JP7442821B2 - メイタンシノイド系薬物送達システム - Google Patents
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Description
細胞増殖抑制剤が血清タンパク質に、主にヒト血清アルブミンおよびヒト血清トランスフェリンなどの特定の担体分子に結合しているコンジュゲートが知られ、投与されている。他の例では、治療有効物質、スペーサー分子、およびタンパク質結合分子を含むコンジュゲートは、投与後に循環血清アルブミンに共有結合し、これは治療有効物質の、それが放出される標的部位への輸送をもたらす(US7,387,771)。さらに他の例では、抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、薬物を局所放出のための標的部位へ輸送することができる(Kratz et al.,ChemMedChem,3:20-53(2008)、Panowski et al.,mAbs,6,34-45(2014)、Chari et al.,AngewandteChem.Int.Ed.,53,3796-3827(2014))。
しかしながら、薬物送達システムを設計するとき、薬物の制御放出を可能にしながら薬物担体の標的化特性を保存することの間で適切なバランスがとられるべきである。薬物送達システムは、血流において十分な安定性を有するべきであるが、酵素的開裂、還元によって、またはpH依存的に、腫瘍部位での薬物の効果的な放出を可能にする(Kratz et al.,ChemMedChem,3:20-53(2008))。(メイタンシンから誘導された)メイタンシノイドのクラスからの非常に強力な細胞毒性薬剤について、メイタンシノイド系活性種が非特異的または還元的に放出される薬物送達システムのみが報告された。これらの中でも、担体分子としてモノクローナル抗体を用いるもののみが開発の臨床段階に入り、ただ1つの抗体-メイタンシノイドコンジュゲート、すなわち、T-DM1(Kadcyla(登録商標))が、乳癌の特定のサブタイプに対して販売承認を獲得した。したがって、依然として、非常に強力な細胞毒性メイタンシノイド系薬剤を効果的に放出する効率的かつそれほど複雑ではない薬物送達および放出システムの必要性がある。
R1は、-HおよびC1-C4アルキルから選択され、
スペーサーは、
Vは、不在であるか、または-CH2-、-O-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
各R2は、独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、およびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
nは、0~3であり、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、-Se-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Yは、=CH-および=N-から選択され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4アルキル、およびC2-C4アルコキシから選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
R’は、Oおよび
Y’は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、および
-C(O)-NH-から選択されるか、あるいはY’は、
R1’は、不在であるか、または
式中、M1は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルであり、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換され、
Z1’、Z2’、Z3’、およびZ4’は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、-SO3M2、およびC1-C4アルキルから選択され、式中、M2は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたN-ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
当該TBGは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供し、式中、
R1は、-HおよびC1-C4アルキルから選択され、
スペーサーは、
Vは、不在であるか、または-CH2-、-O-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
各R2は、独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、およびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
nは、0~3であり、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、-Se-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Yは、=CH-および=N-から選択され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4アルキル、およびC2-C4アルコキシから選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
R’は、Oおよび
Y’は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、および
-C(O)-NH-から選択されるか、あるいはY’は、
R1’は、不在であるか、または
式中、M1は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルであり、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換され、
Z1’、Z2’、Z3’、およびZ4’は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、-SO3M2、およびC1-C4アルキルから選択され、式中、M2は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたN-ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
当該TBGは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している。
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択される。
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択される。
式中、
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、
Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
式中、
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、
Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
Y’は、-NHC(O)-または
式中、R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルから選択され、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換される。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、M1は、薬学的に許容される対イオンである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の構造を有する化合物、
式中、
R1は、-HおよびC1-C4アルキルから選択され、
スペーサーは、
Vは、不在であるか、または-CH2-、-O-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
各R2は、独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、およびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
