PL210121B1 - Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny - Google Patents

Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny

Info

Publication number
PL210121B1
PL210121B1 PL365159A PL36515901A PL210121B1 PL 210121 B1 PL210121 B1 PL 210121B1 PL 365159 A PL365159 A PL 365159A PL 36515901 A PL36515901 A PL 36515901A PL 210121 B1 PL210121 B1 PL 210121B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxo
butanamide
pyrrolidinyl
mixture
synthesis
Prior art date
Application number
PL365159A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365159A1 (pl
Inventor
Edmond Differding
Benoit Kenda
Bénédicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210121(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of PL365159A1 publication Critical patent/PL365159A1/pl
Publication of PL210121B1 publication Critical patent/PL210121B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne i zastosowania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny jako farmaceutyków.
W europejskim opisie patentowym nr 0162 03 6 B1 ujawniono (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid, znany pod międzynarodową nazwą zwyczajową lewetiracetam.
Ujawniono, że lewoskrętny związek lewetiracetam jest środkiem ochronnym do leczenia i zapobiegania atakom typu niedotlenienia i niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego. Związek ten jest również skuteczny w leczeniu padaczki, wskazania terapeutycznego wobec którego wykazano, że prawoskrętny enancjomer, (R)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid, znany również z europejskiego opisu patentowego nr 0165919 B1, nie wykazuje żadnej aktywności (A.J. GOWER i in., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Racemiczny a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid i jego analogi są znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1309692. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3459738 ujawniono pochodne 2-okso-1-pirolidynoacetamidu. W europejskim opisie patentowym nr 0645139 B1 ujawniono działanie przeciwlękowe lewetiracetamu. W zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT/EP00/11808 ujawniono zastosowanie lewetiracetamu do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń dwubiegunowych, migreny, bólu przewlekłego i neuropatycznego, jak również połączenia lewetiracetamu z co najmniej jednym związkiem powodujące hamowanie czynności neuronów za pośrednictwem receptorów GABAA.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne analogi lewetiracetamu, zwłaszcza podstawione dodatkowo w pierścieniu pirolidynowym, odznaczają się wyraźnie lepszymi właściwościami terapeutycznymi.
Wynalazek dotyczy pochodnych 2-okso-1-pirolidyny o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli
gdzie
X oznacza -CONR5R6;
R1 oznacza C1-C6-alkil;
R3 oznacza C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl lub fenyl;
R3a oznacza atom wodoru;
R5 i R6 oznaczają atom wodoru; przy czym
C1-C6-alkil może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca lub grupę azydową;
fenyl może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca i grupę azydową;
C2-C6-alkenyl i C2-C6-alkinyl mogą być ewentualnie podstawione co najmniej jednym atomem chlorowca.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza etyl.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3 oznacza C1-C6-alkil lub chlorowco-C2-C6-alkenyl.
Równie korzystne są pochodne według wynalazku, w których R3 oznacza n-propyl lub 2,2-difluorowinyl. Korzystne są pochodne według wynalazku w postaci czystego enancjomeru.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których gdy atom węgla, do którego jest przyłączony R1 jest asymetryczny, to występuje on w konfiguracji „S”.
Szczególnie korzystna jest pochodna według wynalazku o wzorze (I) wybrana z grupy obejmującej (2S)-2-[(4R)-4-(jodometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-(2-okso-4-fenylo-1-pirolidynylo)butanoamid;
(2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
PL 210 121 B1 (2S)-2-[(4R)-4-(azydometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
azotan {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu;
2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2,2-difluorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-{4-[(Z)-2-fluoroetenylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamid;
2-[4-{2-metylo-1-propenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(3-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, który jako substancję czynną zawiera pochodną 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowaną powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia padaczki, epileptogenezy, zaburzeń napadowych, drgawek, zaburzeń dwubiegunowych, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, lęku, migreny, nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu przewlekłego i bólu neuropatycznego. Korzystnie leczonym stanem jest padaczka, ból neuropatyczny, zaburzenie dwubiegunowe lub migrena.
Stosowane w opisie określenie „alkil obejmuje nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchach prostych, rozgałęzionych lub cyklicznych, albo połączenia tych grup, 1-6 atomów węgla w przypadku niecyklicznego alkilu i 3-6 atomów węgla w przypadku cykloalkilu. Grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę azydową.
Korzystnymi grupami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo- lub tert-butyl i 2,2,2-trimetyloetyl, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowca, takie jak trifluorometyl, trichlorometyl, 2,2,2-trichloroetyl, 1,1-dimetylo-2,2-dibromoetyl i 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetyl.
Stosowane w opisie określenie „alkenyl zdefiniowano jako rozgałęzione i nierozgałęzione, nienasycone grupy węglowodorowe zawierające co najmniej jedno wiązanie podwójne, takie jak etenyl (= winyl), 1-metylo-1-etenyl, 2,2-dimetylo-1-etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allil), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 3-metylo-1-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl i tym podobne, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowca, przy czym atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu.
Stosowane w opisie określenie „alkinyl zdefiniowano jako jednowartościowe, rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy węglowodorowe zawierające co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel, np. etynyl, 2-propynyl (= propargil) i tym podobne, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowca, takie jak chlorowcoetynyl.
Grupy, w przypadku których rozgałęzione ich pochodne są typowo określane przedrostkiem, takim jak „n, „sec, „izo i tym podobne (np. „n-propyl, „sec-butyl), jeśli nie zaznaczono inaczej, występują jako postać „n.
PL 210 121 B1
Stosowane w opisie określenie „atom chlorowca obejmuje atomy Cl, Br, F, J.
Określenie „grupa azydowa oznacza grupę o wzorze -N3.
1
We wszystkich wyżej wymienionych zakresach, gdy atom, do którego jest przyłączony R1 jest asymetryczny, to korzystnie występuje w konfiguracji „S, „Farmaceutycznie dopuszczalne sole zgodnie z wynalazkiem obejmują terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole zasad i kwasów, które mogą tworzyć związki o wzorze I.
Sól addycyjna z kwasem tworzy związek o wzorze I, który występuje w wolnej postaci jako zasada, i można ją otrzymać przez podziałanie na wolną zasadę odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, np. kwas chlorowcowodorowy, taki jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne; albo kwas organiczny, taki np. jak kwas octowy, hydroksyoctowy, propionowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i tym podobne.
Związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatu. Takimi solwatami są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
Wiele związków o wzorze I i niektóre odpowiednie związki pośrednie mają w swojej strukturze co najmniej jedno centrum stereogeniczne. Centrum stereogeniczne może występować w konfiguracji R lub S, przy czym oznaczenie R i S jest stosowane zgodnie z regułami opisanymi w Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
Wynalazek dotyczy również wszystkich postaci stereoizomerycznych, takich jak postacie enancjomeryczne i diastereoizomeryczne związków o wzorze I lub ich mieszanin (w tym wszystkich możliwych mieszanin stereoizomerów).
Ponadto pewne związki o wzorze I zawierające grupy alkenylowe mogą występować jako izomery Z (zusammen) lub E (entgegen).
Wielokrotne podstawniki w pierścieniu pirolidonowym mogą również znajdować się wobec siebie w pozycji cis lub trans, względem płaszczyzny pierścienia pirolidonowego.
Niektóre związki o wzorze I mogą występować również w postaciach tautomerycznych.
W przypadku niniejszego wynalazku odniesienia do związku lub związków dotyczą tego związku we wszystkich możliwych postaciach izomerycznych oraz ich mieszanin, o ile szczególna postać izomeryczna nie jest konkretnie wymieniona.
Związki o wzorze I mogą tworzyć proleki.
Stosowane w opisie określenie „prolek obejmuje postacie związków szybko ulegających przemianie in vivo w związek macierzysty według wynalazku, np. przez hydrolizę we krwi. Proleki są związkami mającymi grupy usuwalne drogą przemiany biologicznej, przed wykazaniem działania farmakologicznego. Takie grupy obejmują ugrupowania łatwo odszczepiane in vivo ze związków, w których się znajdują, przy czym związek po odszczepieniu pozostaje lub staje się farmakologicznie czynny. Metabolicznie odszczepialne grupy tworzą klasę grup dobrze znanych fachowcom. Obejmują one, ale nie wyłącznie, takie grupy jak alkanoil (czyli acetyl, propionyl, butyryl, i tym podobne), niepodstawiony i podstawiony karbocykliczny aroil (taki jak benzoil, podstawiony benzoil oraz 1- i 2-naftoil), alkoksykarbonyl (taki jak etoksykarbonyl), trialkilosilil (taki jak trimetylo- i trietylosilil), ugrupowania monoestrów utworzone z kwasami dikarboksylowymi (takie jak sukcynil), ugrupowania fosforanu, siarczanu lub sulfonianu, sulfonyl, sulfinyl, i tym podobne. Związki mające grupy metabolicznie odszczepialne mogą wykazywać polepszoną dostępność biologiczną, będącą wynikiem zwiększonej rozpuszczalności i/lub szybkości absorpcji, co jest skutkiem obecności w związku macierzystym grup metabolicznie odszczepialnych, T. Higuchi i V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery System, tom 14 the A.C.S. of the Symposium Series; „Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Związki o wzorze I według wynalazku można wytwarzać analogicznie do typowych sposobów znanych fachowcom w dziedzinie syntez w chemii organicznej.
Poniższy opis sposobów przedstawia pewne drogi syntezy w sposób ilustracyjny. Inne alternatywne i/lub analogiczne sposoby są oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie. Przy opisie podstawników znak „ = to „oznacza, a „2' znaczy „jest inny niż.
A. Cyklizacja aminoestru
Aminoester o wzorze AA-II poddaje się cyklizacji, przy czym Q1 razem z atomem tlenu, do którego jest przyłączony, oznacza grupę odszczepiającą się, zwłaszcza Q1 oznacza alkil, w szczególności liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla.
PL 210 121 B1
(ΑΑ-ΙΙ) (I) 1
Q1 = metyl lub etyl. Reakcja jako taka jest znana i zwykle prowadzi się ją w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C w obecności katalizatora, takiego jak kwas octowy, hydroksybenzotriazol lub 2-hydroksypirydyna.
Q1 ψ metyl lub etyl. Ester o wzorze AA-II hydrolizuje się w warunkach kwasowych lub zasadowych, a następnie poddaje się cyklizacji w zwykłych warunkach syntezy peptydów, z użyciem środków sprzęgających, np. dicykloheksylokarbodiimidu (Bodanszky M., Bodanszky A., w „The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, 1984).
A.1 Synteza AA-II przez przyłączenie pochodnej itakonianowej
2a 3a 3 2 2
Związki o wzorze AA-II, w którym R2a = R3a = H i R3 = COOQ2, gdzie Q2 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil, ewentualnie optycznie czynny, otrzymuje się drogą reakcji związku o wzorze AA-III z pochodną itakonianową o wzorze AA-IV, zgodnie z równaniem:
Reakcję tę można przeprowadzić zgodnie z procedurą opisaną w publikacji: Street L.J., Baker R., Book T., Kneen CO., ManLeod A.M., Merchant K.J., Showell G.A., Saunders J., Herbert R.H., Freedman S.B., Harley E.A., J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.
A.2 Synteza AA-II przez redukcyjne aminowanie
Związki o wzorze AA-II można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie związku o wzorze AA-V związkiem o wzorze AA-III zgodnie z równaniem:
Reakcję tę można przeprowadzić stosując warunki opisane w publikacji Abdel-Magid A.F., Harris B.D., Maryanoff CA., Synlett (1994), 81-83. Alternatywnie, gdy X oznacza CONR5R6, aminę AA-II można połączyć poprzez grupę amidową ze stałym nośnikiem (np. żywicą Rink).
Związki o wzorze AA-V można wytwarzać jednym z następujących sposobów.
PL 210 121 B1
A. 2.1 Aldehyd o wzorze AA-VI alkiluje się z użyciem chlorowcooctanu alkilu o wzorze AA-VII, w którym X1 oznacza atom chlorowca, stosując pośrednie enaminy, tak jak to opisano w publikacji Whitessell J.K., Whitessell M.A., Synthesis, (1983), 517-536, albo stosując hydrazony, tak jak to opisano w publikacji Corey E.J., Enders D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14, z następującą po tym ozonolizą.
A.2.2. Nitroester o wzorze AA-VIII można przeprowadzić w związek AA-V działając na jego sprzężoną zasadę kwasem siarkowym w metanolu i poddając hydrolizie pośredni dimetyloacetal (reakcja Nefa, tak jak w publikacji Urpi F., Vilarrasa J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). Nitroester o wzorze AA-VIII można wytwarzać w sposób opisany przez Horni A., Hubacek I., Hesse M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3. Ester AA-X alkiluje się z użyciem halogenku allilu AA-IX (X1= atom chlorowca) w obecności mocnej zasady (np. diizopropyloamidku litu), po czym prowadzi się redukcyjną ozonolizę nienasyconego estru, tak jak to opisano w publikacji Amruta Reddy P., Hsiang B.C.H., Latifi T.N., Hill M.W.,
Woodward K.E., Rothman S.M., Ferrendelli J.A., Covey D.F., J. Med. Chem. (1996), 39, 1898-1906.
A.3 Synteza AA-II przez alkilowanie γ-chlorowcoestru
Związki o wzorze AA-II, w którym X = -CONR5R6, można wytwarzać przez alkilowanie γ-chlorowcoestru AA-XI, w którym X2 oznacza atom chlorowca, z użyciem aminy AA-III.
Reakcję można przeprowadzić stosując warunki opisane w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 2225322 A. Syntezę estru AA-XI opisano w części B.
A4. Synteza AA-II przez redukcyjne aminowanie pochodnych 5-hydroksylaktonu
Związki o wzorze AA-II, w którym X = CONR5R6, a Q1 = H, można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie 5-hydroksylaktonu o wzorze AA-XII z użyciem aminy o wzorze AA-III, zgodnie z równaniem:
PL 210 121 B1
B. Kondensacja aminy z pochodną γ-chlorowcokwasu
Gdy we wzorze I X = CONR5R6 a R2a = H, związek o wzorze AA-XIII poddaje się reakcji z aminą o wzorze AA-III, zgodnie z równaniem:
gdzie X3 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom jodu lub chloru, X4 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru. Reakcję tę można prowadzić w sposób opisany w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 2225322 A.
Związki o wzorze AA-XIII można otrzymać przez otwarcie pierścienia laktonu o wzorze AA-XIV w obecności środka chlorowcującego, np. TMSI, SOCl2/ZnCl2 (w razie potrzeby, z następującym po tym chlorowcowaniem otrzymanego chlorowcokwasu (X4 = OH)), zgodnie z równaniem:
Reakcję otwarcia pierścienia laktonu AA-XIV można prowadzić zgodnie z procedurą opisaną w publikacji: Mazzini C, Lebreton J., Alphand V., Furstoss R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195-1196 oraz Olah G.A., Narang S.C., Gupta B.G.B., Malhotra R., J. Org. Chem. (1979), 44, 1247-1250. Chlorowcowanie (X4 = OH) lub estryfikację (X4 = OQ1) otrzymanego chlorowcokwasu (X4 = OH) można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
Laktony o wzorze AA-XIV można wytwarzać jednym z następujących sposobów.
B.1. Uwodornianie lub sprzężone przyłączenie związku metaloorganicznego
Związki o wzorze AA-XIV, w którym R2a = R4a = H, można otrzymać przez uwodornianie α,β-nienasyconego laktonu o wzorze AA-XIV, albo przez sprzężone przyłączenie związku metaloorganicznego o wzorze R3M, gdzie M oznacza Li, Na, Mg lub Zn, do związku AA-XV, ewentualnie katalizowane
PL 210 121 B1
Rekcję tę można prowadzić zgodnie z procedurami opisanymi w publikacjach: Alexakis A., Berlan J., Besace Y., Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047-1050; Lipshutz B.H., Ellsworth E.L., SiahaanT., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 1351-1358, albo w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
B.2 Redukcja pochodnej bursztynianu
Gdy we wzorze AA-XIV R2 = R2a = H: redukcję kwasu karboksylowego AA-XVI w obecności borowodorku, korzystnie LiBH4 lub Ca(BH4)2 w rozpuszczalniku alkoholowym, prowadzi się zgodnie z równaniem:
ο (ΑΑ-ΧΥΙ) (ΑΑ-ΧΙΥ)
1 4 gdzie Q3 oznacza metyl lub etyl, G1 oznacza O lub S, a Q4 oznacza atom wodoru albo liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla, z tym, że gdy G1 = S, to Q4 = alkil, a gdy G1 = O, to Q4 = H.
D. Przemiana pochodnej estrowej
Gdy we wzorze I X = CON R5R6, żadna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a nie jest podstawiona karboksylem, ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, odpowiedni ester o wzorze I
w którym R7 oznacza atom wodoru albo liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla, przeprowadza się w aminę drogą bezpośredniej amonolizy lub w warunkach zwykłej syntezy peptydów, z użyciem aminy i środka sprzęgającego, np. chloromrówczanu alkilu lub dicykloheksylokarbodiimidu.
E. Redukcja α,β-nienasyconego laktamu
Gdy we wzorze I R2a = R3a = R4a = H, związki o wzorze I można otrzymać przez redukcję nienasyconego laktamu AA-XIX:
Redukcję można prowadzić w typowych warunkach znanych fachowcom, np. wodór w obecności Pd/C lub ewentualnie w obecności katalizatora optycznie czynnego. Gdy R2, R3 lub R4 są podatne
PL 210 121 B1 na uwodornianie w warunkach niskiego ciśnienia, np. przy użyciu jako katalizatora Pd/C, to podwójne wiązanie w mieszaninie olefin można selektywnie zredukować z użyciem Na-BH4 w obecności CoCI2.
Związki AA-XIX, można wytwarzać jednym z następujących sposobów.
E.1 Przez alkilowanie
Związek o wzorze AA-III alkiluje się związkami o wzorze AA-XX, w którym Q5 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 4 atomach węgla, oraz cyklizuje się. Etap alkilowania można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie lub dichlorometanie, w temperaturze 0 - 50°C, ewentualnie w obecności aminy czwartorzędowej. Reakcja cyklizacji może zachodzić samorzutnie lub można ją prowadzić zgodnie ze sposobem opisanym w części A.
E. 2 Przez redukcyjne aminowanie
Związek o wzorze AA-XXI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze AA-III w warunkach redukcyjnego aminowania. Pierwszy etap tej reakcji można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, np. toluenie, w temperaturze 0 - 50°C, w obecności środków redukujących, takich jak NaBH3CN, i w obecności kwasu, np. kwasu octowego. Syntezę związków AA-XXI opisano w publikacji Bourguignon J.J. i in., J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897.
F. Przemiana grup funkcyjnych łańcucha bocznego
F.1 Redukcja estrów do alkoholi
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6, jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza
-G2COOQ6, przy czym G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q6 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil o 1
- 4 atomach węgla, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, 2 2a 3 3a 4 4a 2 w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2OH. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
F.2 Aktywacja i utlenianie alkoholi
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3a, R3, R4 i R4a oznacza -G2-CH2OH, przy czym G2 oznacza wiązanie lub grupę alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2X6 lub -G2-CHO, gdzie X6 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę o wzorze -O-SO2-Q7 lub -O-Q8, przy czym Q7 oznacza alkil lub aryl, a Q8 alkil. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
F.3 Nukleofilowe podstawienie aktywowanych alkoholi
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2X6, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a X6 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę o wzorze -O-SO2Q7, zdefiniowaną w F.2, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2X7, gdzie X7 oznacza grupę azydową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę aminową, ugrupowania amino-pochodnych, ugrupowania tiopochodnych i heterocyklile. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
F.4 Przez olefinowanie aldehydu
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CHO, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-Q9, gdzie Q9 oznacza winyl niepodstawiony, mono- lub dipodstawiony atomem chlorowca lub alkilem. Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom.
