JP2013527838A - 薬物とタンパク質結合プロドラッグとの併用物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、少なくとも１種の第１の薬物及び少なくとも１種のタンパク質結合プロドラッグを含む組成物及び併用物であって、前記タンパク質結合プロドラッグがタンパク質結合基、第２の薬物、及び体内で加水分解的、酵素的に、又はｐＨ依存様式で開裂可能なリンカーを含む組成物及び併用物と関連し、前記組成物又は前記併用物を含むキット及び医薬組成物にとも関連する。
【選択図】図１

Description

本発明は、少なくとも１種の第１の薬物及び少なくとも１種のタンパク質結合プロドラッグを含む組成物(composition)及び併用物(combination)であって、前記タンパク質結合プロドラッグがタンパク質結合基、第２の薬物、及び体内で加水分解的、酵素的に、又はｐＨ依存様式で開裂可能なリンカーを含む組成物及び併用物と関連し、前記組成物又は前記併用物を含むキット及び医薬組成物とも関連する。
現在用いられる薬物のほとんどは、低分子量の化合物であり、患者に全身的に投与されたときに、血漿除去率又は全身除去率が高い。さらに、前記低分子量化合物は、拡散により体組織を貫通する傾向が高く、均一な生体分布をもたらす。これらが、少量の薬物しか作用部位に到達しない２つの主な理由であるが、また身体の健康な組織にまで分布することにより、前記薬物は解決が困難な副作用を引き起こす。これらの欠点は、高い細胞傷害能力を有する薬物、例えば細胞傷害剤、免疫抑制剤、又は静ウイルス剤（ｖｉｒｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）等に関して特別な懸念となっている。
低分子量薬物の選択性を改善し、したがって所望の組織内の活性薬剤濃度を高める一方、副作用を低減するために健常組織内の同薬剤の濃度を低下させるようにいくつかの戦略が追求されてきた。
例えば、アルブミン又はその薬物コンジュゲート等の担体は、体循環内で最大１９日間の顕著に長い半減期を示す。高分子の場合、例えば、悪性、感染性、又は炎症性の組織の血管壁を透過するとき、その透過性が高まっているので、例えば血清アルブミン等の担体は、標的組織内を優先的に通過する。これに関連して、例えばヒト血清アルブミンにその場で結合し、薬物単独とは対照的に改善した特性を示すプロドラッグが提示されてきた。さらに、抗体、ペプチド、又は合成ポリマーが、プロドラッグ開発用の薬物担体として調査されてきた。
しかし、ほとんどの場合、かかるプロドラッグは、活性薬剤を標的組織により特異的に送達できるようにすることが明らかにされているが、治療を改善するために、かかる薬剤の効力及びインビボ忍容性がさらに高まるのが望ましい。
したがって、本発明に潜在する技術的課題は、様々な疾患治療で利用可能なより効力のある及び／又はより忍容性のある医薬組成物を提供することである。
上記技術的課題の解決は、本出願の特許請求の範囲において特徴づけられる実施形態により達成される。
特に、タンパク質結合プロドラッグと低分子量薬物との併用物は、驚くべきことに、プロドラッグ又は低分子量薬物単独の場合よりも良好な治療効果及びインビボ忍容性を生み出すことが判明した。
したがって、１つの態様では、本発明は、少なくとも１種の第１の薬物及び少なくとも１種のタンパク質結合プロドラッグの併用物を含む組成物であって、前記タンパク質結合プロドラッグがタンパク質結合基、第２の薬物、及び加水分解的、酵素的に、又はｐＨ依存様式で開裂可能なリンカーを含む組成物に関連し、前記少なくとも１種の第１の薬物と前記プロドラッグに含まれる前記第２の薬物は同一であり又は異なる。
本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」は、不活性な形態又はより低活性の形態でヒト等の生物に投与され、例えば代謝により活性な形態に変換される任意の形態の薬物に関連する。前記プロドラッグの活性形態への変換は特に限定的ではなく、投与後、例えば加水分解的、酵素的な、及び／又はｐＨ依存性の開裂により作用部位でプロドラッグの活性部分が放出される等の後に生ずるプロドラッグの任意の化学的及び／又は物理的変化を含む。
本発明によれば、第２の薬物が開裂可能なリンカーと結合し、また構造構成によりタンパク質結合基の生物学的機能及び第２の薬物が悪影響を受けない限り、本発明の組成物のプロドラッグ成分、すなわちタンパク質結合基、第２の薬物、及び開裂可能なリンカーがどのように互いに連結するか、その方式に特別な制限は存在しない。本発明の組成物のプロドラッグが有する分子構造は、例えば直鎖状の形態若しくは分枝状の形態であり得、又は環状の形態で存在する。
本発明によれば、本発明の組成物のプロドラッグが有する構造構成、すなわち、上記で定義するプロドラッグの成分が化学的に結合して一体化する様式について特別な制限は存在しない。特に、本発明による組成物のプロドラッグは、上記で定義するプロドラッグの成分間の任意の位置に１つ若しくは複数のスペーサーを備え得る、すなわちタンパク質結合基は、例えばスペーサーを経由して残りのプロドラッグと結合し得る、又は別の例として、第２の薬物はスペーサーを経由して開裂可能なリンカーと結合し得る。さらに、例えば開裂可能なリンカーの機能は、かかるスペーサーに組み込み可能であり、すなわちスペーサーは、第２の薬物と、残りのプロドラッグとの間で利用可能であり、開裂可能なリンカーとして機能することも可能である。第２の薬物、開裂可能なリンカー、及び／又はタンパク質結合基を、直鎖状又は分岐状であり得る中央の基、例えばペプチド、糖、複素環基、又はプロドラッグ成分のうちの１つ又は複数を結合させるのに適する任意の無機化合物又は有機化合物と結合させることも可能である。
本明細書で用いる場合、用語「タンパク質結合基」は、特に限定されず、内因性又は外因性由来であり得る化合物のアミノ基、水酸基、又はチオール基に結合する能力を有する任意の官能基と関連する。本発明によるタンパク質結合基の好ましい例は、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換型又は非置換型アセチレン基、及びヒドロキシスクシンイミドエステル基である。本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、タンパク質結合基はマレイミド基である。タンパク質結合基は、例えば、標準的なカップリング剤、例えばジシクロカルボジイミド、酸塩化物、又はペプチドカップリング剤（例えば、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ）により活性化され得る−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈ等の官能基も含む。
１種又は複数のプロドラッグは、任意の適する担体、例えばペプチド、糖、血清タンパク質、抗体若しくは抗体断片、増殖因子、多糖類、又は合成ポリマー等と結合可能である。担体は、タンパク質結合プロドラッグに結合するための適する官能基、例えば水酸基、アミノ基、又はチオール基等を一般的に含有する。必要な場合には、これらは、当業者に公知の技法を用いて化学修飾することにより、担体分子内に導入可能である。
