ES2334998T3 - Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmaceuticos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivado de
2-oxo-1-pirrolidina
y sus usos farmacéuticos.
La presente invención se refiere a un compuesto
seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de
(2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La patente Europea nº 0 162 036 B1 describe el
compuesto
(S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
que se conoce con la denominación común internacional de
levetiracetam.
El levetiracetam, un compuesto levógiro, se
describe como un agente protector para el tratamiento y la
prevención de agresiones de tipo hipóxico y de tipo isquémico del
sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el
tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que
se ha demostrado que su enantiómero destrógiro
(R)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
también conocido por la patente europea n.º 0 165 919 B1, carece
totalmente de actividad (A. J. GOWER y cols., Eur. J. Pharmacol.,
222 (1992), 193-203).
\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
racémica y sus análogos son conocidos por la patente británica n.º
1 309 692. La patente de Estados Unidos n.º 3 459 738 revela
derivados de
2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
La patente europea n.º 0 645 139 B1 revela la actividad ansiolítica
de levetiracetam. La solicitud de patente PCT n.º PCT/EP00/11808
revela el uso de levetiracetam para el tratamiento curativo y/o
profiláctico de trastornos bipolares, migraña, dolor crónico o
neuropático así como combinaciones de levetiracetam con al menos un
compuesto que induce la inhibición neural mediada por los
receptores GABA_{A}.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
ciertos análogos de levetiracetam, en particular los que portan
sustitución adicional en el anillo de pirrolidona, demuestran
propiedades terapéuticas notablemente mejoradas.
En un aspecto, la invención por lo tanto
proporciona un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R)
y (4S) de
(2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, la presente invención se refiere
al compuesto
(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de
acuerdo con la invención incluyen las formas salinas de bases y
ácidos terapéuticamente activas, no tóxicas que son capaces de
formar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se
incluye en el alcance de la presente invención. Tales solvatos
incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro
estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede
estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se
usa en correspondencia con las reglas que se describen en Pure Appl.
Chem., 45 (1976) 11-30.
Con respecto a la referencia, en la presente
invención, a un compuesto o compuestos se pretende que englobe ese
compuesto en cada una de sus formas isómeras posibles y sus mezclas
a no ser que se haga referencia de forma específica a la forma
isomérica particular.
La invención incluye también en su alcance, las
formas de profármaco de los compuestos de acuerdo con la presente
invención.
El término "profármaco" tal como se usa en
el presente documento incluye formas de compuestos que se
transforman rápidamente in vivo en el compuesto parental de
acuerdo con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre.
Los profármacos son compuestos que portan grupos que se eliminan
mediante biotransformación antes de mostrar su acción
farmacológica. Tales grupos incluyen restos que se escinden
fácilmente in vivo a partir del compuesto que lo porta,
compuesto que, tras la escisión sigue siendo o se vuelve
farmacológicamente activo. Los grupos escindibles metabólicamente
forman una clase de grupos notorios para los expertos en la
técnica. Incluyen, pero sin limitación, grupos tales como alcanoilo
(es decir, acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroilo
carbocílico no sustituido y sustituido (tal como benzoilo, benzoilo
sustituido, y 1- y 2-naftoilo), alcoxicarbonilo (tal
como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y
trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos
(tales como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo,
sulfinilo y similares. Los compuestos que portan los grupos
metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir
una biodisponibilidad mejorada como resultado de una solubilidad y/o
velocidad de absorción potenciadas conferidas al compuesto parental
en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. T.
Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery
System", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible
Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987.
1987.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos
convencionales tal como los entiende una persona de experiencia en
la técnica de la química orgánica sintética.
\newpage
La siguiente descripción del procedimiento
describe ciertas vías de síntesis de forma ilustrativa. Otros
procedimientos alternativos y/o análogos serán obvios para los
expertos en esta técnica. Tal como se usan en el presente documento
relativo a los significados de los sustituyentes "=" quiere
decir "es" y "\neq" quiere decir "es distinto
de".
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en
una diversidad de indicaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles para el tratamiento de epilepsia,
epileptogénesis, trastornos de ataques y convulsiones.
Estos compuestos pueden usarse también para el
tratamiento de otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos
bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del
trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia
cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus,
mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del movimiento,
hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica,
espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades
degenerativas.
Además los compuestos de acuerdo con la
invención pueden usarse en el tratamiento del asma bronquial, estado
asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad
bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y
vasomotora y rinoconjuntivitis.