Alternatywnie, związki -G2-CN można otrzymać z odpowiedniego aldehydu, w reakcji jego oksymu z SeO2 (jak opisano w publikacji Earl R.A., Vollhardt K.P.C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5 Przemiana pochodnej kwasu w związek heterocykliczny
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CN lub 2 10 2 10
-G2-COQ10 gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q10 oznacza alkoksyl, aryloksyl lub grupę aminową, atom chlorowca lub ugrupowanie amino-pochodnej, z tym, że -COQ10 jest różne od X, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-Q11, gdzie Q11 oznacza albo (i)-CO-aryl/heterocyklil, otrzymuje się drogą katalizowanego palladem sprzęgania chlorku kwasowego -G2-COCl z arylowym/heterocyklicznym związkiem metaloorganicznym, np. trimetylopirydylostannanem, albo (ii) heterocyklil, np. tiazolil (Friedman B.S., Sparks M., Adams R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 lub Iroka N., Hamada Y., Shiori T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), oksazolil (Street L.J., Baker R., Castro JL., Clamber R.S., Guiblin A.R., Hobbs S.C., Metassa V.G., Reeve A.J., Beer M.S., Middlemis D.N., Noble A.J., Stanton J.A.,
PL 210 121 B1
Scholey K., Hargreaves R.J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), oksadiazolil (Ainsworth C, J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 1148), tetrazolil, stosując jako związek wyjściowy nitryl (Goerlitzer K., Kogt R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) lub tiadiazol (Lamattina J. L., Mularski C. J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800).
F.6 Synteza pochodnych ketonowych
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH=CQ12Q13 lub -G2-CQ13 = CHQ12, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q12 i Q13 oznaczają atom wodoru lub alkil, z tym, że żadna z innych grup R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a nie jest grupą funkcyjną wrażliwą na warunki utleniające, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3a, R3, R4 i R4a oznacza odpowiednio -G2-CO-CHQ12Q13 lub -G2-CHQ13-CO-Q12.
Przemiany te można prowadzić w dowolnych warunkach znanych fachowcom, np. w obecności O2 i PdCl2, w obojętnym rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie lub N-metylopirolidynie, w temperaturze 0 - 50°C (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, NY, (1967), 88-111).
F.7 Derywatyzacja ketonów
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza 2 14 2 14
-G2-CO-Q14, przy czym G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q14 oznacza alkil, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy (i) alkoholi -G2-CHOH-Q14 przez redukcję wodorkiem ((March J., Advanced Organic Chemistry, wydanie trzecie, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) fluorowanych łańcuchów bocznych -G2-CF2-Q14 z zastosowaniem warunków opisanych w publikacji Lal G.S., Pez G.P., Pesaresi R.J., Prozonic F.M., Chem. Commun. (1999), 215-216.
F.8 Synteza pochodnych alkinylowych
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-C=C(X8)2, gdzie
G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a X8 oznacza atom chlorowca, z tym, że żadna z innych grup X, R1 2 2a 3 3a 4 4a
R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a nie jest grupą funkcyjną wrażliwą na mocne zasady, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3a, R3, R4 i R4a oznacza -G2-C^C-Q15, gdzie Q15 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil lub aryl. Przemiany te można prowadzić:
- przez β-eliminacje w wyniku użycia zasady (np. 1 równoważnik t-BuOK w niskiej temperaturze, tak jak opisano w publikacji Michel P., Rassat A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) do pochodnej chlorowcoacetylenowej (Q15 = atom chlorowca), a następnie katalizowane metalem podstawienie atomu chlorowca ugrupowaniem metaloorganicznym (np. MeZnCl w obecności CuCN.LiCl, tak jak opisano w publikacji Micouin L., Knochel P., Synlett (1997), 327),
- drogą bezpośredniego przeprowadzenia w acetylenek metalu (np. z użyciem 2 równoważników n-butylolitu) i alkilowanie z użyciem halogenku alkilu lub pochodnej karbonylowej (jak opisano w publikacji Corey E.J., Fuchs P.L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
F.9 Synteza alkanów
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-C=C-Q16Q17, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q16 i Q17 oznacza alkil lub atom fluoru, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza - G2-CH-CH-Q16Q17.
Etap redukcji można prowadzić w typowych warunkach znanych fachowcom, np. z użyciem wodoru w obecności Pd/C (March J., „Advanced Organic Chemistry, wydanie trzecie, John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 Synteza pochodnych (chlorowco)azydoarylowych
Związki o wzorze I, w którym X = CONR5R6 a jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza -G2-Q18, gdzie Q18 oznacza nitroaryl lub triazenoaryl, a G2 oznacza wiązanie lub alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza -G2-Q19, gdzie Q19 oznacza azydoaryl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, korzystnie atomami Br lub F. Przemiana następuje w wyniku redukcji grupy nitrowej lub triazenowej do aniliny, z użyciem dowolnych środków znanych fachowcom, oraz ewentualnie wprowadzenia jednego lub większej liczby atomów chlorowca (jak w publikacji Xing-teng D., Guo-bin L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) i przeprowadzenia aminy w azydek, dobrze znanymi sposobami.
PL 210 121 B1
F.11 Synteza związków heterocyklicznych z amin
Związki o wzorze I, w którym, X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza -G2-Q20 gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, a Q20 oznacza COOH, CONH2 lub CN, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza G2-NH2 lub G2-CH2-NH2, co prowadzi do odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza G2-Het lub G2-CH2-Het, gdzie Het oznacza heterocyklil przyłączony poprzez atom azotu, ewentualnie podstawionym jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.
- W przypadku gdy X = CONR5R6 i gdy R2, R3 lub R4 oznaczają G2-COOH, to przemiana następuje w wyniku przegrupowania Curtiusa (np. wskutek podziałania azydofosforanem difenylu i trietyloaminą i wygaszanie reakcji in situ z użyciem alkoholu benzylowego, jak opisano w publikacji: Kim D., Weinreb S.M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), odbezpieczenia funkcyjnej grupy aminowej przez hydrogenolizę lub w dowolnych warunkach znanych fachowcom, w celu uzyskania R2, R3 lub R4=G2-NH2-, po którym następuje synteza pierścienia, w wyniku czego otrzymuje się heterocyklil, taki jak pirolil (jak w publikacji Jefford C.W., Tang Q, Zaslona A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518), oraz ewentualnie wprowadzenia do pierścienia jednego lub większej liczby atomów chlorowca (jak w publikacji Gilow H.M., Burton D.E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221-2225).
- W przypadku gdy X = CONR5R6, a jedna z grup R2, R3 lub R4 oznacza G2-CONH2, przy czym X nie oznacza CONR5R6, albo G2-CN, przy czym X nie oznacza CN, przemiana następuje w wyniku selektywnej redukcji amidu lub nitrylu w grupę aminometylową, w warunkach znanych fachowcom, oraz syntezy pierścienia, prowadzącej do otrzymania heterocyklilu, takiego jak triazolil (jak w publikacji Miles R.W., Samano V., Robins M.J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951-5957).
F.12 Synteza triazoli
Związki o wzorze I, w którym jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2N3, gdzie G2 oznacza wiązanie lub alkilen, są kluczowymi związkami pośrednimi do syntezy odpowiednich związków, w których jedna z grup R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a oznacza -G2-CH2-triazolil. Przemiany te można prowadzić w warunkach ogrzewania w obecności pochodnej 1-(trifenylofosforanylideno)ketonu przez dłuższy czas (jak opisano w publikacji Hammerschmidt F., Polsterer J. P., Zbiral E., Synthesis (1995), 415).
F.13 Rozdzielanie
Gdy związki o wzorze I mają jedno lub kilka centrów stereogeniczności i gdy stosuje się niestereoselektywne metody syntezy, rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można najlepiej prowadzić w jednym lub większej liczbie etapów, zwykle obejmujących kolejne rozdzielanie mieszanin diasteroizomerów na odpowiednie racematy, korzystnie stosując oddzielanie chromatograficzne na fazie achiralnej lub chiralnej w trybie odwróconym lub korzystnie bezpośrednim, po czym następuje co najmniej jeden końcowy etap rozdzielania każdego racematu na enancjomery, najkorzystniej stosując rozdzielanie chromatograficzne na fazie achiralnej lub chiralnej w trybie odwróconym lub korzystnie bezpośrednim. Alternatywnie, gdy stosuje się częściowo stereoselektywne metody syntezy, końcowym etapem może być rozdzielanie diastereoizomerów, stosując korzystnie rozdzielanie chromatograficzne na fazie achiralnej lub chiralnej, w trybie odwróconym lub korzystnie bezpośrednim.
Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne w różnych wskazaniach farmaceutycznych.
Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń neurologicznych, takich jak padaczka, epileptogeneza, zaburzenia napadowe i drgawki, a także zaburzenia dwubiegunowe, stan pobudzenia maniakalnego, depresja, lęk, migrena, nerwoból nerwu trójdzielnego i inny nerwoból, ból przewlekły, ból neuropatyczny.
Ponadto związki według wynalazku można stosować w leczeniu niedokrwienia mózgu, arytmii serca, miotonii, nadużywania kokainy, udaru, drgawek klonicznych mięśni, drżenia samoistnego i innych zaburzeń ruchu, noworodkowego krwotoku mózgowego, stwardnienienia zanikowego bocznego, spastyczności, choroby Parkinsona i innych chorób zwyrodnieniowych.
Poza tym związki według wynalazku można stosować w leczeniu astmy oskrzelowej, stanu dychawiczego i alergicznego zapalenia oskrzeli, zespołu dychawiczego, nadwrażliwości oskrzeli i zespołu kurczliwości oskrzeli, jak również alergicznego i naczynioruchowego nieżytu nosa oraz zapalenia spojówek towarzyszącego nieżytowi nosa.
Aktywność i właściwości substancji czynnych, dostępność do podawania doustnego i trwałość in vitro lub in vivo może znacznie różnić się wśród izomerów optycznych ujawnionych związków.
PL 210 121 B1
W korzystnej postaci wynalazku substancję czynną poddaje się w postaci wzbogaconej enancjomerycznie, czyli zasadniczo w postaci jednego izomeru.
Przykładowo w przypadku związku o wzorze I, w którym R1 oznacza etyl, X oznacza -CONH2, gdy R3 oznacza propyl, a wszystkie pozostałe podstawniki oznaczają atomy wodoru, korzystny jest enancjomer S (butanoamid), R (pierścień), a gdy R3 oznacza 2,2-difluorowinyl, a wszystkie pozostałe podstawniki oznaczają atomy wodoru, korzystny jest enancjomer S (butanoamid), S (pierścień).
Wynalazek umożliwia również realizację sposobu leczenia padaczki, migreny, zaburzeń dwubiegunowych, bólu przewlekłego i neuropatycznego, albo stanów oskrzelowych, astmatycznych i alergicznych u ssaka potrzebującego takiego leczenia, polegającego na podawaniu pacjentowi terapeutycznej dawki co najmniej jednego związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Te sposoby leczenia polegają na podawaniu ssakowi (korzystnie człowiekowi) cierpiącemu na wyżej wymienione stany lub zaburzenia związku według wynalazku, w ilości wystarczającej dla złagodzenia lub zapobiegania temu stanowi lub zaburzeniu.
Związek dogodnie podaje się w dowolnej odpowiedniej jednostkowej postaci dawkowanej, w tym, ale nie wyłącznie, w postaci zawierającej 5 - 1000 mg, korzystnie 25 - 500 mg, substancji czynnej na jednostkową postać dawkowaną.
Stosowane w opisie określenie „leczenie obejmuje proces leczenia i profilaktyki.
Określenie „lecznicze oznacza skuteczność w leczeniu aktualnego objawowego epizodu zaburzenia lub stanu.
Określenie „profilaktyka oznacza zapobieganie pojawieniu się lub ponownemu pojawieniu się zaburzenia lub stanu.
Stosowane w opisie określenie „padaczka odnosi się do zaburzenia funkcji mózgu, charakteryzującego się okresowymi i nieprzewidywalnymi atakami. Ataki mogą być „niepadaczkowe, jeśli wywołane są w normalnym mózgu przez takie czynniki jak elektrowstrząsy lub chemiczne środki powodujące drgawki, albo „padaczkowe jeśli następują bez oczywistej przyczyny.
Stosowane w opisie określenie „atak odnosi się do chwilowej zmiany zachowania, spowodowanej zaburzeniem, synchronicznymi i rytmicznymi pobudzeniami komórek nerwowych mózgu.
Stosowane w opisie określenie „migrena oznacza zaburzenie charakteryzujące się powtarzającymi się atakami bólu głowy bardzo różniące się intensywnością, częstością i czasem trwania. Ataki są zwykle jednostronne i zazwyczaj związane z brakiem łaknienia, mdłościami, wymiotami, fobią głośnych dźwięków i/lub światłowstrętem. W niektórych przypadkach poprzedzone są one, lub związane z, zaburzeniami neurologicznymi i zaburzeniami nastroju. Migrenowe bóle głowy mogą trwać od 4 godzin do około 72 godzin. The International Headache Society (IHS, 1988) uznaje za główne rodzaje migreny migrenę z aurą (odczuciem zapowiadającym) (migrena klasyczna) i migrenę bez aury (migrena pospolita). Migrena z aurą obejmuje fazę bólu głowy, poprzedzoną objawami wizualnymi, czuciowymi, głosowymi i motorycznymi. Przy braku takich objawów ból głowy jest zwany migreną bez aury.
Stosowane w opisie określenie „zaburzenia dwubiegunowe odnosi się do zaburzeń sklasyfikowanych jako zaburzenia nastroju, zgodnie z Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 4 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Zaburzenia dwubiegunowe charakteryzuje się ogólnie jako samorzutnie wyzwalane, powtarzające się (czyli co najmniej dwa) epizody, w których nadpobudliwość, aktywność i nastrój pacjenta są znacząco zaburzone, przy czym w pewnych przypadkach zaburzenie to powoduje polepszenie nastroju i zwiększenie energii i aktywności (stan pobudzenia maniakalnego i łagodny stan maniakalny), a w innych przypadkach pogorszenie nastroju i zmniejszenie energii aktywności (depresja). Zaburzenia dwubiegunowe dzieli się w DSM-IV na cztery główne kategorie (zaburzenia dwubiegunowe I, zaburzenia dwubiegunowe II, cyklotymia i zaburzenia dwubiegunowe określane tylko w ten sposób).
Stosowane w opisie określenie „epizod maniakalny odnosi się do wyraźnego okresu, w czasie którego obserwuje się anormalnie i uporczywie podwyższony, ekspansywny lub pobudliwy nastrój z objawami słowotoku i pobudzenia psychomotorycznego.
Stosowane w opisie określenie „łagodny stan maniakalny odnosi się do mniej radykalnego epizodu maniakalnego, o niższym stopniu ciężkości.
Stosowane w opisie określenie „ciężki epizod depresyjny odnosi się do okresu co najmniej tygodni, w czasie którego obserwuje się albo depresyjny nastrój, albo utratę zainteresowania lub przyjemności związanej z prawie wszystkimi czynnościami, z oznakami osłabienia uwagi i zahamowania psychomotorycznego.
PL 210 121 B1
Stosowane w opisie określenie „epizod mieszany odnosi się do okresu (trwającego co najmniej 1 tydzień), w którym prawie każdego dnia spełnione są kryteria charakteryzujące zarówno epizod maniakalny, jak i ciężki epizod depresyjny.
Stosowane w opisie określenie „ból przewlekły odnosi się do stanu stopniowo rozpoznawanego jako proces chorobowy, odróżniający się od bólu ostrego. Zwykle definiowany jako ból utrzymujący się poza normalnym czasem leczenia, ból może być także uważany za przewlekły w momencie, w którym pacjent zdaje sobie sprawę, że będzie on trwałą częścią jego życia w przewidywalnej przyszłości. Prawdopodobnie większość zespołów bólu przewlekłego obejmuje komponent neuropatyczny, zwykle trudniejszy do leczenia niż ostry ból somatyczny.
Stosowane w opisie określenie „ból neuropatyczny odnosi się do bólu zainicjowanego przez patologiczne zmiany w nerwie, który sygnalizuje obecność bodźca nocyceptywnego, gdy nie występuje żaden taki rozpoznawalny bodziec, powodując wzrost fałszywego odczuwania bólu. Innymi słowy, okazuje się, że układ bólowy zostaje uaktywniony i nie może się wyłączyć.
Aktywność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako środków przeciwdrgawkowych można określić w teście ataku audiogennego. Celem tego testu jest ocena siły przeciwdrgawkowego działania związku, na podstawie ataku audiogennego wywoływanego u myszy wrażliwych na dźwięk, genetycznego modelu zwierzęcego z atakami odruchowymi. W tym modelu pierwotnej uogólnionej padaczki, ataki są wywoływane bez pobudzenia elektrycznego lub chemicznego, a rodzaje ataków są w ich klinicznej fenomenologii podobne, co najmniej w części, do ataków występujących u ludzi (Loscher W. i Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, str. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Wyniki uzyskane w przypadku badania związków o wzorze I wskazują na silny efekt farmakologiczny.
Innym testem wskazującym na potencjalne działanie przeciwdrgawkowe jest przyłączanie się do miejsca wiązania lewetiracetamu (LBS), jak to będzie opisane w dalszej części opisu.
Aktywność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy przewlekłych bólach neuropatycznych można określić na modelach zwierzęcych. Przykładowo przewlekły ból neuropatyczny może być modelowany przez farmakologiczne wywoływanie cukrzycy u szczurów. W modelu tym zwierzęta wykazują postępującą przeczulicę bólową w stosunku do bodźców nocyceptywnych, symptom obserwowany na ogół u pacjentów z bolesną neuropatią obwodową (Courteix C, Eschalier A. i Lavarenne J., Pain, 53,(1993) 81-88). Wykazano, że model ten odznacza się wysoką przewidywalnością farmakologiczną (Courteix C, Bardin M., Chantelauze C, Lavarenne J. i Eschalier A., Pain, 57 (1994) 153-160).
Aktywność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy zaburzeniach dwubiegunowych można ocenić na modelach zwierzęcych. Przykładowo zaburzenia dwubiegunowe i w szczególności stan pobudzenia maniakalnego może być modelowany przez farmakologiczne wywoływanie nadczynności u szczurów oraz ocenę ich zachowania w labiryncie Y. W takiej sytuacji terapeutyczne środki skuteczne u ludzi, takie jak 2-propylowalerian litu i sodu, zmniejszają nadczynność, uprawomocniając w ten sposób przewidywalność modelu (Cao B. J. i Peng N. A., Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. i Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Potencjalne właściwości przeciwastmatyczne związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli byłyby testowane na zwierzęcym modelu astmy alergicznej, w którym świnki morskie uczulone na albuminę jaja kurzego są prowokowane antygenem i badane pod względem zmian w funkcjonowaniu płuc i zawartości zapalnych komórek dróg oddechowych (Yamada i in., (1992), Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects antiasthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507-521).
Aktywność w każdym z wyżej wymienionych wskazań może być oczywiście określona w wyniku prowadzenia odpowiednich prób klinicznych, w sposób znany fachowcom w dziedzinach związanych z poszczególnymi wskazaniami i/lub ogólnie wyszkolonych w projektowaniu prób klinicznych.
W celu leczenia chorób, związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować w skutecznych dawkach dobowych i podawać w postaci środków farmaceutycznych.
Z tego względu, innym przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W celu wytworzenia środka farmaceutycznego według wynalazku, związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole starannie miesza się z farmaceutycznym rozcieńczalnikiem lub
PL 210 121 B1 nośnikiem, zgodnie z typowymi metodami wytwarzania preparatów farmaceutycznych, znanymi fachowcom.
Odpowiednie rozcieńczalniki i nośniki mogą mieć różną postać, w zależności od pożądanego sposobu podawania, np. doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego.
Środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mogą być podawane, np. doustnie lub pozajelitowo, czyli dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, dooponowo.
Środki farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być substancjami stałymi lub cieczami i mogą, np. mieć postać tabletek, pigułek, drażetek, kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów i tym podobnych preparatów.
W tym celu substancję czynną można zmieszać z obojętnym rozcieńczalnikiem lub nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak skrobia lub laktoza. Ewentualnie te środki farmaceutyczne mogą również zawierać środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna, środek rozsadzający, taki jak kwas alginowy, środek smarujący, taki jak stearynian magnezu, środek poślizgowy, taki jak koloidalny ditlenek krzemu, środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna, albo środki barwiące lub środki smakowo-zapachowe, takie jak mięta pieprzowa lub salicylan metylu.
Wynalazek obejmuje również środki, które mogą uwalniać substancję czynną w sposób kontrolowany. Środki farmaceutyczne przeznaczone do podawania pozajelitowego, w typowej postaci, takiej jak roztwory lub zawiesiny wodne lub olejowe, zwykle umieszcza się w ampułkach, jednorazowych strzykawkach, szklanych lub plastikowych fiolkach lub pojemnikach do infuzji.
