JP2003501486A - 注射可能な医薬調製剤の製法 - Google Patents

注射可能な医薬調製剤の製法

Info

Publication number
JP2003501486A
JP2003501486A JP2001502882A JP2001502882A JP2003501486A JP 2003501486 A JP2003501486 A JP 2003501486A JP 2001502882 A JP2001502882 A JP 2001502882A JP 2001502882 A JP2001502882 A JP 2001502882A JP 2003501486 A JP2003501486 A JP 2003501486A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
agent
group
spacer
protein
binding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001502882A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5517384B2 (ja
JP2003501486A5 (ja
Inventor
クラッツ フェリックス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KTB Tumorforschungs GmbH
Original Assignee
KTB Tumorforschungs GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7910588&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2003501486(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by KTB Tumorforschungs GmbH filed Critical KTB Tumorforschungs GmbH
Publication of JP2003501486A publication Critical patent/JP2003501486A/ja
Publication of JP2003501486A5 publication Critical patent/JP2003501486A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5517384B2 publication Critical patent/JP5517384B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、作用物質、スペーサー分子及び少なくとも１種の蛋白質結合性分子から成り、身体に加えた後に、蛋白質結合性分子を介して体液−又は組織成分に共有結合する、治療的及び／又は診断的に有効な物質を含有する注射可能な医薬調製剤の製法に関し、従って、ｐＨ−依存的、加水分解的又は酵素的に身体中で、作用物質の遊離下に分解可能である作用物質の輸送形が存在する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、作用物質、スペーサー分子及び少なくとも１種の蛋白質結合性分子
から成り、身体に加えた後に、蛋白質結合性分子を介して体液−又は組織成分に
共有結合する、治療的及び／又は診断的に有効な物質を含有する注射可能な医薬
調製剤の製法に関し、従って、ｐＨ−依存的、加水分解的又は酵素的に身体中で
、作用物質の遊離下に分解可能である作用物質の輸送形態が存在する。
【０００２】 現在使用されている薬剤の大部分は、低分子化合物であり、全身投与後に高い
血漿−及び全クリアランスを示す。更に、これらの薬剤は、浸透経過に基づき、
身体の組織構造中に侵入し、通例、均一の生体分布を示す。この２つの特性によ
って、薬剤のほんの少量が作用部位に到達し、薬剤は、その分布に基づき、身体
の健康な組織上に副作用を引き起こすことが起こる。これらの欠点は、高い細胞
毒ポテンシャルを有する薬剤、例えば、細胞分裂抑制剤、免疫抑制剤又はウイル
ス分裂抑制剤において特に顕著である。
【０００３】 低分子薬剤の選択性を改善するために、いくつかの方法、例えば、主構造の化
学的誘導体化、プロドラッグとしての処方又は担体分子への薬剤のカップリング
が行なわれる。本発明は、薬剤を身体固有の巨大分子に化学的に結合させたよう
な構想から出発する。一般に、細胞分裂抑制剤を、血漿蛋白質、主に一定の担体
分子、例えばヒト血漿アルブミン及びヒト血漿トランスフェリンに結合させ、次
いで投与される複合体が公知である。この公知の蛋白質複合体は、生体外で、”
１容器法”で、細胞分裂抑制剤を血漿蛋白質にカップリングさせ（ＤＥ４１２２
２１０Ａ１）、生じるアルブミン−細胞分裂抑制剤−複合体を得るか、又は、先
ず細胞分裂抑制剤を好適なスペーサー分子で誘導体化させ、生じる生成物を単離
し、第２工程で、このように誘導体化された細胞分裂抑制剤をマレインイミド基
を介して蛋白質にカップリングさせ（ＤＥ１９６３６８８９Ａ１及びＰＣＴ／Ｄ
Ｅ９７／０２０００）、生じるアルブミン−細胞分裂抑制剤−複合体を単離する
ことによって製造される。この２つの方法は、病原体を含有し得る血漿蛋白質を
使用するという欠点を有する。前記の蛋白質−作用物質−複合体の他の欠点は、
その不充分な安定性及び貯蔵性及びその製造の工業的経費である。
【０００４】 これらの欠点を克服する課題が本発明の基礎にある。この課題は、注射可能な
担体液中に溶かされる治療的及び／又は診断的に有効な物質を含有する注射可能
な医薬調製剤の製法によって解決され、この方法は、治療的及び／又は診断的に
有効な物質として、スペーサーによって結合されている作用物質及び少なくとも
１種の蛋白質結合性分子基から成る化合物を使用し、この際、スペーサー又は作
用物質とスペーサーとの間の結合は、ｐＨ−依存的、加水分解的又は酵素的に身
体中で分解可能であることを特徴とする。分解の際に、作用物質又は作用物質の
誘導体が遊離される。作用物質誘導体とは、作用物質を包含するが、付加的にス
ペーサーの一部又は作用物質がそれを介して蛋白質結合性分子と結合された基の
一部を含有していてよい物質のことである。作用物質の有効性は、誘導体として
のその遊離によって影響されるべきではない。殊に、作用物質又はその誘導体は
、遊離後に初めてその有効性を発揮する。
【０００５】 本発明は、従来受け入れられていたような、作用物質を一定の担体と限定条件
下に結合させ、かつこの生成物を適用することは必要ではなく、スペーサーによ
って相互に結合されている薬物学的作用物質及び少なくとも１種の蛋白質結合性
分子から成る治療的及び／又は診断的に有効な物質を、注射可能な薬剤として直
接使用することが可能であるという驚異的な確信に基づく。それというのも、こ
の薬剤は、身体に加えた後に、作用物質の目的細胞又は目的組織に達する作用物
質の輸送形態を生体内で形成させるように、蛋白質結合性分子を介して、体液−
又は組織成分、主に血漿蛋白質に共有結合するからである。本発明により、治療
的及び／又は診断的に有効な物質において、スペーサー分子又は作用物質とスペ
ーサー分子との間における結合は、ｐＨ−依存的、加水分解的又は酵素的に身体
中で分解可能であるので、結局、作用物質は、目的に合わせて所望の目的部位で
遊離される。
【０００６】 本発明により得られる治療的及び／又は診断的に有効な物質の注射可能な医薬
調製剤は、その蛋白質結合特性に基づき、決定的に、作用物質の薬物速度論的プ
ロフィールを変化させ、改善させる。この治療的及び／又は診断的に有効な物質
が体液中に到達すると、これは、体液−又は組織成分、有利に血漿蛋白質、更に
有利には血漿アルブミンに共有結合して、その結果、作用物質を目的部位に輸送
し、かつ／又は作用物質を投与形で遊離させる巨大分子のプロドラッグとして存
在することができる。
【０００７】 本発明により得られる治療的及び／又は診断的に有効な物質は、次の一般構造
を有する作用物質Ｗ、スペーサー分子ＳＭ及び少なくとも１種の蛋白質結合性分
子ＰＭから成る：
【０００８】
【化１】
【０００９】 本発明により得られる物質は、付加的に標識基又は標識された元素又は分子を
有することができ、その場合に、この物質は診断目的のために特に好適である。
有利なマーカーは、１種以上の放射性核種、１種以上の放射性核種を包含するリ
ガンド、１種以上の陽電子放射剤、１種以上のＮＭＲ−造影剤、１種以上の蛍光
化合物又は／及び１種以上の近ＩＲ−範囲の造影剤である。
【００１０】 本発明の意味における診断剤は、例えば、前記の標識された作用物質又は１種
以上の蛍光化合物及び／又は１種以上の近ＩＲ−範囲の造影剤である。
【００１１】 作用物質は、細胞分裂抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、ウイルス分裂抑制
剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、シグナル伝達抑制剤
、血管新生抑制剤又はプロテアーゼ抑制剤である。
【００１２】 本発明による注射可能な治療的及び／又は診断的に有効な物質の製造のための
有利な細胞分裂抑制剤は、アントラサイクリン系のドキソルビシン、ダウノルビ
シン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン及びアメタントロン及び
類似誘導体、アルキル化剤系のクロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン
及びオキサザホスホリン及び類似誘導体、抗代謝剤系のメトトレキサート、５−
フルオロウラシル、５’−デスオキシ−５−フルオロウリジン及びチオグアニン
及び類似誘導体、タキサン系のパクリタキセル及びドセタキセル及び類似誘導体
、カムプトテシン系のトポテカン、イリノテカン、９−アミノカムプトテシン及
びカムプトテシン及び類似誘導体、ポドフィロトキシン誘導体のエトポシド、テ
ニポシド及びミトポドジド及び類似誘導体、ビンカアルカロイド系のビンブラス
チン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビン及び類似誘導体、カリチェ
アミシン、マイタンシノイド及び一般式Ｉ〜ＸＩＩの化合物である：
【００１３】
【化２】
【００１４】 ［式中、Ｘは、スペーサー分子ＳＭ又は蛋白質結合性分子ＰＭを表わす］。
【００１５】 本発明の治療的及び／又は診断的に有効な物質の製造のための有利なサイトカ
インは、インターロイキン２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα
−２ｂ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェ
ロンγ−１ｂ及び類似誘導体である。使用されるサイトカインは、ｉ．ｄ．Ｒ．
遺伝子技術的に製造された薬剤である。
【００１６】 本発明の方法のための有利な免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ及び類似誘導体
、及びタクロリムス（ＦＫ５０６）及び類似誘導体である。
【００１７】 本発明の方法のための特に好適な抗リウマチ剤は、メトトレキセート及び類似
誘導体である。
【００１８】 本発明の方法のための有利な鎮痛剤は、サリチル酸誘導体、例えばアセチルサ
リチル酸及び類似誘導体、酢酸−又はプロピオン酸残基を有する薬剤−誘導体、
例えばジクロフェナク又はインドメタシン又はイブプロフェン又はナプロキセン
、及びアミノフェノール誘導体、例えばパラセタモールである。
【００１９】 本発明の方法のための有利な抗真菌剤は、アムホテリシンＢ及び類似誘導体で
ある。
【００２０】 本発明の方法のための有利な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド同族体、例えばア
シクロビル、ガンシクロビル、インドキシウリジン、リバビリン、ビダリビン、
ジドブジン、ジダノシン及び２’，３’−ジデスオキシシチジン（ｄｄＣ）及び
類似誘導体、及びアマンタジンである。
【００２１】 本発明の方法のための有利な抗生物質は、スルホンアミド、例えばスルアニル
アミド、スルファカルバミド及びスルファメトキシジアジン及び類似誘導体、ペ
ニシリン類、例えば６−アミノペニシラン酸、ペニシリンＧ及びペニシリンＶ及
び類似誘導体、イソオキサゾイルペニシリン（例えば、オキサシリン、クロキサ
シリン、フルクロキサシリン）及び類似誘導体、α−置換のベンジルペニシリン
（例えば、アンピシリン、カルベニシリン、ピバンピシリン、アモキシシリン）
及び類似誘導体、アシルアミノペニシリン（例えばメズロシリン、アズロシリン
、ピペラシリン、アパリシリン）及び類似誘導体、アミジノペニシリン、例えば
メシリナム、異型β−ラクタム、例えばイミペナム及びアズトレオナム、セファ
ロスポリン、例えばセファレキシン、セフラジン、セファクロル、セファドロキ
シル、セフィキシム、セフポドキシム、セファゾリン、セファゼドン、セフロキ
シン、セファマンドル、セフォチアム、セホキシチン、セフォテタム、セフメタ
ゾル、ラタモキセフ、セフォタキシン、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セ
フモノキシム、セフタジジム、セフスロジン及びセフォペラゾン及び類似誘導体
、テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オ
キシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサ
イクリン及びミノサイクリン及び類似誘導体、クロラムフェニコール類、例えば
クロラムフェニコール及びチアムフェニコール及び類似誘導体、ジャイレース阻
害剤、例えばナリキシジン酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン
、シプロフロキサシン及びエノキサシン及び類似誘導体、及び結核剤、例えばイ
ソニアジド及び類似誘導体である。
【００２２】 スペーサー分子ＳＭは、脂肪族炭素鎖及び／又は脂肪族炭素環及び／又は少な
くとも１種の芳香族体から成る有機分子である。１種以上の脂肪族炭素鎖／−環
は、有利に１〜１２個の炭素原子から成り、これは、酸素原子によって部分的に
代えられていてよく、かつ場合により殊に１個以上の水溶性基、例えばスルホン
酸−、アミノアルキル−又はヒドロキシ基によって置換されていてよい。芳香族
体は、有利に、例えば前記の水溶性基で場合により置換されていてよいベンゾー
ル環である。脂肪族炭素鎖は、より良好な水溶性のために、酸素原子を含有して
よく、そのために、有利にオリゴエチレンオキシド−又は−プロピレンオキシド
鎖、例えばジエチレングリコール−、トリエチレングリコール−又はジプロピレ
ングリコール鎖から誘導される。
【００２３】 蛋白質結合性分子ＰＭは、有利に、マレインイミド基、ハロゲンアセトアミド
基、ハロゲンアセテート基、ピリジルジチオ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル−又はイソチオシアネート−基である。ジスルフィド基、ビニルカルボ
ニル基、アジリジン基又はアセチレン基であってもよい。ジスルフィド基は、通
例、チオニトロ安息香酸（例えば、５’−チオ−２−ニトロ安息香酸）が交換可
能な基を表わすことによって有利に活性化されている。この基は、場合により置
換されていてよい。マレインイミド−、ピリジルジチオ−又はＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル−基は、場合によりアルキル又は前記の水溶性基で置換さ
れていてよい。ＰＭは、蛋白質結合特性を有し、即ち、生理的環境内で、蛋白質
表面上で一定のアミノ酸に共有結合する。この際、マレインイミド−、ハロゲン
アセトアミド−、ハロゲンアセテート−、ピリジルジチオ−基、ジスルフィド基
、ビニルカルボニル基、アジリジン基又はアセチレン基は、蛋白質表面上で、有
利にシステインのＨＳ−基と反応し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル−
及びイソチオシアネート基は、有利に蛋白質表面上のリシンのアミノ基と反応す
る。
【００２４】 本発明の方法によって、注射可能な医薬調製剤として製造される治療的及び／
又は診断的に有効な物質は、腸管外投与によって血管中に入り、ＰＭを介して蛋
白質に結合することができる。血漿蛋白質、殊に血漿アルブミンへの結合が有利
に行なわれる。生理的環境中で、治療的及び／又は診断的に有効な物質は、マレ
インイミド−、ハロゲンアセトアミド−、ハロゲンアセテート−、ピリジルジチ
オ−基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基又はアセチレン基
を介して、殊にアルブミンの遊離システイン−３４と反応し、この方法で、共有
結合されることが判明した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル−又はイソ
チオシアネート−基を有する薬物学的活性物質は、有利に、アルブミン又は他の
血漿蛋白質の蛋白質表面上のリシンのε−アミノ基に結合する。血漿蛋白質、例
えばアルブミン又はトランスフェリンは、全身循環内で、著しく長い半減期を有
する（１９日間まで−Peters，T．Jr．（1985）：Serum albumin．Adv．Protein
．Chem．37，161−245）。巨大分子に対する悪性、伝染性又は炎症性組織の血管
壁の高められた透過性に基づき、血漿アルブミンは有利にこれらの目的組織に到
達する（Maeda，H.；Matsumura，Y．Crit．Rev．Ther．Drug Carrier Sys.（198
9），6，193−210）。それによって、アルブミンにカップリングした作用物質は
、目的とする作用部位に到達することができる。更に、血管中での血漿蛋白質へ
の作用物質の共有結合は、作用物質が身体の健康な組織構造中に拡散され、又は
腎臓を経て排泄され、又はこれが非結合作用物質と同程度に害を与えることを阻
止する。それによって、作用物質の薬物速度論的プロフィールは変更され、改善
される。それというのも、その作用は、作用部位での富化によって高められ、同
時に身体の健康な組織への毒性作用が減少されるからである。
【００２５】 本発明により使用される治療的及び／又は診断的に有効な物質は、スペーサー
分子中又はＳＭとＷとの間に、一定の化学結合を含有する。この結合は、ｐＨ−
依存性で、有利に酸に不安定で、分解可能又は加水分解可能であり、又はこれは
身体中で酵素的に分解される少なくとも１個の結合、有利にペプチド結合を有す
る。
【００２６】 加水分解によって作用物質の遊離下に分解される結合は、例えば、エステル結
合又は白金−ジカルボキシレート−錯体で存在するような金属錯体結合であり、
この際、ジアムミンジアクオ−白金（ＩＩ）−錯体が遊離される。酸に不安定で
分解可能な結合は、アセタール−、ケタール−、イミン−、ヒドラゾン−、カル
ボキシヒドラゾン−又はスルホニルヒドラゾン結合又はシス−アコニチル結合又