Así, la presente invención, en un aspecto
adicional, se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
neurológicos y otros tales como los que se mencionan
anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de epilepsia, trastornos bipolares,
dolor crónico o dolor neuropático, migraña, afecciones bronquiales,
asmáticas o alérgicas.
La actividad y las propiedades de los compuestos
activos, la disponibilidad oral y la estabilidad in vitro o
in vivo pueden variar significativamente entre los isómeros
ópticos de los compuestos revelados.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos
bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, o afecciones
bronquiales, asmáticas o alérgicas, en un mamífero que necesite tal
tratamiento, que comprende administrar una dosis terapéutica de al
menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo a un paciente.
Los procedimientos de la invención comprenden la
administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que
padece las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, de un
compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente
para aliviar o prevenir el trastorno o afección.
El compuesto se administra convenientemente en
cualquier forma farmacéutica monodosis adecuada, que incluye, pero
sin limitación, una que contiene de 5 a 1000 mg, preferiblemente 25
a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica
monodosis.
El término "tratamiento" tal como se usa en
el presente documento incluye el tratamiento curativo y el
tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se quiere decir eficacia en
el tratamiento de un episodio sintomático actual de un trastorno o
afección.
Por "profiláctico" se quiere decir la
prevención de la aparición o reaparición de un trastorno o
afección.
El término "epilepsia" tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un trastorno de la función
cerebral caracterizado por la aparición periódica e impredecible de
ataques. Los ataques pueden ser "no epilépticos" cuando se
producen en un cerebro normal mediante tratamientos tales como
electrochoque o convulsionantes químicos o "epiléptico" cuando
se producen sin provocación evidente.
El término "ataque" tal como se usa en el
presente documento, se refiere a una alteración transitoria del
comportamiento debido a la excitación desordenada, sincrónica y
rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
El término "migraña" tal como se usa en el
presente documento quiere decir un trastorno caracterizado por
ataques recurrentes de cefaleas que varían ampliamente en
intensidad, frecuencia, y duración. Los ataques comúnmente son
unilaterales y habitualmente están asociados a anorexia, nauseas,
vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos, van precedidos
o asociados a trastornos neurológicos y del comportamiento. La
cefalea migrañosa puede durar de 4 horas a aproximadamente 72
horas. La International Headache Society (IHS, 1988) clasifica la
migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña
común) como los tipos principales de migraña. La migraña con aura
consiste en una fase de cefalea precedida por síntomas
característicos visuales, sensoriales, del habla o motores. En
ausencia de tales síntomas, la cefalea se denomina migraña sin
aura.
El término "trastornos bipolares" tal como
se usa en el presente documento, se refiere a los trastornos
clasificados como Trastornos de la conducta de acuerdo con el
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM-IV TM), American Psychiatry Association,
Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares generalmente se
caracterizan por episodios que se desencadenan espontáneamente
repetidos (es decir, al menos dos) en los que la hiperexcitabilidad,
actividad y conducta del paciente están significativamente
alterados, consistiendo esta alteración en algunas ocasiones en una
elevación del estado de ánimo y energía y actividad aumentadas
(manía o hipomanía) y, en otras ocasiones, en una bajada del estado
de ánimo y energía y actividad disminuidas (depresión). Los
trastornos bipolares se separan en cuatro categorías principales en
el DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar
II, ciclotimia y trastornos bipolares sin otra especificación).
El término "episodio maníaco" tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un periodo definido
durante el que se produce un estado de ánimo anormal y
persistentemente elevado, expansivo o irritable con signos de habla
acelerada y agitación psicomotora.
El término "hipomanía" tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un episodio maníaco menos
extremo, con una intensidad y gravedad menores.
El término "episodio depresivo mayor" tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de al
menos 2 semanas durante las que se da un estado de ánimo deprimido o
la pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con
signos de concentración deficiente y retraso psicomotor.
El término "episodio mixto", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un periodo de tiempo (que
dura al menos 1 semana) en el que se cumplen los criterios tanto de
episodio maníaco como de episodio depresivo mayor casi todos los
días.
El término "dolor crónico" tal como se usa
en el presente documento, se refiere a la afección que gradualmente
se está reconociendo como un proceso de enfermedad distinto del
dolor agudo. Convencionalmente se define como dolor que persiste
más allá del tiempo normal de curación, el dolor puede considerarse
crónico también desde el momento en el que el individuo se da
cuenta de que el dolor va a ser una parte persistente de su vida
durante el futuro predecible. Es probable que una mayoría de los
síndromes de dolor crónico implique un componente neuropático, que
habitualmente es más difícil de tratar que el dolor somático
agudo.