Oprócz substancji czynnej, roztwory te lub zawiesiny mogą ewentualnie zawierać także jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki, środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy, środki przeciwutleniające, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, bufory, takie jak bufor octanowy, cytrynianowy lub fosforanowy oraz środki regulujące osmolarność, takie jak chlorek sodu lub dekstroza.
Takie preparaty farmaceutyczne wytwarza się z zastosowaniem metod rutynowo wykorzystywanych przez farmaceutów.
Ilość substancji czynnej w środku farmaceutycznym mieści się w szerokim zakresie stężeń i zależy od różnych czynników, takich jak płeć pacjenta, wiek, waga i stan medyczny, jak również od sposobu podawania. Tak więc ilość związku o wzorze I w środku przeznaczonym do podawania doustnego wynosi co najmniej 0,5% wagowych i może wynosić do 80% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tego środka.
Stwierdzono również, że związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać same lub w połączeniu z innymi składnikami farmaceutycznie czynnymi. Nieograniczającymi przykładami takich związków, które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku są środki przeciwwirusowe, środki przeciwskurczowe (np. baklofen), środki przeciwwymiotne, normotymiczne środki przeciwdziałające stanowi pobudzenia maniakalnego, środki przeciwbólowe (np. aspiryna, ibuprofen, paracetamol), środki przeciwbólowe o działaniu narkotykowym, środki znieczulające miejscowo, opioidowe środki przeciwbólowe, sole litu, środki przeciwdepresyjne (np. mianseryna, fluoksetyna, trazodon), tricykliczne środki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina), środki przeciwdrgawkowe (np. kwas walproinowy, karbamazepina, fenytoina), środki przeciwpsychotyczne (np. risperidon, haloperidol), neuroleptyki, benzodiazepiny (np. diazepam, klonazepam), fenotiazyny (np. chlorpromazyna), blokery kanału wapniowego, amfetamina, klonidyna, lidokaina, meksyletyna, kapsaicyna, kofeina, kwetiapina, antagoniści serotoniny, β-blokery, środki przeciwarytmiczne, tryptany, pochodne alkaloidów sporyszu.
Szczególnie ważne są połączenia co najmniej jednego związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i co najmniej jednego związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA. Związki o wzorze I wykazują wzmacniający wpływ na związki wywołujące hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, co w wielu przypadkach umożliwia skuteczne leczenie stanów chorobowych i zaburzeń, przy zmniejszonym ryzyku niekorzystnych skutków ubocznych.
Przykładami związków powodujących hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, są następujące związki: benzodiazepiny, barbiturany, steroidy i środki przeciwdrgawkowe, takie jak walproinian, wiagabatryna, tiagabina lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 210 121 B1
Do benzodiazepin należą 1,4-benzodiazepiny, takie jak diazepam i klonazepam oraz 1,5-benzodiazepiny, takie jak klobazam. Korzystnym związkiem jest klonazepam.
Do barbituranów należą fenobarbital i pentobarbital. Korzystnym związkiem jest fenobarbital.
Do steroidów należą hormony adrenokortykotropowe, takie jak octan tetrakozaktydu, itp.
Do środków przeciwdrgawkowych należą hydantoiny (fenytoina, etotoina, itp.), oksazolidyny (trimetadion, itp.), sukcynoimidy (etosuksimid, itp.), fenacetamidy (fenacetamid, acetylofeneturyd, itp.), sulfonoamidy (sultiam, acetazolamid, itp.), kwasy aminomasłowe (np. kwas γ-amino-e-hydroksymasłowy, itp.), walproinian sodu i jego pochodne, karbamazepina i tym podobne związki.
Korzystnymi związkami są kwas walproinowy, walpromid, walproinian piwoksylu, walproinian sodu, walproinian semisodu, diwalproeks, klonazepam, fenobarbital, wigabatryna, tiagabina.
W przypadku korzystnych środków doustnych dobowa dawka wynosi 5 - 1000 miligramów (mg) związku o wzorze I.
W środkach przeznaczonych do podawania pozajelitowego ilość związku o wzorze I wynosi co najmniej 0,5% wagowych i może wynosić do 33% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tego środka. W przypadku korzystnych środków pozajelitowych dawka jednostkowa wynosi 5 mg - 1000 mg związku o wzorze I.
Dobowa dawka mieści się w szerokim zakresie dawek jednostkowych związku o wzorze I i zwykle wynosi 5 - 1000 mg. Jednakże należy rozumieć, że konkretna dawka może być dostosowana do poszczególnego przypadku, w zależności od indywidualnych potrzeb, według uznania lekarza.
Ilość substancji czynnych (związku o wzorze I i związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA) w środku farmaceutycznym według wynalazku jest zmienna, w zależności od rodzaju ssaka, któremu podawany jest ten środek, rodzaju leczonej choroby, obecności innych substancji czynnych, itp. Ogólnie ilość związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, i ilość związku o wzorze I dla danego środka i postaci dawkowanej można łatwo określić z zastosowaniem rutynowych procedur.
Podane poniżej przykłady mają charakter jedynie ilustracyjny i nie jest ich celem, ani nie powinno być to tak rozumiane, jakiekolwiek ograniczenie zakresu wynalazku. Fachowcy rozumieją, że można dokonywać rutynowych zmian i modyfikacji poniższych przykładów, bez omijania istoty lub zakresu wynalazku.
Jeśli nie zaznaczono inaczej w przykładach, związki charakteryzowano następującymi metodami.
Widmo NMR rejestrowano za pomocą spektrometru NMR z transformacją Fouriera BRUKER AC 250, wyposażonego w komputer Aspect 3000 i sondę z podwójną głowicą 5 mm 1H/13C, albo BRUKER DRX 400 FT NMR, wyposażonego w komputer SG Indigo2 i sondę z potrójną głowicą 5 mm 1H/13C/15N o odwróconej geometrii. Związek badano w roztworze DMSO-d6 (lub CDCI3) w temperaturze sondy 313 K i przy stężeniu 20 mg/ml. Przyrząd nastawiano na sygnał deuteru DMSO-d6 (lub CDCI3). Przesunięcia chemiczne podano w ppm w dół od pola TMS, przyjętego za wzorzec wewnętrzny.
Pomiary spektrometrii masowej w trybie LC/MS dokonywano w następujący sposób.
Warunki HPLC
Analizę prowadzono stosując układ WATERS Alliance HPLC zamontowany w kolumnie INERTSIL ODS 3, DP 5 μm, 250 x 4,6 mm.
Gradient zmieniano z 100% rozpuszczalnika A (acetonitryl, woda, TFA (10/90/0,1, objętościowo)) do 100% rozpuszczalnika B (acetonitryl, woda, TFA (90/10/0,1, objętościowo)) w ciągu 7 minut, z zatrzymaniem przy 100% B na 4 minuty. Szybkość przepływu nastawiono na 2,5 ml/min i stosowano rozdzielenie 1/10 tuż przed źródłem API. Chromatografię prowadzono w 30°C.
Warunki MS
Próbki rozpuszczano w mieszaninie acetonitryl/woda, 70/30, objętościowo, w stężeniu około 250 μg/ml. Widmo API ( + lub -) rejestrowano stosując spektrometr masowy z pułapką jonową FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ 30. Źródło APCI pracowało w temperaturze 450°C, a grzałka kapilarna w 160°C. Źródło ESI pracowało przy 3,5 kV, a grzałka kapilarna w 210°C.
Pomiary spektrometrii masowej w trybie DIP/EI prowadzono w następujący sposób: próbki odparowywano przez ogrzewanie sondy od 50 do 250°C w ciągu 5 minut. Widma El (Electron Impact) rejestrowano stosując spektrometr z tandemem kwadrupolowym FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700. Temperaturę źródła nastawiano na 150°C.
Skręcalność właściwą rejestrowano za pomocą polarymetru Perkin-Elmer MC241 lub 341. Kąt skręcenia zapisywano w 25°C w 1% roztworach w MeOH. Ze względu na problemy związane z rozpuszczalnością, dla niektórych cząsteczek rozpuszczalnikiem był CH2CI2 lub DMSO.
PL 210 121 B1
Zawartość wody oznaczano stosując zestaw do miareczkowania mikrokulometrycznego Karl Fischera firmy Metrohm.
Preparatywne rozdzielania chromatograficzne prowadzono na żelu krzemionkowym 60 Merck, o wielkości cząstek 15-40 μm, nr kat. 1.15111.9025, stosując zmodyfikowane we własnym laboratorium kolumny o ściekaniu osiowym typu Jobin Yvon (średnica wewnętrzna 80 mm), przy szybkości przepływu 70 - 150 ml/min. Ilość żelu krzemionkowego i mieszaniny rozpuszczalników opisano w poszczególnych procedurach.
Preparatywne rozdzielania metodą chiralnej chromatografii prowadzono w kolumnie DAICEL Chiralpak AD 20 μm, 100*500 mm, stosując przyrząd zbudowany we własnym laboratorium, z użyciem różnych mieszanin niższych alkoholi i C5 - C8 liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych alkanów przy ± 350 ml/min. Mieszaniny rozpuszczalników opisano przy poszczególnych procedurach.
Temperaturę topnienia oznaczano za pomocą urządzenia do mierzenia temperatury topnienia Bijchi 535 typu Totoli i jej nie korygowano, albo określając temperaturę w urządzeniu Perkin Elmer DSC 7.
Proszkowe dyfraktometry rentgenowskie wykonywano w temperaturze i atmosferze otoczenia za pomocą sterowanego komputerem urządzenia Philips PW 1710 wyposażonego w jednostkę sterującą PW3 710 mpd, stosując monochromator, promieniowanie Cu Ka (lampa pracująca przy 40 kV; 35 mA) i licznik scyntylacyjny. Dane rejestrowano w zakresie kątowym 4° do 50°2θ w trybie skanowania ciągłego, stosując szybkość skanowania 0,02 20/s.
W przykładach stosowano następujące skróty:
AcOEt Octan etylu
1 2
AcOH Kwas octowy
BuLi n-Butylolit
n-BUaP Tri-n-butylofosfina
ClCOOEt lub ClCO2Et Chloromrówczan etylu
DCE 1,2-Dichloroetan
DIC Diizopropylokarbodiimid
DMSO Dimetylosulfotlenek
DSC Skaningowa kalorometria różnicowa
DMF N,N-Dimetyloformamid
EtaN Trietyloamina
Et2O Eter dietylowy
EtOH Etanol
FMOC Fluorenylometyloksykarbonyl
LDA Diizopropyloamidek litu
MeCOCl Chlorek acetylu
MeCN Acetonitryl
MeOH Metanol
MTBE Eter metylowo-tert-butylowy
NMP N-Metylopirolidynon
PhMe Toluen
PrepLC Preparatywna chromatografia cieczowa
i-Pr2O Eter diizopropylowy
i-PrOH Izopropanol
TFA Kwas trifluorooctowy
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2
THF Tetrahydrofuran
TMOF O rto mrówczan trimetylu
TMSCl Chlorotrimetylosilan
TMSI Jodotrimetylosilan
Jeśli w przykładach nie zaznaczono inaczej, związki otrzymywano w wolnej postaci (nie w postaci soli).
P r z y k ł a d 1. Synteza podstawionych w pozycji 4 2-okso-pirolidynobutanoamidów, przez redukcyjne aminowanie aldehydoestru
1.1. Synteza podstawionych w pozycji 3 estrów kwasu 4-oksobutanowego 1.1.1 Sposób A: przez alkilowanie enamin
Reprezentatywna jest synteza 5,5-dimetylo-3-formylo-heksanianu metylu 361:
W trójszyjnej kolbie z nasadką Deana-Starka w atmosferze argonu przez 2 godziny ogrzewano w 130°C roztwór diizobutyloaminy (4,62 ml z firmy Acros), 4,4-dimetylopentanalu 362 (2,5 g, 0,021 mola) w toluenie (20 ml) i wyekstrahowano wodę. Żółty roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i jednorazowo dodano bromooctanu metylu (3,7 g, 0,024 mola). Różowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i jedną godzinę w 90°C. W tej temperaturze dodano wody (10 ml) i po 1 godzinie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną przemyto 1N HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, a uzyskany olej poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg) i otrzymano 5,5-dimetylo-3-formyloheksanian metylu 361 w postaci cieczy (1,1 g, 0,05 mola, Teb (1 mm Hg): 69-71°C). Aldehydoestry następnie stosowano w etapie redukcyjnego aminowania. Alternatywnie, alkilowanie bromooctanem etylu można prowadzić w obecności mieszaniny toluenu i acetonitrylu 1/1 (objętościowo) jako rozpuszczalnika. Końcowy aldehyd można również poddać destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem.
1.1.2. Inne drogi syntezy
Estry aldehydów można również otrzymać innymi sposobami.
(i) Alkilowanie hydrazonu pochodną bromooctanu. Przykładowo 5-(fenylo)-3-formylopentanian 2,2-dimetyloetylu otrzymuje się w reakcji hydrazonu N-(4-fenylo)propylideno-N,N-dimetylu z bromooctanem tert-butylu i LDA, z następującą po tym ozonolizą alkilowanego hydrazonu.
(ii) Przyłączenie nitrometanu do α,β-nienasyconych estrów. 3-(3-Bromofenylo)-4-oksobutanian etylu otrzymuje się przez przyłączenie nitrometanu do 3-(3-bromofenylo)akrylanu etylu w obecności 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, utlenianie pochodnej nitrowej w warunkach Nefa i kontrolowaną hydrolizę metyloacetalu przez HCl.
(iii) Ozonoliza pochodnych 4-pentenowych. 2-Benzylo-4-oksobutanian etylu otrzymuje się przez alkilowanie diizopropyloamidkiem litu 3-fenylobutanianu etylu i bromku allilu, z następującą potem ozonolizą i redukcją ozonku za pomocą PPh3.
1.2. Redukcyjne aminowanie podstawionych w pozycji 3 estrów kwasu 4-oksobutanowego i cyklizacja do pirolidyn-2-onu
1.2.1 Redukcyjne aminowanie
Reprezentatywna jest synteza 4-{[((1S)-1-aminokarbonylo)propylo]amino}butanianu metylu 363.
PL 210 121 B1
W atmosferze argonu, w trójszyjnej kolbie z nasadzoną chłodnicą zwrotną, przez 0,5 godziny ogrzewano w 60°C zawiesinę aldehydu 361 (1,7 g, 0,09 mola), (S)-2-aminobutanoamidu (1,58 g, 0,15 mola) i sit molekularnych (3 A z firmy Aldrich) w MeOH. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i dodano porcjami borowodorku sodu (0,55 g). Po 1 godzinie, w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano żółty olej. 4-{[((1S)-1-Aminokarbonylo)propylo]amino}butanian metylu 363 zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Alternatywnie, redukcyjne aminowanie można prowadzić w tych samych warunkach z użyciem innego środka redukującego, takiego jak NaBH3CN lub NaBH(OAc)3 (1,4 równoważnika względem estru aldehydowego).
1.2.2. Cyklizacja estrów (metylowego lub etylowego) kwasu butanowego
Reprezentatywna jest synteza dwóch stereoizomerów (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 149 i 148:
W atmosferze argonu, w trójszyjnej kolbie z nasadzoną chłodnicą zwrotną, rozpuszczono oleisty związek 363 w mieszaninie 1/1 toluenu i 1,2-dichloroetanu (po 25 ml) w obecności hydroksybenzotriazolu (2,05 g, dostępny z firmy Aldrich) przez 2 godziny ogrzewano roztwór w 90°C, po czym ochłodzono go do temperatury pokojowej. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, a uzyskaną brązową substancję stałą (1,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH 95/05 (objętościowo)) i otrzymano (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid (0,89 g, 0,0036 mola) w postaci mieszaniny 1/1 diastereoizomerów. Rozdzielanie 2 izomerów przeprowadzono chromatograficznie na stacjonarnej fazie chiralnej (EtOH-heksan 1/1 (objętościowo)) i po rekrystalizacji w toluenie otrzymano dwa stereoizomery (odpowiednio 0,35 g i 0,37 g). Właściwości fizykochemiczne podano w tabeli. Alternatywnie, cyklizację aminoestru można prowadzić z użyciem innych reagentów niż hydroksybenzotriazol, takich jak kwas octowy (jako rozpuszczalnik) lub 2-hydroksypirydyna (1 równoważnik). Gdy do cyklizacji jako rozpuszczalnik stosuje się kwas octowy, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią do sucha, rozcieńcza dichlorometanem i poddaje obróbce tak jak opisano powyżej.
1.2.3. Inny sposób cyklizacji
Alternatywnie, cyklizację można przeprowadzić w dwóch etapach, przez (i) kwasową lub zasadową hydrolizę estru, oraz (ii) cyklizację aktywowanego estru, w zwykłych warunkach opisanych w syntezie peptydów.
PL 210 121 B1
1.3 Synteza pirolidonów w fazie stałej
1.3.1. Przyłączanie aminokwasu zabezpieczonego FMOC do amidowej żywicy Rink.
Amidową żywicę Rink w ilości 4 g (0,51 milirównoważnika/g, 100-200 mesh) umieszczono w naczyniu szklanym i przez 30 minut mieszano w 20% (obj.) mieszaninie piperydyna/DMF (40 ml). Żywicę usunięto i powtórzono cały proces odbezpieczania. Żywicę odsączono, przemyto (6 x DMF) i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w DMF (40 ml) i podziałano na nią kwasem N-Fmoc-2-aminomasłowym (3,02 g, 9,28 mmoli), a następnie roztworem 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (1,4 g, 11,13 mmola) w DMF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono, przemyto (DMF) i powtórzono proces sprzęgania. Żywicę odsączono, przemyto (6 x DMF, 6 x CH2CI2), wysuszono i zastosowano w takim stanie w następnych etapach.
1.3.2. Redukcyjne aminowanie z użyciem 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu i cyklizacja
Żywicę w postaci amidu kwasu N-Fmoc-2-aminomasłowego w ilości 100 mg (0,051 mmola) umieszczono w polipropylenowej strzykawce ze spiekiem. Grupę Fmoc usunięto z użyciem 20% piperydyny w DMF. Do żywicy aminowej dodano 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu (od 36,72 mg,
0,25 mmola) w DCE (2 ml). Następnie na żywicę podziałano kwasem octowym (15 μ!) i triacetoksyborowodorkiem sodu (54 mg, 0,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono i przemyto rozpuszczalnikami w następującej kolejności: H2O/DMF (1:1), DMF, CH2CI2, MeOH i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie kwas trifluorooctowy/CH2Cl2 (1/1) i mieszano przez 4 godziny z użyciem aparatu Vortex, po czym przesączono i przemyto (CH2CI2 x 2). Przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (2 ml) i roztwór ponownie zatężono. Żądane związki oczyszczono metodą LC-MS (Micromass-Gilson, platforma LCZ, kolumna RP-18, elucja gradientowa CH3CN/H2O/TFA1%).
1.3.3. Redukcyjne aminowanie z użyciem aldehydoestrów i cyklizacja
Żywicę w postaci amidu kwasu N-Fmoc-2-aminomasłowego w ilości 150 mg (0,087 mmola) umieszczono w polipropylenowej strzykawce ze spiekiem. Grupę Fmoc usunięto z użyciem 20% piperydyny w DMF. Do żywicy aminowej dodano aldehydu (0,5 mmola) w TMOF (2 ml). Mieszaninę
PL 210 121 B1 reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie ją przesączono i przemyto (CH2CI2). Żywicę spęczniono CH2CI2 i podziałano na nią triacetoksyborowodorkiem sodu (22 mg, 0,104 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie żywicę przemyto rozpuszczalnikami w następującej kolejności: H2O x 6, MeOH x 6, CH2CI2 x 6 i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie kwas trifluorooctowy/woda (95/5) i mieszano orbitalnie przez 1 godzinę, następnie przesączono i przemyto (CH2CI2 x 2). Przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (2 ml) i roztwór ponownie zatężono. Pożądane związki oczyszczono metodą LC-MS (Micromass-Gilson, platforma LCZ, kolumna RP-18, elucja gradientowa CH3CN/H2O/TFA1%).