nは、0~3であり、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、-Se-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Yは、=CH-および=N-から選択され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4アルキル、およびC2-C4アルコキシから選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
R’は、Oおよび
Y’は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、および
-C(O)-NH-から選択されるか、あるいはY’は、
R1’は、不在であるか、または
式中、M1は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルであり、前記C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、
-CN、-NO2、-SO3M2、およびC1-C4アルキルから選択され、式中、M2は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたN-ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
前記TBGは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している、化合物。
(項目2)
前記化合物が、式(II)の構造を有する、項目1に記載の化合物、
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択される、化合物。
(項目3)
前記化合物が、式(III)の構造を有する、項目1に記載の化合物、
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択される、化合物。
(項目4)
前記化合物が、式(IV)の構造を有する、項目1に記載の化合物、
式中、
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、
Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である、化合物。
(項目5)
R1が、-Hである、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つが、Hではない、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つが、-Fまたは-NO2である、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
nが、0であり、Xが、不在である、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
nが、0であり、Xが、-CH2-である、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
nが、0であり、Xが、-O-または-S-である、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
(項目12)
前記薬学的に許容される対イオンが、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +から選択され、Rが、HまたはC1-C4アルキルである、項目1~11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R’が、Oである、項目1~11のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
R’が、
(項目15)
前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合していない、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している、項目14に記載の化合物。
(項目17)
前記チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体が、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される、項目16に記載の化合物。
(項目18)
TBGが、任意に置換されたマレイミド基である、項目14~17のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
Z1’が、-NO2または-SO3M2から選択され、
Y’が、-NHC(O)-または
(項目20)
R1’が、
(項目21)
R’が、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルから選択され、前記C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換される、化合物。
(項目22)
R’が、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
(項目23)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
(項目24)
R’が、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Mは、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
(項目25)
前記化合物が、以下から選択される、項目24に記載の化合物、
(項目26)
R’が、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、M1は、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
(項目27)
前記化合物が、
(項目28)
項目1~27のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目29)
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、項目1~27のいずれかに記載の化合物または項目28に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目30)
前記疾患が、癌である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
化合物の細胞毒性を低減する方法であって、項目1~27のいずれかに記載の化合物または項目28に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記投与が、等用量の未修飾活性剤と比較されるとき、細胞毒性の低減をもたらす、方法。(項目33)
腫瘍における化合物の代謝産物の濃度を増加させる方法であって、項目1~27のいずれかに記載の化合物または項目28に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、方法。
(項目34)
医薬品としての使用のための、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療における使用のための、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物または項目28に記載の組成物の使用。
本明細書を通して、「含む(comprise)」という語または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形は、記載された整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)の群の包含を示すが、任意の他の整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)の群の除外を示さないことが理解されるであろう。
ヒドラゾン部分の立体化学は、EまたはZであり得る。本明細書で使用されるヒドラゾンという用語は、EおよびZ異性体の両方を含む。本明細書に開示されるヒドラゾン部分は一般的には、一方の配置で描写されるが、本開示は、Eおよび/またはZの両方を含むことができることが理解される。
本開示の実施形態は、式(I)によって表される構造を有する化合物、
式中、
R1は、-HおよびC1-C4アルキルから選択され、
スペーサーは、
Vは、不在であるか、または-CH2-、-O-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