El término "dolor neuropático" tal como se
usa en el presente documento, se refiere a dolor iniciado por un
cambio patológico en un nervio que señala la presencia de un
estímulo molesto cuando no existe tal estímulo reconocible, dando
lugar a una falsa sensación de dolor. En otras palabras, parece que
el sistema de dolor se ha encendido y no puede apagarse.
La actividad de los compuestos de acuerdo con la
invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como
anticuonvulsionantes puede determinarse en el modelo de ataques
audiógenos. El objetivo de esta prueba es evaluar el potencial
anticonvulsionante de un compuesto mediante ataques audiógenos
inducidos en ratones sensibles al sonido, un modelo de animal
genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia
generalizada primaria, los ataques se producen sin estimulación
eléctrica o química y los tipos de ataque son, al menos en parte,
similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen
en el hombre (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2,
páginas 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993),
34, S31-S41). Los resultados obtenidos con los
compuestos de la fórmula I son indicativos de un potente efecto
farmacológico.
Otro ensayo indicativo de la actividad
anticonvulsionante potencial es la unión al sitio de unión de
levetiracetam (LBS) tal como se describe más adelante en la
presente memoria.
La actividad de los compuestos, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en el dolor crónico neuropático puede
determinarse en modelos animales. Por ejemplo, puede establecerse un
modelo de dolor crónico neuropático induciendo farmacológicamente
la diabetes en ratas. En este modelo, los animales muestran una
hiperalgesia progresiva a los estímulos de los nociceptores, un
síntoma que generalmente se observa en pacientes con neuropatía
periférica dolorosa (Courteix C, Eschallier, A. and Lavarenne J.,
Pain, 53 (1993) 81-88). Se demostró que este modelo
poseía una predictivilidad farmacológica elevada (Courteix C.,
Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J. and Eschalier, A., Pain, 57
(1994) 153-160).
La actividad de los compuestos de acuerdo con la
presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en
los trastornos bipolares puede evaluarse en modelos animales. Por
ejemplo, puede establecerse un modelo de trastornos bipolares y
especialmente de manía induciendo farmacológicamente la
hiperactividad en ratas y evaluando su comportamiento en un
laberinto en Y. En tal situación, los agentes terapéuticos que son
eficaces en el hombre, tales como valproato de litio y sodio
disminuyen la hiperactividad, validando así la capacidad de
predicción del modelo (Cao B. J., and Peng N; A.; Eur. J. Pharmacol.
237 (1993) 177-181. Vale A. L. and Ratcliffe F.
Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Las propiedades antiasmáticas potenciales de los
compuestos de acuerdo con la presente invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, se probarían en un modelo animal de
asma alérgica, en el que las cobayas sensibilizadas a ovoalbúmina
son sometidas a provocación con el antígeno y se investigan para
determinar cambios en la función pulmonar y contenido en células
inflamatorias en las vías respiratorias (Yamada y cols. (1992)
"Development of an animal model of late asthmatic response in
guinea pigs and effects of anti-asthmatic drugs"
Prostaglandins, 43: 507-521).
La actividad en cualquiera de las indicaciones
mencionadas anteriormente puede determinarse por supuesto realizando
ensayos clínicos adecuados de una forma conocida para una persona
de experiencia en la técnica relevante de la indicación particular
y/o del diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, pueden emplearse los
compuestos de acuerdo con la presente invención o sus sales
farmacéuticamente aceptables en una dosis diaria eficaz y
administrarse en forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinada
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de
acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de acuerdo
con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se mezcla íntimamente con un diluyente o vehículo
farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuestos
farmacéuticos convencionales conocidas por el practicante
experto.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden
adoptar una diversidad de formas dependiendo de la vía de
administración deseada, por ejemplo, oral, rectal o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo,
administrarse por vía oral o parenteral, es decir, por vía
intravenosa, intramuscular o subcutánea, por vía intratecal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por
ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas
de gelatina, soluciones, jarabes y simila-
res.
res.
Con este fin, el ingrediente activo puede
mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente
aceptable no tóxico tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas
composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglutinante
tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un
disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como
estearato magnésico, un deslizante tal como dióxido de silicio
coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes
colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato
metílico.