好ましい実施形態では、本発明による組成物のプロドラッグのタンパク質結合基により、前記プロドラッグは、例えば注射による投与後に、体液成分及び／又は組織成分に、好ましくは血清タンパク質に、より好ましくは血清アルブミンに、特に血清アルブミンのシステイン−３４に、その場で結合でき、その場合、それらは、標的部位に第２の薬物を運ぶ高分子プロドラッグとして存在する。本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、上記で定義するプロドラッグのタンパク質結合基は、アルブミンのシステイン−３４とその場で結合する。
本明細書で用いる場合、用語「開裂可能なリンカー」は、物理的又は化学的に開裂可能な任意のリンカーと関連する。物理的開裂の例は、光、放射線放射又は熱による開裂が該当し得るが、一方化学的開裂の例として、酸化還元反応、加水分解による開裂、ｐＨ依存性開裂、又は酵素による開裂が挙げられる。本発明による開裂可能なリンカーの開裂は、例えば患者、例えばヒトの患者の体内でインビボで実施可能である。
本発明の組成物の好ましい実施形態によれば、開裂可能なリンカーは、１つ又は複数の加水分解的に開裂可能な結合を含み、その加水分解により第２の薬物が放出される。加水分解的に開裂可能な結合の例として、エステル結合、又は例えばジアミンジアクア白金(ｄｉａｍｉｎｅｄｉａｑｕｏｐｌａｔｉｎｕｍ)（ＩＩ）錯体が放出される白金−ジカルボン酸錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）中に存在する金属錯体結合が挙げられる。
本発明の組成物の別の好ましい実施形態では、開裂可能なリンカーは酵素により開裂可能であり得る。例えば、本発明の組成物の開裂可能なリンカーは、好ましくはプロテアーゼの開裂可能ペプチド配列内に存在する少なくとも１つのペプチド結合を含み得る。したがって、ペプチド結合は、開裂可能なリンカーに各ペプチド配列を挿入することにより導入可能である。適する酵素として、例えばプロテアーゼ及びペプチダーゼ、例えばマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、及び過剰な組織の分解、炎症、及び転移を引き起こすリウマチ性関節炎又は癌等の疾患において、強化された方式で形成又は活性化されるプラスミン活性化因子が挙げられる。本発明によるプロテアーゼの好ましい例は、特にＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、及びＭＭＰ−９、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、及びＤ、プラスミン、ウロキナーゼ、及び前立腺特異抗原（ＰＳＡ）である。プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列は、Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎｐｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙである。さらに、酵素的に開裂可能なリンカーには、自己犠牲型リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｌｉｎｋｅｒ）、例えば自己犠牲型ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）リンカー、又はＮ−メチル−若しくは対称Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンリンカーが含まれ得る。
本発明の組成物の別の好ましい実施形態では、本発明による開裂可能なリンカーは、好ましくは少なくとも１つの酸不安定結合を含有する。酸不安定結合の例として、エステル、アセタール、ケタール、イミン、ヒドラゾン、カルボキシルヒドラゾン、及びスルホニルヒドラゾン結合、及びトリチル基を含む結合が挙げられる。
本発明の組成物のさらに好ましい実施形態では、開裂可能なリンカーは、１つ又は複数の酸素又は窒素原子を含み得る、１から２０個の炭素原子を有する置換型若しくは非置換型、分岐鎖若しくは直鎖脂肪族アルキル基、及び／又は置換型若しくは非置換型アリール残基を含む。
本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、開裂可能なリンカーは、カルボン酸ヒドラゾンリンカーである。
本発明によれば、用語「その場で（in situ）」には、本発明による組成物のプロドラッグと、プロドラッグが投与された生物内の内因性生体分子、例えば血清タンパク質、特に血清アルブミン等との結合が含まれる。
本明細書で用いる場合、用語「薬物」は、薬物それ自体により又は当該生物内で薬物が変換した後に薬学的効果をもたらす任意の化合物と関連し、したがってかかる変換に由来する誘導体も含む。本発明による組成物の薬物の薬学的効果は、単一効果のみ、例えば細胞増殖抑制効果であっても、また例えば免疫抑制効果及び消炎効果等を併せ持つ、幅広い薬理学的スペクトルの作用であってもよい。
本発明の組成物の好ましい実施形態では、第１の薬物及びプロドラッグに含まれる第２の薬物は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス抑制薬（ｖｉｒｏｓｔａｔｉｃ）、抗真菌薬、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、多剤耐性（ＭＤＲ）モジュレーター、プロテアソーム若しくはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ホルモン若しくはホルモン誘導体、放射性物質、発光物質、又は光吸収物質からなる群より独立に選択される。
本発明の組成物の好ましい実施形態では、第１の薬物及び／又はプロドラッグに含まれる第２の薬物は、それぞれニムスチン等のＮ−ニトロソウレア；アントラサイクリン系のドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びアメタントロン、並びにそれらの任意の誘導体；アルキル化剤のクロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、及びオキサザホスホリン、並びにそれらの任意の誘導体；代謝拮抗剤の５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、及びチオグアニン、並びにそれらの任意の誘導体；葉酸拮抗物質のメトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、及びプレビトレキセド、並びにそれらの任意の誘導体；タキサン類のパクリタキセル、及びドセタキセル、並びにそれらの任意の誘導体；カンプトテシン類のトポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、及びカンプトテシン、並びにそれらの任意の誘導体；ビンカアルカロイド類のビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビン、並びにそれらの任意の誘導体；カリケアマイシン、及びその任意の誘導体；マイタンシノイド、及びその任意の誘導体；オーリスタチン、及びその任意の誘導体；エポチロン、及びその任意の誘導体；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミロマイシンＣ及びシス配置の白金（ＩＩ）錯体からなる群より独立に選択される細胞増殖抑制剤である。本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、第１の薬物及び／又はプロドラッグに含まれる第２の薬物は、ドキソルビシン又はその誘導体である。