はトリチル基含有基であり、この際、トリチル基は置換されている又は非置換で
あってよい。有利な治療的／診断的に重要な酸に不安定な結合は、例えば、Krat
z et al.（1990）Crit．Rev．Ther．Drug．Car．Sys．16（3），245−288に記載
されている。実現されたペプチド結合中のペプチド配列は、通例、約２〜３０個
のアミノ酸から成る。この際、このペプチド配列は、有利に身体中の一定の酵素
（次から標的酵素と表示する）の基質特異性によって切断され、従って、ペプチ
ド配列又はこの配列の一部は、身体中の酵素によって認識され、ペプチドは分解
される。本発明のもう１つの実施態様により、酵素的に分解可能な結合は、ペプ
チド結合ではない結合から成る。例は、病気特異性酵素、例えばグルタチオン−
Ｓ−トランスフェラーゼ、グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼによって、作用
物質又は作用物質誘導体を遊離させるカルバメート結合である。言うまでもなく
、酵素的に分断可能な結合が、ペプチド配列及びペプチド結合ではない前記の結
合の１種から構成されていることも可能である。標的酵素は、身体固有の酵素で
あるか、又は微生物中に存在する又はそれにより生成される酵素であってよい。
【００２７】 標的酵素は、通例、プロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、プラスミノーゲンア
クチベーター及びペプチダーゼ、例えばマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭ
Ｐ）又はシステインプロテアーゼであり、これらは、病気、例えばリウマチ様関
節炎又は癌において、より強力に生成又は活性化され、このことは、極端な組織
崩壊、炎症及び転移に繋がる。標的酵素は、殊に、プロテアーゼとして前記の病
的経過で関係しているＭＭＰ２、ＭＭＰ３及びＭＭＰ９である（Vassalli，J.，
Pepper，M．S．（1994），Nature 370，14−15，Brown，P．D.（1995)，Advan E
nzyme Regul．35，291−301）。
【００２８】 本発明の治療的及び／又は診断的に有効な物質の標的酵素である更なるプロテ
アーゼは、炎症性及び悪性疾患で鍵酵素として同定されているカテプシン、殊に
カテプシンＢ、Ｈ及びＬである。
【００２９】 前記の結合タイプは、作用物質又は相応する活性誘導体が、作用部位で、細胞
外及び／又は細胞内で、複合体の取込後に、細胞を通じて遊離され、その治療的
及び／又は診断的作用を発揮することができることを保証する。
【００３０】 分解は、作用物質そのものではなく作用物質の誘導体が分解されるように行な
うこともできる。従って、そのような誘導体は、作用物質及びそれに結合した、
スペーサー分子から由来する基を、どの位置で所望の分解が行なわれるかに応じ
て含有する。
【００３１】 本発明の方法で使用される治療的及び／又は診断的に有効な物質は、後記の一
般的記載により製造することができる： ＨＯＯＣ−基を有する作用物質は、次のようにして誘導体化される：
【００３２】
【化３】
【００３３】 この際、エステル化は、当業者に慣用である常法によって行なわれる。
【００３４】 更に、例えば、ｔ−アルキルカルバゼートとの反応及び引き続く酸を用いる分
解（ＤＥ１９６３６８８９に記載）によって、ＨＯＯＣ−基をヒドラジド基に変
換すること、及び例えば、特に、ＤＥ１９６３６８８９Ａ１又はＰＣＴ／ＤＥ９
７／０２０００に記載されているように、ヒドラジド基を有する薬剤を、カルボ
ニル成分を含有するＰＭ及びＳＭから成るスペーサーと反応させることが可能で
ある。
【００３５】
【化４】
【００３６】 Ｈ２Ｎ−基を有する本発明の作用物質は、次のように誘導体化される：
【００３７】
【化５】
【００３８】 この際、イミン誘導体への反応は、当業者に慣用の常法によって行なわれる。 ＨＯ−基を有する本発明の作用物質は、次のように誘導体化される：
【００３９】
【化６】
【００４０】 この際、エステル化は、当業者に慣用の常法によって行なわれる。
【００４１】 カルボニル成分を有する本発明の作用物質は、次のように誘導体化される：
【００４２】
【化７】
【００４３】 この際、カルボキシヒドラゾン−、スルホニルヒドラゾン−、ヒロラゾン−又
はイミン誘導体への変換は、特に、ＤＥ１９６３６８８９Ａ１又はＰＣＴ／ＤＥ
９７／０２０００に記載されている方法又は当業者に慣用の常法によって行なわ
れる。
【００４４】 更に、作用物質のＨＯ−基又はＮＨ２−基を、カルボニル成分に変換すること は、例えば、次の一般式：
【００４５】
【化８】
【００４６】 ［式中、Ｒは、脂肪族炭素鎖及び／又は脂肪族炭素環及び／又は芳香族体であり
、Ｒ１は、Ｈ、アルキル−、フェニル−又は置換されたフェニル基である］によ り、カルボン酸を有するカルボニル成分を用いるエステル化又はアミド生成に
よって可能である。Ｒは、通例、場合により例えば水溶性基、例えばスルホン酸
−、アミノアルキル−又はヒドロキシ基によって置換されていてよい１〜１２個
の炭素原子から成る。芳香族体は、通例、場合により例えば前記の水溶性基で置
換されていてよいベンゾール環である。
【００４７】 更に、カルボニル成分は、他の化学反応によって、即ち、例えば、好適なカル
ボニル成分を用いる、作用物質のＨＯ−又はＮＨ２−基への求電子置換によって 導入することができる。
【００４８】 そうして誘導体化され、今やカルボニル成分を有する作用物質を、前記の方法
と同様にして、アミノ−、ヒドラジド−又はヒドラジン基を有する蛋白質結合性
スペーサー分子と反応させて、相応するカルボキシルヒドラゾン−、スルホニル
ヒドラゾン−、ヒドラゾン−又はイミン誘導体に変換される。その後に、この結
合の酸不安定な分解によって、カルボニル成分を有する誘導体化作用物質を遊離
させる。
【００４９】 蛋白質結合性分子ＰＭ及びスペーサー分子ＳＭから成るスペーサーは、例えば
、特に、ＤＥ１９６３６８８９Ａ１、U. Beyer et al.Chemical Monthly，128,9
1,1997,R.S.Greenfield et al.,Cancer Res.,50,6600,1990,T.Kaneko et al.,Bi
oconjugate Chem.,2,133,1991,Bioconjugate Techniques,G.T.Hermanson,Academ
ic Press,1996 又はＵＳ−特許４２５１４４５に記載されている方法によって製
造することができる。
【００５０】 ペプチド結合を有する本発明のための治療的及び／又は診断的に有効な物質は
、２〜約３０個のアミノ酸から成るペプチドを、蛋白質結合性化合物と反応させ
、従って、蛋白質結合性分子を、直接又はスペーサーＳＭを経て、ペプチドのＮ
−末端に導入させることによって製造することができる。そのような蛋白質結合
性ペプチド誘導体の合成は、有利に当業者に慣用の固相合成によって行なわれ、
この際、ペプチド構成の最終工程で、カルボン酸を有する蛋白質結合性スペーサ
ー分子を、例えばマレインイミドカルボン酸を、ペプチドカップリングによって
、ペプチドのＮ−末端に結合させ、引続き、この蛋白質結合性ペプチドを固相か
ら分解させる。そうして得られるペプチド誘導体を、Ｈ２Ｎ−又はＨＯ−基を有
する作用物質と、 縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）又はＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）−カルボ
ジイミド メト−ｐ−トルオールスルホネート（ＣＭＣ）、（ベンゾトリアゾル
−１−イルオキシ）−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ｐｙＢＯＰ）又はＯ−ベンゾトリアゾル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下に、かつ場合によりＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド又は水溶性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、例えばＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド−３−スルホン酸ナトリウム塩又は１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾルの添加下に、及び／又は塩基、例えばＮ−メチルモルホリン又はト
リエチルアミンの存在下に反応させて、相応する蛋白質結合作用物質−ペプチド
誘導体を得ることができる：
【００５１】
【化９】
【００５２】 更に、作用物質のＨＯＯＣ−基を経てＨ２Ｎ−又はＨＯ−基を導入させること が、例えば、アミノ酸（ＡＳ）リシン、セリン又はトレオニンを用いて、その
α−アミノ基を経て又はα−アミノ基を経て、一般式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ
Ｈ２のジアミノ化合物を用いて、又は一般式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ｎ＝
１〜１２）のアルコールアミンを用いて誘導体化させることによって可能であり
、及びこの誘導体を、引続き前記のペプチド誘導体と反応させて、相応する蛋白
質結合作用物質−ペプチド誘導体を得ることが可能である：
【００５３】
【化１０】
【００５４】 標的酵素、例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、カテプシンＢ、Ｈ及びＬの