La invención también contempla composiciones que
pueden liberar la sustancia activa de forma controlada. Las
composiciones farmacéuticas que pueden usarse para la administración
parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o
suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas,
jeringas desechables, viales de cristal o plástico o envases para
infusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones
o suspensiones pueden contener también opcionalmente un diluyente
estéril tal como agua para inyectables, una solución salina
fisiológica, aceites, poletilenglicoles, glicerina, propilenglicol
u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como
alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o
bisulfito sódico, agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético, tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro
sódico o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando
procedimientos que son usados rutinariamente por los
farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las
composiciones farmacéuticas puede entrar en un amplio intervalo de
concentraciones y depende de una diversidad de factores tales como
el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del
procedimiento de administración. Así, la cantidad de compuesto de
acuerdo con la presente invención en las composiciones para la
administración oral es al menos 0,5% en peso y puede llegar hasta
80% en peso con respecto al peso total de la composición.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado
también que los compuestos de acuerdo con la presente invención o
sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o
combinados con otros ingredientes farmacéuticamente activos.
Ejemplos no limitantes de tales compuestos adicionales que pueden
citarse para usar combinados con los compuestos de acuerdo con la
invención son antivirales, antiespásticos (por ejemplo baclofeno),
antieméticos, agentes estabilizantes conductuales antimaníacos,
analgésicos (por ejemplo aspirina, ibuprofeno, paracetamol),
analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides,
sales de litio, antidepresivos (por ejemplo mianserina, fluoxetina,
trazodona), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina,
disipramina), anticonvulsionantes (por ejemplo ácido valproico,
carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por ejemplo risperidona,
haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo diazepam,
clonazepam), fenotiazinas (por ejemplo clorpromazina), bloqueantes
del canal del calcio, anfetaminas, clonidina, lidocaína, mexiletina,
capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina,
\beta-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos,
derivados del ergot.
De interés particular de acuerdo con la presente
invención son combinaciones de al menos un compuesto de acuerdo con
la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y al menos un compuesto que induce inhibición neural mediada
por receptores GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente
invención exhiben un efecto potenciador sobre los compuestos que
inducen inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} que
permiten, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y
trastornos con un riesgo reducido de efectos
adversos.
adversos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos que inducen inhibición
neural mediada por receptores GABA_{A} incluyen los siguientes:
benzodiazepinas, barbituratos, esteroides y anticonvulsionantes
tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Benzodiazepinas incluyen las
1,4-benzodiazepinas, tales como diazepam y
clonazepam y las 1,5-benzodiacepinas, tales como
clobazam. Un compuesto preferido es clonazepam.
Barbituratos incluyen fenobarbital y
pentobarbital. Un compuesto preferido es fenobarbital.
Esteroides incluyen hormonas
adrenocorticotrópicas tales como tetracosactida acetato, etc.
Anticonvulsionantes incluyen hidantoínas
(fenitoína, etotoína, etc.), oxazolidinas (trimetadiona, etc.),
succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida,
acetilfeneturida, etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida,
etc.) ácidos aminobutíricos (por ejemplo ácido
gamma-amino-beta-hidroxibutírico,
etc.), valproato sódico y derivados, carbamazepina y así
sucesivamente.
Compuestos preferidos incluyen ácido valproico,
valpromida, valproato pivoxilo, valproato sódico, valproato
semisódico, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina,
tiagabina.
Para las composiciones orales preferidas, la
dosis diaria está en el intervalo de 5 a 1000 miligramos (mg) de
compuestos de acuerdo con la presente invención.
En las composiciones para la administración
parenteral, la cantidad de compuesto de acuerdo con la presente
invención presente es al menos 0,5% en peso y puede ser de hasta 33%
en peso con respecto al peso total de la composición. Para las
composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosis está en el
intervalo de 5 mg a 1000 mg de compuestos de acuerdo con la
presente invención.
La dosis diaria puede variar en un intervalo
amplio de unidades de administración de compuesto de la fórmula I y
generalmente está en el intervalo de 5 a 1000 mg. Sin embargo,
debería entenderse que las dosis específicas pueden adaptarse a
casos particulares dependiendo de los requisitos individuales, a
discreción del médico.
La cantidad de ingredientes activos (compuesto
de acuerdo con la presente invención y compuesto que induce
inhibición neural mediada por receptores GABA_{A}) en la
composición farmacéutica de la invención variará dependiendo del
mamífero al que se administran las composiciones, la enfermedad a
tratar, otros ingredientes activos presentes, etc. Generalmente, la
cantidad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por
receptores GABA_{A} y la cantidad de compuesto de acuerdo con la
presente invención para una composición y forma farmacéutica dadas
pueden determinarse fácilmente empleando procedimientos
rutinarios.