各R2は、独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、およびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
nは、0~3であり、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、-Se-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Yは、=CH-および=N-から選択され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4アルキル、およびC2-C4アルコキシから選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
R’は、Oおよび
Y’は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、および
-C(O)-NH-から選択されるか、あるいはY’は、
R1’は、不在であるか、または
式中、M1は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルであり、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換され、
Z1’、Z2’、Z3’、およびZ4’は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、-SO3M2、およびC1-C4アルキルから選択され、式中、M2は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたN-ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
当該TBGは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している。
スペーサーは、
Vは、不在であるか、または-CH2-、-O-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
各R2は、独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、およびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
nは、0~3であり、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、-Se-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Yは、=CH-および=N-から選択され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4アルキル、およびC2-C4アルコキシから選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
R’は、Oおよび
Y’は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、および
-C(O)-NH-から選択されるか、あるいはY’は、
R1’は、不在であるか、または
式中、M1は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルであり、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換され、
Z1’、Z2’、Z3’、およびZ4’は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、-SO3M2、およびC1-C4アルキルから選択され、式中、M2は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたN-ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
式中、
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、
Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、
-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である。
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
式中、
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、
Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、R’は、
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、
Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、R’は、
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、式(I)の化合物であって、式中、R’は、
アルブミン結合メイタンシノイド30および31は、ヌードマウスにおける5つのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて例外的な抗腫瘍活性を示し、評価された全てのヒト腫瘍異種移植において部分および完全腫瘍退縮を誘発した(図3~16を参照されたい)。これは、約80~110mm3の範囲の開始時腫瘍体積を含んだが、また最大約400mm3の初期開始時腫瘍体積を含んだ。さらに、ほとんどの場合では、アルブミン結合メイタンシン30および31での療法は、長期寛解および相対腫瘍体積(RTV)の減少を誘発した。親化合物メイタンシンは、試験されたモデルにおいて主に不活性であるか、または限界腫瘍阻害のみを示した。腫瘍担持マウスモデルにおける実験手順および結果は、実施例11~19および図3~16に詳細に記載される。
本明細書に記載される化合物および組成物は、様々な臨床適用に有用である。実施形態では、治療方法は、式(I)の化合物であって、式中、R’は、
本開示の態様はここで一般的に記載され、これらは、単に本開示の特定の特徴および実施形態の例示の目的のために含まれ、限定することが意図されない、以下の例の参照によってより容易に理解されるであろう。
当業者であれば、本明細書に記載される化合物、組成物、およびそれらの使用方法の多数の等価物を認識するか、または日常的にすぎない実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内であるとみなされる。
以下の例は、本発明の様々な実施形態および態様を示す。
以下は、それらの省略しない化学名を含む、実施例に使用される略語のリストである。定義されていない場合、用語は、それらの一般に認められている意味を有する。
aq.=水性
Boc=N-tert-ブトキシカルボニル
calcd.=計算
DCM=ジクロロメタン
DIC=N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP=N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
CV=カラム体積
EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eq=当量
ESI=エレクトロスプレーイオン化
Fmoc=フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU=(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸塩)
HOAt=1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt=N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HRMS=高分解能質量分析法
HSA=ヒト血清アルブミン
IC=イオンクロマトグラフィー
LC-MS=液体クロマトグラフィー質量分光法
LRMS=低分解能質量分析法
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
NMR=核磁気共鳴分光法
NP=順相
Np=4-ニトロフェノキシカルボニル
nd=検出不能
na=利用不能
PBS=リン酸緩衝生理食塩水、pH7
RP=逆相
TFA=トリフルオロ酢酸
TRIS=2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