P r z y k ł a d 2. Synteza podstawionych w pozycji 4 2-okso-pirolidynobutanoamidów, przez otwarcie pierścienia podstawionych w pozycji 4-Y-laktonów
2.1. Synteza laktonów
2.1.1. Sposób A: przez alkilowanie 2,3-furanonu Reprezentatywna jest synteza 4-n-butylobutyrylolaktonu 365:
W atmosferze argonu, do zawiesiny Cul (11,42 g, 0,06 mola) w bezwodnym THF (80 ml), umieszczonej w trójszyjnej kolbie i ochłodzonej do -30°C, dodano n-butylolitu (1,6M w heksanie, 75 ml, 0,12 mola). Po 0,5 godzinie roztwór ochłodzono do -78°C, wkroplono TMSCl (4,75 g, 0,04 mola), a następnie 2,3-furanon 364 (z firmy Aldrich, 3,36 g, 0,04 mola), rozpuszczony w bezwodnym THF. Zawiesinę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i poddano hydrolizie z użyciem nasyconego roztworu chlorku amonu. Warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt (3x), przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy lakton oczyszczono przez destylację (0,1 kPa (1 mmHg); 73-80°C) i otrzymano 2,7 g 4-n-butylobutyrolaktonu 365.
Alternatywnie, reagent w postaci związku miedzi można wytworzyć przez zastąpienie związku litoorganicznego związkiem magnezoorganicznym, który można otrzymać w reakcji halogenku alkilu z wiórkami magnezowymi, w warunkach zwykłych dla tego rodzaju reakcji. THF można zastąpić eterem dietylowym (ogólne informacje podano w publikacji: Lipshutz B.H.; Sengupta S. Org. Reactions 1991, 41, 135).
2.1.2. Inne drogi
Alternatywnie, laktony można również otrzymać przez (i) Redukcję estrów kwasu bursztynowego. 4-(cyklopropylo)metylobutyrolakton otrzymuje się przez alkilowanie monometylobursztynianu bromkiem cyklopropylometylu z diizopropyloamidkiem litu, a następnie redukcję 2-(cyklopropylo)metylobursztynianu 1-metylu, z użyciem NaBH4 i CaCl2.
(ii) Redukcję tioestru 4-alkilowego bursztynianu 1-alkilu. 4-Allilobutyrolakton otrzymuje się z tioestru 4-pentenianu etylu (wytworzonego z kwasu 4-pentenowego i etanotiolu w obecności dicykloheksylokarbodiimidu). W wyniku alkilowania tioestru etylowego 4-pentenianu bromooctanem etylu z diizopropyloamidkiem litu otrzymuje się tioester 4-etylowy 2-allilobursztynianu 1-metylu, który następnie przeprowadza się w 4-allilobutyrolakton, w reakcji kolejno z LiBH4 i kwasem siarkowym.
2.2 Synteza pirolidonów
2.2.1. Przez acylowanie/alkilowanie butyroamidu
Reprezentatywna jest synteza dwóch stereoizomerów (2S)-2-(4-allilo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 228 i 224:
PL 210 121 B1
Etap 1: Otwieranie pierścienia laktonu
W atmosferze argonu, do roztworu surowego 4-allilobutyrolaktonu 366 (patrz procedura §2.1.3., 22,9 g, 0,181 mola) umieszczonego w trójszyjnej kolbie i ochłodzonego do 0°C, dodano TMSI (51 ml, Aldrich). Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i hydrolizowano 1N HCl (300 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 i połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy kwas 3-(jodo)metylo-5-heksenowy 367 (44,5 g). 1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,40-2,60 (t, 2H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etap 2: Chlorowanie kwasu jodowego
W atmosferze argonu, w trójszyjnej kolbie z nasadzoną chłodnicą zwrotną, w temperaturze pokojowej mieszano przez 24 godziny roztwór chlorku tionylu (25,5 ml) i surowego kwasu jodowego 367 (44,5 g, 0,175 mola) w benzenie (90 ml). Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i otrzymano surowy chlorek 3-(jodo)metylo-5-heksenoilu 368 (47 g), który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie, bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,90-2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Etap 3: Acylowanie-alkilowanie S-2-aminobutyroamidem
W atmosferze argonu, do mechanicznie mieszanej zawiesiny sit molekularnych (29 g), sproszkowanego KOH (22,3 g), bezwodnego Na2SO4 (28,8 g), bromku tetra-n-butyloamoniowego (2,8 g, 0,0086 mola) i S-2-aminobutyroamidu ([a]25D= + 19,35°; 26,3 g, 0,26 mola) w CH2CI2 (470 ml), umieszczonej w trójszyjnej kolbie i ochłodzonej do 0°C, wkroplono surowy chlorek kwasowy 368 (47g, 0,172 mola) w CH2CI2 (300 ml). Roztwór mieszano przez 5 godzin w -5°C, po czym dodano sproszkowanego KOH (6,2 g) i kontynuowano mieszanie przez 3 godziny w -5°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez hyflocel i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymaną surową mieszaninę oczyszczono kolejno metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (AcOEt/i-PrOH : 97/03 (objętościowo)) i chromatografii preparatywnej na stacjonarnej fazie chiralnej (heksan/EtOH), w wyniku czego otrzymano dwa izomery (2S)-2-(4-allilo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu (odpowiednio 6,0 (228) i 5,48 g (224); 16 i 15%).
Metodą chromatografii chiralnej wyodrębniono również dwa uboczne zanieczyszczenia, a mianowicie dwa stereoizomery: (2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 225 (0,22 g) i 226 (0,27 g) w postaci białych substancji stałych po rekrystalizacji.
2.2.2. Przez alkilowanie/acylowanie butyroamidu
Reprezentatywna jest synteza dwóch stereoizomerów (2S)-2-(5-nonylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu:
Etap 1: Otwieranie pierścienia laktonu
Do roztworu γ-nonalaktonu (0,32 ml, 2 mmole) w chlorku tionylu (164 μ!, 2,25 mmola) dodano w temperaturze pokojowej chlorku cynku (12 mg, 0,088 mmola) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Dodano nadmiaru metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-chlorononanonian metylu, który zastosowano jako taki.
Etap 2: Alkilowanie
Do roztworu 4-chlorononanonianu metylu (2 mmole) w DMF (2 ml) kolejno dodano 2-aminobutyroamidu (1 g, 10 mmoli), 300 mg jodku sodu (2 mmole) i 276 mg węglanu potasu (2 mmole). Mieszaninę mieszano przez noc w 60°C. Substancję stałą odsączono i przemyto CH2CI2 (2 x 2 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pochodną estrową, którą zastosowano jako taką do cyklizacji.
PL 210 121 B1
Etap 3: Cyklizacja: patrz warunki § 1.2.2. i § 1.2.3.
2.3. Synteza ketopirolidyn-2-onów
Etap 3: Cyklizacja: patrz warunki § 1.2.2. i § 1.2.3. 2.3.
Synteza ketopirolidyn-2-onów
Reprezentatywna jest synteza (2S)-2-[2-okso-4-(2-okso-propylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 230
W trójszyjnej kolbie przepuszczano tlen przez roztwór PdCl2 (0,68 g, 0,0039 mola), CUCI2 (1,68 g, 0,0098 mola) w N-metylo-2-pirolidynonie (NMP, 40 ml) i wkroplono roztwór (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 224 (4,13 g, 0,020 mola) w NMP (40 ml) (czas dodawania: 1,2 godziny). Roztwór mieszano przepuszczając tlen przez 0,75 godziny, po czym przesączono przez celit i odparowano pod próżnią (0,1 kPa (1 mmHg)). Surowy keton oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/eter metylowo-t-butylowy/i-PrOH 9/0,9/0,1 (objętościowo) i otrzymano (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 230 w postaci białej substancji, po rekrystalizacji w AcOEt.
2.4. Derywatyzacja ketonu 230
2.4.1. Synteza alkoholi
Reprezentatywna jest synteza (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroksypropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamidu 233:
o o
371 233
Etap 1: Redukcja
W atmosferze argonu, do roztworu 230 (9 g, 0,012 mola) w EtOH (140 ml) umieszczonego w trójszyjnej kolbie i ochłodzonego do -5°C, dodano porcjami NaBH4. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w tej temperaturze, zadano nasyconym roztworem chlorku amonu i odparowano do sucha. Substancję stałą rozpuszczono w MeOH/CH2Cl2, roztwór przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (MeOH/CH2Cl2: 90/10 (objętościowo)) i otrzymano epimerową mieszaninę alkoholi 369 (2,2 g, 79%) w postaci oleju. Surową mieszaninę
PL 210 121 B1 bezpośrednio poddano acetylowaniu w następnym etapie. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s (szeroki), 1H), 7,20 (s (szeroki), 1H).
Etap 2: Acetylowanie
W atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej do roztworu 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (0,11 g, 0,001 mola), pirydyny (0,86 ml) i alkoholu w CH2CI2 (90 ml), umieszczonego w kolbie trójszyjnej, dodano chlorku acetylu (0,91 g, 0,011 mola). Roztwór mieszano przez 5 godzin, zadano nasyconym roztworem chlorku amonu i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (3x), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy octan oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH) i otrzymano dwa epimeryczne octany 370 i 371 (odpowiednio 1,143 i 1,17 g). Dla mieszaniny 1/1 370 i 371 przed chromatografią chiralną: 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,51-1,82 (m, 4H), 1,89-1,98 (m, 1H) 1,80-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,43 (s (szeroki), 1H), 6,24 (s (szeroki), 1H).
Etap 3: Deacetylowanie
W atmosferze argonu zawiesinę pojedynczego enacjomeru octanu 371 (1,11 g, 0,0042 mola) i K2CO3 w EtOH umieszczoną w kolbie trójszyjnej mieszano przez 20 godzin w 0°C, odparowano do sucha i surowy alkohol oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (MeOH/CH2Cl2: 85/15 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroksypropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid 233 (0,67 g, 72%) w postaci białej substancji stałej po rekrystalizacji w acetonitrylu.
2.4.2. Fluorowanie 230
Fluorowanie ketonu 230 stosowano do syntezy 2-[(4S)-4(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamidu 265.
Etap 1: Fluorowanie
W atmosferze argonu do roztworu 230 (0,389 g, 0,0417 mola) w CH2CI2, umieszczonego w teflonowej kolbie, dodano porcjami (MeOCH2CH2)2NSF3 (1,86 g, 0,009 mola) i całość ogrzewano 4 godziny w 80°C. Roztwór mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny, zadano węglanem sodu, mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2, przemyto 1N HCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano trzeciorzędowy amid 372 (1,2 g). LC/MS: 365 (MH+). Surową mieszaninę zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 2: Hydroliza i amonoliza
W atmosferze azotu, w trójszyjnej kolbie ogrzewano przez 22 godziny w 60°C roztwór surowego związku 372 (0,28 g) w 6N HCl, następnie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wodny roztwór odparowano do sucha. Substancję stałą roztarto w MeCN, zawiesinę przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano kwas (1,2 g) w postaci białej substancji stałej.
Surową mieszaninę poddano amidowaniu w zwykłych warunkach opisanych w § 6.3.1. (etap 2) i otrzymano mieszaninę (2S) i (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamidu (odpowiednio 87 i 13%).
2.5 Synteza (2S)-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)-butanoamidu 158 i 159
PL 210 121 B1
2.5.1. Etap 1: Redukcyjne aminowanie
W atmosferze argonu do roztworu S-2-aminobutyroamidu (28,1 g, 0,275 mola) w PhMe (355 ml), umieszczonego w trójszyjnej kolbie, dodano w 18°C 4-n-propylohydroksyfuranonu 373 (35,5 g, 0,25 mola, wytworzony przez Bourguignon JJ i in., J. Med. Chem., 1988, 31, 893-897). Roztwór mieszano przez 0,5 godziny w tej temperaturze, do pojawienia się osadu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i do zawiesiny wkroplono 4N NaOH (37,5 ml), a następnie NaBH4 (6,2 g, 0,16 mola) w wodzie (62 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ostrożne zadano AcOH (30 ml), mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 3 godziny i przez noc ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 50% (wag.) NaOH (20 ml) i fazę wodną wyekstrahowano PhMe (2x). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy nienasycony pirolidon 374 (43,4 g) w postaci pomarańczowego oleju, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Można go poddać rekrystalizacji i uzyskać w postaci białej substancji stałej (DSC, początek: t.t. = 72,9°C).
2.5.2. Etap 2: Hydrogenoliza
W atmosferze argonu, do zawiesiny surowego 374 (22 g, 0,105 mola) i 10% Pd/C (1,1 g) w wodzie (220 ml), umieszczonej w trójszyjnej kolbie i ogrzanej do 50°C, dodano porcjami wodny roztwór NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Zawiesinę mieszano przez 3 godziny w 50°C, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po 18 godzinach zawiesinę ogrzano do 50°C i dodano porcjami wodny roztwór NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Po 1,5 godziny dodano trzecią porcję wodnego roztworu NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Zawiesinę mieszano przez 0,5 godziny w 50°C i dodano 10% Pd/C (1,1 g). Zawiesinę mieszano przez 5 godzin w tej temperaturze i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, bez mieszania. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, przemyto wodą (30 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt (3x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy pirolidon w postaci białych kryształów (18,1 g). Dwa diastereoizomery rozdzielono metodą preparatywnej HPLC na fazie chiralnej (EtOH/heptan: 1/1) i uzyskano po rekrystalizacji w iPr2O dwa pirolidony 158 (9,5 g) i 159 (7,2 g) w postaci białych substancji stałych.
Stwierdzono występowanie dwu postaci stałych 159, a mianowicie postaci A i postaci B. Postać A zwykle charakteryzują piki dyfrakcyjne w 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (2θ°). Postać B zwykle charakteryzują piki dyfrakcyjne w 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (2θ°)
2.5.3. Synteza 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu
W aparacie Parra umieszczono 5-hydroksy-4-propylo-5H-furan-2-on 373 (15 g, 0,1 mola), octan etylu (260 ml) i 5% Pd/C. Mieszaninę odgazowano i wprowadzono wodór pod ciśnieniem 0,24 MPa 2 (35 funtów/cal2). Mieszaninę tę intensywnie mieszano przez 2 godziny w 25°C. Po przesączeniu przez celit usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C i otrzymano 5-hydroksy-4-propylofuran-2-on jako surowy produkt (wydajność 100%). LC/MS: 145 (MH+).
P r z y k ł a d 3. Synteza 2-oksopirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez alkilowanie 2-oksopirolidyny 2-bromobutanianem etylu.
3.1. Synteza 2-oksopirolidyn podstawionych w pozycji 4
3.1.1. a.1. Wytwarzanie 3-(3-chlorofenylo)-2-propenianu etylu 375
PL 210 121 B1
W trójszyjnej kolbie o pojemności 2 l, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło i wkraplacz, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 106,2 g (755 mmoli, 1 równoważnik) 3-chloro-benzaldehydu w 1 l THF i roztwór ochłodzono do 0°C. Następnie w trakcie intensywnego mieszania dodano 341,9 g (980 mmoli, 1,3 równoważnika) (trifenylofosforanylideno)octanu etylu, podwyższając temperaturę do 10°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze dietylowym, odsączono tlenek trifenylofosfiny i przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, eter naftowy/EtOAc, 75:35) i otrzymano 191,8 g czystego związku 375, wydajność 92%. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,85 (s(szeroki), 1H).
3.1.1.a.2. Inne sposoby
Alternatywnie, pochodne cynamonianowe można również wytwarzać przez karbometalowanie pochodnych akrylowych, z użyciem katalizatora palladowego. Przykładowo (2E)-3-(5-pirymidynylo)-2-propenian etylu 376 otrzymuje się w reakcji akrylanu etylu z 5-bromopirymidyną w obecności octanu palladu.
3.1.1.b. Wytwarzanie 3-(3-chlorofenylo)-4-nitrobutanianu etylu 377
W 500 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 100 g (447 mmoli, 1 równoważnik) 3-(3-chlorofenylo)-2-propenianu etylu 375 w 127 ml (2,37 mola, 5 równoważników) nitrometanu. Następnie w trakcie intensywnego mieszania wkroplono 70,9 ml (447 mmoli, 1 równoważnik) diazabicykloundecenu, utrzymując temperaturę poniżej 25°C (łaźnia z lodem i wodą). Ciemnoczerwoną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto 1N HCl i fazę wodną ponownie dwukrotnie wyekstrahowano eterem etylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego z wydajnością 99% otrzymano 128,5 g surowego 377, który zastosowano w następnym etapie. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,10 (t, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H).
PL 210 121 B1
3.1.1.C. Wytwarzanie 4-amino-3-(3-chlorofenylo)butanianu etylu 378
W 2 l naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 196 g (733 mmoli) 3-(3-chlorofenylo)-4-nitrobutanianu etylu 377 w 200 ml etanolu. Dodano zawiesinę wstępnie wysuszonego (3 x, etanol) niklu Raney'a w 700 ml etanolu i mieszaninę uwodorniano w urządzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciśnieniu H2 0,14 MPa (20 funtów/cal2) (reakcja silnie egzotermiczna, wymagane chłodzenie mieszaniną lodu z wodą). Mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celit/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego z wydajnością 78% otrzymano 136,7 g surowego 378, który zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
3.1.1.d. Wytwarzanie 4-(3-chlorofenylo)-2-pirolidynonu 379
Cl Cl
378 379
W 500 ml kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne, rozpuszczono 135,7 g (561 mmoli) 4-amino-3-(3-chlorofenylo)butanianu etylu 378 w 200 ml toluenu i mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Roztwór zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 98:2 -> 95:5) i otrzymano 54,4 g czystego 379 (49,2%). GC/MS: 197/197 M+.
3.1.1.f. Wytwarzanie 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu etylu 380
W 2 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło magnetyczne i wkraplacz, w oboję tnej atmosferze rozpuszczono 54,4 g (278 mmoli, 1 równoważ nik) 4-(3-chlorofenylo)-2-pirolidynonu 379 w 1,4 l acetonitrylu. Dodano 64 ml (100,7 g, 556 mmoli, 2 równoważniki) 2-bromobutanianu metylu i podwyższono temperaturę do 50°C. Porcjami dodano 22,24 g (556 mmoli, 2 równoważniki) wodorku sodu, podnosząc temperaturę do 65°C. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w 50°C. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu, zawiesinę przemyto wodą, a fazę wodną ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, eter naftowy/EtOAc, 70:30) i otrzymano 56,7 g czystego 380, 69%. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80-1,00
PL 210 121 B1 (m, 3H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 1H: częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H).
3.1.1.g. Wytwarzanie 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 381
W 1 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne, rozpuszczono 56,7 g (192 mmoli) 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu etylu 380 w 600 ml metanolu. Przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, od czasu do czasu ponownie nasycając go amoniakiem. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 97:3) i otrzymano 50 g czystego 381, z wydajnością 97,8%. Mieszaniny diastereoizomerów (82,2 g) rozdzielono metodą chiralnej preparatywnej chromatografii cieczowej (Chiralpak AD, benzyna/EtOH, 50:50), i każdą parę enancjomerów rozdzielono metodą chiralnej preparatywnej chromatografii cieczowej (Chiralpak AD, benzyna/EtOH, 50:50). Cztery związki poddano krystalizacji z toluenu i otrzymano 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g i 14,84 g związków odpowiednio 202, 203, 204 i 205, z całkowitą wydajnością 72%.