本発明による特に適するサイトカインは、例えばインターロイキン−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ−１ｂ、腫瘍壊死因子、及びそれらの任意の誘導体である。
本発明による特に適する免疫抑制剤は、例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノールアトモフェチル、及びそれらの任意の誘導体である。
本発明による特に適する抗リウマチ薬は、例えばメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、クロロキン、及びそれらの任意の誘導体である。
本発明による特に適する消炎薬及び／又は鎮痛薬は、例えばサリチル酸誘導体、例えばアセチルサリチル酸及びその任意の誘導体等；酢酸基又はプロピオン酸基を有する薬物誘導体、例えばそれぞれジクロフェナク又はナプロキセン、及びアミノフェノール誘導体、例えばパラセタモール等である。
本発明による特に好ましい抗生物質は、例えばスルファニルアミド、スルファカルバミド、及びスルファメトキシジアジン、並びにそれらの任意の誘導体；ペニシリン類、例えば６−アミノペニシラン酸、ペニシリンＧ及びペニシリンＶ、並びにそれらの任意の誘導体；イソキサゾリルペニシリン類、例えばオキサシリン、クロキサシリン、及びクルクロキサシリン、並びにそれらの任意の誘導体；α−置換型ベンジルペニシリン類、例えばアンピシリン、カルベニシリン、ピバンピシリン、アモキシシリン、及びそれらの任意の誘導体；アシルアミノペニシリン類、例えばメズロシリン、アズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、及びそれらの任意の誘導体；アミジノペニシリン類、例えばメシリナム；異型β−ラクタム類、例えばイミペナム及びアズトレオナム；セファロスポリン類、例えばセファレキシン、セフラジン、セファクロル、セファドロキシル、セフィキシム、セフポドキシム、セファゾリン、セファゼドン、セフロキシム、セファマンドール、セフォチアム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ラタモキセフ、セフォタクシミン（ｃｅｆｏｔａｘｍｉｎｅ）、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セフモノキシム（ｃｅｆｍｏｎｏｘｉｍｅ）、セフタジジム、セフスロジン、及びセフォペラゾン、並びにそれらの任意の誘導体；テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びそれらの任意の誘導体；クロラムフェニコール類、例えばクロラムフェニコール、及びチアムフェニコール、並びにそれらの任意の誘導体；ギラーゼ阻害剤、例えば、ナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、及びエノキサシン、並びにそれらの任意の誘導体；並びに抗結核薬、例えばイソニアジド、及びその任意の誘導体である。
本発明による特に好ましいウイルス抑制薬として、例えばヌクレオシド類似体、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、リバビリン、ビダリビン（ｖｉｄａｒｉｂｉｎｅ）、ジドブジン、ジダノシン、及び２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、並びにそれらの任意の誘導体の他、アマンタジンが挙げられる。
本発明による特に適する抗真菌薬は、例えばアンホテリシンＢ、及びその任意の誘導体である。
本発明による特に好ましいＭＤＲモジュレーターは、例えばベラパミル、ジヒドロピリジン、シクロスポリンＡ及びＤ、タクロリムス、ラパミシン、ジゴキシン、ジギトキシン、キニジン、ロバスタチン、アトルバスチン（ａｔｏｒｖａｓｔｉｎ）、レセルピン類似体、トリフルオペラジン、ペルビレインＡ−Ｆ、バルスポダール、デクスベラパミル、ビリコダル、ベプリジル、エリスロマイシン、レボフロキサシン、ロサルタン、モルフィン、リファンピン、フェニトイン、コルヒチン、ローダミン１２３、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクナビル、リトナビル、ＸＲ９５７６、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ−１４４０９３、Ｒ１０１９３３、ＧＦ１２０９１８、ＯＮＴ−０９３、ＭＳ−２０９、Ｓ−９７８８、レベルシン（ｒｅｖｅｒｓｉｎ）２０５及び１２１、又は任意の関連誘導体である。
本発明による特に好ましい転写因子阻害剤は、例えばＮＦ−κＢの活性化を阻害する化合物、例えばα−リポ酸、α−トコフェロール、アネトールジチオールチオン（ＡＤＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、セファランチン、コーヒー酸フェネチルエステル（３，４−ジヒドロキシ桂皮酸、ＣＡＰＥ）、カテコール誘導体、ジエチルジチオカルバメート（ＤＤＣ）、デフェロキサミン、ジヒドロリポ酸、ジスルフラム、ジメチルジチオカルバメート（ＤＭＤＴＣ）、クルクミン（ジフェルロイルメタン）、ＥＰＣ−Ｋ１（ビタミンＥ及びビタミンＣのホスホジエステル化合物）、エピガロカテキン−３−没食子酸塩（ＥＧＣＧ；緑茶ポリフェノール）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、グルタチオン、Ｌ−システイン、ラシジピン、メラトニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ）、ノルジヒドログアヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、フェナントロリン、ピロリンジチオカーバメート（ＰＤＴＣ）、ケルセチン、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎｅ）（５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパン−アミド）、ビタミンＣ、ビタミンＥ誘導体、α−トルフリルコハク酸塩、α−トルフリル酢酸塩、ＰＭＣ（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