW200626544A/zh unknown
- 2001-04-01 SA SA01220027A patent/SA01220027B1/ar unknown
- 2001-04-24 SA SA01220078A patent/SA01220078B1/ar unknown
-
2002
- 2002-02-21 US US10/204,266 patent/US6784197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-16 ZA ZA200205671A patent/ZA200205671B/en unknown
- 2002-07-16 IS IS6472A patent/IS2119B/is unknown
- 2002-07-22 ZA ZA200205837A patent/ZA200205837B/en unknown
- 2002-07-22 IL IL150842A patent/IL150842A/en unknown
- 2002-07-23 IS IS6481A patent/IS2176B/is unknown
- 2002-08-14 BG BG107004A patent/BG65923B1/bg unknown
- 2002-08-20 BG BG107016A patent/BG65783B1/bg unknown
- 2002-08-20 BG BG109297A patent/BG109297A/en unknown
- 2002-08-22 NO NO20023995A patent/NO324051B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 NO NO20023997A patent/NO324485B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-08-26 CU CU20020181A patent/CU23293B7/es not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 CU CU20020180A patent/CU23201A3/es unknown
-
2003
- 2003-07-01 US US10/609,544 patent/US6858740B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 HK HK03104916.0A patent/HK1052516B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 HK HK03104935.7A patent/HK1052695B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-28 US US10/694,090 patent/US6806287B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-28 US US10/693,917 patent/US6911461B2/en active Active
-
2004
- 2004-04-15 US US10/824,345 patent/US6969770B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-04 US US11/028,039 patent/US7217826B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-27 US US11/043,176 patent/US7358276B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-27 US US11/043,145 patent/US20050171187A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-09 IL IL166768A patent/IL166768A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-17 AU AU2005200718A patent/AU2005200718B2/en not_active Ceased
- 2005-02-17 AU AU2005200717A patent/AU2005200717B2/en not_active Ceased
- 2005-06-29 IS IS7919A patent/IS7919A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7921A patent/IS7921A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7923A patent/IS7923A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7918A patent/IS7918A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7920A patent/IS7920A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7922A patent/IS2754B/is unknown
- 2005-07-27 JP JP2005217433A patent/JP2006022107A/ja active Pending
- 2005-07-27 NO NO20053644A patent/NO20053644L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-07-27 NO NO20053645A patent/NO20053645L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-07-27 JP JP2005217442A patent/JP4938259B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-09 IL IL170181A patent/IL170181A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-08-11 RU RU2005125569/04A patent/RU2005125569A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-08-12 RU RU2005125645/04A patent/RU2005125645A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 BG BG109297A patent/BG65803B1/bg unknown
-
2006
- 2006-07-28 CY CY20061101045T patent/CY1105517T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-10 JP JP2007102379A patent/JP4769756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-13 US US12/000,512 patent/US7692028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-11 CY CY20101100031T patent/CY1109718T1/el unknown
- 2010-02-17 US US12/656,808 patent/US8034958B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-31 US US13/222,477 patent/US8492416B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-03-08 NO NO2016005C patent/NO2016005I1/no unknown
- 2016-03-09 BE BE2016C012C patent/BE2016C012I2/fr unknown
- 2016-03-11 LU LU92993C patent/LU92993I2/xx unknown
- 2016-04-13 HU HUS1600017C patent/HUS1600017I1/hu unknown
- 2016-05-04 LT LTPA2016013C patent/LTC1265862I2/lt unknown
- 2016-05-25 FR FR16C1001C patent/FR16C1001I2/fr active Active
- 2016-05-27 NL NL300815C patent/NL300815I2/nl unknown
- 2016-06-30 CY CY2016022C patent/CY2016022I2/el unknown
-
2023
- 2023-06-20 NO NO2023025C patent/NO2023025I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL210121B1 (pl) | Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny | |
AU2001252144A1 (en) | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses | |
TW200538436A (en) | (2S)-2-[(4s)-4-(2, 2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamides and their uses | |
AU2005203271A1 (en) | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses | |
AU2005203275A1 (en) | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses | |
TW200538435A (en) | (2S)-2-[4-(2, 2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanoic acids and their uses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DISD | Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model |
Ref document number: 380062 Country of ref document: PL |
|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
RECP | Rectifications of patent specification |