基質特異性は公知である（Netzel-Arnett et al.（1993)，Biochemistry 32,642
7-6432,Shuja,S.,Sheahan,K.,Murname,M.J.（1991)，Int.J.Cancer 49,341-346,
Lah,T.T.,Kos,J.（1998)，Biol.Chem.379,125−130）。
【００５５】 例えば、オクタペプチド（Ｐ４−Ｐ’４）は、ＭＭＰ２及びＭＭＰ９について
同定されていて、これは、コラーゲン鎖の分解配列を想定し、特に有効にＭＭＰ
２及び９によって分解される：
【００５６】
【化１１】
【００５７】 このペプチドは、もっぱらＰ１−Ｐ’１−結合の所で酵素的に分解される。
【００５８】 更に、カテプシンＢの場合には、配列−Ａｒｇ−Ａｒｇ−、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−
、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ又はＡｌ
ａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕを有する基質特異性ジペプチドが公知である（Werl
e,B.,Ebert,E.,Klein,W.,Spiess,E.(1995)，Biol.Chem.Hoppe-Seyler376,157-16
4；Ulricht,B.,Spiess,E.,Schwartz-Albiez,R.,Ebert,W.,（1995)，Biol.Chem.H
oppe-Seyler376,404-414）。
【００５９】 標的酵素にとって重要なペプチド目標切断部位（Peptidsollbruchstelle）を
有するペプチド配列は、このペプチド目標切断部位が、例えば、次の配列：
【００６０】
【化１２】
【００６１】 によって多重に繰り返されるように構成されていてもよいか、又は蛋白質結合性
分子と重要なペプチド目標切断部位との間の間隔を、例えば、次の配列：
【００６２】
【化１３】
【００６３】 によって拡大させる反復ペプチド配列を組込ませることができる。
【００６４】 本発明で使用するための治療的及び／又は診断的に有効な物質にとって、各標
的酵素にとって重要なペプチド目標切断部位が、オリゴペプチド中に少なくとも
１つ存在するという事実は決定的である。前記のオリゴペプチドは、治療的及び
／又は診断的に有効な物質の製造のための代表的な例である。
【００６５】 サイトカインを含有する本発明のための治療的及び／又は診断的に有効な物質
は、サイトカインを、カルボン酸又は活性化カルボン酸を有する蛋白質結合性基
含有スペーサー分子と反応させることによって製造することができる：
【００６６】
【化１４】
【００６７】 スペーサー分子が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル−基（Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド−３−スルホン酸ナトリ
ウム塩）を有する場合には、これをサイトカインと直接反応させる。サイトカイ
ンとカルボン酸を有する蛋白質結合性基含有スペーサー分子との反応は、縮合剤
、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−シクロ
ヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミド メト−ｐ−トル
オールスルホネート（ＣＭＣ）の存在下に、及び場合により、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド−３−スルホン酸ナトリウム塩
の添加下に行なわれ、相応する蛋白質結合性サイトカイン誘導体が得られる。そ
うして誘導体化されたサイトカインの精製は、有利に排除クロマトグラフィーに
よって行なわれる。前記の反応は、当業者に慣用である（Bioconjugate Techniq
ues,G.T.Hermanson,Academic Press,1996）。
【００６８】 治療的及び／又は診断的に有効な物質の合成に続いて、治療的及び／又は診断
的に有効な物質を含有する注射可能な医薬調製剤を、好適な担体液中で製造する
。治療的及び／又は診断的に有効な物質は、有利に凍結乾燥剤として存在し、こ
の際、凍結乾燥の前又は後に、慣用の賦形剤及び／又は製薬学的助剤、例えばポ
リソルベート、ブドウ糖、乳糖、マンノース、クエン酸、トロメタモール、トリ
エタノールアミン又はアミノ酢酸を添加することができる。注射可能な医薬調製
剤は、蛋白質結合性分子が注射可能な担体液中での溶解によって失活化、分離又
は加水分解されないように製造されるべきである。更に、治療的及び／又は診断
的に有効な物質中のエステル−、アセタール−、ケタール−、イミン−、ヒドラ
ゾン−、カルボキシルヒドラゾン−又はスルホニルヒドラゾン結合である、酸に
不安定な結合は加水分解されないことが保証されるべきである。本発明の範囲で
使用される蛋白質結合性分子は、塩基感受性であり、従って、担体液のｐＨ−値
は、８．０のｐＨ−値を越えてはならない。ｐＨ−値は、ｐＨ４．０〜７．０の
範囲が有利であり、ｐＨ６．０〜ｐＨ７．０がもっと有利である。更に、担体液
は、当然、生理的に認容性であるべきである。
【００６９】 有利な担体液は、ほぼ等張の塩緩衝液、例えば燐酸塩−、酢酸塩−又はクエン
酸塩緩衝液、例えば約０．００４モル（Ｍ）燐酸ナトリウム、０．１５モルＮａ
Ｃｌ−ｐＨ６．０〜７．０又は０．０１モル酢酸ナトリウム、０．１４モルＮａ
Ｃｌ−ｐＨ５．０〜６．５）である。使用される担体液は、等張の塩化ナトリウ
ム溶液であってもよい。塩緩衝液は、慣用の賦形剤及び／又は助剤、例えばポリ
ソルベート、ブドウ糖、乳糖、マンノース、クエン酸、トロメタモール、トリエ
タノールアミン又はアミノ酢酸を含有することができる。
【００７０】 注射可能な担体液中の治療的及び／又は診断的に有効な物質の可溶性は、製薬
学的溶剤、例えばエタノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコー
ル、グリセロール、マクロゴール、ポリエチレングリコール又はポリエチレンオ
キシドによって、又は溶解助剤、例えばツィーン、クレモホル又はポリビニルピ
ロリドンによって改善され得る。この目的のために、治療的及び／又は診断的に
有効な物質を、製薬学的溶剤又は溶解助剤中に溶かし、引続き、塩緩衝液で希釈
し、又は塩緩衝液及び少なくとも１種の製薬学的溶剤又は溶解助剤を含有する担
体液を、治療的及び／又は診断的に有効な物質の溶解のために直接使用する。こ
の際、製薬学的溶剤又は溶解助剤の濃度は、薬剤法則（ＡＭＧ）によって規定さ
れている量を越えない。
【００７１】 担体液は、有利に、担体液中の治療的及び／又は診断的に有効な物質の溶解過
程が数分間後に終了され、従って、注射可能な医薬調製剤が病床で随意使用され
るように選択されるべきである。
【００７２】 担体分子、例えば冒頭に挙げた１種の担体分子を、付加的に有効物質と接触さ
せることもでき、この際、有効物質は、この担体分子に結合することができる。
従って、本発明は、もう１つの実施態様によって、担体分子と蛋白質結合性の治
療的及び／又は診断的に有効な物質とを生体外で一緒にし、引続いて腸管外投与
する過程を包含する。この方法で（所望又は必要な場合には）、担体分子、例え
ばアルブミンに関する治療的及び／又は診断的に有効な物質の選択性を改善する
ことができる。担体分子は、有利に、前記の、殊に血漿蛋白質から選択される。
【００７３】 従って、本発明による方法によって製造された治療的及び／又は診断的に有効
な物質は、癌疾患、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性又は慢性−炎症性疾患及
び／又は細菌、真菌類又は他の微生物によって引き起される病気の治療に好適で
ある。
【００７４】 本発明のもう１つの目的は、少なくとも１種の作用物質を含有する治療的及び
／又は診断的に有効な物質であり、この物質は、それが、作用物質とスペーサー
によって結合している少なくとも１種の蛋白質結合性分子を有することを特徴と
し、この際、スペーサー又はスペーサーと作用物質との間の結合が、ｐＨ−依存
的、加水分解的又は酵素的に身体中で、作用物質の遊離下に分解可能であり、こ
の際、作用物質は細胞分裂抑制剤ではない。
【００７５】 更に、本発明のもう１つの目的は、少なくとも１種の診断剤を含有する診断的
に有効な物質であり、この物質は、それが診断剤とスペーサーによって結合して
いる少なくとも１種の蛋白質結合性分子を有することを特徴とし、この際、スペ
ーサー又はスペーサーと診断剤との間の結合が、ｐＨ−依存的、加水分解的又は
酵素的に身体中で、診断剤の遊離下に分解可能である。前記のように、診断剤は
、有利に、１種以上の放射性核種、１種以上の放射性核種を包含するリガンド、
１種以上の陽電子放射体、１種以上のＮＭＲ−造影剤、１種以上の蛍光性化合物
及び／又は１種以上の近ＩＲ−範囲の造影剤を包含する。
【００７６】 本発明のもう１つの実施態様は、本発明による蛋白質結合性の診断的に有効な
物質を、場合により、殊に前記のものから選択される担体分子及び製薬学的に認
容性の助剤、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に含有する診断用キットに関する。
本発明による診断用キットは、有利に、前記の病気の検出のために、又は担体分
子及び／又は生体中のその分布の検出のために使用することができる。