−ヒドロキシクロマン）、ベンジイソシアナート、レスベラトール、ゲニステイン、ルペオール、リコピン、パネポキシドン、エポキシキノマイシンＣ、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン（ＤＨＭＥＱ）、シクロエポキシドン、グリオトキシン、並びにＩ−κＢ−αリン酸化反応及び／又は分解阻害剤、例えばＰＳ−１，１４５、アスピリン、サリチル酸、ＢＡＹ−１１−７０８２（Ｅ３［（４−メチルフェニル）−スルホニル]−２−プロペンニトリル）、ＢＡＹ−１１−７０８５（Ｅ３［（４−ｔ−ブチルフェニル）−スルホニル］−２−プロペンニトリル）、シクロエポキシドン等；１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−ペント−１−エニルベンゼン、イブプロフェン、プロスタグランジンＡ１、サンギナリン（プソイドケレリトリン、１３−メチル−［１，３］−ベンゾジオキソロ−［５，６−ｃ］−１，３−ジオキソロ−４，５フェナントリジニウム）、スルファサラジン、スリンダク、カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）、エモジン（３−メチル−１，６，８−トリヒドロキシアントラキノン）、エルブスタチン（チロシンキナーゼ阻害剤）、エストロゲン（Ｅ２）、グリオトキシン、ゲニステイン、レシニフェラトキシン、及びＮＦ−κＢの種々の阻害剤、例えばβ−アミロイドタンパク質、グルココルチコイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、レプトマイシンＢ（ＬＭＢ）、ｏ，ｏ’−ビスミリストイルチアミンジスルフィド（ＢＭＴ）等、ＡＤＰリボシル化阻害剤、例えばニコチンアミド、３−アミノベンザミド、二環系、三環系若しくは四環系のラクタム、１，８−ナフタルイミド誘導体、フェナントリジン−６−オン、３，４−ジヒドロ−５−メチル−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ベンゾキサゾール−４−カルボキサミド、１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、キナゾリン［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロキシイソキノリン、２−メチル−キナゾリン−４［３Ｈ］−オン、１，１１ｂ−ジヒドロ−［２Ｈ］ベンゾピラノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−３−オン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、アトロバスタチン（ａｔｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、カルシトリオール（１ａ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）、Ｅ３３３０（キノン誘導体）、ハービマイシンＡ、ヒペリシン、ハイドロキノン（ＨＱ）、ＫＴ−９０（モルフィン合成誘導体）、メビノリン、５’−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）、ペントキシフィリン（１−（５’−オキソヘキシル）３，７−ジメチルキサンチン、ＰＴＸ）、フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、キナドリル(ｑｕｉｎａｄｒｉｌ)（ＡＣＥ阻害剤）、リバビリン、分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）、セロトニン誘導体（Ｎ−（ｐ−クマロイル）セロトニン）、シリマリン、血管活性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、Ｄ６０９（ホスファチジルコリン−ホスホリパーゼＣ阻害剤）、ＲＯ３１−８２２０（ＰＫＣ阻害剤）、ＳＢ２０３５８０（ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤）、トリプトリド（ＰＧ４９０、漢方薬抽出物）、ＬＹ２９４，００２、メサラミン、ウォルトマンニン（真菌代謝産物）、又はＣＨＳ８２８（Ｎ−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−４−ピリジルグアニジン）、セスキテルペンラクトン、例えばパルテノイルド(ｐａｒｔｈｅｎｏｉｌｄｅ)、ヘレナリン、ミラー−９Ｅ−エノリド及びブドレインＡ等である。
本発明による特に好ましいプロテアソーム及びプロテアーゼ阻害剤は、例えばペプチドアルデヒド：ＡＬＬｎＬ（Ｎ−アセチル−ロイシニル−ロイシニル−ノルロイシナル、ＭＧ１０１）、ＬＬＭ（Ｎ−アセチル−ロイシニル−ロイシニル−メチオナール）、Ｚ−ＬＬｎＶ（カルボベンゾキシル−ロイシニル−ロイシニル−ノルバリナル、ＭＧ１１５）、Ｚ−ＬＬＬ（カルボベンゾキシル−ロイシニル−ロイシニル−ロイシナル、ＭＧ１３２）、Ｚ−ＬＬＬ−Ｂ（ＯＨ）２（ＭＧ−２６２）、ボロン酸誘導体、例えばＰＳ−２７３、ＰＳ−２９３、ＰＳ−２９６、ＰＳ−３０３、ＰＳ−３０５、ＰＳ−３１３、ＰＳ−３２１、ＰＳ−３２５、ＰＳ−３３４、ＰＳ−３４１、ＰＳ−３６４、ＰＳ−３５２、ＰＳ−３８３、ラクトシステイン、β−ラクトン、ボロン酸ペプチド、ユビキチンリガーゼ阻害剤のデオキシスペルグアリン、ＡＰＮＥ（Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニン−β−ナフチルエステル）、ＢＴＥＥ（Ｎ−ベンゾイルＬ−チロシン−エチルエステル）、ＤＣＩＣ（３，４−ジクロロイソクマリン）、ＤＦＰ（ジイソプロピル−ウオロホスフェート（ｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ））、ＴＰＣＫ（Ｎ−α−トシル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン）、ＴＬＣＫ（Ｎ−α−トシル−Ｌ−リジンクロロメチルケトン）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、シクロスポリンＡである。
本発明による特に好ましいアポトーシスモジュレーターは、例えばファーネシル転移酵素阻害剤、例えばＲ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６、ＢＭＳ２１４６６２、イマチニブ、１７−ＡＡＧ、ＥＧＦＲ阻害剤、例えばＺＤ１８３９、ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ０３２５９０、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＡＹ４３−９００６、エルロチニブ、ＰＫＣ阻害剤、例えばＵＣＮ−０１、ＰＫＣ−４１２、ブリオスタチン、ＩＳＩＳ−３５２１、ＬＹ３３３５３１、サフィンゴール、ＣＧＰ−４１２５１（ミドスタウリン）、ロニダミン、アポプチン、スルビビン、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１（エベロリムス）、ＰＸＤ１０１、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＳＴＩ−５７１、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の酵素阻害剤、例えばＰＤ−０９８０５９、Ｕ−０１２６である。