Los siguientes ejemplos se proporcionan
únicamente con fines ilustrativos y no se pretende, ni deben
interpretarse, como limitantes de la invención en modo alguno. Los
expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse variaciones
y modificaciones rutinarias de los siguientes ejemplos sin traspasar
el espíritu o alcance de la invención.
A no ser que se indique lo contrario en los
ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo
con los siguientes procedimientos:
Los espectros de RMN se registraron en un
espectrómetro de RMN por transformada de Fourier BRUKER AC 250
provisto de un ordenador Aspect 3000 y una cabeza de sonda dual de
^{1}H/^{13}C de 5 mm o BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un
ordenador SG Indigo^{2} y una cabeza de sonda triple
^{1}H/^{13}C/^{15}N de 5 mm de geometría inversa. El
compuesto se estudia en solución de DMSO-d_{6} (o
CDCl_{3}) a una temperatura de la sonda de 313 K y a una
concentración de 20 mg/ml. El instrumento se fija en la señal del
deuterio de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Los
desplazamientos químicos se expresan en ppm campo bajo la del TMS
tomado como patrón interno.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mediciones de espectrometría de masas en
modo CL/EM se realizan de la forma siguiente:
Se realizan análisis usando un sistema de HPLC
WATERS Alliance montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5
\mum, de 250 x 4,6 mm.
El gradiente iba desde disolvente A al 100%
(acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v) a disolvente B al 100%
(acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1) v/v/v) en 7 minutos manteniendo
a B al 100% durante 4 minutos. El caudal se fija en 2,5 ml/minuto y
se usa una abertura de 1/10 justo antes de la fuente de API. La
cromatografía se realiza a 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua,
70/30 v/v a la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los
espectros AP1 (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas
con trampa de iones FINNIGAN (San Jose, CA, EE.UU.) LCQ. La fuente
de APCI se opera a 450ºC y el calefactor capilar a 160ºC. La fuente
de ESI se opera a 3,5 kV y el calefactor capilar a 210ºC.
Las mediciones de espectrometría de masas en
modo DIP/IE se realizan del modo siguiente: se vaporizan las
muestras calentando la sonda desde 50ºC a hasta 250ºC en 5 minutos.
Los espectros de IE (impacto de electrones) se registran usando un
espectrómetro de masas cuadrúpolo en tandem FINNINGAN (San Jose, CA,
EE.UU.) TSQ 700. La temperatura de la fuente se fija a 150ºC.
La rotación específica se registra en un
polarímetro Perkin-Elmer MC241 o 341. El ángulo de
rotación se registra a 25ºC con soluciones al 1% en MeOH. Para
algunas moléculas, el disolvente es CH_{2}Cl_{2} o DMSO, debido
a problemas de solubilidad.
El contenido en agua se determina usando un
titulador de Karl Fisher microcolumbimétrico Metrohm.
Las separaciones por cromatografía
preparativa se realizan sobre gel de sílice 60 de Merck, tamaño
de partícula 15-40 \mum, referencia 1.15111.9025,
usando columnas de compresión axial tipo Jobin Yvon modificados en
la casa (80 mm de d.i.), caudales entre 70 y 150 ml/minuto. La
cantidad de gel de sílice y mezclas de disolventes son tal como se
describen en los procedimientos individuales.
Las separaciones por cromatografía
preparativa quiral se realizan en una columna DAICEL Chiralpak
AD 20 \mum, 100*500 mm usando un instrumento de fabricación en la
casa con diversas mezclas de alcoholes inferiores y alcanos
lineales, ramificados o cíclicos de C5 a C8 a \pm 350 ml/minuto.
Las mezclas de disolventes son tal como se describen para los
procedimientos individuales.
Los puntos de fusión se determinan en un
fusionómetro de tipo Büchi 535 Totoli, y no están corregidos, o por
la temperatura de inicio en un aparato Perkin Elmer DSC 7.
Los patrones de difracción de cristales finos
por rayos X se obtienen a temperatura y atmósfera ambientes en
un aparato Philips PW 1710 controlado por ordenador equipado con una
unidad de control PW3710 mpd, usando un monocromador, con radiación
de Cu K\alpha (tupo operado a 40 kV, 35 mA) y un contador de
centelleo. Los datos se recogen en un intervalo angular desde 4º a
50º 2\theta en modo de barrido continuo usando una velocidad de
barrido de 0,02 2\theta/s.