P r z y k ł a d referencyjny 4. Synteza 2-okso-pirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez alkilowanie/cyklizację estrów kwasu 4-bromobut-2-enowego podstawionego w pozycji 3, z użyciem 2-aminobutanoamidów
4.1. Synteza estru kwasu 4-bromo-but-2-enowego podstawionego w pozycji 3, alkilowanie i redukcja
4.1.1 Bromowanie estrów kwasu krotonowego podstawionego w pozycji 3
Reprezentatywna jest synteza 4-bromo-3-(2-tiofenylo)-but-2-enianu etylu 382:
W 2 l trójszyjnej kolbie z mieszaniem mechanicznym, w atmosferze argonu odgazowany roztwór 2-tiofen-3-ylobut-2-enianu etylu 383 (32,88 g, 0,211 mola), N-bromosukcynoimidu (37,56 g, 0,211 mola) i 2,2'-aza-bis-izobutyronitrylu (3,46 g, 0,021 mola) w CCI4 (600 ml) utrzymywano przez 6 godzin w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono go do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Zawiesinę przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy bromek oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan/ CH2CI2: 65/35 (objętościowo)) i otrzymano 4-bromo-3-(2-tiofenylo)-but-2-enian etylu 382 (36,72 g, 78%). 1H NMR (250 MHz, (CDCI3)): 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
4.1.2 Alkilowanie 2-aminobutanoamidem
Reprezentatywna jest synteza 2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 71:
PL 210 121 B1
385 Ο
4.1.2.1. Etap 1: Alkilowanie-cyklizacja
W 1 l trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej mieszano przez 20 godzin roztwór 4-bromo-2-tiofen-3-ylobut-2-enianu metylu 382 (36,72 g, 0,134 mola), (S)-2-aminobutyroamidu ([a]25D: 19,09°; 31,6 g, 0,270 mola) w THF (350 ml). Zawiesinę przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego uzyskano surowe nienasycone pirolidony 384 i 385 (43,47 g), które zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Surowy pirolidon można wyodrębnić i zwykle stanowi mieszaninę izomerów wiązania podwójnego (olefiny w pozycji 3,4 i 4,5, przy czym ilość pierwszej olefiny jest większa). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,0 (s (szeroki), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s (szeroki), 1H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
4.1.2.2. Etap 2: Redukcja
W 0,5 l trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu dodano porcjami NaBH4 (1,75 g, 0,044 mola) do roztworu surowego nienasyconego pirolidonu 384/385 (14 g, 0,044 mola) i CoCI2 (0,062 g, 0,0005 mola) w EtOH (100 ml) - eter dimetylowy glikolu dietylenowego (65 ml), ochłodzonego do 0°C. Po 0,75 godziny mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 48 godzin w warunkach powrotu skroplin i w tym czasie dodano co 10 godzin kolejno trzy porcje NaBH4 (1,75 g, 0,045 mola) i CoCI2 (0,062 g, 0,0005 mola), aż do przereagowania związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, poddano hydrolizie z użyciem nasyconego roztworu chlorku amonu, wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy pirolidon oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH: 97/03 (objętościowo)) i otrzymano 4,15 g 2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu (38%). Mieszaninę izomerów przestrzennych oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH) i uzyskano dwa diastereoizomery (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 71 (rekrystalizacja w AcOEt) i 72 (rekrystalizacja w AcOEt). W tym szczególnym przypadku podczas oczyszczania otrzymano również dwa drugorzędne zanieczyszczenia, a mianowicie dwa diastereoizomery (2R)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 84 (0,25 g, rekrystalizacja w AcOEt) i 85 (0,44 g, rekrystalizacja w AcOEt).
4.2. Synteza azydofenylopirolidonu
Reprezentatywna jest synteza pojedynczego enancjomeru (2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 86:
PL 210 121 B1
NH.
4.2.1. Synteza anilin
4.2.1.1. Etap 1: Alkilowanie (S)-2-aminobutyroamidu z użyciem 4-bromo-3-(3-nitrofenylo)but-2-enianu metylu 386
Syntezę 386 przeprowadzono w sposób opisany w § 4.1.1. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,45, (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Alkilowanie przeprowadzono według procedury opisanej w §4.1.2.1. (Wydajność 59%). LC/MS: 290 (MH+).
4.2.1.2. Etap 2: Redukcja
W 2,5 l naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 7,22 g (0,025 mola) związku 387 i Pd na węglu drzewnym (10% wag., 0,2 g) w EtOH (1 l) i mieszaninę uwodorniano w urzą dzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciś nieniu H2 0,14 MPa (20 funtów/cal2). Po 1 godzinie mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy pirolidon oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH : 93/07 (objętościowo)) i otrzymano mieszaninę diastereoizomerów, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH), po reakcji z HCl w EtOH (dla syntezy chlorowodorku) uzyskano dwa diastereoizomery (2S)-2-[4-(3-aminofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 90 (0,800 g, rekrystalizacja w EtOH) i 91 (1,21 g, rekrystalizacja w EtOH) w postaci ich chlorowodorków.
4.2.2. Synteza związku fenyloazydowego 86
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu wkroplono roztwór NaNO2 (0,232 g, 0,0037 mola) w wodzie (1,5 ml) do ochł odzonego do 0°C roztworu wolnej zasady (2S)-2-[4-(3-aminofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 90 (0,8 g, 0,0031 mola) w 10M HCl (6,5 ml). Po 0,5 godziny w temperaturze pokojowej dodano NaN3 (0,220 g, 0,0037 mola) w wodzie (2 ml) i powstały roztwór mieszano przez 0,5 godziny w 0°C. Reakcję przerwano dodawszy NaOH (33% wag.) i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc. Fazę wodną zakwaszono do pH 5-6 i wyekstrahowano EtO-Ac. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy pirolidon oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH : 97/03 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji w MeCN, 0,42 g pojedynczego enancjomeru (2S)-2-[2-okso-4-(3-azydofenylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 86 (48%).
4.3 Synteza (2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 107 - przykład referencyjny
PL 210 121 B1
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej roztwór Ph3PCH2PhBr3 (2,870 g, 0,048 mola) i związku 90 (0,420 g, 0,0016 mola) w CH2CI2 (10 ml) i MeOH (5 ml) mieszano przez 4 godziny z NaHCO3 (0,407 g, 0,048 mola) (roztwór pomarańczowy). Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskaną surową anilinę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (AcO-Et/etanol 98/02 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano 0,38 g żądanej aniliny 107 (47%, rekrystalizacja z Et2O).
4.4 Synteza (2S)-2-[4-metylo-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 35 i 36
Związki 35 i 36 otrzymano przez chiralne oczyszczanie racemicznego 389 na stacjonarnej fazie chiralnej, z użyciem EtOH i heksanu jako rozpuszczalników. Związek 35 otrzymano w postaci białych kryształów, po rekrystalizacji w i-Pr2OEt. Związek 36 otrzymano w postaci białych kryształów, po krystalizacji w Et2O.
P r z y k ł a d 5. Synteza 2-okso-pirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez derywatyzację 1-[1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 11
5.1. Synteza 1-[1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 11/12 - przykład referencyjny
Przekształcenie służące wytworzeniu dwóch estrów 11 i 12 opisano w §7.0.1,
5.2 Synteza kwasu 1-[2S-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowego 48 przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do ochłodzonego do 0°C roztworu enancjomerycznie czystego estru 11 (22,62 g, 0,1 mola) w MeOH dodano 1N roztwór NaOH (126 ml). Po 1,5 godzinie w tej temperaturze, mieszaninę reakcyjną zakwaszono HCl (1N (109 ml)) i odparowano rozpuszczalniki pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano i-PrOH, przesączono i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy kwas (17,82 g) poddano rekrystalizacji z MeCN i otrzymano enancjomerycznie czysty kwas 1-[2S-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowy 48.
PL 210 121 B1
5.3. Synteza (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 50 - przykład referencyjny
391 50
Etap 1: Reakcja z hydrazyną
W 0,25 l trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór estru 11 (3 g, 0,013 mola) i hydratu hydrazyny (0,7 ml) mieszano w EtOH (3 ml) przez 24 godziny. Następnie zatężono żółty roztwór i uzyskano surowy hydrazyd 391, który po pewnym czasie wykrystalizował (2,37 g, 79%). GC/MS : 228 (M+).
Etap 2: Synteza oksadiazolu
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór surowego hydrazydu 391 (to zgłoszenie patentowe, 3 g, 0,013 mola), ortomrówczan trietylu (2 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (0,010 g) ogrzewano w 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy oksadiazol oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH : 95/05 (objętościowo)) i otrzymano (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 50 (0,312 g) w postaci oleju.
5.4. Synteza pochodnych 1,3,4-oksadiazolu - przykład referencyjny
Alternatywnie, pochodne 1,3,4-oksadiazolu można otrzymać z hydrazyny 391. Przykładowo, 2-[2-okso-4-(5-sulfanylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamid 51 otrzymano drogą reakcji z hydrazyny 391 z CS2 i KOH w EtOH.
5.5. Synteza 4-aminopirolidyn-2-onu 392 - przykład referencyjny
Ο Ο
393 394
PL 210 121 B1
5.5.1. Etap 1: Synteza karbaminianu 393
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór enancjomerycznie czystego kwasu 1-[2S-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowego 48 (19,06 g, 0,089 mola), azydku difenylofosforylu (26,9 g, 0,097 mola) i Et3N (13,5 ml) w MeCN (225 ml) ogrzewano w 55°C, przy czym wywiązywał się N2. Temperaturę utrzymywano przez 0,5 godziny w 55°C, przez 2 godziny w 70°C, po czym obniżono ją do temperatury pokojowej. Dodano alkoholu benzylowego (9,25 ml) i roztwór utrzymywano przez 4 godziny w warunkach powrotu skroplin, po czym ochłodzono go do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Surowy karbaminian oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (AcOEt/MeOH/NH4OH : 95/04/01 (objętościowo)) i otrzymano dwa diasteroizomeryczne karbaminiany 394 (2,64 g, 9,3%) i 393 (11,9 g, 42%). Dla 393: 1H NMR (250 MHz, (CDCI3): 0,90 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35 (s (szeroki), 1H), 5,55 (s (szeroki), 1H), 6,40 (s (szeroki), 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
5.5.2. Etap 2: Synteza 4-aminopirolidyn-2-onu 392
W 0,25 l naczyniu ciśnieniowym, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 11,9 g (0,037 mmola) związku 393 i Pd na węglu drzewnym (10% wag., 0,2 g) w EtOH (300 ml) i mieszaninę uwodorniano w urządzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciśnieniu H2 0,14 MPa (20 funtów/cal2). Po 20 godzinach mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskaną surową aminę poddano krystalizacji z PhMe i otrzymano 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo)-butanoamid 392 (6,99 g, ilościowo).
5.6. Synteza 4-pirolopirolidyn-2-onu 223 - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu zawiesinę 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 393 (6,99 g, 0,037 mola), dimetoksytetrahydrofuranu (5,53 g, 0,041 mola), pirydyny (50,6 ml) i AcOH (36 ml) ogrzano do 70°C i doprowadzono do rozpuszczenia składników. Po 2 godzinach w tej temperaturze, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH: 95/05 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano związek 223 w postaci oleju (2,67 g, 30,1%).
5.7 Bromowanie 4-pirolopirolidyn-2-onu 223 - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie z mieszadłem magnetycznym, w atmosferze argonu odgazowany roztwór pojedynczego enancjomeru 2S-4-pirolopirolidyn-2-onu 223 (1,18 g, 0,0049 mola) w THF (35 ml) ochłodzono do -78°C i dodano porcjami N-bromosukcynoimid (0,877 g, 0,005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny i dodano Na2S2O3 (0,9 g) dla przerwania reakcji z NBS. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (EtOH/CH2Cl2: 05/95 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji w MeCN, (2S)-2-[4-(2-bromo-1H-pirol-1-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 234 (1,05 g, 67%) w postaci białej substancji stałej. Alternatywnie, stosując taką samą procedurę eksperymentalną i 2 równoważniki N-bromosukcynoimidu można otrzymać dibromopirol 237.
PL 210 121 B1
5.8 Synteza pochodnych tetrazolilowych
Alternatywnie do § 5.6, reakcja 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu z ortomrówczanem trietylu, NaN3 i AcOH prowadzi do otrzymania 2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 67.
5.9. Synteza pochodnych 4H-1,2,4-triazol-4-ilowych
Alternatywnie do § 5.6, reakcja 2-[4-amino-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidów z pirydyną i 1,2-bis((dimetyloamino)metyleno)hydrazyną prowadzi do otrzymania 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamidów 65 i 66.
P r z y k ł a d 6. Synteza 2-oksopirolidynobutanoamidów podstawionych w pozycji 4, przez olefinowanie 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396
6.1. Synteza 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396 przykład referencyjny
Etap 1: Kondensacja 2-aminomaślanu z itakonianem metylu
W jednolitrowej trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór (S)-2-aminobutanianu 2,2-dimetyloetylu (dostępny w handlu, 46,6 g, 0,268 mola) i itakonianu dimetylu (83 ml, 0,59 mola) utrzymywano przez 20 godzin w warunkach powrotu skroplin w MeOH (400 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH: 97/3 (objętościowo)), w wyniku czego otrzymano 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu 397 (81,6 g, ilościowo). Analiza mieszaniny 1/1 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 397: 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 1H), 2,40-2,65 (m, 2H częściowo pokrywa się z sygnałami rozpuszczalnika), 3,30-3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H). Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić z użyciem racemicznego 2-aminobutanianu 2,2-dimetyloetylu i otrzymać z podobną wydajnością racemiczny butanoamid.
Etap 2: Synteza aldehydu 396
Redukcja estru 397 do alkoholu 398
Redukcję przeprowadzono zgodnie ze sposobem opisanym w §7.0.2., z użyciem związku 397 albo jako pojedynczego enancjomeru, albo jako mieszaniny dwóch diastereoizomerów, albo mieszaniny 1/1/1/1 4 izomerów przestrzennych. Dla diastereoizomerycznej mieszaniny 1/1 (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu tert-butylu 398: GC/MS : 257 M+.
Utlenianie do aldehydu 396
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu w trakcie mieszania do zawiesiny CrO3 (6,2 g, 0,062 mola) w pirydynie (11,3 ml)/CH2Cl2 (80 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu tert-butylu 398 (4,0 g, 0,016 mola) w CH2CI2 (8 ml). Temperatura wzrosła do 30°C i zawiesinę mieszano przez 0,2 godziny. Zawiesinę przesączono przez
PL 210 121 B1 celit i przesącz przemyto kolejno 1N HCl, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy aldehyd oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan/aceton 70/30 (objętościowo)) i otrzymano 2,03 g 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehyd 396 (41%). Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić z użyciem racemicznego estru i otrzymać z podobną wydajnością racemiczny aldehyd. Analiza mieszaniny 1/1 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396: 1H NMR (250 MHz, (CDCI3): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H jednego z diastereoizomerów), 4,48-4,62 (m, 1H), 9,74 (s (szeroki), 1H).
6.2. Olefinowanie 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396
6.2.1. Synteza pochodnych etylenowych
Alternatywnie do §6.2.3., pochodne etylenowe można otrzymać przez olefinowanie Wittiga 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396 i soli fosfoniowej, w obecności silnej zasady. Przykładowo (2S)-2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanian 2,2-(dimetylo)etylu otrzymuje się w reakcji aldehydu 396 z Ph3PCH3Br i n-BuLi w THF.
6.2.2. Olefinowanie z użyciem Ph3P/CBr4
Alternatywnie do §6.2.3., pochodne chlorowcowinylowe można otrzymać przez olefinowanie Wittiga 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396, w obecności fosfiny i chlorowcometanu. Przykładowo (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-dibromowinylo)-1-pirolidynylo)butanian 2,2-(dimetylo)etylu otrzymuje się z aldehydu 396 i CBr4, w obecności trifenylofosfiny.
6.2.3. Olefinowanie z użyciem (Me2N)3P/CF2Br2
Reprezentatywna jest synteza dwóch diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu 399. W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do roztworu CF2Br2 (58 g, 0,25 mola) w THF (280 ml) w temperaturze -78°C dodano (Me2N)3P (89,8 g, 0,55 mola) (pojawienie się białego osadu) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Do powstałej soli fosfoniowej wkroplono roztwór aldehydu 396 w postaci mieszaniny 1/1 diastereoizomerów (35,2 g, 0,138 mola) w THF. Po 1 godzinie mieszaninę przesączono przez celit i zatężono pod próżnią. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, a uzyskaną surową olefinę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 99/01 (objętościowo)) i otrzymano 34,6 g mieszaniny diastereoizomerów 1/1 (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu 399 (87%). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO: 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,75 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,00-3,35 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H dla jednego z diastereoizomerów), 4,75 (ddd, 1H dla innego diastereoizomeru).
6.2.4. Olefinowanie z użyciem (nBu)3P/CCl3F
Alternatywnie do §6.2.3., pochodne chlorowcowinylowe można otrzymać przez olefinowanie Wittiga 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396, w obecności fosfiny i chlorowcometanu. Przykładowo (2S)-2-(2-okso-4-(2-(Z)-fluorowinylo-1-pirolidynylo)butanian 2,2-(dimetylo)etylu otrzymuje się z aldehydu 396 w kolejnych reakcjach z CFCI3 i n-Bu3P, po czym przeprowadza się defosforylowanie pośredniego winylowego fosfonianu za pomocą NaOH.
PL 210 121 B1
6.2.5. Synteza 4-cyjanopirolidonu
Alternatywnie, pochodne 4-cyjanopirolidonu otrzymuje się drogą reakcji 1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksyaldehydu 396 z hydroksyloaminą, a następnie SeO2.
6.3. Aminowanie estru 2,2-(dimetylo)etylu
6.3.1. Odbezpieczanie z użyciem kwasu trifluorooctowego i aminoliza
Reprezentatywna jest synteza dwóch diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanoamidu 213 i 222:
Etap 1: Odbezpieczanie estru 2,2-(dimetylo)etylu
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej mieszano przez 20 godzin roztwór mieszaniny 1/1 diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu 399 (31,8 g, 0,110 mola) w kwasie trifluorooctowym (170 ml) i CH2CI2 (500 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i ponownie odparowano do sucha dla wyeliminowania obecnego kwasu trifluorooctowego, w wyniku czego otrzymano 32 g surowych kwasów, które zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. LC/MS: 234 (MH+).
Etap 2: Aktywacja i amonoliza
W trójszyjnej kolbie z mieszadł em mechanicznym, w atmosferze argonu do ochł odzonego do temperatury -15°C roztworu mieszaniny kwasów (25,6 g, 0,11 mola) w CH2CI2 (250 ml) i trietyloaminie (33,7 ml) dodano ClCOOEt (23 ml, 0,24 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w -10°C, a następnie przez roztwór przepuszczono gazowy NH3, utrzymując temperaturę poniż ej 0°C. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, po czym ogrzano ją do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Surowe amidy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/EtOH 99/01 (objętościowo)) i uzyskano 23 g mieszaniny 1/1 diastereoizomerów (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej (heksan/EtOH) i otrzymano dwa diastereoizomery 213 (10,1 g, rekrystalizacja z i-Pr2O) i 222 (11,2 g, rekrystalizacja w i-Pr2O).
6.3.2. Alternatywnie, odbezpieczanie można przeprowadzić z użyciem bromokatecholoboranu
Cztery diastereoizomery 2-(2-okso-4-(2,2-dimetylowinylo)-1-pirolidynylo)butanoamidu 163 otrzymuje się drogą reakcji mieszaniny 1/1/1/1 diastereoizomerów 2-(2-okso-4-(2,2-dimetylowinylo)-1-pirolidynylo)butanianu 2,2-(dimetylo)etylu z bromokatecholoboranem z wytworzeniem kwasu, który następnie poddaje się aminowaniu w warunkach opisanych w §6.3.1 (etap 2).
6.4. Synteza pochodnych acetylenowych
PL 210 121 B1
6.4.1. Synteza 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 206/207
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu mieszaniny 1/1 dwóch diastereoizomerów 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu (nieokreślona stereochemia, 10,95 g, 0,031 mola) w THF dodano n-butylolitu (1,6 M w heksanach, 116 ml). Białą zawiesinę mieszano przez 1,5 godziny w tej temperaturze, reakcję przerwano dodawszy MeOH (120 ml), mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Surowy alkin rozpuszczono w EtOH/CH2Cl2 (10/90 objętościowo)), przesączono przez celit i zatężono pod próżnią, a uzyskaną substancję stałą oczyszczono kolejno chromatograficznie na żelu krzemionkowym (EtOH/CH2Cl2: 10/90 (objętościowo)) i chromatograficznie na fazie chiralnej (EtOH/heksan), w wyniku czego otrzymano dwa diastereoizomery 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 206 (0,84 g, rekrystalizowany w PhMe) i 207 (0,44 g, rekrystalizacja w PhMe).
Alternatywnie, 2-(4-bromoetynylo-2-okso-1-pirolidynylo)-butanoamid 267 otrzymuje się drogą reakcji w niskiej temperaturze (-50°C do 0°C) 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 47 z dwoma równoważnikami tert-butanolanu potasu w THF.