特に好ましいヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、スベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ＳＢ９３９、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ＢＭＬ−２１０、環状テトラペプチド（例えばトラポキシンＢ）、及びデプシペプチド、ベンズアミド、例えばエンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）等、求電子性ケトン及び脂肪酸化合物、例えばフェニル酪酸及びバルプロ酸、ＡＮ−９、フェニル酪酸及びバルプロ酸、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、アピシジン、ＬＡＱ８２４、及びパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）等；並びにロミデプシン（イストダックス、ＦＫ２２８、ＦＲ９０１２２８）、ＰＣＩ−２４７８１、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ジビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１、スルホラファン、ＰＣＩ−２４７８１及びＰＣＩ−３４０５１、ドロキシノスタット、Ｒ３０６４６５（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＭＣ１５６８、及びピロキサミド（ＮＳＣ６９６０８５）である。
本発明による特に好ましい細胞周期モジュレーターは、例えばフラボピリドール、ブリオスタイン−１、ロスコビチン、ＢＭＳ−３８７０３２、ペリホシン、又はロバスタチンである。
本発明による特に好ましい酵素阻害剤は、例えばγ−グルタミルシスチンシンテターゼの阻害剤、例えば、ブチオン、スルホキシムである。
本発明による特に好ましい血管形成阻害剤は、例えばサリドマイド、エンドスタチン、セレコキシブ、ＡＢＴ−５１０、コンブレタスタチンＡ４、ダルテパリン、ジメチルキサンテノン酢酸、レナリドマイド、ＬＹ３１７６１５（エンザスタウリン）、ＰＰＩ−２４５８、ＡＤＨ−１（エクスヘリン）、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ−７０６、ＡＺＤ２１７１、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＢＭＳ−５８２６６４、ＣＨＩＲ−２６５、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）、ＰＩ−８８、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、スラミン、ＸＬ１８４、ＺＤ６４７４、ＡＴＮ−１６１、又はＥＭＤ１２１９７４（シレニグチド（ｃｉｌｅｎｉｇｔｉｄｅ））である。
本発明による特に好ましいホルモン又はホルモン誘導体は、例えばアミノグルテミド、ブセリリン、シプロテロンアセテート、ドロロキシフェン、エチニルエストラジオール、フルタミド、ホルメスタ、ホスフェストロール、ゲストノロンカプロエート、ゴセリリン、ロイプロレイン、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、オクトレオチド、タモキシフェン、トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎ）、トリプトレリン、アナストラゾール、エキセメスタン、又はレトロゾンである。
本発明の組成物のタンパク質結合プロドラッグを調製する場合、第２の薬物は酸感受性の、及び／又は加水分解的、及び／又は酵素的に開裂可能な結合を経由してリンカーと結合する。この誘導体化は、ＨＯ−、ＮＨ２−、ＨＯＯＣ−、ＨＯ３Ｓ−、又はカルボニル基である第２の薬物の適する官能基を用いて実施される。第２の薬物が適する官能基を含まない場合には、次に化学的修飾により導入される、すなわち、上記薬物には、ＨＯ−、ＮＨ２−、ＨＯＯＣ−、ＨＯ３Ｓ−、及び／又はカルボニル基を有する誘導体すべてがさらに含まれる。
本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、第１の薬物及びプロドラッグに含まれる第２の薬物は、同一である。本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、第１の薬物及びプロドラッグに含まれる第２の薬物は、共にドキソルビシンである。本発明の組成物のさらに好ましい実施形態では、プロドラッグは、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイル（ヒドラゾン）誘導体のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨである。本発明の組成物の別の好ましい実施形態では、第１の薬物及びプロドラッグに含まれる第２の薬物は異なる。
本発明のさらなる態様は、同時投与又は連続投与用の、少なくとも１種の第１の薬物及び少なくとも１種のタンパク質結合プロドラッグからなる併用物と関連し、タンパク質結合プロドラッグは、タンパク質結合基、第２の薬物、及び加水分解的、酵素的に、又はｐＨ依存様式で開裂可能なリンカー含む。
本発明の併用物では、少なくとも１種の第１の薬物及びタンパク質結合プロドラッグに含まれる第２の薬物は、互いに同一であっても、また異なってもよい。
本明細書では、用語「併用物（combination））」は特に限定的ではなく、例えば、併用方式で用いられると相乗的効果を示す２つ以上の化合物の併用物又は化合物の混合物と関連する。本発明の併用物は、例えば分離可能又は非分離可能な様式で存在する２つの異なる化合物又は化合物の混合物により代表され得るが、これらは一緒に作用するとき改善した効果を示す。例えば、本発明の併用物は、個々の薬物をそれぞれ分離して使用する場合と比較して、併用した場合には改善した薬学的効果を示す２つ以上の薬物を含み得る。
特定の実施形態によれば、本発明の併用物は、例えば、一緒に使用した場合には顕著な相乗効果を発揮する、分離した容器中に存在する２つ以上の化合物又は化合物の混合物を含む。
本明細書では、用語「同時投与」は特に限定的ではなく、タンパク質結合プロドラッグ及び少なくとも１種の第１の薬物が実質的に同時に、例えば混合物として投与されることを意味する。