4-アミノ-2-スルホ安息香酸の合成(B)
6-マレイミドヘキサノイルクロリドまたはEMC-Clの合成(C)
4-(6-マレイミドヘキサンアミド)-2-スルホ安息香酸の合成(D)
2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-マレイミドヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸またはBoc-保護リンカー1の合成(E)
リンカー1の合成
N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミニウム2-(2-(tert-ブトキシ-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸塩の合成(E)
5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-2-(ヒドラジン-カルボニル)ベンゼンスルホン酸(リンカー1)の合成
ケト酸でのメイタンシノールの直接エステル化によるケト-メイタンシノイドの調製
一般方法A:メイタンシノール(500mg、0.88mmol、1eq)およびそれぞれのケト酸(3.52mmol、4eq)を、活性化分子篩の存在下で無水DCM(40mL)に溶解し、氷浴を用いて4~5℃まで冷却した。この溶液に、次いで10秒以内に、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛(II)の溶液(2.64mL、2.64mmol、3.0eq、1M溶液)を添加した。得られた溶液を40分間4~5℃で撹拌し、続いてN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(0.55mL、3.52mmol、4eq)を添加した。混合物を、4℃で撹拌し、次いで一晩ゆっくりと室温に到達させ、氷浴で浸漬させた。変換をLC-MSによってモニターし、60%に到達後、反応混合物を減圧下、40℃で、体積の半分まで濃縮し、0.45μmシリンジフィルタ(Macherey-Nagel、Chromafil(登録商標)PTFE-O-45/25)を通して濾過し、濾液を蒸発させた。最終生成物を、Biotage Isolera Oneフラッシュ精製システムで、予め充填されたSNAP ULTRA 50gカートリッジで、Biotage(登録商標)HP-Sphere(商標)球状シリカ(25CVにおける100%DCMから90/10DCM/メタノールまでの線形勾配)で精製した。生成物を含有するチューブを組み合わせ、1時間、回転蒸発装置で、高真空下で乾燥させて、それぞれのケトメイタンシノイドを得た。
メイタンシノイド2の調製
メイタンシノイド3の調製
Fmoc-保護アミノ酸でのエステル化、Fmoc基の開裂、およびケト酸との縮合を介したケト-メイタンシノイドの3ステップ合成。
メイタンシノイド28の調製
メイタンシノイド29の調製
May-ONpの合成:DCM(8mL)中のメイタンシノール(88mg、155μmol、1.0eq)の溶液に、ピリジン(25μL、310μmol、2.0eq)を室温で添加した。得られた透明な溶液を、15分間撹拌した後、4℃まで冷却し、DCM(4mL)中のクロロギ酸p-ニトロフェニル(219mg、1.08mmol、7.0eq)を添加し、その後白色の沈殿物がすぐに形成された。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。粗材料を、回転蒸発装置を用いて40℃で1時間濃縮し、Biotage(登録商標)HP-Sphere(商標)球状シリカ(50CVにおける100%酢酸エチルから40/60酢酸エチル/DCMまでの線形勾配)で予め充填されたSNAP ULTRA 25gカートリッジを用いるBiotage Isolera Oneフラッシュ精製システムで精製した。生成物含有画分を、回転蒸発装置で、40℃で30分間、および高真空下でさらに30分間乾燥させ、中間体May-ONpを白色の固体として得た。収率:102mg(90%)。LRMS-ESI(m/z) C35H41ClN3O12[M+H]+の計算:730.23。実測:730.01。
アルブミン結合メイタンシノイドの調製
ケト-メイタンシノイドおよびマレイミド-ヒドラジドリンカーからのアルブミン結合メイタンシノイドの合成のための一般方法D:室温でN2雰囲気下の乾燥溶媒(好適な溶媒は、DCM、DMSO、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフランである)中のケト-メイタンシノイド(1.0eq)の撹拌溶液に、分子篩(1:1~5:1重量/重量)および触媒(TFA、p-トルエンスルホン酸、アンバーリスト-H形態、アンバーライト-Na形態)、続いて乾燥DMSO中のヒドラジンリンカー1(1.0~5.0eq)の溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、変換を、HPLC分析(PDA220nm)を用いて確認した(>90%変換)。反応混合物を、濾過し、回転蒸発装置で、30℃で濃縮し、予め充填されたSNAP ULTRA Biotage(登録商標)HP-Sphere(商標)球状シリカ(100%DCMから90/10DCM/メタノールまでの線形勾配)を用いるBiotage Isolera Oneフラッシュ精製システムでのクロマトグラフィーによって精製し、回転蒸発装置で、30℃で30分間、および高真空下でさらに30分間乾燥させて、遊離酸を得た。生成物を、好適な溶媒(メタノール、アセトン、2-メチルテトラヒドロフラン、または他の有機極性溶媒)に再溶解し、次いでpH範囲5.5~7.5が達成されるまで塩溶液(ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチルアンモニウム塩)を用いて中和した。溶液を、液体窒素において凍結し、24時間凍結乾燥して、化合物を塩として得た。対イオンの含有量を、ICによって決定した。ナトリウムイオン含有量は、0.2~1.0eq(約0.2~0.9%)、トリエチルアンモニウムイオン含有量は、0.8~2.0eq(約6~16%)の範囲であった。
アルブミン結合メイタンシノイド30の調製
アルブミン結合メイタンシノイド31の調製
pH4.0およびpH7.4での緩衝剤溶液中のメイタンシノイド-HSAコンジュゲートの安定性および放出キネティクス
アルブミン結合メイタンシノイドのHSAコンジュゲートを調製するために、HSA(200μM:361.8μL、1078μM遊離Cys34、100μM:180.9μL、1078μM遊離Cys34)を、PBS緩衝剤(4mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、pH7.4)(200μM:678.2μL、100μM:859.1μL)およびDMSO(200μM:130.0μL、100μM:195.0μL)で希釈し、加熱ブロックにおいて37℃で30分間インキュベートした。アルブミン結合メイタンシノイドを、DMSO(200μM:130.0μL、100μM:65.0μL)中の2mMストック溶液としてプレインキュベートされたHSA試料に添加して、メイタンシノイド-プロドラッグの200μMまたは100μM、および遊離Cys34の300μMまたは150μM溶液を生成した。7.4のpHを有する混合物を、10分間37℃で反応させ、次いで24時間にわたって毎時間、RP-HPLC(Phenomenex Aeris WP XB-C18、3.6μm、250x4.6mm)によって分析した。
**100μMで測定された
CD1マウスおよびヒト血漿におけるメイタンシノイドおよびメイタンシノイド-HSAコンジュゲートの安定性:CD1およびヒト血漿におけるメイタンシノイドおよびメイタンシノイド-HSAコンジュゲートの安定性を研究するために、化合物を37℃で24時間インキュベートした。残った遊離メイタンシノイドまたはそれぞれのメイタンシノイドの放出を、特定の時点でLC-MS/MS(またはHPLC)によって定量化した。
プールされたヒト全血および血漿におけるアルブミンに対するアルブミン結合メイタンシノイドのインビトロ結合キネティクス:プールされたヒト血漿およびプールされたヒト全血におけるアルブミン結合メイタンシノイドの結合キネティクスを研究するために、化合物を、プールされたヒト血漿と一緒に37℃でインキュベートし、試料を特定の時点で取得した。残ったアルブミン結合メイタンシノイドを、HPLCによって定量化した。
CellTiter-Blue(登録商標)細胞生存率アッセイを用いる異なる細胞株におけるメイタンシン、DM1、DM1-SMe、メイタンシノール、およびメイタンシノイドのインビトロ細胞毒性