【００７７】 更に、本発明のもう１つの目的は、注射可能な担体液中に溶解される診断的有
効物質を含有する注射可能な医薬調製剤の製法であり、この方法は、診断的有効
物質として、診断剤及び少なくとも１種の蛋白質結合性分子基を包含する化合物
を使用することを特徴とする。診断剤は、前記の化合物の１種、例えば、１種以
上の放射性核種、１種以上の放射性核種を包含するリガンド、１種以上の陽電子
放射剤、１種以上のＮＭＲ−造影剤、１種以上の蛍光化合物又は／及び１種以上
の近ＩＲ−範囲の造影剤であってよい。診断剤及び少なくとも１種の蛋白質結合
性分子基は、スペーサーによって結合されていてもよい。この際、スペーサー又
は２つの成分を結ぶ結合は、分解不可能であることは有利である。診断的有効物
質のための結合の際に存在することができる、身体中で分解不可能な結合の例は
、アミド結合、飽和又は不飽和炭素−炭素−結合又は炭素とヘテロ原子との間の
結合、−Ｃ−Ｘ− （ここで、Ｘは、有利にＯ、Ｎ、Ｓ又はＰである）である。
有利な結合は、アミド結合である。治療的有効物質の薬物学的有効性を発揮する
ために、通例、低分子の作用物質がその分子標的と交互作用をしなければならな
いので、治療的有効物質の遊離は有利である。それに反して、診断的有効物質に
おいては、蛋白質と結合した診断剤の遊離は、必ずしも必要ではないが、あって
もよい。従って、本発明により、診断的有効物質は、付加的に、身体中で分解不
可能な結合を介してスペーサー分子に結合すること、又はスペーサー分子ＳＭが
存在しないで、蛋白質結合性基に直接結合することができる。
【００７８】 本発明を、次の例につき詳説する。
【００７９】 例１ ＤＯＸＯ−ＨＹＤの製造 次に記載した薬物学的活性物質（略してＤＯＸＯ−ＨＹＤ）は、細胞分裂抑制
剤ドキソルビシン、蛋白質結合性分子ＰＭとしてのマレインイミド基及びスペー
サー分子ＳＭとしてのフェニルアセチルヒドラゾンスペーサーから成る。ドキソ
ルビシンとスペーサー分子ＳＭとの間の結合は、酸に不安定なカルボキシヒドラ
ゾン結合である：
【００８０】
【化１５】
【００８１】 ＤＯＸＯ−ＨＹＤ１０．５１ｍｇを、１，２−プロピレングリコール２．０ｍ
ｌ中に振とうによって溶かし、引続き、この溶液を燐酸塩緩衝液（燐酸ナトリウ
ム０．００４モル、ＮａＣｌ０．１５モル−ｐＨ６．５）８．０ｍｌで希釈し、
均一にする（担体液中のＤＯＸＯ−ＨＹＤの濃度約１３００マイクロモル（μＭ
））。そうして製造されたＤＯＸＯ−ＨＹＤの注射可能な医薬調製剤を、実験動
物に直接静脈内投与した（下記参照）。
【００８２】 例２ ヒト血漿へのＤＯＸＯ−ＨＹＤの結合 ＤＯＸＯ−ＨＹＤが血管に入った後に、血漿蛋白質、有利に血漿アルブミンへ
の結合が起こり、従って、ＤＯＸＯ−ＨＹＤは、特に、酸に不安定なアルブミン
−ドキソルビシン−複合体として存在する。
【００８３】 ＤＯＸＯ−ＨＹＤを有するヒト血漿の３７℃での恒温保持調査は、５分間の恒
温保持後に、大部分のＤＯＸＯ−ＨＹＤがアルブミンに共有結合していることを
示す。（Ａ）−遊離ドキソルビシン（Ｂ）に対して。この実態を、後記のクロマ
トグラムに記載する（Ａ及びＢ）。
【００８４】
【表１】
【００８５】 この際、恒温保持を行なった後に、血漿試料を、ＰＯＲＯＳ（登録商標）(R)
−２０−陰イオン交換カラムを通して分離させた（２５４ｎｍで蛋白質の検出、
蛍光によるアントラサイクリンの検出）。
【００８６】 例３ 生体内でのＤＯＸＯ−ＨＹＤの有効性 後記の生物学的データは、生体内でのＤＯＸＯ−ＨＹＤの有効性を、遊離ドキ
ソルビシンに比較して明らかにする：所謂、ＲＥＮＣＡ（renal cell carcinoma
）−モデルで、ドキソルビシン及びＤＯＸＯ−ＨＹＤを、ほぼ等毒用量で、抗腫
瘍効果に関して相互に比較した（左腎臓で腎臓癌細胞約１百万個の注射１０日後
の静脈内治療）。
【００８７】 動物：Ｂａｌｂ／ｃ−マウス、メス；腫瘍：ＲＥＮＣＡ、renal cell carcino
ma（腎臓細胞癌） 治療：１０、１３、１７及び２０日間、静脈内（ｉ．ｖ．）、実験終了２４日
【００８８】
【表２】
【００８９】 この実験の結果を下記に表示する。ＤＯＸＯ−ＨＹＤは、対照群及びドキソル
ビシン処理群に比較して、極めて良好な抗腫瘍効果を示し、かつ腎臓腫瘍体積及
び肺転移数の明らかな減少を達成する。
【００９０】
【表３】
【００９１】 例４ ヒト血漿中のアルブミンへのＤＯＸＯ−ＥＭＨＣの結合 下記の構造：
【００９２】
【化１６】
【００９３】 を有するドキソルビシンの６−マレインイミドカプロン酸ヒドラゾン−誘導体（
略してＤＯＸＯ−ＥＭＨＣ）１．６ｍｇを、燐酸塩緩衝液（ＮａＣｌ０．１５モ
ル、燐酸ナトリウム０．００４モル、ｐＨ６．５）１．０ｍｌ中に室温で溶かす
（溶液２０００マイクロモル）。この溶液２５０μｌをヒト血漿１．０ｍｌと共
に３０秒間３７℃で恒温保持し、引続き試料を弱陰イオン交換体（ＰＯＲＯＳ（ Ｒ） の）を経て分離させる場合に、大部分のＤＯＸＯ−ＥＭＨＣがアルブミンに
結合していることが明らかである（下記のクロマトグラムを参照）：
【００９４】
【表４】
【００９５】 例５ ヒト血漿と共に１分間恒温保持した後の、ＭＭＰ９によって分解可能なドキソ
ルビシン−マレインイミド−ペプチド−誘導体（２）のアルブミンへの結合 ドキソルビシン−マレインイミド−ペプチド−誘導体（２）を、次の反応式に
より製造した：
【００９６】
【化１７】
【００９７】 この際、マレインイミドグリシンを用いて誘導体化されたオクタペプチドＧｌ
ｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ １（Ｍｒ８４
８、Bachem AG，Schweiz による固相合成によって製造される）を、ドキソルビ
シンと、次の方法で反応させる： ＤＭＦ３ｍｌ中のドキソルビシン１７．１ｍｇのやや混濁した溶液に、ＤＭＦ
５００μｌ中に溶かした１（トリフルオルアセテート塩として）２５ｍｇ、ＤＭ
Ｆ２００μｌ中に溶かしたＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオルホスフェート（ＨＰＴＵ）３３．５ｍｇ、
ＤＭＦ１００μｌ中に溶かしたヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１１．９ｍ
ｇ及びＮ−メチルモルホリン１６．２μｌを添加し、この成分を、引続き１８時
間室温で暗所で撹拌する。ＤＭＦを高真空で除去し、固形物をメタノール２０ｍ
ｌ中に入れ、濾過し、真空中で１ｍｌに濃縮させる。珪酸ゲルを通す精製（酢酸
エステル／メタノール２／１）後に、２ ５ｍｇが得られる。
【００９８】 ヒト血漿を用いる恒温保持調査 ２（Ｍｒ１３７４）１．４ｍｇを、燐酸塩緩衝液（ＮａＣｌ０．１５モル、燐
酸ナトリウム０．００４モル、ｐＨ６．５）１．０ｍｌ中に、室温で溶かす（溶
液１０００マイクロモル）。この溶液３００μｌをヒト血漿１．０ｍｌと共に、
６０秒間３７℃で恒温保持し、引続き、試料を、弱陰イオン交換体（ＰＯＲＯＳ （Ｒ） の）を通して分離させる場合に、大部分の２がアルブミンに結合している
ことが明らかである（下記のクロマトグラムを参照）。
【００９９】
【表５】
【０１００】 ペプチド配列Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙを、マトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ９によって検知し、イソロイシ
ンとグリシンの間で分解させる。このことは次の実験によって示された：１９９
９年６月１０日付けの西ドイツ国特許出願Ａ１９９２６４７５．９に記載された
方法によって製造された、次の構造：
【０１０１】
【化１８】
【０１０２】 を有する２のアルブミン複合体（略してＨＳＡ−２）の１００μＭ溶液２００μ
ｌを、トリプシン／アプロチニン活性化ＭＭＰ９（２ｍＵ、Calbiochem,Deutsch
land 製）と共に３０分間３７℃で恒温保持した。この時間後のＤＯ ＸＯ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅの遊離を、下記のクロマトグラムに記載する。ＨＳ
Ａ−２のクロマトグラムは、ｔ＝０で（Firma Biorad 製のBiosil 250 SEC カラ
ムを用いるＨＰＬＣ排除クロマトグラフィーによる分離、λ＝４９５ｎｍで検出
）及び活性化ＭＭＰ９と共に恒温保持時間３０分間後に示されている。
【０１０３】
【表６】
【０１０４】 例６ ヒト血漿中のアルブミンへのフルオレセインマレインイミドの結合
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】 ヒト血漿１．０ｍｌと共に、フルオレセインマレインイミド−溶液（燐酸塩緩
衝液−ＮａＣｌ０．１５モル、燐酸ナトリウム０．００４モル、ｐＨ５．０）１
００マイクロモル ２５０μｌを５分間恒温保持し、引続き、排除クロマトグラ
フィーによって（Superdex （Ｒ）、Pharamcia）試料を分離した後に、大部分の
フルオレセインマレインイミドがアルブミンに結合していることが明らかである
（下記のクロマトグラムを参照）。
【０１０７】
【表７】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月１９日（２００１．６．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB13 CC27 CC42 FF68 4C085 HH01 HH07 HH11 KA29 KB56 LL18 4C086 AA01 AA02 AA03 EA10 MA01 MA04 MA66 NA10 NA15 ZB26