さらに、本明細書で用いる場合、用語「連続投与」は特に限定的ではなく、同時に投与されるのではなく、その代わりにタンパク質結合プロドラッグ及び少なくとも１種の第１の薬物が、２つのうちの一方が最初に、そしてもう一方が特定の時間間隔を置いた後に投与されることを意味する。
さらなる実施形態では、本発明は上記で定義する併用物と関連するが、連続した投与では、タンパク質結合プロドラッグは、少なくとも１種の第１の薬物の前又は後に投与され、そしてタンパク質結合プロドラッグ及び少なくとも１種の第１の薬物の投与の時間間隔は２分から４８時間の範囲である。
一般的に、本発明によれば、タンパク質結合薬物及び少なくとも１種の第１の薬物の投与の時間間隔は、数分から数時間の範囲、例えば２０分から３６時間、３０分から２４時間、又は１から１２時間の範囲であり得る。さらなる例として、２４から４８時間、１２から３６時間、８から２４時間、及び６から１２時間の範囲の時間間隔が挙げられる。しかし、好ましい間隔は、２、５、１０、１５、２０、３０、及び４５分、並びに１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、１８、２０、２４、２８、３０、３２、３６、４０、４４、及び４８時間である。
さらなる実施形態によれば、本発明の併用物では、第１の薬物及び／又は第２の薬物、タンパク質結合基、及び開裂可能なリンカーは、上記で定義されたものと同じである。特に、別途記載されなければ、例えば上記で定義する組成物の成分又は特性に関するすべての定義は、本発明の併用物にも適用される。
本発明の組成物又は併用物の第１の薬物及びタンパク質結合プロドラッグに含まれる第２の薬物のモル比は特に限定的ではない。例えば、第１の薬物及び第２の薬物のモル比は、１：５００から５００：１、又は１：１００から１００：１である。さらなる例によれば、モル比は、１：５０から５０：１、又は１：２０から２０：１の範囲である。しかし、モル比は、１：５から５：１の範囲であってもよく、又は１：１であり得る。
本発明はキットにさらに関連し、上記で定義した組成物又は併用物、並びに必要に応じて、薬学的に許容される担体、及び／又は薬学的に許容されるアジュバント、及び／又は賦形剤を含む。本発明のキットでは、タンパク質結合プロドラッグ及び少なくとも１種の第１の薬物は、同時投与用の混合物として、例えば上記で定義する組成物の形態で存在してもよく、また連続投与用として分離した容器中に、例えば上記で定義する併用物の形態で存在してもよい。
別の態様では、本発明は、本発明の組成物、並びに必要に応じて、薬学的に許容される担体、及び／又は薬学的に許容されるアジュバント、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関連する。
本発明のキット又は医薬組成物は、溶媒及び例えば塩化ナトリウム溶液又は任意の薬学的に許容されるバッファーを含む溶液等の賦形剤を含み得る。さらに、本発明の医薬組成物は、例えば注射剤の形態で、錠剤若しくはカプセルとして、又は吸入用の組成物として、患者に投与するのに適する任意の形態であり得る。
本発明のさらなる実施形態によれば、上記で定義するキット又は医薬組成物は、癌、自己免疫疾患、急性若しくは慢性炎症疾患、又はウイルス及び／若しくは微生物により引き起こされる疾患からなる群より選択される疾患の治療で用いられる。
さらなる態様では、本発明は、癌、自己免疫疾患、急性若しくは慢性炎症疾患、又はウイルス及び／若しくは微生物により引き起こされる疾患からなる群より選択される疾患に罹患した患者を治療するための薬剤の製造において、本発明の組成物を使用することと関連する。
本発明のさらなる態様は、癌、自己免疫疾患、急性若しくは慢性炎症疾患、又はウイルス及び／又は微生物により引き起こされる疾患からなる群より選択される疾患の治療で用いられる上記で定義する組成物、併用物、キット、又は医薬組成物と関連する。
さらなる態様では、本発明は、癌、自己免疫疾患、急性若しくは慢性炎症疾患、又はウイルス及び／若しくは微生物により引き起こされる疾患からなる群より選択される疾患に罹患した患者を治療する方法と関連し、上記で定義する組成物、併用物、又は医薬組成物を投与するステップを含む。
図は下記の通りである。
ドキソルビシンの化学構造（Ａ）及びドキソルビシンの６−マレイミドカプロイル（ヒドラゾン）誘導体であるプロドラッグＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ（Ｂ）を示す図である。 ドキソルビシン、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ、及びドキソルビシンとＤＯＸＯ−ＥＭＣＨとの併用物により治療したときの、皮下で増殖するＡ２７８０異種移植片の腫瘍増殖阻害曲線を示す図である。 ドキソルビシン、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ、及びドキソルビシンとＤＯＸＯ−ＥＭＣＨとの併用物により治療したときの、Ａ２７８０異種移植片が皮下で増殖するマウスの体重変化率（ＢＷＣの％表示）曲線を示す図である。
本発明の組成物は、驚くべきことに、また有利に、第１の薬物又はタンパク質結合プロドラッグ単独よりも改善した効力及びインビボ忍容性を生み出す。したがって、タンパク質結合プロドラッグを同一の又は異なる種類の遊離した薬物と併用することにより、極めて多様な疾患を有効に治療することが有利に可能となり、こうして前記薬物の有利な特性は、プロドラッグ及び遊離した薬物単独の特性よりも改善し得る。
本発明について、今から下記の実施例において非限定的にさらに説明する。本発明による多くのさらなる併用物が上記概説の通り認識され得る。
実施例：ドキソルビシンとプロドラッグＤＯＸＯ−ＥＭＣＨとの併用物の抗腫瘍効果
臨床的に確立されたドキソルビシン（図１Ａ）、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイル（ヒドラゾン）誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ；図１Ｂ）、及びドキソルビシンとＤＯＸＯ−ＥＭＣＨとの併用物の抗腫瘍効力を、卵巣癌Ａ２７８０異種移植モデルにおいて評価した。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、循環性アルブミンのシステイン−３４位に迅速に結合するドキソルビシンのアルブミン結合プロドラッグであり、強化された浸透効果及び保持効果（ＥＰＲ効果）により固形腫瘍に吸収される。腫瘍に取り込まれた後、細胞外又は細胞内のいずれかにおいて、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは腫瘍組織の酸環境内で開裂する。
ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、ヌードマウスにおいて３×２４ｍｇ／ｋｇ体重のドキソルビシン同等量の最大耐量（ＭＴＤ）を有し、いくつかの異種移植片及び同所性の腫瘍モデルにおいて、遊離したドキソルビシンよりも優れた効力を有する。ドキソルビシンのＭＴＤは、ヌードマウスモデルでは２×８ｍｇ／ｋｇ体重であり、より高用量、例えば２×１２ｍｇ／ｋｇ体重では、許容されない毒性及び死亡率をもたらす。