研究は、PromegaのCellTiter-Blue(登録商標)Cell Viability Assayを用いて全ての化合物のインビトロ有効性を試験した。試験された癌細胞株は、LXFL529(大細胞肺癌)、RKO(結腸癌)、SW-620(結腸癌)、CAL-27(頭頸部癌)、LXFL1674L(大細胞肺癌)、MDA-MB468(乳癌)、SK-OV-3(卵巣癌)、PAXF1657(膵臓癌)、MCF7(乳癌)、COLO205(結腸癌)、MDA-MB231(乳癌)、BT-474(乳癌)、およびHep G2(肝臓癌)である。
患者由来腫瘍異種移植モデルにおけるメイタンシンおよびアルブミン結合メイタンシノイド化合物の評価のための一般手順
Charles Riverからの雌免疫欠損NMRIヌードマウスの左脇腹に、ヒト癌腫瘍での片側腫瘍インプラントを、イソフルラン麻酔下で、(別段に記載されない限り)腫瘍が触診可能になり、80~200mm3の体積に到達するまで皮下投与した。
癌細胞株由来異種移植モデルにおけるメイタンシンおよびアルブミン結合メイタンシノイド化合物の評価のための一般手順
Janvier、Franceからの雌免疫欠損NMRIヌードマウスに、(別段に記載されない限り)腫瘍が触診可能になり、80~200mm3の体積に到達するまで、(別段に記載されない限り)緩衝剤/Matrigel(1:1)における5x106培養癌細胞を皮下移植した。動物をケージに保持し、ケージ内の温度を22±1℃、50±10%の相対湿度、および1時間あたり60倍のケージにおける空気変化率で維持した。それらを、12時間の明:12時間の暗の人工光サイクル下に保持した。動物は、Ssniff(登録商標)からのオートクレーブされたSsniff NMが給餌され、週に2回交換された滅菌濾過および酸性化(pH4.0)水道水へのアクセスを有した。飼料および水は、自由に提供した。療法の前に、動物は、群腫瘍体積の同程度の中央値および平均値を考慮してランダム化した(別段に記載されない限り、1群あたり7匹のマウス)。動物は、営業日は1日2回、土曜日および日曜日は1日1回、日常的にモニターした。0日目に開始して、マウスの個別の体重は、週に2回または3回決定され、1群あたりの平均体重は、体重変化(BWC)を計算するために初期値パーセントに関連付けた。腫瘍体積は、ランダム化の日(0日目)および次いで週に2回または3回のキャリパーでの2次元測定によって決定した。腫瘍体積は、以下の式:
ヒトPDX腎細胞癌モデルRXF631におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド30、42、31、および35の評価
腎細胞癌RXF631モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物30、42、31、および35の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が100mm3の平均サイズに到達した後に開始した。図3は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30、42、31、および35で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図4は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30、42、31、および35で治療された群における体重変化の曲線を示す。
ヒトPDX扁平上皮肺癌モデルLXFE937におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド32、30、および31の評価
扁平上皮肺癌LXFE937モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物32、30、および31の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が117mm3の平均サイズに到達した後に開始した。図5は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物32、30、および31で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図6は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物32、30、および31で治療された群における体重変化の曲線を示す。
ヒトPDX扁平上皮肺癌モデルLXFE937(大腫瘍)におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド30および31の評価
扁平上皮肺癌LXFE937モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物30および31の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が270mm3の平均サイズに到達した後に開始した。図7は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図8は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群における体重変化の曲線を示す。
ヒトPDX肺腺癌モデルLXFA737におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド30および31の評価
肺腺癌LXFA737モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物30および31の評価を、患者由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が311mm3の平均サイズに到達した後に開始した。図9は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図10は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群における体重変化の曲線を示す。
ヒト異種移植乳癌腫モデルMDA-MB-231におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド32、30、および31の評価
MDA-MB231乳癌腫モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物32、30、および31の評価を、癌細胞株由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が80mm3の平均サイズに到達した後に開始した。図11は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物32、30、および31で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図12は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物32、30、および31で治療された群における体重変化の曲線を示す。
ヒト異種移植卵巣癌モデルA2780におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド30および31の評価
卵巣癌A2780モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物30および31の評価を、癌細胞株由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が380mm3の平均サイズに到達した後に開始した。図13は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図14は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群における体重変化の曲線を示す。
ヒト異種移植乳癌腫モデルMDA-MB468におけるメイタンシンならびにアルブミン結合メイタンシノイド30および31の評価
乳癌腫MDA-MB468モデルにおけるメイタンシンならびにアルブミン結合化合物30および31の評価を、癌細胞株由来異種移植モデルの一般手順に従って行った。治療は、腫瘍が94mm3の平均サイズに到達した後に開始した。図15は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群の腫瘍成長曲線を示す。図16は、対照群、メイタンシン群、ならびに化合物30および31で治療された群における体重変化の曲線を示す。
Claims (36)
- 式(I)の構造を有する化合物、
ここで、