En los ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas:
- AcOEt
- Acetato de etilo
- AcOH
- Ácido acético
- BuLi
- n-butil-litio
- n-Bu_{3}P
- Tri-n-butilfosfina
- ClCOOEt o ClCO_{2}Et
- Cloroformiato de etilo
- DCE
- 1,2-dicloroetano
- DIC
- Diisopropilcarbodiimida
- DMSO
- Sulfóxido de dimetilo
- DSC
- Calorimetría de barrido diferencial
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- Et_{3}N
- Trietilamina
- Et_{2}O
- Éter dietílico
- EtOH
- Etanol
- FMOC
- Fluorenilmetiloxicarbonilo
- LDA
- Diisopropilamida de litio
- MeCOCl
- Cloruro de acetilo
- MeCN
- Acetonitrilo
- MeOH
- Metanol
- MTBE
- Metil-terc-butiléter
- NMP
- N-metilpirrolidinona
- PhMe
- Tolueno
- CL Prep
- Cromatografía líquida preparativa
- i-Pr_{2}O
- Éter diisopropílico
- i-PrOH
- Isopropanol
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrah id rofurano
- TMOF
- Ortoformiato trimetílico
- TMSCl
- Clorotrimetilsilano
- TMSI
- Yodotrimetilsilano
A no ser que se indique lo contrario en los
ejemplos, los compuestos se obtienen en forma libre (no salina).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se colocan 4 g de resina de amida de Rink (0,51
meq/g, 100-200 mallas) en un recipiente de cristal y
se agita en piperidina/DMF (40 ml) al 20% v/v durante 30 minutos.
La resina se drena y se repite la desprotección completa. La resina
se filtra, se lava (6 x DMF) y se seca. La resina se suspende en DMF
(40 ml) y se trata con ácido
N-Fmoc-2-aminobutírico
(3,02 g, 9,28 mmol), seguido de una solución de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,4 g, 11,13 mmol) en
DMF (20 ml). La reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente
después se filtra, se lava (DMF) y se repite el procedimiento de
acoplamiento. La resina se filtra, se lava (6 x DMF, 6 x
CH_{2}Cl_{2}), se seca y se usa tal cual en las siguientes
etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 100 mg de la resina de ácido
N-Fmoc-2-aminobutírico
(0,051 mmol) en una jeringuilla de polipropileno esmerilada. La
eliminación del grupo Fmoc se logra usando piperidina al 20% en DMF.
A la resina de amino se añade
5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona
(a partir de 36,72 mg, 0,25 mmol) en DCE (2 ml). La resina se trata
después con ácido acético (15 \mul) y triacetoxiborohidruro
sódico (54 mg, 0,25 mmol). La reacción se agita durante 18 horas a
temperatura ambiente, después se filtra y se lava con la siguiente
secuencia de disolventes: H_{2}O/DMF (1:1), DMF,
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y se seca. La resina se suspende en una
mezcla de ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} (1/1) durante 4
horas con agitación en vórtice, después se filtra, se lava
(CH_{2}Cl_{2} x 2). El filtrado se concentra, el residuo se
disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se concentra una vez más. Los
compuestos deseados se purifican por CL-EM
(Micromass-Gilson, plataforma LCZ, columna
RP-18; elución en gradiente, CH_{3}CN/H/TFA al
1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de
argón, se añade
4-n-propilhidroxifuranona 373 (35,5
g, 0,25 mol, sintetizado según Borurguignon JJ y cols.; J. Med.