6.4.2. Synteza 2-(4-propyn-1-ylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 280
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze -10°C do roztworu CuCN (0,82 g) i LiCl (0,78 g) w THF (10 ml) dodano roztworu chlorku metylocynku (wytworzonego z metylolitu (1,5M w eterze, 6,14 ml) i ZnCl2 (1,25 g) w THF (15 ml)). W innej trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze -10°C do roztworu 2-(4-bromoetynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu (1 g, 0,0036 mola) w THF (20 ml) dodano NaH (80% w oleju, 0,097 g), a następnie ZnCl2 (0,50 g) . Następnie ten roztwór amidu wkroplono do organicznego związku miedzi ochłodzonego do -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w tej temperaturze i pozostawiono przez noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po hydrolizie z użyciem nasyconego wodnego roztworu NH4CI, wodną warstwę wyekstrahowano CH2CI2, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy alkin oczyszczono metodą chromatografii na fazie chiralnej (EtOH/heksan) i otrzymano 2-(4-propyn-1-ylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid 280.
6.5 Uwodornianie olefinowych pirolidonów
Reprezentatywna jest synteza mieszaniny 1/1/1/1 4 diastereoizomerów 2-[4-(2,2-difluoroetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 157
W 0,25 l naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 1 g (0,0043 mmola) związku 156 i Pd na węglu drzewnym (10% wag., 0,2 g) w EtOH (50 ml) i mieszaninę uwodorniano w urządzeniu do uwodorniania Parra. Po 20 godzinach mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite i przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy fluoroalkan poddano rekrystalizacji z PhMe i otrzymano mieszaninę 1/1/1/1 4 diastereoizomerów 2-[4-(2,2-difluoroetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 157 w postaci białej substancji stałej (0,75 g).
PL 210 121 B1
6.6 Synteza 2-[4-(5-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 62 i 63 - przykład referencyjny
Etap 1: Hydroliza estru
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze 20°C dodano 1N NaOH (39 ml) do roztworu 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 397 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 4 stereoizomerów (10 g, 0,035 mola) w MeOH (100 ml). Roztwór mieszano przez 0,5 godziny, odparowano do sucha i zakwaszono 1N HCl do pH = 1. Wodną warstwę wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy kwas 400 (8,45 g) w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 2H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,10-3,55 (m, 1H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 4,45 (dd, 1H).
Etap 2: Synteza amidu 401
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu do ochłodzonego do temperatury -20°C roztworu kwasu 400 (0,678 g, 0,0025 mola) w CH2CI2 (10 ml) i trietyloaminie (0,77 ml) dodano ClCOOEt (0,50 ml, 0,005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w -10°C, a następnie dodano propargiloaminę (0,36 ml), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, po czym ogrzano ją do temperatury pokojowej, przesą czono i przesącz odparowano pod próż nią. Surowy amid oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 98/02 (objętościowo)) i otrzymano 0,8 g propargiloamidu 401 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 4 diastereoizomerów. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,0-3,70 (m, 3H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Etap 3: Synteza oksazolu 402
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór amidu 402 (0,77 g, 0,0025 mola) w AcOH (40 ml) i Hg(OAc)2 (0,048 g, 0,00015 mola) utrzymywano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i poddano hydrolizie z użyciem nasyconego roztworu Na2CO3. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, a uzyskany surowy związek oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan/AcOEt: 50/50 (objętościowo)) i otrzymano czysty oksazol 402 (0,15 g, 20%). GC/MS: 308 (M+), który można przeprowadzić w związek 62 i 63 drogą amonolizy, w sposób analogiczny do opisanego w 6.3.1.
6.7 Synteza tetrazoli - przykład referencyjny
6.7.1. Synteza niepodstawionych tetrazoli
PL 210 121 B1
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór racemicznego nitrylu 403 (2,66 g, 0,011 mola), NaN3 (4,8 g, 0,073 mola) i chlorowodorku Et3N (10,12 g) w DMF (60 ml) ogrzewano w 110°C przez 2 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano pod próżnią. Surową substancję oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH/AcOH: 90/08/02 (objętościowo)) i otrzymano racemiczny ester tetrazolu 404 (3,42 g, 0,010 mola) w postaci mieszaniny 1/1/1/1 diastereoizomerów. LC/MS: 295 (MH+).
6.7.2 Alkilowanie tetrazoli
404 406 405
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu, zawiesinę racemicznego tetrazolu 404 (5,6 g, 0,019 mola), K2CO3 (2,88 g) i Mel (1,3 g) w DMF (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 29 godzin, po czym odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (MTBE/Heksan; 50/50 (objętościowo)) i otrzymano dwa regioizomeryczne tetrazole 405 (1,98 g, 34%) i 406 (1,03 g, 17%) w postaci olejów. LC/MS: 309 (MH+).
6.8. Synteza tiazoli - przykład referencyjny
6.8.1. Synteza tioamidów
397 407 408
6.8.1.1. Amonoliza związku 397
W 0,5 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło magnetyczne i rurkę zanurzoną w roztworze przeznaczoną do wprowadzania gazów, rozpuszczono 10 g (0,035 mmoli) związku 397 w 100 ml metanolu. Następnie przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień, od czasu do czasu ponownie nasycając go amoniakiem. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono pod próżnią i otrzymano surowy amid 407 (9,6 g, 100%). 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 3,00-3,70 (m, 1H częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,95 (s (szeroki), 1H), 7,40 (s (szeroki), 1H).
6.8.1.2. Synteza tioamidu 408
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze 5°C przez 6 godzin mieszano roztwór surowego amidu 407 (6 g, 0,022 mola), P4S10 (4,93 g, 0,011 mola) i NaHCO3 (3,73 g) w MeCN (100 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią, a surowy tioamid oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (AcOEt/heksan: 50/50 (objętościowo)) i po krystalizacji z AcOEt otrzymano tioamid 408 (3,7 g, 60%). GC/MS: 286 (M+).
PL 210 121 B1
6.8.2. Synteza podstawionych tiazoli - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu roztwór tioamidu 408 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 4 diastereoizomerów (to zgłoszenie patentowe, 1,5 g, 0,005 mola), AI2O3 (12 g) i 1-bromo-2-dimetoksy-prop-2-enu (0,85 ml) w PhMe (100 ml) utrzymywano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano surowy tiazol 409 (0,5 g, 30%), który zastosowano w następnych etapach bez dalszego oczyszczania. GC/MS: 324 (M+).
6.8.3. Synteza niepodstawionych tiazoli
Alternatywnie, niepodstawione tiazole można otrzymać drogą reakcji tioamidów 408 z AI2O3 i bromoacetaldehydem (wytworzonym in situ z bromo-2,2-dimetoksyetanu w warunkach kwasowych).
6.8.4 Synteza pochodnych 1,2,4-tiadiazoli-5-ilowych
Alternatywnie, pochodne 1,2,4-tiadiazol-5-ilowe można otrzymać drogą reakcji tioamidu 408 kolejno z dimetyloacetalu N,N-dimetyloacetamidu, a następnie cyklizacji w obecności pirydyny.
6.9. Synteza 2-(2-okso-4-(3-pirydynylokarbonylo)-1-pirolidynylo]butanianu 2,2-dimetyloetylu 410 - przykład referencyjny
W trójszyjnej kolbie, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej do roztworu kwasu 400 (1,90 g, 0,007 mola) w PhMe (20 ml) dodano SOCI2 (0,56 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, przy czym w tym czasie roztwór zabarwił się na żółto. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano w jednej porcji PdCl2(PPh3)2 (0,25 g, 0,00035 mola) i 3-trimetylostannylopirydyny (1,7 g, 0,007 mola), mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,5 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i przerwano reakcję dodawszy wody. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem i połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią (3,2 g). Surowy keton oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 97/03 (objętościowo) i otrzymano 1,3 g ketonu 410 w postaci mieszaniny 1/1/1/1 czterech diastereoizomerów. LC/MS: 333 (MH+).
P r z y k ł a d 7. Synteza 2-(4-podstawionych-2-okso-pirolidynylo)butanoamidów przez podstawienie aktywowanego 2-(4-hydroksymetylo-2-oksopirolidynylo)butanoamidu
7.0. Synteza wyjściowych alkoholi
7.0.1. Synteza amidoestru - przykład referencyjny
7.0.1.a. Synteza 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylanu metylu 11/12
PL 210 121 B1
W 10 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1226 g (12 moli, 1 równoważnik) (2S)-2-aminobutanoamidu i 1912 ml (2150 g, 13,2 moli, 1,1 równoważnika) itakonianu dimetylu w 6,13 l MeOH. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin i powoli ochłodzono przez 4 godziny do 20°C. Następnie mieszaninę przesączono, osad przemyto MeOH i połączone fazy organiczne zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 3,283 g (74%) surowego związku pośredniego.
W 20 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, kolumnę Rashiga i nasadkę destylacyjną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono surowy związek pośredni i 84,7 g (891 mmoli, 0,1 równoważnika) 2-hydroksypirydyny w 11,6 l toluenu. Mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i powstały metanol oddestylowano w ciągu 8 godzin, aż do zebrania 480 ml. Temperatura w naczyniu osiągnęła 112°C. Mieszaninę ochłodzono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 2,187 g surowego amidoestru w postaci mieszaniny diastereoizomerów w stosunku 57,5/42,5.
Dwa diastereoizomery rozdzielono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej na fazie chiralnej (Chiralpak AD 100*500 mm, EtOH/H2O 99,9:0,1), eluaty zatężono do sucha i uzyskano 968 g surowego związku 12 (pierwszy eluat) i 1,052 g surowego związku 11 (drugi eluat). Surowy związek 12 nie wykrystalizował, więc rozpuszczono go w 1,5 l EtOH i przechowywano go w takiej postaci do dalszego stosowania. Surowy związek 11 poddano rekrystalizacji z 2 l EtOAc i otrzymano 676 g czystego związku 11.
Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano 1-[(1S)-2-amino-1-metylo-2-oksoetylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu, 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)butylo]-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu, 1-{(1S)-1-[(metyloamino)karbonylo]propylo}-5-okso-3-pirolidynokarboksylan metylu.
7.0.2. Synteza alkoholoamidów
7.0.2.a. Synteza (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6
W 2 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej do 300 ml EtOH dodano roztworu 133 g (583 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-(4-metoksykarbonylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamidu 11 w 200 ml EtOH, i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie, w ciągu 1,5 godziny dodano porcjami 66,2 g (1,74 mola, 12 równoważników) stałego NaBH4, utrzymując temperaturę 2 - 4°C. Po 2 godzinach temperaturę podwyższono do 12°C na 1 godzinę, po czym ponownie obniżono do 2 - 4°C. W ciągu 1 godziny wkroplono 240 ml nasyconego roztworu NH4CI, a następnie 120 ml acetonu, i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, osad przemyto 3 x 70 ml EtOH i połączone frakcje organiczne zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 148 g surowego związku 6. Z tego związku wytworzono zawiesinę w 300 ml CH2CI2, którą mieszano przez 30 minut, przesączono, przemyto 2 x 100 ml CH2CI2 i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 114 g (98%) czystego związku 6.
PL 210 121 B1
Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]propanoamid, (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]pentanoamid, (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]-N-metylobutanoamid.
7.1. Synteza przez bezpośrednie przekształcenie alkoholu z użyciem PPh3
7.1.1. Synteza (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 10
W 10 l trójszyjnym naczyniu, wyposażonym w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 400 g (2 mole, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6 w 3 l acetonitrylu. Dodano 629 g (2,4 mola, 1,2 równoważnika) trifenylofosfiny, a następnie w ciągu 5 minut, w trzech porcjach, 608 g (2,4 mola, 1,2 równoważnika) jodu. Mieszaninę w ciągu 30 minut ogrzano do 60°C i mieszano w tej temperaturze przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze 750 g Na2S2O3 w 10 l wody i zawiesinę mieszano przez 4 godziny w 50°C. Osad odsączono i przemyto 3 x 1 l wody. Na połączone fazy wodne podziałano 1 kg NaCl i wyekstrahowano 6 x 1 l CH2CI2. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 482 g surowego związku 10. Związek poddano krystalizacji z toluenu. Kilka połączonych partii ponownie poddano krystalizacji z octanu etylu i otrzymano czysty związek 10 (68%).
Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano:
(2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]-N-metylobutanoamid 146, (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]propanoamid 110, (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-pirolidyn-1-ylo]pentanoamid 105, (2S)-2-[4-(bromometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 8, (2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 30.
7.1.2. Synteza (2S)-2-[2-okso-4-(fenoksymetylo)-1-pirolidynylo]butanoamidu 18 - przykład referencyjny
W 50 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i wkraplacz, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1 g (5 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6 w 20 ml THF i roztwór ochłodzono do 0°C. Kolejno dodano 517 mg fenolu, 0,87 ml (960 mg) azodikarboksylanu dietylu i 1,44 g trifenylofosflny (5,5 mmola, każdy 1,1 równoważnika) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono do sucha i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (500 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 97,5:2,5), w wyniku czego otrzymano
1,1 g czystego związku 18 (80%), po krystalizacji z octanu etylu.
7.2. Synteza drogą podstawiania mesylanu
7.2.1 Synteza metanosulfonianu {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu 37 - przykład referencyjny
PL 210 121 B1
W 4 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, wkraplacz i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 114 g (569 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 6 w 2 l CH2CI2 i roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano w jednej porcji 158,5 ml (115 g, 2 równoważniki) bezwodnej trietyloaminy, a następnie w ciągu 1 godziny wkroplono roztwór 66,3 ml (96,2 g, 1,5 równoważnika) chlorku metanosulfonylu w 190 ml CH2CI2, utrzymując temperaturę poniżej 4°C. Po 4 godzinach dodano 7,5 ml chlorku metanosulfonylu i 15 ml trietyloaminy i mieszaninę pozostawiono na noc w lodówce. Mieszaninę przesączono, pozostałość przemyto CH2CI2 i połączone fazy organiczne zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 216 g surowego związku 37. Związek ten oczyszczono w kilku partiach metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 100:0 -> 96:4) i otrzymano 109 g (69%) czystego związku 37. Alternatywnie, w podobny sposób otrzymano 4-metylobenzenosulfonian {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}-metylu 31.
7.2.2. Synteza (2S)-2-[4-(azydometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 32
W 3 l trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 89,7 g (322 mmoli, 1 równoważnik) metanosulfonianu {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu 37 w 300 ml acetonitrylu. Dodano w jednej porcji 27,3 g (419 mmoli, 1,3 równoważnika) azydku sodu, razem z 150 ml acetonitrylu. W ciągu 20 minut mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano ją przez noc. Dodano 3,1 g (48 mmoli, 0,2 równoważnika) azydku sodu kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez łącznie 44 godziny. Po ochłodzeniu do 10°C, mieszaninę przesączono, osad przemyto 3 x 50 ml acetonitrylu a połączone frakcje organiczne zatężono do sucha i uzyskano 77,3 g surowego związku 32. Związek ten poddano krystalizacji w 10°C ze 150 ml octanu etylu i otrzymano 60 g (82%) czystego związku 32.
Alternatywnie, w podobny sposób z aktywowanych pochodnych alkoholi, takich jak mesylany, tosylany lub halogenki, otrzymano (2S)-2-[4-(fluorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 44, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 39, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-1-ilometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 40, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1-pirolidyny-lo]butanoamid 55, 2-[2-Okso-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilometylo)-1-pirolidynylo]-butanoamid 56, (2S)-2-{4-[(izopropylosulfanylo)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamid 24, (2S)-2-[2-okso-4-(1-pirolidynylometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 15, (2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinylometylo)-1-pirolidynylo]butanoamid 17.
PL 210 121 B1
7.3 Inne syntezy
7.3.1. Synteza azotanu {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo]metylu 38
W 500 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 8,10 g (26 mmoli, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 10 w 250 ml acetonitrylu. Dodano 4,86 g (28,6 mmola, 1,1 równoważnika) azotanu srebra i mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po dwóch godzinach dodano 440 mg (2,8 mmola, 0,1 równoważnika) azotanu srebra i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całe 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (200 g SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:5,4:0,6) i uzyskano 5,7 g surowego związku 38. Związek ten poddano krystalizacji z 50 ml octanu etylu i otrzymano 4,13 g czystego związku 38 (65%).
7.3.2. Synteza 2-{4-[(benzyloksy)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamidu 153/154 - przykład referencyjny
7.3.2. a. Synteza (2S)-2-{4-[(benzyloksy)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanian tert-butylu
W 100 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej z 1,1 g (60%, 27,5 mmola, 1,1 równoważnika) wodorku sodu przeprowadzono w stan zawiesiny w 60 ml DMF i zawiesinę ochłodzono do 0°C. Ostrożnie dodano 6,37 g (24,8 mmola, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(hydroksymetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanianu tert-butylu 398 w 10 ml DMF. Po 10 minutach dodano 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmola, 1 równoważnik) bromku benzylu w 10 ml DMF i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w 0°C, a następnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w solance/CH2Cl2, zawiesinę zdekantowano i wyekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, heksan/MTBE, 40:60 -> 0:100) i otrzymano 3,2 g mieszaniny estrów t-Bu i benzylowego w dwóch frakcjach, z całkowitą wydajnością 37%. Zastosowano ją w takiej postaci w następnym etapie 7.3.1.b. 1H NMR (250 MHz, (CDCI3): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
7.3.2. b. Synteza 2-{4-[(benzyloksy)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamidu 153
W 50 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1,75 g frakcji wzbogaconej estrem benzylowym w 20 ml MeOH. Następnie przez roztwór przepuszczono gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano w tempe44
PL 210 121 B1 raturze pokojowej przez 24 godziny, od czasu do czasu ponownie nasycając go amoniakiem. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono do sucha i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2 -> 90:10), w wyniku czego otrzymano dwa diastereoizomery.
W 25 ml trójszyjnej kolbie, wyposaż onej w mieszadł o magnetyczne i chłodnicę zwrotną , w atmosferze obojętnej rozpuszczono 1,24 g frakcji wzbogaconej estrem t-Bu w 16 ml mieszaniny 1:1 CH2CI2/TFA i roztwór utrzymywano w temperaturze 0 - 5°C przez 24 godziny. Roztwór zatężono do sucha i pozostałość rozpuszczono w 10 ml CH2CI2. Dodano 1,2 ml (2,2 teor. równoważnika) trietyloaminy i mieszaninę ochłodzono do -20°C.
Wkroplono 780 μΐ chloromrówczanu etylu i mieszaninę powoli, przez 1,5 godziny, ogrzewano do -10°C. Następnie przez 0,5 godziny przez roztwór przepuszczono gazowy amoniak i nasycony roztwór utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, osad przemyto CH2CI2, połączone frakcje organiczne zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2 -> 90:10) i uzyskano dwa diastereoizomery. W wyniku połączenia eluatów pierwszego i drugiego diastereoizomeru z dwóch rzutów i krystalizacji z toluenu otrzymano odpowiednio 305 mg czystego związku 153 i 480 mg czystego związku 154, z całkowitą wydajnością 11%.
7.3.3. Synteza (2S)-2-{4-[(5-metylo-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)metylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamidu 52 - przykład referencyjny
W 50 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w atmosferze obojętnej 1 g (4,44 mmola, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(azydometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 32 przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml toluenu. Dodano 1,55 g (4,88 mmola,
1,1 równoważnika) 1-(trifenylofosforanylideno)acetonu i mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny do 80°C. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono do sucha i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94,5:5:0,5). Przeprowadzono ją w stan zawiesiny w 15 ml wody i poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 240 mg (42%) czystego związku 52 w postaci przejrzystego oleju.
7.3.4. Synteza (2S)-2-[4-(izotiocyjanatometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 49 - przykład referencyjny
W 500 ml naczyniu ciśnieniowym, w obojętnej atmosferze wytworzono zawiesinę 900 mg 10% Pd zaadsorbowanego na węglu drzewnym w 100 ml etanolu. Dodano roztworu 8,7 g (38 mmoli) (2S)-2-[4-(azydometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu 32 w 150 ml etanolu i mieszaninę uwodorniano przez 2 godziny w urządzeniu do uwodorniania Parra, przy maksymalnym ciśnieniu H2 0,21 MPa (30 funtów/cal2). Mieszaninę odgazowano, przesączono przez wkład Celite/Norite, pozostałość przemyto 2 x 100 ml EtOH, połączone przesącze zatężono do sucha i z wydajnością 100% otrzymano 7,93 g surowego związku 412, który zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie. GC/MS: 199 (M+).