異性体は、互変異性体、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、立体異性体またはそれらのラセミ混合物であり、
R1は、-HおよびC1-C4アルキルから選択され、
スペーサーは、
Vは、不在であるか、または-CH2-、-O-、および-NR3-から選択され、式中、R3は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
各R2は、独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、およびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
nは、0~3であり、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、-Se-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Yは、=CH-および=N-から選択され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4アルキル、およびC2-C4アルコキシから選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
R’は、Oおよび
Y’は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、および
-C(O)-NH-から選択されるか、あるいはY’は、
R1’は、不在であるか、または
式中、M1は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
R2’は、任意に置換されたC1-C18アルキルであり、前記C1-C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して-OCH2CH2-で置換され、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、
-CN、-NO2、-SO3M2、およびC1-C4アルキルから選択され、式中、M2は、薬学的に許容される対イオン(例えば、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +、式中、Rは、HまたはC1-C4アルキルである)であり、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたN-ヒドロキシスクシンイミドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
前記TBGは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合しており、
ただし、前記化合物は、
化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 - 前記化合物が、式(II)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 - 前記化合物が、式(III)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、
式中、
各R2は、独立して、-HおよびC1-C4アルキルから選択されるか、または2つのR2は、一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Xは、不在であるか、または-CH2-、-O-、-S-、および-NR4-から選択され、式中、R4は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 - 前記化合物が、式(IV)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、
式中、
Xは、不在であるか、または-CH2-および-NH-から選択され、
Yは、=CH-または=N-であり、
Z1、Z2、Z3、およびZ3は、各々独立して、-H、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、または-I)、-CF3、-OCH3、-NO2、および-CH3から選択され、
AAは、グリシン、dまたはlプロリン、サルコシン、N-エチル-グリシン、dまたはlアラニン、dまたはlN-メチルアラニン、β-アラニン、N-メチル-β-アラニン、α-アミノイソ酪酸、およびN-メチル-α-アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 - R1が、-Hである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つが、Hではない、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つが、-Fまたは-NO2である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- nが、0であり、Xが、不在である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- nが、0であり、Xが、-CH2-である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- nが、0であり、Xが、-O-または-S-である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- 前記薬学的に許容される対イオンが、H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4 +、およびNHR3 +から選択され、Rが、HまたはC1-C4アルキルである、請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- R’が、Oである、請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- 前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合して
いない、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 - 前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- 前記チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体が、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- TBGが、任意に置換されたマレイミド基である、請求項14~17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療における使用のための、請求項1~27のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、癌である、請求項29に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。
- 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、請求項30に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。
- 前記化合物の細胞毒性の低減における使用のための、請求項1~27のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項28に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記細胞毒性の低減が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。
- 前記化合物の代謝産物の濃度の増加における使用のための、請求項1~27のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項28に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む薬学的組成物。
- 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体、あるいは請求項28に記載の組成物の使用。
- 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、請求項35に記載の使用。
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