Chem., 1988, 31, 893-897) a una solución de
S-2-aminobutiramida (28,1 g, 0,275
mol) en PhMe (355 ml) a 18ºC. La solución se agita durante 0,5 horas
a esta temperatura y aparece un precipitado. La mezcla de reacción
se agita durante 2 horas y se añade NaOH 4 N (37,5 ml) gota a gota a
la suspensión seguida de una solución acuosa de NaBH_{4} (6,2 g,
0,16 mol) en agua (62 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción
se inactiva cuidadosamente con AcOH (30 ml), se calienta a 50ºC
durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente hasta la mañana
siguiente. Se añade NaOH al 50% p/p (20 ml) y la fase acuosa se
extrae con PhMe (2 veces). Las fases orgánicas se combinan, se lavan
con salmuera y se concentran a vacío proporcionando la pirrolidona
insaturada bruta 374 (43,4 g) en forma de un aceite naranja que se
usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Puede
recristalizarse en un sólido blanco (DSC, inicio: pf = 72,9ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de
argón, se añade una solución acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 0,126
mol) en porciones a una suspensión de la 374 bruta (22 g, 0,105 mol)
y Pd al 10%/C (1,1 g) en agua (220 ml) calentado a 50ºC. La
suspensión se agita durante 3 horas a 50ºC, se enfría a temperatura
ambiente y se agita hasta la mañana siguiente. Después de 18 horas,
la suspensión se agita a 50ºC y se añade en porciones una solución
acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 126 mol). Después de 1,5 horas, se
añade una tercera porción de una solución acuosa de NH_{4}COOH (8
g, 0,126 mol). La suspensión se agita durante 0,5 horas a 50ºC y se
añade Pd al 10%/C (1,1 g). La suspensión se agita durante 5 horas a
esta temperatura y se deja hasta la mañana siguiente sin agitar a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra con celite, se
lava con agua (30 ml) y la fase acuosa se extrae con AcOEt (3
veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se
concentran a vacío proporcionando la pirrolidinona bruta en forma
de cristales blancos (18,1 g). Los dos diastereoisómeros se separan
por HPLC preparativa sobre fase quiral (EtOH/heptano: 1/1)
proporcionando, tras la recristalización de iPr_{2}O, las dos
pirrolidonas 158 (9,5 g) y 159 (7,2 g) en forma de sólidos
blancos.
Se han observado dos formas en estado sólido de
159, en concreto forma A y forma B. La forma A se caracteriza
típicamente por picos de difracción en 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0,
17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (2\theta). La forma B se caracteriza
típicamente por picos de difracción en 6,50, 11,25, 19,22, 23,44,
28,47, 29,94 (2\theta).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen
5-hidroxi-4-propil-5H-furan-2-ona
373 (15 g, 0,1 mol) acetato de etilo (260 ml) y Pd al 5%/C en un
aparato de Parr. La mezcla se desgasifica y se introduce hidrógeno a
una presión de 241,33 KPa (35 psi). Esta mezcla se agita después
vigorosamente a 25ºC durante 2 horas. Después de filtrar con celite,
el disolvente se elimina a presión reducida a 50ºC proporcionando
la
5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona
en forma de un producto bruto (rendimiento del 100%). CL/EM: 145
(MH+).
Los compuestos de acuerdo con la invención que
se muestran en la Tabla siguiente pueden prepararse de forma
análoga a como se describe en el presente documento.
En la tabla, los puntos de fusión, en la mayoría
de los casos, se determinan por el inicio de la curva de DSC.
Cuando se proporciona un punto de fusión visual (fusionómetro), el
valor está entre paréntesis.
En la tabla, los números en la columna
"síntesis" se refieren a la síntesis que realmente se usa para
los compuestos más importantes. Pueden ser necesarias ligeras
variaciones para obtener compuestos análogos. Tales modificaciones
están dentro de la capacidad de cualquier persona experta en la
técnica de la síntesis orgánica.
Ejemplo
3
[LBS quiere decir Levetiracetam
Binding Site (sitio de unión de levetiracetam), véase
M. Noyer y cols., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995)
137-146].
La constante de inhibición (K_{i}) de un
compuesto se determina en experimentos de unión competitiva midiendo
la unión de una única concentración de un ligando radiactivo en el
equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia de
experimentación sin marcar. La concentración de una sustancia de
experimentación que inhibe el 50% de la unión específica del
radioligando se denomina CI_{50}. La constante de disociación en
el equilibrio K_{i} es proporcional a la CI_{50} y se calcula
usando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. y cols., Biochem.
Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Se homogeniza cortex cerebral de ratas
Sprague-Dawley macho de 200-250 mg
usando un homogenizador Potter S (10 impulsos a 1.000 rpm; Braun,
Alemania) en 200 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250
mmol/l de sacarosa (tampón A); todas las operaciones se realizan a
4ºC. El homogeneizado se centrifuga a 30.000 g durante 15 minutos.
El sedimento de membrana bruto obtenido se vuelve a suspender en 50
mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), (tampón B) y se incuba
15 minutos a 37ºC, se centrifuga a 30.000 x g durante 15 minutos y
se lava dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se vuelve
a suspender en tampón A a una concentración de proteína que varía en
el intervalo de 15 a 25 mg/ml y se almacena en nitrógeno
líquido.