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 注射可能な担体液中に溶かされる治療的及び／又は診断的に
    有効な物質を含有する注射可能な医薬調製剤を製造するために、治療的及び／又
    は診断的に有効な物質として、スペーサーによって結合されている作用物質及び
    少なくとも１種の蛋白質結合性分子基から成る化合物を使用し、この際、スペー
    サー又は作用物質とスペーサーとの間の結合は、ｐＨ−依存的、加水分解的又は
    酵素的に身体中で分解可能であることを特徴とする、注射可能な医薬調製剤の製
    法。
  2. 【請求項２】 スペーサー又は作用物質とスペーサーとの間の結合は、身体
    中で、作用物質又は作用物質の誘導体の遊離下に分解可能である、請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 作用物質は、細胞分裂抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、
    ウイルス分裂抑制剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、シ
    グナル伝達抑制剤、血管新生抑制剤又はプロテアーゼ抑制剤である、請求項１又
    は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 作用物質は、アントラサイクリン、窒素離脱誘導体、アルキ
    ル化剤、プリン−又はピリミジン拮抗剤、葉酸拮抗剤、タキサン、カンプトテシ
    ン、ポドフィロトキシン誘導体、ビンカアルカロイド、カリチェアミシン、マイ
    タンシノイド又はシス−立体配置の白金（ＩＩ）−錯体の群から選択されている
    、請求項１、２又は３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 診断的に有効な物質は、１種以上の放射性核種、１種以上の
    放射性核種を包含するリガンド、１種以上の陽電子放射剤、１種以上のＮＭＲ−
    造影剤、１種以上の蛍光化合物又は／及び１種以上の近ＩＲ−範囲の造影剤を有
    する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 蛋白質結合性分子は、場合により置換されていてよい、マレ
    インイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルジチ
    オ−基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、イソチオシアネート基、ジ
    スルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基又はアセチレン基である、請
    求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 スペーサーは、部分的に酸素原子によって代えられていてよ
    く、場合により置換されていてよい１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭素鎖
    及び／又は脂肪族炭素環及び／又は少なくとも１種の芳香族体を含有する有機分
    子基である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 作用物質とスペーサーとの間の結合又は蛋白質結合性分子基
    は、少なくとも１個のペプチド結合を含有する、請求項１から７までのいずれか
    １項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 付加的に担体分子を使用する、請求項１から８までのいずれ
    か１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 担体分子と治療的及び／又は診断的に有効な物質とを一緒
    に合わせることを生体外で行なう、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１種の作用物質を含有する治療的及び／又は診
    断的に有効な物質は、スペーサーによって作用物質と結合している少なくとも１
    種の蛋白質結合性分子基を有し、この際、スペーサー又はスペーサーと作用物質
    との間の結合は、ｐＨ−依存的、加水分解的又は酵素的に身体中で分解可能であ
    り、この際、作用物質は、細胞分裂抑制剤ではないことを特徴とする、少なくと
    も１種の作用物質を含有する治療的及び／又は診断的に有効な物質。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１種の診断剤を含有する診断的に有効な物質は
    、スペーサーによって診断剤と結合している少なくとも１種の蛋白質結合性分子
    基であり、この際、スペーサー又はスペーサーと診断剤との間の結合は、ｐＨ−
    依存的、加水分解的又は酵素的に身体中で分解可能であることを特徴とする、少
    なくとも１種の診断剤を含有する診断的に有効な物質。
  13. 【請求項１３】 腫瘍疾患、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性又は慢性−
    炎症性疾患及び細菌、真菌類又は他の微生物によって引き起されている疾患の治
    療のための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の治療的及び／又は診
    断的に有効な物質の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項５から１２までのいずれか１項に記載の診断的に有
    効な蛋白質結合性物質、場合により担体分子及び製薬学的に認容可能な助剤、賦
    形剤及び／又は希釈剤を含有する診断用キット。
  15. 【請求項１５】 腫瘍疾患、自己免疫疾患、急性又は慢性−炎症性疾患及び
    ウイルス及び／又は微生物によって引き起される疾患の検出及び／又は担体分子
    及び有機体中でのその分布の検出のための、請求項５から１０まで及び１２のい
    ずれか１項に記載の診断的に有効な物質又は請求項１４に記載の診断用キットの
    使用。
  16. 【請求項１６】 注射可能な担体液中に溶かされる診断的に有効な物質を含
    有する注射可能な医薬調製剤を製造するために、診断的に有効な物質として、診
    断剤及び少なくとも１種の蛋白質結合性分子基を包含する化合物を使用すること
    を特徴とする、注射可能な医薬調製剤の製法。
  17. 【請求項１７】 診断剤と蛋白質結合性分子基は、スペーサーによって結合
    されている、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 診断剤と蛋白質結合性分子基との間の結合又はスペーサー
    は分解不可能である、請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 診断剤及び蛋白質結合性分子基は、アミド結合によって相
    互に結合している、請求項１８に記載の方法。
JP2001502882A 1999-06-09 2000-06-07 注射可能な医薬調製剤の製法 Expired - Lifetime JP5517384B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19926154A DE19926154A1 (de) 1999-06-09 1999-06-09 Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
DE19926154.7 1999-06-09
PCT/EP2000/005272 WO2000076551A2 (de) 1999-06-09 2000-06-07 Verfahren zur herstellung einer injizierbaren arzneimittelzubereitung