PL 210 121 B1
7.3.4.a. Synteza (2S)-2-[4-(izotiocyjanatometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 49
W 100 ml trójszyjnej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, w obojętnej atmosferze rozpuszczono 4,5 g (22,7 mmola, 1 równoważnik) tiokarbonyloimidazolu w 25 ml DMF i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Wkroplono w ciągu 30 minut 4,53 g (22,7 mmola, 1 równoważnik) (2S)-2-[4-(aminometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid 412 w 25 ml DMF, mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawiono przez noc. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość rozpuszczono w 20 ml toluenu i ponownie zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej (350 g SiO2, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH, 93,4:6:0,6) i uzyskano 3,1 g surowego 49. Związek ten utarto z 20 ml eteru i przesączono, a pozostałość (1,9 g) poddano krystalizacji z 15 ml acetonitrylu i otrzymano 1,2 g (22%) czystego związku 49.
Związki o wzorze I oraz związki z przykładów referencyjnych przedstawione w poniższej tabeli można wytworzyć w sposób analogiczny lub w sposób tu opisany.
W poniższej tabeli informacja stereochemiczna jest zawarta w dwóch kolumnach zatytułowanych „dane konfiguracyjne. Druga kolumna wskazuje czy związek nie ma centrum stereogenicznego (ACHIRALNY), jest czystym enacjomerem (CZYSTY), racematem (RACEMAT) lub mieszaniną dwóch lub większej liczby izomerów przestrzennych, możliwie w nierównych stosunkach (MIESZANINA). Pierwsza kolumna zawiera przyporządkowanie stereochemiczne dla każdego rozpoznanego centrum, zgodnie z numeracją lUPAC stosowaną w poprzedniej kolumnie. Sama liczba wskazuje na obecność obu konfiguracji przy tym centrum. Liczba z symbolem „R lub „S pokazuje znaną konfigurację absolutną tego centrum. Liczba z symbolem „§ wskazuje na istnienie tylko jednej, ale nieznanej absolutnej konfiguracji w tym centrum. Litera (A, B, C, D) umieszczona z przodu jest sposobem rozróżniania różnych enancjomerów lub racematów o tej samej budowie.
W tej tabeli temperatury topnienia w większości przypadków wyznaczono z krzywych DSC. Jeśli podane są wizualnie określone temperatury topnienia (za pomocą urządzeń do określania temperatury topnienia), to wartości te podano w nawiasach.
W tabeli liczby w kolumnie „synteza odnoszą się do syntezy rzeczywiście stosowanej w przypadku większości ważnych związków. Dla otrzymania związków analogicznych potrzebne może być wprowadzenie nieznacznych zmian. Takie modyfikacje mieszczą się w kompetencjach każdego fachowca z dziedziny syntezy organicznej.
Nr zwią- zku Nazwa chemiczna wg lUPAC Dane konfiguracyjne Synteza T.t. (°C) LC/ MS MH + 1H NMR
1 2 3 4 5 6 7
6 (2S)-2-[4-(hydroksymetyI)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 144,3
8 (2S)-2-[4-(bromometylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 7.1.1. 181,3
9 (2S)-2-[4-(bromometyIo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 7.1.1. [1]
10 (2S)-2-[(4R)-4-jodometylo)-2-oksopirolidy- nylo]butanoamid 2S,4R czysty 7.1.1. 91,4
11 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3- -pirolidynokarboksylan metylu A-1S,3§ czysty [2]
12 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3- -pirolidynokarboksylan metylu B-1S,3§ czysty 104,0
15 (2S)-2-[2-okso-4-(1-pirolidynylometylo)-1- -pirolidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty (99,3- -100,4)
17 (2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinylometylo)-1-pi- rolidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 120,0
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
18 (2S)-2-[2-okso-4-(fenoksymetylo)-1-pirolidy- nylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 124,4
22 (2S)-2-(2-okso-4-fenylo-1-pirolidynylo)buta- noamid A-2S,4§ czysty 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. 89
23 (2S)-2-(2-okso-4-fenyIo-1-pirolidynylo)buta- noamid B-2S,4§ czysty 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. 92,4
24 (2S)-2-(4-[(izopropylosuIfanylo)metyl]-2-okso- -1-pirolidynylo)butanoamid A-2S,4§ czysty [5]
25 (2S)-2-(4-izopropylo-2-okso-1-pirolidynylo)bu- tanoamid A-2S,4§ czysty 103,8
26 (2S)-2-(4-izopropyIo-2-okso-1-piroIidynylo)bu- tanoamid B-2S,4§ czysty 98,1
27 (2S)-2-[4-(jodometylo)-2-okso-1 -pirolidynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 7.1.1. 107,7
30 (2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid A-2S,4§ czysty 7.1.1. 120,3
31 4-metylobenzenosulfonian {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu A-1S,3§ czysty 7.2.1. 111,7
32 (2S)-2-[(4R)-4-(azydometylo)-2-oksopirolidy- nylo]butanoamid 2S,4R czysty 7.2.2 84,8
33 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid 2,4 mieszanina 6.2.2. potem 6.3.1. 134,8
35 (2S)-2-(4-metylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid A-2S,4§ czysty 4.4 73,9
36 (2S)-2-(4-metylo-2-okso-1-pirolidynylo)buta- noamid B-2S,4§ czysty 4.4 56,9
37 metanosulfonian {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyI]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu A-1S,3§ czysty [6]
38 azotan {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5okso-3-pirolidynylo}metylu A-1S,3§ czysty 7.3.1. 135,0
39 (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilometylo)-1- -pirolidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 181,9
40 (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilometylo)-1- pirolidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 7.2.1. 82,3
41 2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanoamid 2,4 mieszanina 6.2.1 potem 6.3.1 120,5
44 (2S)-2-[4-(fluorometylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid A-2S,4§ czysty 87,1
46 (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid 2S,4R czysty 6.2.2 potem 6.3.1 111,3
47 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid 2S,4S czysty 6.2.2 potem 6.3.1 119,0
48 kwas 1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propyl]-5-okso-3-pirolidynokarboksylowy A-1S,3§ czysty 152,4
49 (2S)-2-[4-(izotiocyjanianometyl)-2-okso-1-piro- -lidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 7.3.4.a. 139,6
50 (2S)-2-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty [8]
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
52 (2S)-2-{4-[(5-metylo-1 H-11213-triazol-1-ilo)- metyl]-2-okso-1-pirolidynylo}-butanoamid A-2S,4§ czysty [9]
55 (2S)-2-[2-okso-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilomety- lo)-1-pirolidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty [30]
56 2-[2-okso-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilometylo)-1- -pirolidynylo]butanoamid A-2,4§ mieszanina 142,6
62 2-[4-(5-metylo-1,3-oksazol-2-il)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid A-2,4 racemat 108,7
63 2-[4-(5-metylo-1,3-oksazol-2-il)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid B-2,4 racemat 167,8
65 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-1 -pirolidynylo]butanoamid A-2,4 racemat 170,9
66 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazoI-4-ilo)-1 -pirolidynylo]butanoamid B-2,4 racemat 186,1
67 2-[2-okso-4-(1H-tetraazol-1-ilo)-1-pirolidyny- lo]butanoamid B-2,4 racemat 185,1
71 (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]- -butanoamid A-2S,4§ czysty 4.1.1. potem 4.1.2 69,3
81 (2S)-2-[4-(4-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 4.2.2. 91,4
82 (2S)-2-[4-(4-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 96,6
84 (2R)-2-[2-okso-4-(2-tienylo)-1-pirolidynylo]bu- tanoamid B-2R,4§ czysty 84,0
86 (2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 4.2.2. 94,5
87 (2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 4.2.2. 98,0
90 (2S)-2-[4-(3-aminofenyl-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid A-2S,4§ czysty [13]
91 (2S)-2-[4-(3-aminofenyl)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid B-2S,4§ (1 HCI) czysty 226,4
92 (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-winylopirolidynylo]buta- noamid 2S,4S czysty 6.2.1 potem 6.3.1. 79,0
93 (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-winylopirolidynylo]bu- tanoamid 2S,4R czysty 6.2.1. potem 6.3.1. 68,3
94 2-[4-(2-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid A-2S,4§ czysty 129,4
95 2-[4-(2-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid B-2S,4§ czysty 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. 165,4
103 2-[4-(jodometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]buta- noamid 2,4 mieszanina 7.1.1. 171,7
104 2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]bu- tanoamid 2,4 mieszanina 166,6
105 (2S)-2-[(4R)-4-(jodometyl)-2-okso-1-pirolidy- nylo]pentanoamid A-2S,4R czysty 7.1.1. 161,7
107 (2S)-2-[4-(3-amino-2,4,6-tribromofenyl)-2- -okso-1-pirolidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty [17]
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
108 (2S)-2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)buta- noamid A-2,4 racemat 255
109 (2S)-2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)bu- tanoamid B-2,4 racemat 255
110 (2S)-2-[(4R)-4-(jodometyl)-2-oksopirolidy- nylo]propanoamid 2S,4R czysty 7.1.1. 147
111 (2S)-2-[(4S)-4-(jodometylo)-2-oksopirolidy- nylo]propanoamid 2S,4S czysty 7.1.1. 116,3
112 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)propano- amid A-2,4 racemat 241
113 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)propano- amid B-2,4 racemat 241
116 2-(4-heksylo-2-okso-1-piroIidynylo)heksa- noamid A-2,4 racemat 283
117 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)pentano- amid B-2,4 racemat 269
119 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)propano- amid 2,4 mieszanina 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 199
121 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)heksa- noamid 2,4 mieszanina 241
123 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)heksa- noamid 2,4 mieszanina 227
125 2-(2-okso-4-propyIo-1-pirolidynylo)heptano- amid 2,4 mieszanina 255
127 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)butano- amid A-2,4 racemat 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 213
128 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)acetamid 4 racemat 185
135 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)heksano- amid A-2,4 racemat 269
136 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)heksano- amid B-2,4 racemat 269
137 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)pentano- amid A-2,4 racemat 255
138 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynyIo)pentano- amid B-2,4 racemat 255
141 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynyIo)butano- amid A-2,4 racemat 241
142 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)butanoamid B-2,4 racemat 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 241
143 2-(2-okso-4-pentylo-1-pirolidynylo)acetamid 4 racemat 213
146 (2S)-2-[(4R)-4-(jodometyI)-2-oksopirolidynyIo]- -N-metylobutanoamid 2S,4R czysty 7.1.1. 66,6
148 (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidynylo)- butanoamid A-2S,4§ czysty 187,0
149 (2S)-2-(4-neopentylo-2-okso-1-pirolidyny- lo)butanoamid B-2S,4§ czysty 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. 155,7
151 (2S)-2-(4-etylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid A-2S,4§ czysty 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. [19]
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
152 (2S)-2-(4-etylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid B-2S,4§ czysty 1.1.1. potem 1.2.1. potem 1.2.2. [20]
153 2-{4-[(benzyloksy)metyl]-2-okso-1-pirolidy- nylo}butanoamid A-2,4 racemat 101,8
154 2-{4-[(benzyloksy)metyl]-2-okso-1-pirolidyny- lo}butanoamid B-2,4 racemat 119,1
156 2-[4-(2,2-difluorowinyl)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid 2,4 mieszanina 6.2.3. potem 6.3.1. 127,2
157 2-[4-(2,2-difluoroetylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid 2,4 mieszanina 136,8
158 (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid 2S,4S czysty 2.5. 82,1
159 (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid 2S,4R czysty 2.5. 74,3
160 2-[2-okso-4-(trifluorometylo)-1-pirolidynylo]- butanoamid A-2,4 racemat 121,3.
161 2-[2-okso-4-(trifluorometylo)-1-pirolidynylo]- butanoamid B-2,4 racemat 180,3
163 2-[4-(2-metylo-1-propenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid 2,4 mieszanina 6.2.1. potem 6.3.2. 118,1
164 2-(4-butylo-2-okso-1-pirolidynyIo)butanoamid 2,4 mieszanina 2.1.1. potem 2.2. 108,8
165 2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid 2,4 mieszanina 2.1.2. potem 2.2. [22]
166 2-(4-izobutylo-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid 2,4 mieszanina 6.2.1. potem 6.5. potem 6.3.1. 120,2
167 2-[4-(2-chloro-6-fluorofenylo)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid 2,4 mieszanina 299/ 301
169 2-[4-(4-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid 2,4 mieszanina 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 281
170 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid 2,4 mieszanina 3.1.1. a.- 3.1.1. g.
173 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid 2,4 mieszanina 3.1.1. a.- 3.1.1. g.
177 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)oktano- amid 2,4 mieszanina 311
178 2-(4-heksylo-2-okso-1 -pirolidynylo)heksanoamid B-2,4 racemat 283
179 2-(4-heksylo-2-okso-1-pirolidynylo)pentano- amid A-2,4 racemat 269
180 (2S)-2-[4-(3-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]-butanoamid A-2S,4§ czysty 1.1.2.ii potem 1.2.1. potem 1.2.2. 99,6
181 (2S)-2-[4-(3-bromofenyl)-2-okso-1-pirolidynyl- o]butanoamid B-2S,4§ czysty 1.1.2.ii potem 1.2.1. potem 1.2.2 116,9
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
186 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid A-2§,4§ czysty 177,9
187 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid B-2§,4§ czysty 3.1.1a.3.1.1.g. 177,9
188 2-[4-(2,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoainid A-2,4 racemat 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 154,7
189 2-[4-(2,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid B-2,4 racemat 178,7
190 (2S)-2-[4-(3,5-dibromofenylo)-2-okso-1 -piroli- dynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 201,4
198 (2S)-2-[4-(3,5-dibromofenylo)-2-okso-1-piroli- dynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 1.1.2.ii potem 1.2.1. potem 1.2.2. 118,6
199 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid C-2§,4§ czysty 153,8
200 2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid D-2§,4§ czysty 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 154,4
201 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)butanoamid 2,4 mieszanina 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 99,8
202 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid C-2§,4§ czysty 111,8
203 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynyIo]- butanoamid B-2§,4§ czysty 113,2
204 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]bu- tanoamid A-2§,4§ czysty 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 113,4
205 2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-piroIidynylo]- butanoamid D-2§,4§ czysty 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 113,4
206 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid A-2S,4§ czysty 147
207 2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)butanoamid B-2S,4§ czysty 6.4 115,2
208 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid A-2§,4§ czysty 120,7
209 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid C-2§,4§ czysty 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 123,7
210 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid B-2§,4§ czysty 154,26
211 2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid D-2§,4§ czysty 3.1.1. a.- 3.1.1. g. 150,9
212 (2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 2.1.2. potem 2.2. 104,4
213 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid 2S,4S czysty 6.2.3. potem 6.3.1. 76,1
214 (2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1 - -pirolidynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 2.1.1. potem 2.2. 120,9
215 (2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1-pi- rolidynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 2.1.1. potem 2.2. 115,9
221 (2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pi- rolidynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 2.1.2. potem 2.2. 93,9
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
222 (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorowinyl)-2-oksopiro- lidynylo]butanoamid 2S,4R czysty 6.2.3. potem 6.3.1. 104
223 (2S)-2-[2-okso-4-(1 H-pirol-1-ilo)-1-pirolidynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 5.8. [28]
224 (2S)-2-(4-aIlil-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid B-2S,4§ czysty 2.1.2.ii potem 2.2. 69,2
225 (2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid A-2S,4§ czysty 2.1.2.ii potem 2.2 165,4
226 (2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidyny- lo]butanoamid B-2S,4§ czysty 2.1.2.ii potem 2.2 171,1
228 (2S)-2-(4-allil-2-okso-1-pirolidynylo)butano- amid A-2S,4§ czysty 2.1.2.ii potem 2.2 58,3
230 (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropylo)-1-pirolidyny- lo]butanoamid B-2S,4§ czysty 129,5
233 (2S)-2-[(4R)-4-(2-hydroksypropyl)-2-okso- pirolidynylo]butanoamid B- 2S,4R,2§ czysty 133,0
234 (2S)-2-[4-(2-bromo-1 H-pirol-1 -i l )-2-okso-1 -pirolidynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 5.7 [31]
235 2-[4-(3-azydo-2,4,6-trifluorofenylo)-2-okso-1- -pirolidynylo]butanoamid A-2,4 racemat [32]
236 2-[4-(3-azydo-2,4,6-trifluorofenylo)-2-okso-1- -pirolidynylo]butanoamid B-2,4 racemat [33]
237 (2S)-2-[4-(2,5-dibromo-1H-pirol-1-il)-2-okso-1- -pirolidynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty [34]
238 (2R)-2-[(4S)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid 2R,4S czysty 74,9
239 (2R)-2-[(4R)-2-okso-4-propylopirolidynylo]- butanoamid 2R,4R czysty 84,8
251 (2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-piroli- dynylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 6.2.2. potem 6.3.1 68,2
252 (2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-piro- lidynylo]butanoamid B-2S,4§ czysty 6.2.2. potem 6.3.1 96,4
264 2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidynylo]- butanoamid 2,4§ mieszanina 6.4.1. 173,2
265 2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidy- nylo]butanoamid 2,4S mieszanina 2.4.2. 110,9
267 (2S)-2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidy- nylo]butanoamid A-2S,4§ czysty 6.4.1. 103,9
269 (2S)-2-(4-etynylo-2-okso-1-pirolidynylo)buta- noamid A-2S,4§ czysty 6.4.1. 146,6
303 3-cykloheksylo-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidy- nylo)propanoamid 2,4 mieszanina 1.3.1. potem 1.3.2. 281
304 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)pentano- amid 2,4 mieszanina 1.3.1. potem 1.3.2. 227
305 2-cykloheksylo-2-(2-okso-4-propylo-1-piro- lidynylo)acetamid 2,4 mieszanina 1.3.1. potem 1.3.2 267
306 3-cyklopropylo-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidy- nylo)propanoamid 2,4 mieszanina 1.3.1. potem 1.3.2 239
PL 210 121 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
308 5-metylo-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)- heksanoamid 2,4 mieszanina 1.3.1. potem 1.3.2 255
309 2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)heksano- amid 2,4 mieszanina 1.3.1. potem 1.3.2 241
Nr 1H NMR Opis 1H NMR Rozpusz- czalnik
[6] 0,80 (t, 3H); 1,40-1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 1H); 2,10 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,75 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 5H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 4,30 (d, 2H); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,35 (s (szeroki), 1H). DMSO
[8] 0,85 (t, 3H); 1,55-1,70 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,65 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,80 (m, 2H), 4,05 (m, 1H); 4,50 (dd, 1H); 6,80 (s (szeroki), 1H); 7,40 (s (szeroki), 1H); 9,20 (s, 1H). DMSO
[9] 0,65 (t, 3H); 1,40-1,60 (m, 1H); 1,75-1,90 (m, 1H); 2,15 (dd, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,45 (dd, 1H); 2,80-2,95 (m, 1H); 3,25-3,40 (m, 1H); 4,30-4,45 (m, 3H); 7,10 (s (szeroki), 1H); 7,40 (s (szeroki), 1H); 7,50 (s, 1H). DMSO
[10] 0,70-0,90 (m, 3H); 1,40-1,70 (m, 1H); 1,80-1,90 (m, 1H); 2,50-2,90 (m, 4H, częściowo przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,50 (dd, 1H jednego z diastereoizomerów), 3,70 (dd, 1H dwóch diastereoizomerów); 3,80 (dd-t, 1H jednego z diastereoizomerów) 4,30-4,50 (m, 2H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,30 (s (szeroki), 1H); 7,60 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,20 (s (szeroki), 1H). DMSO
[11] 0,75 (t, 3H); 1,55-1,70 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,50 (dd, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,70 (dd, 1H); 3,30 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,70 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H);4,50 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20-7,40 (m, 2H); 7,50 (d, 1H). DMSO
[12] 0,80 (t, 3H); 1,50-1,75 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,45 (dd, 1 H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,75 (dd, 1H); 3,40-3,80 (m, 3H); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki), 1H); 7,20-7,25 (m, 5H). DMSO
[15] 0,85 (t, 3H); 1,60-1,75 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 1H); 2,55 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 2,75 (dd, 1H); 3,30 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,50-3,85 (m, 2H); 4,40 (dd, 1H); 6,95 (s (szeroki), 1H); 7,30-7,80 (m, 10H). DMSO
[17] 1,05 (t, 3H); 1,60-1,75 (m, 1H); 1,90-2,20 (m, 1H); 2,70 (dd, 1H); 3,80 (m, 2H); 4,45-4,50 (m, 2H); 5,30 (s (szeroki), 1H); 6,30 (s (szeroki), 1H); 7,70 (s, 1H). CDCIa
[18] 0,80 (t, 3H); 1,50-1,65 (m, 1H); 1,75-1,90 (m, 1H); 2,25 (dd, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,20 (d, 2H); 3,3 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,5 (dd, 1H); 4,05 (dd, 1H jednego z diastereoizomerów); 4,35 (dd, 1H); 6,95 (s (szeroki), 1H); 7,35 (s (szeroki), 1H). DMSO
[22] 0,00-0,005 (m, 2H, przysłonięty sygnałem TMS); 0,40-0,55 (m, 2H); 0,55-0,70 (m, 1H); 0,85-1,00 (t, 3H); 1,25-1,55 (m, 2H); 1,60-1,85 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 1H); 2,05-2,30 (m, 1H); 2,35-2,70 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,45 (dd, 1H); 5,45 (s (szeroki), 1H); 6,20 (s (szeroki), 1H) DMSO
[23] 0,95 (t, 3H); 1,60-1,80 (m, 1H); 1,90-2,10 (m, 1H); 2,60-2,70 (m, 2H); 3,45 (dd, 1H); 3,65 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 5,40 (s (szeroki), 1H); 6,00-6,20 (m, 2H); 6,30 (d, 1H); 7,45 (d, 1H). DMSO
[24] 0,95 (t, 3H); 1,60-1,70 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,40-3,80 (m, 3H); 4,50 (dd, 1H); 5,40 (s (szeroki), 1H); 6,10 (s (szeroki), 1H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,40 (d, 1H). DMSO
[25] 0,80 (t, 3H); 1,60-1,70 (m, 1H); 1,90-2,10 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,60 (dd, 1H); 2,80 (dd, 1H); 3,30-3,60 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 5,50 (s (szeroki), 1H); 6,30 (s (szeroki), 1H); 6,90-7,10 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H). CDCI3
PL 210 121 B1
[26] 0,90 (t, 3H); 1,60-1,70 (m, 1H); 1,85-2,10 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,55 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,30-3,60 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H);4,50 (dd, 1H); 5,50 (s (szeroki), 1H); 6,30 (s (szeroki), 1H); 6,90-7,10 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H). CDCI3
[27] 0,70-0,90 (m, 3H); 1,50-1,75 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,50-2,90 (m, 2H); 3,20-3,40 (m, 1H, przysłonięty sygnałem rozpuszczalnika); 3,50-3,80 (m, 3H); 3,95 (dd, 1H jednego z diastereoizomerów); 4,45 (dd, 1H); 6,90 (s (szeroki); 7,30 (s (szeroki) 1H); 8,70 (d, 2H); 9,15(d, 1H). DMSO
[30] 0,80 (t, 3H), 1,41-1,63 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,31 (dd, 1H), 6,97 (s (szeroki), 1H), 7,31 (s (szeroki), 1H), 7,94 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). DMSO
[31] 0,84 (t, 3H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H),2,78 (dd, 1H),3,0 (dd, 1H),3,42 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H),4,53 (dd, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,58 (s (szeroki), 1H), 6,21 (s, 2H), 6,25 (s (szeroki), 1H), 6,73 (s, 1H). CDCI3
[32] 0,83 (t, 3H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 1H), 2,5 (m, przysłonięty sygnałem DMSO), 2,72 (dd, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,39 (dd, 1H), 7,05 (s (szeroki), 1H), 7,42 (m, 2H). DMSO
[33] 0,81 (t, 3H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,5 (m, przysłonięty sygnałem DMSO), 2,72 (dd, 1H), 3,78 (m, H), 3,95 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,05 (s (szeroki), 1H), 7,42 (m, 2H). DMSO
[34] 1,02(t, 3H), 1,63-1,82 (m, 1H), 1,91-2,08 (m, 1H),2,86 (dd, 1H),3,22 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,44 (dd, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 6,13 (s (szeroki), 1H), 6,21 (s, 2H). CDCIa
Związki pośrednie o wzorze AA-II
Numer związku Nazwa chemiczna wg lUPAC Dane konfiguracyjne LC/MS MH+ GC/MS M+.