ドキソルビシンとＤＯＸＯ−ＥＭＣＨとの併用物のインビボ抗腫瘍効力を、担腫瘍マウスを対象として評価するために、ドキソルビシン（２×８ｍｇ／ｋｇ体重）又はＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ（３×２４ｍｇ／ｋｇ体重のドキソルビシン同等量）を用いて各ＭＴＤで治療を受けた群について、直接比較を行った。併用物の場合、低用量のドキソルビシン（３×４ｍｇ／ｋｇ体重）を低用量のＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ（３×１２ｍｇ／ｋｇ体重のドキソルビシン同等量）と併用したが、ドキソルビシンよりも６時間前にＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを、各投与日に投与した（表１参照）。卵巣癌Ａ２７８０異種移植モデルを対象とするこの実験結果を表１及び図２及び図３に示す。
抗腫瘍効力に関して、ドキソルビシンは、その最適用量である２×８ｍｇ／ｋｇ体重で中等度の抗腫瘍効力を最長３０日間示したに過ぎず、その後この群のマウスは、許容されないほどに高い腫瘍負荷のため絶命を余儀なくされた。これとは対照的に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨを用いて３×２４ｍｇ／ｋｇ体重で治療すると、ドキソルビシン治療群に対して統計的に有意な、最長３７日間の腫瘍寛解（図２を参照）を伴う顕著な抗腫瘍効果がもたらされたが、その後この群の動物の一部は、３０％を超える顕著な体重喪失により死亡した又は絶命せしめられた（図３参照）。これとは対照的に、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ（３×１２ｍｇ／ｋｇ体重のドキソルビシン同等量）及びドキソルビシン（３×４ｍｇ／ｋｇ体重）の併用物で治療を受けた群では、ドキソルビシン治療群に対して統計的に有意な、４０日を超える安定した腫瘍寛解を伴う優れた抗腫瘍効果がもたらされた（図３参照）。また、ドキソルビシン又はＤＯＸＯ−ＥＭＣＨにより治療を受けた動物と比較して、体重変化率（ＢＷＣ）は顕著に少なく（実験終了時で約１２％）より良好な忍容性を明確に示している（図３を参照）。したがって、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨをドキソルビシンと併用する治療は、抗腫瘍効力及び忍容性に関して、ドキソルビシン又はＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ単独による治療に対して歴然とした長所を有する。
Figure 2013527838
実験手順。卵巣癌Ａ２７８０異種移植モデルを対象として、ドキソルビシン、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイル（ヒドラゾン）誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）、及びドキソルビシンとＤＯＸＯ−ＥＭＣＨとの併用物を用いてインビボ効力試験を実施した。インビボ試験では、メスのＮＭＲＩ：ｎｕ／ｎｕマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマーク）を用いた。滅菌及び標準化された環境条件下で、マウスを個別に換気ケージ（ＩＶＣ）内で維持した（２５±２℃室温、５０±１０％相対湿度、１２時間周期の明光−暗光）。マウスには、オートクレーブ処理された飼料及び床敷き（ｓｓｎｉｆｆ、Ｓｏｅｓｔ、ドイツ）及び適宜酸性化された（ｐＨ４．０）飲料水を与えた。０日目に、Ａ２７８０腫瘍断片を、麻酔されたマウスの左側腹部領域内に皮下（ｓ．ｃ．）移植した（４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．Ｒａｄｅｎａｒｋｏｎ、Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ、フランクフルト、ドイツ）。マウスを実験群に無作為に分布させた（１群当たり８匹のマウス）。腫瘍が触診可能なサイズまで増殖したら、治療を開始した。投与日に、グルコースリン酸バッファー（１０ｍＭリン酸ナトリウム、５％Ｄ−（＋）−グルコース、ｐＨ５．８）、ドキソルビシン（２×８ｍｇ／ｋｇ体重）、又はＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ（３×２４ｍｇ／ｋｇ体重のドキソルビシン同等量）、又は６時間の間隔を置いたＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ（３×１２ｍｇ／ｋｇ体重のドキソルビシン同等量）とドキソルビシン（３×４ｍｇ／ｋｇ体重）との併用のいずれかにより経静脈的に（ｉ．ｖ．）マウスを治療した。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨは、１０ｍＭリン酸ナトリウム、５％Ｄ−（＋）−グルコース、ｐＨ５．８に溶解した。化合物を１週間間隔で６日目及び１３日目に、並びに残りの化合物については６日目、１３日目、及び２０日目に経静脈的に注射した。注射の容積は０．２ｍｌ／２０ｇ体重であった。腫瘍サイズは、カリパス様の器具で週２回二次元測定した。個々の腫瘍体積（Ｖ）を式Ｖ＝（長さ×［幅］２）／２を用いて計算し、治療初日の数値と比較した（相対的腫瘍体積、ＲＴＶ）。ｐ＜０．０５のＵ−検定（Ｍａｎｎ及びＷｈｉｔｎｅｙ）を用いて統計分析を実施した。３から４日間毎にマウス体重を求めた。
配列番号１：プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列
配列番号２：プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列
配列番号３：プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列
配列番号４：プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列 Ｘ＝ニトロフェニルアラニン
配列番号５：プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列
配列番号６：プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列
配列番号７：プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列

Claims (15)

  1. 少なくとも１種の第１の薬物と少なくとも１種のタンパク質結合プロドラッグとの併用物(combination)を含む組成物であって、
    前記タンパク質結合プロドラッグが、タンパク質結合基、第２の薬物、及び加水分解的に、酵素的に、又はｐＨ依存様式で開裂可能なリンカー含み、及び前記少なくとも１種の第１の薬物及び前記プロドラッグに含まれる前記第２の薬物が同一又は異なるものである、組成物。