Se incuban membranas (150-200
\mug de proteína/ensayo) a 4ºC durante 120 minutos en 0,5 ml de un
tampón de 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4) que
contiene 2 mmol/l de MgCl_{2}, 1 a 2 x 10^{-9} mol/l de
[^{3}H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida
y concentraciones crecientes de la sustancia de experimentación. La
unión no específica (UNE) se define como la unión residual
observada en presencia de una concentración de sustancia de
referencia (por ejemplo, 10^{-3} mol/l de levetiracetam) que se
une esencialmente a todos los receptores. Los radioligandos unidos a
la membrana y libres se separan mediante filtración rápida a través
de filtros de fibra de vidrio (equivalentes a Whatman GF/C o GF/B;
VEL, Bélgica) embebido previamente en polietilenimina al 0,1% y
10^{-3} mol/l de levetiracetam para reducir la unión no
específica. Las muestras y los filtros se enjuagan con al menos 6 ml
de 50 mmol/l de tampón de Tris-HCl (pH 7,4). El
procedimiento de filtración completo no supera los 10 segundos por
muestra. La radioactividad atrapada sobre los filtros se cuenta
mediante centelleo líquido en un contador \beta
(Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard,
Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). El análisis de los
datos se realiza mediante un procedimiento de ajuste de curvas no
lineales por ordenador usando un conjunto de ecuaciones que
describen diversos modelos de unión asumiendo poblaciones de
receptores independientes que no interactúan que obedecen la ley de
la masa.
Los compuestos 158 y 159 de acuerdo con la
invención mostraron valores de pKi de 6,0 y superiores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El objetivo de este experimento es evaluar el
potencial como anticonvulsionante de un compuesto en ratones
sensibles al ruido, un modelo de animal genético con ataques
reflejos. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los
ataques se producen sin estimulación eléctrica ni química y los
tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su
fenomenología clínica a los ataques que se producen en el hombre
(Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2,
145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34,
S31-S41).
Se usan ratones genéticamente sensibles al ruido
macho o hembra (14-28 g; N = 10), derivados de una
estirpe DBA originariamente seleccionada por el Dr. Lehmann del
Laboratory of Acoustic Physiology (París) y criados en la unidad de
cría de UCB Pharma Sector desde 1978. El diseño experimental
consistía en varios grupos, un grupo recibía el control de vehículo
y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de
experimentación. Los compuestos se administran por vía
intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de ataques
audiógenos. El intervalo de las dosis que se administran presentaba
una progresión logarítmica, generalmente entre 1,0 x 10^{-5}
mol/kg y 1,0 x 10^{-3} mol/kg, pero si es necesario se prueban
dosis menores o mayores.
Para los experimentos, los animales se
introducen en jaulas pequeñas, un ratón por jaula, en una cámara con
sonido atenuado. Tras un periodo de orientación de 30 segundos, se
aplica el estímulo acústico (90 dB, 10-20 kHz)
durante 30 segundos mediante altavoces colocados encima de cada
jaula. Durante este intervalo, se observa a los ratones y se
registra la presencia de las 3 fases de la actividad del ataque,
concretamente carrera frenética, convulsiones clónicas y tónicas.
Se calcula la proporción de ratones protegidos contra la carrera
frenética y las convulsiones clónicas y tónicas respectivamente.
Para los compuestos activos, se calculó un valor
de DE_{50}, es decir, la dosis que produce un 50% de protección
comparado con el grupo de control, junto con unos límites de
confianza del 95% usando un Análisis Probit (software SAS/SAT®,
versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones
protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad de los
ataques.
Los compuestos 158 y 159 de acuerdo con la
invención mostraron valores de ED_{50} de 1,0 E-04
o inferiores.
Claims (6)
1. Un compuesto seleccionado de los
diastereoisómeros (4R) y (4S) de
(2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 combinado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques,
convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen
trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña,
neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático,
isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína,
ictus, mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del
movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral
amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades
degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis
alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes
broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y
rinoconjuntivitis.
5. Una composición farmacéutica para tratar
epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y
otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares,
manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y
otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia
cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor
esencial y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del
neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de
Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial,
estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático,
hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como
rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis, que comprende una
dosis terapéutica de al menos un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, combinado con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o
la composición de acuerdo con la reivindicación 3 ó 5, en los que
la afección a tratar es epilepsia, dolor neuropático, trastornos
bipolares o migraña.
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