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011102053A Division JP5871483B2 (ja) 1999-06-09 2011-04-28 注射可能な医薬調製剤の製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003501486A true JP2003501486A (ja) 2003-01-14
JP2003501486A5 JP2003501486A5 (ja) 2012-11-01
JP5517384B2 JP5517384B2 (ja) 2014-06-11

Family

ID=7910588

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001502882A Expired - Lifetime JP5517384B2 (ja) 1999-06-09 2000-06-07 注射可能な医薬調製剤の製法
JP2011102053A Expired - Lifetime JP5871483B2 (ja) 1999-06-09 2011-04-28 注射可能な医薬調製剤の製法
JP2013268998A Withdrawn JP2014055192A (ja) 1999-06-09 2013-12-26 注射可能な医薬調製剤の製法
JP2015252087A Expired - Lifetime JP6290166B2 (ja) 1999-06-09 2015-12-24 注射可能な医薬調製剤の製法
JP2017214959A Expired - Lifetime JP6573947B2 (ja) 1999-06-09 2017-11-07 注射可能な医薬調製剤の製法

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011102053A Expired - Lifetime JP5871483B2 (ja) 1999-06-09 2011-04-28 注射可能な医薬調製剤の製法
JP2013268998A Withdrawn JP2014055192A (ja) 1999-06-09 2013-12-26 注射可能な医薬調製剤の製法
JP2015252087A Expired - Lifetime JP6290166B2 (ja) 1999-06-09 2015-12-24 注射可能な医薬調製剤の製法
JP2017214959A Expired - Lifetime JP6573947B2 (ja) 1999-06-09 2017-11-07 注射可能な医薬調製剤の製法

Country Status (13)

Country Link
US (5) US7387771B1 (ja)
EP (3) EP2347770B2 (ja)
JP (5) JP5517384B2 (ja)
AT (1) ATE339225T1 (ja)
AU (1) AU779697B2 (ja)
CA (1) CA2374964C (ja)
CY (2) CY1105701T1 (ja)
DE (2) DE19926154A1 (ja)
DK (3) DK1704864T3 (ja)
ES (3) ES2385230T3 (ja)
PT (3) PT1704864E (ja)
SI (1) SI1704864T1 (ja)
WO (1) WO2000076551A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508502A (ja) * 1999-09-07 2003-03-04 コンジュケム，インコーポレーテッド 長期存続抗腫瘍剤の産生のための方法および組成物
JP2013527838A (ja) * 2010-04-19 2013-07-04 ケイテーベー ツモルフォルシュングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物とタンパク質結合プロドラッグとの併用物
WO2019103050A1 (ja) * 2017-11-21 2019-05-31 京都薬品工業株式会社 タンパク質結合性薬物
JP2021505551A (ja) * 2017-11-30 2021-02-18 センチュリオン バイオファーマ コーポレイション メイタンシノイド系薬物送達システム

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US7144854B1 (en) 1999-09-10 2006-12-05 Conjuchem, Inc. Long lasting anti-angiogenic peptides
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
US6849714B1 (en) 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
EP1264840B1 (en) 1999-05-17 2009-09-23 ConjuChem Biotechnologies Inc. Long lasting fusion peptide inhibitors of viral infection
DE19926154A1 (de) 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
DE19926475A1 (de) * 1999-06-10 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Träger-Pharmaka-Konjugate
US6706892B1 (en) 1999-09-07 2004-03-16 Conjuchem, Inc. Pulmonary delivery for bioconjugation
EP1889639A3 (en) * 1999-09-07 2008-04-09 ConjuChem Biotechnologies Inc. Methods and compositions containing succinimide or maleimide derivatives of antineoplastic agents, for producing long lasting antineoplastic agents
US7090851B1 (en) 1999-09-10 2006-08-15 Conjuchem Inc. Long lasting fusion peptide inhibitors of viral infection
US6961567B1 (en) * 2000-12-07 2005-11-01 Palm, Inc. Generic activation and registration framework for wireless devices
US7555571B1 (en) * 2001-01-05 2009-06-30 Palm, Inc. Activation of mobile computing device on a cellular network
JP2004520395A (ja) 2001-02-02 2004-07-08 コンジュケム，インコーポレーテッド 長期持続性成長ホルモン放出因子誘導体
DE60226702D1 (de) 2001-02-16 2008-07-03 Conjuchem Biotechnologies Inc Lang wirkendes glucagon-ähnliches peptid-2 für die behandlung von gastrointestinalen krankheiten und störungen
US8812398B2 (en) * 2001-05-08 2014-08-19 Qualcomm Incorporated Key for a wireless-enabled device
DE60229677D1 (de) 2001-05-31 2008-12-11 Conjuchem Biotechnologies Inc Langwirkende Fusionspeptidinhibitoren gegen HIV-Infektion
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
CA2508831C (en) 2002-12-13 2012-05-01 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
DE10310082A1 (de) * 2003-03-07 2004-09-16 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Protein-bindende Doxorubicin-Peptid-Derivate
GB0321613D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Drug Discovery Lab As Compounds
DE602005022239D1 (de) * 2004-04-23 2010-08-19 Conjuchem Biotechnologies Inc Festphase zur Verwendung in einem Verfahren zur Reinigung von Albuminkonjugaten
DE102005002991A1 (de) * 2005-01-21 2006-07-27 Rösner Research GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von Albumin-Konjugaten mit Gyrasehemmern
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
DE102006024528A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Albupharm Heidelberg Gmbh & Co. Kg Neue, an der Tumorphysiologie orientierte Formulierung eines Zytostatikums, insbesondere von cis-Platin
DE102007002726A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP3453405A1 (en) 2007-02-16 2019-03-13 Vergell Medical S.A. Dual acting prodrugs
CN102448494B (zh) 2009-02-13 2016-02-03 免疫医疗公司 具有胞内可裂解的键的免疫共轭物
EP2289558A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Bisphosphonate-prodrugs
ES2496991T3 (es) * 2010-02-12 2014-09-22 Evonik Degussa Gmbh Composición cosmética que contiene éster parcial de poliglicerol
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
PL2900277T3 (pl) 2012-12-13 2022-05-16 Immunomedics, Inc. Dawkowanie immunokoniugatów przeciwciał i sn-38 dla poprawy skuteczności i zmniejszenia toksyczności
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2013359048A1 (en) 2012-12-13 2015-07-02 Cytrx Corporation Anthracycline formulations
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
AU2013364065B2 (en) 2012-12-21 2018-10-04 Altrubio Inc. Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
CA2912908C (en) 2013-06-05 2021-06-08 Cytrx Corporation Cytotoxic agents comprising covalently protein binding groups for treating brain cancer
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
BR112016029860A2 (pt) 2014-06-20 2017-10-24 Abgenomics Int Inc conjugados de anticorpo antirreceptor alfa de folato (fra)-fármaco e métodos de uso dos mesmos
WO2016080626A2 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Pharosgen Prodrugs activated by caspase
JP6746845B2 (ja) 2015-04-22 2020-08-26 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 循環ｔｒｏｐ−２陽性癌細胞の単離、検出、診断及び／または特徴付け
EP3954394A1 (en) * 2015-06-19 2022-02-16 Centurion BioPharma Corporation Delivery systems for controlled drug release
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
PL3386997T3 (pl) 2015-12-09 2021-12-13 Medizinische Universität Wien Funkcjonalizowane monomaleimidem związki platyny do terapii nowotworowej
CA3010601A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Bioalliance C.V. Tetravalent anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
US10548881B2 (en) 2016-02-23 2020-02-04 Tarveda Therapeutics, Inc. HSP90 targeted conjugates and particles and formulations thereof
EP3448260A4 (en) 2016-04-27 2019-10-09 Immunomedics, Inc. EFFICACY OF ANTI-TROP-2 SN-38 ANTIBODY CONJUGATES FOR THE THERAPY OF REZIDIVATED / REFRACTORY TUMORS AGAINST CHECKPOINT INHIBITORS
EP3600283A4 (en) 2017-03-27 2020-12-16 Immunomedics, Inc. TREATMENT OF TROP-2 EXPRESSIVE TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER WITH SACITUZUMAB GOVITECAN AND A RAD51 INHIBITOR
WO2018187074A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
EP3668538A4 (en) 2017-08-15 2021-06-16 NantCell, Inc. COMBINATIONS OF CÉTUXIMAB AND NATURAL KILLER CELLS WITH HIGH AFFINITY AND RELATED METHODS
WO2019108974A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Centurion Biopharma Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin e derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09503511A (ja) * 1993-10-15 1997-04-08 レッドセル，インコーポレイティド 細胞および血清タンパク質アンカー並びに接合体
DE19636889A1 (de) * 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
WO1998017325A2 (en) * 1996-10-25 1998-04-30 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates for targeting
JPH10505835A (ja) * 1994-09-13 1998-06-09 セラテック・インコーポレーテッド 特定の細胞型への化学試薬の細胞内送達
WO1998036777A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Dime David S Site-specific drug delivery

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251445A (en) 1978-03-24 1981-02-17 Weltman Joel K N-succinimidyl haloacetyl aminobenzoates as coupling agents
DE3060377D1 (en) 1979-08-29 1982-07-01 Nihon Mediphysics Co Ltd 2-oxopropionaldehyde bis(thiosemicarbazone)derivatives and their production and use
US4894226A (en) * 1986-11-14 1990-01-16 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polyproline conjugation
EP0493745A1 (en) 1990-12-21 1992-07-08 Dojindo Laboratories Fluorescent compound, complex, reagent, and specific binding assay employing said reagent
DE4122210C2 (de) 1991-07-04 1999-04-01 Deutsches Krebsforsch Konjugate aus tumoraktiver Verbindung und Serumalbumin sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
IT1282625B1 (it) * 1996-02-14 1998-03-31 Zambon Spa Composizione farmaceutica atta ad inibire la formazione di metastasi tumorali
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
US5879897A (en) * 1996-09-23 1999-03-09 Wake Forest University Methods and compositions for the diagnosis of extraesophageal gastric reflux
JP4236812B2 (ja) 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
AU748496B2 (en) * 1998-03-23 2002-06-06 Conjuchem, Inc. Local delivery of long lasting therapeutic agents
DE19923168A1 (de) * 1999-05-20 2000-11-23 Roche Diagnostics Gmbh Neue Fluoreszenzfarbstoffe und ihre Verwendung als Fluoreszenzmarker
DE19926154A1 (de) * 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
DE19926475A1 (de) * 1999-06-10 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Träger-Pharmaka-Konjugate
US20060233701A1 (en) 2005-03-30 2006-10-19 Thomas Parias Method and apparatus to improve the industrial production of hydrogen-carbon monoxide

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09503511A (ja) * 1993-10-15 1997-04-08 レッドセル，インコーポレイティド 細胞および血清タンパク質アンカー並びに接合体
JPH10505835A (ja) * 1994-09-13 1998-06-09 セラテック・インコーポレーテッド 特定の細胞型への化学試薬の細胞内送達
DE19636889A1 (de) * 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
WO1998017325A2 (en) * 1996-10-25 1998-04-30 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates for targeting
WO1998036777A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Dime David S Site-specific drug delivery

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN4002009845; ＨＯＳＡＫＡ，　Ｙ．　ｅｔ　ａｌ: 'ＨＥＭＯＬＹＳＩＳ　ＡＮＤ　ＦＵＳＩＯＮ　ＢＹ　ＩＮＦＬＵＥＮＺＡ　ＶＩＲＵＳＥＳ　ＷＩＴＨ　ＨＥＡＴ-ＩＮＡＣＴＩＶＡＴＥＤ　ＮＥＵＲＡＭＩＮＩＤＡＳＥ　ＡＣＴＩＶＩＴＹ' ＢＩＫＥＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ Ｖｏｌ．２５, 1982, ｐ．５１-６２ *
JPN5002009840; ＫＲＡＴＺ　Ｆ: ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ　ＡＮＤ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ　ＢＵＬＬＥＴＩＮ Ｖ２１　Ｎ１, 1998, Ｐ５６-６１ *
JPN5002009842; Ｓ．ＮＥＴＺＥＬ　-ＡＲＮＥＴＴ: ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖ３２　Ｎ２５, 19930112, Ｐ６４２７-６４３２ *
JPN5002009843; Ｍ．ＮＩＣＨＩＦＯＲ: ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ　ＲＥＬＥＡＳＥ Ｖ３９, 1996, Ｐ７９-９２ *
JPN5002009844; Ｇ．Ｍ．ＤＯＢＯＷＣＨＩＫ: ＢＩＯＯＲＧ　ＭＥＤ　ＣＨＥＭ　ＬＥＴＴ Ｖ８　Ｎ２３, 19981201, Ｐ３３４１-３３４６ *
JPN7010003396; ＷＩＬＬＮＥＲ，Ｄ．　ｅｔ　ａｌ: '（６-Ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃａｐｒｏｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｅ　ｏｆ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ--ａ　ｎｅｗ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔ' Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ　Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ．４，　Ｎｏ．６, 1993, ｐ．５２１-７ *
JPN7010003398; ＧＡＰＳＫＩ，Ｇ．Ｒ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｏｆ　ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ' Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ．１８，　Ｎｏ．５, 1975, ｐ．５２６-８ *
JPN7010003399; Ｕ．　Ｂｅｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎ　ｎｅｕｅｎ　ｂｉｆｕｎｋｔｉｏｎｅｌｌｅｎ　Ｍａｌｅｉｎｉｍｉｄｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ　ｚｕｒ　Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｖｏｎ　Ｃｈｅｍｏｉｍｍｕｎｏｋｏｎｊｕｇａｔｅｎ' Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ　ｆｕｒ　Ｃｈｅｍｉｅ １２８, 1997, ｐ．９１-１０２ *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508502A (ja) * 1999-09-07 2003-03-04 コンジュケム，インコーポレーテッド 長期存続抗腫瘍剤の産生のための方法および組成物
JP2013527838A (ja) * 2010-04-19 2013-07-04 ケイテーベー ツモルフォルシュングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物とタンパク質結合プロドラッグとの併用物
US10426841B2 (en) 2010-04-19 2019-10-01 Vergell Medical S.A. Combination of drugs with protein-binding prodrugs
WO2019103050A1 (ja) * 2017-11-21 2019-05-31 京都薬品工業株式会社 タンパク質結合性薬物
JP2021505551A (ja) * 2017-11-30 2021-02-18 センチュリオン バイオファーマ コーポレイション メイタンシノイド系薬物送達システム
JP7442821B2 (ja) 2017-11-30 2024-03-05 センチュリオン バイオファーマ コーポレイション メイタンシノイド系薬物送達システム

Also Published As

Publication number Publication date
PT2347770T (pt) 2017-06-20
JP6573947B2 (ja) 2019-09-11
AU779697B2 (en) 2005-02-10
EP1183050B1 (de) 2006-09-13
ES2623017T5 (es) 2020-04-07
EP2347770B2 (de) 2019-10-23
US8846602B2 (en) 2014-09-30
CA2374964C (en) 2012-05-22
PT1183050E (pt) 2007-01-31
JP5517384B2 (ja) 2014-06-11
JP5871483B2 (ja) 2016-03-01
EP1704864B1 (de) 2012-05-23
US20100215574A1 (en) 2010-08-26
DK1183050T3 (da) 2007-01-02
JP2011173913A (ja) 2011-09-08
PT1704864E (pt) 2012-07-02
DK2347770T4 (da) 2020-02-03
EP1704864B9 (de) 2012-09-19
DK2347770T3 (en) 2017-07-03
DE19926154A1 (de) 2000-12-14
EP2347770A2 (de) 2011-07-27
CY1113370T1 (el) 2016-06-22
CY1105701T1 (el) 2010-12-22
EP1704864A2 (de) 2006-09-27
ES2623017T3 (es) 2017-07-10
ES2269160T3 (es) 2007-04-01
WO2000076551A2 (de) 2000-12-21
US20060233707A1 (en) 2006-10-19
WO2000076551A3 (de) 2001-08-16
EP2347770A3 (de) 2011-11-09
US20150196573A1 (en) 2015-07-16
AU5970900A (en) 2001-01-02
SI1704864T1 (sl) 2012-09-28
ES2385230T3 (es) 2012-07-19
CA2374964A1 (en) 2000-12-21
JP2016047847A (ja) 2016-04-07
DE50013468D1 (de) 2006-10-26
DK1704864T3 (da) 2012-09-03
JP2018035191A (ja) 2018-03-08
EP1183050A2 (de) 2002-03-06
US7387771B1 (en) 2008-06-17
EP1704864A3 (de) 2007-01-10
US8153581B2 (en) 2012-04-10
US20120195832A1 (en) 2012-08-02
ATE339225T1 (de) 2006-10-15
JP2014055192A (ja) 2014-03-27
EP2347770B1 (de) 2017-03-08
JP6290166B2 (ja) 2018-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6573947B2 (ja) 注射可能な医薬調製剤の製法
JP5392956B2 (ja) 担体−薬物複合体
JP4157600B2 (ja) 化合物、製剤用組成物及びこれらを含む診断装置とこれらの利用
US8957016B2 (en) Tumor activated prodrugs
CZ20032430A3 (cs) Konjugáty z hydroxyalkylškrobu a účinné látky
US7803903B2 (en) Protein-binding doxorubicin peptide derivatives
US7803791B2 (en) Method for producing albumin conjugates containing gyrase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070524

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20101013

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101029

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20101228

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110117

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110428

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110602

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120314

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120605

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120608

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120612

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120615

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20120910

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130208

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130416

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130423

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20130430

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130430

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130808

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131226

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20140109

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140303

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140401

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5517384

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term