  2. 前記第１の薬物及び前記プロドラッグに含まれる前記第２の薬物が、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ薬、消炎薬、抗生物質、鎮痛薬、ウイルス抑制薬、抗真菌薬、転写因子阻害剤、細胞周期モジュレーター、ＭＤＲモジュレーター、プロテアソーム又はプロテアーゼ阻害剤、アポトーシスモジュレーター、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ホルモン若しくはホルモン誘導体、放射性物質、発光物質、又は光吸収物質からなる群より独立に選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記第１の薬物及び／又は前記プロドラッグに含まれる前記第２の薬物が、Ｎ−ニトロソウレア；アントラサイクリン系のドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びアメタントロン、並びにそれらの任意の誘導体；アルキル化剤のクロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、及びオキサザホスホリン、並びにそれらの任意の誘導体；代謝拮抗剤の５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、及びチオグアニン、並びにそれらの任意の誘導体；葉酸拮抗物質のメトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、及びプレビトレキセド、並びにそれらの任意の誘導体；タキサン類のパクリタキセル、及びドセタキセル、並びにそれらの任意の誘導体；カンプトテシン類のトポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、及びカンプトテシン、並びにそれらの任意の誘導体；ビンカアルカロイド類のビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビン、並びにそれらの任意の誘導体；カリケアマイシン、及びその任意の誘導体；マイタンシノイド、及びその任意の誘導体；オーリスタチン、及びその任意の誘導体；エポチロン、及びその任意の誘導体；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミロマイシンＣ、及びシス配置の白金（ＩＩ）錯体からなる群より選択される細胞増殖抑制剤である、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
  4. 前記タンパク質結合基が、血清タンパク質、抗体若しくは抗体断片、合成ポリマー、ペプチド、増殖因子、多糖類、又は糖と結合する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記タンパク質結合基が、アルブミンと結合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記タンパク質結合基が、その場でアルブミンのシステイン−３４と結合する、請求項１から５に記載の組成物。
  7. 前記タンパク質結合基が、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換型若しくは非置換型アセチレン基、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群より選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記開裂可能なリンカーが、１つ若しくは複数の酸素又は窒素原子を含み得る、１から２０個の炭素原子を有する置換型若しくは非置換型、分岐鎖若しくは直鎖脂肪族アルキル基、及び／又は置換型若しくは非置換型アリール残基を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記開裂可能なリンカーが酵素的に開裂可能であり、Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎｐｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙより選択されるペプチド配列含み、又はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）リンカー若しくはＮ−メチル−若しくは対称Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンリンカーである、あるいは前記開裂可能なリンカーが、酸不安定リンカーであり、エステル、アセタール、ケタール、イミン、ヒドラゾン、カルボキシルヒドラゾン、及びスルホニルヒドラゾン結合、並びにトリチル基を含む結合より選択される酸不安定結合を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 同時投与又は連続投与用の、少なくとも１種の第１の薬物と少なくとも１種のタンパク質結合プロドラッグとの併用物であって、
    前記タンパク質結合プロドラッグが、タンパク質結合基、第２の薬物、及び加水分解的、酵素的に、又はｐＨ依存様式で開裂可能なリンカーを含む、
    前記併用物。
  11. 連続した投与では、前記タンパク質結合プロドラッグが、前記少なくとも１種の第１の薬物の前又は後に投与され、前記タンパク質結合プロドラッグ及び前記少なくとも１種の第１の薬物の投与の時間間隔が２分から４８時間の範囲である、請求項１０に記載の併用物。
  12. 前記第１の薬物及び／又は前記タンパク質結合プロドラッグに含まれる前記第２の薬物が、請求項２又は３で定義される通りであり、前記タンパク質結合基が、請求項４から７のいずれか一項で定義される通りであり、前記開裂可能なリンカーが、請求項８又は９で定義される通りである、請求項１０又は１１に記載の併用物。
  13. 請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項１０から１２のいずれか一項に記載の併用物、並びに必要に応じて、薬学的に許容される担体、及び／又は薬学的に許容されるアジュバント、及び／又は賦形剤を含むキット。
  14. 請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物、並びに必要に応じて、薬学的に許容される担体、及び／又は薬学的に許容されるアジュバント、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
  15. 癌、自己免疫疾患、急性若しくは慢性炎症疾患、又はウイルス及び／若しくは微生物により引き起こされる疾患からなる群より選択される疾患の治療に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の併用物、請求項１３に記載のキット、又は請求項１４に記載の医薬組成物。
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