AA1 chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu etylu A-3§,1S czysty 259
AA2 chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu etylu B-3§,1S czysty 259
AA3 chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu 2-(1-adamantylo)etylu 3,1S racemat 393
AA4 chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu butylu 3,1S racemat 286
AA5 chlorowodorek 3-({[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]amino}metylo)heksanianu izopropylu 3,1S racemat 273
P r z y k ł a d 8. Test wiązania LBS
[LBS oznacza Levetiracetam Binding Site, porównaj M. Noyer i in., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146.]
Stałą inhibitorową (Ki) związku określano w eksperymentach wiązania kompetycyjnego, przez pomiar wiązania przy jednym stężeniu ligandu radioaktywnego, w stanie równowagi z nieznaczoną badaną substancją w różnych stężeniach. Stężenie badanej substancji hamujące w 50% specyficzne wiązanie radioaktywnego ligandu określa się jako IC50. Równowagowa stała dysocjacji Ki jest proporcjonalna do IC50 i oblicza się ją z zastosowaniem równania Chenga i Prusoffa (Cheng Y. i in., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Zakres stężeń zwykle obejmuje 6 jednostek logarytmicznych, z różnymi stopniami (log 0,3 - 0,5). Testy przeprowadza się jedno- lub dwukrotnie, przy czym każde oznaczenie Ki prowadzi się stosując dwie różne próbki badanej substancji.
Korę mózgu samców szczurów Sprague-Dawley o wadze 200-250 g zhomogenizowano z użyciem homogenizatora Potter S (10 uderzeń przy 1000 obr/min; Braun, Niemcy) w 20 mmolach/l Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmolach/l sacharozy (bufor A). Wszystkie operacje wykonywano w 4°C. Homogenat odwirowano przy 30000 X g przez 15 minut. Otrzymany surowy osad ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 50 mmolach/l Tris-HCl (pH 7,4), (bufor B) i zawiesinę inkubowano 15 minut w 37°C, po czym poddano ją odwirowaniu przy 3 0000 x g przez 15 minut i przemyto dwukrotnie tym samym buforem. Końcowy osad ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze A, przy stężeniu białek w zakresie 15 - 25 mg/ml i przechowywano ją w ciekłym azocie.
PL 210 121 B1
Błony (150-200 μg białek/test) inkubowano przez 120 minut w 4°C, w 0,5 ml buforu (pH 7,4) 50 mmoli/l Tris-HCl, zawierającego 2 mmoli/l MgCl2, 1 - 2·10-9 mol/l [3H]-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu i badaną substancję we wzrastających stężeniach. Niespecyficzne wiązanie (NSB) jest określone jako resztkowe wiązanie obserwowane w obecności substancji wzorcowej w stężeniu (np. 10-3 mol/l lewetiracetamu), przy którym następuje związanie się z zasadniczo wszystkimi receptorami. Wolne i związane z błoną ligandy radioaktywne oddzielono przez szybką filtrację przez filtry z włókna szklanego (równoważne do filtrów Whatman GF/C lub GF/B; VEL, Belgia), wstępnie wymoczonych w 0,1% polietylenoiminie i 10-3 mol/l lewetiracetamu, dla zmniejszenia niespecyficznego wiązania. Próbki i filtry przemyto co najmniej 6 ml buforu 50 mmoli/l Tris-HCl (pH 7,4). Cała procedura filtracji nie przekracza 10 sekund na próbkę. Radioaktywność wychwyconą na filtrach zliczono z użyciem cieczowego licznika scyntylacyjnego β (Tri-Carb 1900 lub TopCount 9206, Camberra Packard, Belgia, lub dowolnego innego równoważnego licznika). Uzyskane dane analizowano skomputeryzowaną metodą dopasowywania krzywej nieliniowej, wykorzystując zbiór równań opisujących kilka modeli wiązań, przy założeniu populacji niezależnych, nie oddziałujących ze sobą receptorów, podlegających prawu działania mas.
Wartości pKi związków według wynalazku wynoszą 6,0 i powyżej 6,0. Szczególnym powinowactwem odznaczają się związki nr: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 32, 33, 38, 41, 46, 47, 81, 86, 87, 92, 93, 95, 103, 119, 127, 142, 149, 151, 152, 157, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 173, 180, 181, 187, 188, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 221, 222, 225, 226, 251, 252, 264, 265, 267,
304, 306, 309.
P r z y k ł a d 9. Model zwierzęcy myszy wrażliwych na dźwięk
Celem tego testu jest oszacowanie siły działania przeciwdrgawkowego związku, na myszach wrażliwych na dźwięk, genetycznym modelem zwierzęcym z atakami odruchowymi. W tym modelu pierwotnej uogólnionej padaczki, ataki są wywoływane bez pobudzenia elektrycznego lub chemicznego, i takie rodzaje ataku są w ich klinicznej fenomenologii podobne, przynajmniej w części, do ataków występujących u ludzi (Loscher W. i Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, str. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Stosowano samce i samice myszy genetycznie wrażliwych na dźwięk (14-28 g; N=10), z odmiany DBA pierwotnie wyselekcjonowanej przez dr. Lehmanna z Laboratory of Acoustic Physiology (Paryż) i hodowanej od roku 1978 w gospodarstwie UCB Pharma Sector. Doświadczenie obejmowało kilka grup, jedna grupa otrzymywała nośnik kontrolny, a inne grupy różne dawki badanego związku. Związki podawano śródotrzewnowo 60 minut przed wzbudzeniem ataków audiogenicznych. Dawki podawano w postępie logarytmicznym, zwykle od 1,0 x 10-5 mol/kg do 1,0 x 10-3 mol/kg, ale jeśli było to konieczne testowano dawki niższe lub wyższe.
Dla testowania zwierzęta umieszczono w małych klatkach, jedna mysz na klatkę, w komorze tłumiącej dźwięk. Po okresie orientowania przez 30 sekund, dostarczano przez 30 sekund bodziec akustyczny (90 dB, 10-20 kHz) przez głośniki umieszczone nad każdą klatką. W czasie tego okresu obserwowano myszy i rejestrowano występowanie 3 faz ataku, a mianowicie szalony bieg, drgawki kloniczne i toniczne. Obliczono proporcję mysz zabezpieczonych przed odpowiednio szalonym biegiem, drgawkami klonicznyni i tonicznymi.
Dla związków czynnych obliczono wartość ED50, czyli dawkę zapewniającą 50% zabezpieczenie, względem grupy kontrolnej, razem z 95% granicami ufności, stosując analizę Probit (SAS/STAT® Software, wersja 6.09, procedura PROBIT) dla liczby zabezpieczonych myszy dla każdej z 3 faz ataku.
Związki według wynalazku odznaczały się wartościami ED50 1,0E-04 lub niższymi od 1,0E-04.
Szczególnie obiecującą aktywność wykazały związki nr: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 32, 33, 38, 41, 46, 47, 81, 86, 87, 92, 93, 95, 151, 152, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 221, 222, 226, 251, 252, 264, 265.
PL 210 121 B1

Claims (10)

1. Pochodne 2-okso-1-pirolidyny o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole gdzie
X oznacza -CONR5R6;
R1 oznacza C1-C6-alkil;
R3 oznacza C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl lub fenyl;
R3a oznacza atom wodoru;
R5 i R6 oznaczają atom wodoru; przy czym
C1-C6-alkil może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca lub grupę azydową;
fenyl może być ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca i grupę azydową;
C2-C6-alkenyl i C2-C6-alkinyl mogą być ewentualnie podstawione co najmniej jednym atomem chlorowca.
2. Pochodne według zastrz. 1, w których R1 oznacza etyl.
3. Pochodne według zastrz. 1, w których R3 oznacza, C1-C6-alkil lub chlorowco-C2-C6-alkenyl.
4. Pochodne według zastrz. 1, w których R3 oznacza n-propyl lub 2,2-difluorowinyl.
5. Pochodne według zastrz. 1, w postaci czystego enancjomeru.
1
6. Pochodne według zastrz. 1, w których gdy atom węgla, do którego jest przyłączony R1 jest asymetryczny, to występuje on w konfiguracji „S.
7. Pochodna o wzorze (I) wybrana z grupy obejmującej (2S)-2-[(4R)-4-(jodometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; (2S)-2-(2-okso-4-fenylo-1-pirolidynylo)butanoamid; (2S)-2-[4-(chlorometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid; (2S)-2-[(4R)-4-(azydometylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; 2-[4-(2,2-dibromowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
azotan {1-[(1S)-1-(aminokarbonylo)propylo]-5-okso-3-pirolidynylo}metylu;
2-(2-okso-4-winylo-1-pirolidynylo)butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid ;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid ;
(2S)-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-2-okso-4-winylopirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2,2-difluorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-{4-[(Z)-2-fluoroetenylo]-2-okso-1-pirolidynylo}butanoamid;
2-[4-(2-metylo-1-propenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(3-bromofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(3-chlorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[4-(2-fluorofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluoropropylo)-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[4-(cyklopropylometylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorowinylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid ;
(2S)-2-[4-(2-jodopropylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
PL 210 121 B1 (2R)-2-[4-(2,2-dichlorowinylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid ;
2-[4-(bromoetynylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamid;
2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropylo)-2-oksopirolidynylo]butanoamid; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowaną w zastrz. 1-7.
9. Zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do leczenia padaczki, epileptogenezy, zaburzeń napadowych, drgawek, zaburzeń dwubiegunowych, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, lęku, migreny, nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu przewlekłego i bólu neuropatycznego.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym leczonym stanem jest padaczka, ból neuropatyczny, zaburzenie dwubiegunowe lub migrena.
PL365159A 2000-02-23 2001-02-21 Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny PL210121B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365159A1 PL365159A1 (pl) 2004-12-27
PL210121B1 true PL210121B1 (pl) 2011-12-30

Family

ID=9886259

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359388A PL212197B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
PL380061A PL213669B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny
PL365159A PL210121B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359388A PL212197B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
PL380061A PL213669B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (pl)
EP (8) EP1577296A1 (pl)
JP (5) JP4121744B2 (pl)
KR (4) KR100816185B1 (pl)
CN (5) CN1303066C (pl)
AT (5) ATE282592T1 (pl)
AU (5) AU5214401A (pl)
BE (1) BE2016C012I2 (pl)
BG (4) BG65923B1 (pl)
BR (2) BRPI0108664B8 (pl)
CA (2) CA2401033C (pl)
CO (2) CO5280059A1 (pl)
CU (2) CU23293B7 (pl)
CY (3) CY1105517T1 (pl)
CZ (3) CZ304702B6 (pl)
DE (5) DE60113514T2 (pl)
DK (3) DK1447399T3 (pl)
EG (1) EG24375A (pl)
ES (5) ES2355140T3 (pl)
FR (1) FR16C1001I2 (pl)
GB (1) GB0004297D0 (pl)
HK (2) HK1052516B (pl)
HU (4) HU229514B1 (pl)
IL (5) IL150757A0 (pl)
IS (8) IS2119B (pl)
LT (1) LTC1265862I2 (pl)
LU (1) LU92993I2 (pl)
ME (1) ME00595B (pl)
MX (2) MXPA02008056A (pl)
MY (4) MY138966A (pl)
NL (1) NL300815I2 (pl)
NO (6) NO324051B1 (pl)
NZ (1) NZ520448A (pl)
PL (3) PL212197B1 (pl)
PT (2) PT1452524E (pl)
RO (2) RO121597B1 (pl)
RS (2) RS50455B (pl)
RU (5) RU2355680C2 (pl)
SA (2) SA01220027B1 (pl)
SI (1) SI1265862T1 (pl)
TW (2) TW200626545A (pl)
WO (2) WO2001062726A2 (pl)
ZA (2) ZA200205671B (pl)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ATE410412T1 (de) 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
CA2461961A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
CN1604776A (zh) 2001-10-16 2005-04-06 记忆药物公司 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
US7629474B2 (en) * 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR101159870B1 (ko) 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
EP1831154B1 (en) * 2004-06-21 2010-01-13 Warner-Lambert Company LLC Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) * 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
KR101518427B1 (ko) 2006-06-15 2015-05-08 유씨비 파르마 게엠베하 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
KR101181194B1 (ko) * 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
ES2602606T3 (es) * 2008-11-18 2017-02-21 Ucb Biopharma Sprl Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
KR101689688B1 (ko) * 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
SI2491045T1 (sl) 2009-10-23 2016-04-29 Ucb Biopharma Sprl 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
ME02351B (me) 2011-04-18 2016-06-20 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2 -oxo- 1-imidazolidinil imidazotiadiazol
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
IN2014CN03043A (pl) 2011-09-30 2015-07-03 Univ Tufts
WO2013100568A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN107922457B (zh) 2015-06-19 2022-05-13 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
EP3615513B1 (en) 2017-04-24 2022-07-20 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
MX2020005472A (es) 2017-11-30 2020-11-11 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide.
CN111712511B (zh) 2017-11-30 2024-07-16 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
US20220047548A1 (en) 2018-12-04 2022-02-17 Metys Pharmaceuticals AG SYNERGISTIC COMPOSITIONS COMPRISING (R)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)BUTANAMIDE AND (S)-2-(2-e OXOPYRROLEDIN-1-YL)BUTANAMEDE IN A NON-RACEMIC RATIO
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11202112827QA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Hager Biosciences Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116323571A (zh) 2020-10-23 2023-06-23 丹娜法伯癌症研究院 肌酸激酶（ck）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (pl)
DD92031A (pl) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
ATE361751T1 (de) 1999-12-01 2007-06-15 Ucb Sa Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CN1404470A (zh) 2003-03-19
IS7921A (is) 2005-06-29
IL150757A0 (en) 2003-02-12
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
PL365159A1 (pl) 2004-12-27
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BR0108657A (pt) 2003-04-29
IL166768A (en) 2010-04-15
ZA200205671B (en) 2003-11-10
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
US7217826B2 (en) 2007-05-15
IS7919A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IL170181A (en) 2010-11-30
NO20023995L (no) 2002-10-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
YU63202A (sh) 2005-09-19
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CN1179944C (zh) 2004-12-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
US6784197B2 (en) 2004-08-31
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
MEP6109A (en) 2011-12-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
MY140593A (en) 2009-12-31
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
NO20023997L (no) 2002-10-22
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IS7918A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
MY127149A (en) 2006-11-30
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IL150842A0 (en) 2003-02-12
CN1680314A (zh) 2005-10-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
EG24375A (en) 2009-03-19
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
IS7922A (is) 2005-06-29
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
NO324485B1 (no) 2007-10-29
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
AU7389601A (en) 2001-09-12
CU23293B7 (es) 2008-06-30
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
HU229514B1 (en) 2014-01-28
AU778510B2 (en) 2004-12-09
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
RS50455B (sr) 2010-03-02
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
IL150842A (en) 2008-06-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
NO324051B1 (no) 2007-08-06
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
ZA200205837B (en) 2003-11-04
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
IS2754B (is) 2011-09-15
IS2119B (is) 2006-06-15
HK1052516B (zh) 2006-02-10
PT1452524E (pt) 2010-01-18
PL359388A1 (pl) 2004-08-23
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
IS6481A (is) 2002-07-23
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US7692028B2 (en) 2010-04-06
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1740150A (zh) 2006-03-01
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
BE2016C012I2 (pl) 2020-01-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20053644L (no) 2002-10-22
CA2401048C (en) 2009-01-20
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IS2176B (is) 2006-12-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
CU23201A3 (es) 2007-04-06
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
ME00595B (me) 2011-12-20
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
BG109297A (en) 2006-06-30
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
MY139420A (en) 2009-09-30
IS7923A (is) 2005-06-29
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS7920A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US6806287B2 (en) 2004-10-19
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
RS50454B (sr) 2010-03-02
AU5214401A (en) 2001-09-03
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1740151A (zh) 2006-03-01
CN1303066C (zh) 2007-03-07
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
US6969770B2 (en) 2005-11-29
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
MY138966A (en) 2009-08-28
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
BG107016A (en) 2003-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
YU63102A (sh) 2005-09-19
NL300815I2 (pl) 2016-07-27
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US8034958B2 (en) 2011-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210121B1 (pl) Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
TW200538436A (en) (2S)-2-[(4s)-4-(2, 2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamides and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
TW200538435A (en) (2S)-2-[4-(2, 2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanoic acids and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 380062

Country of ref document: PL

RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification