KR101831465B1 - 단백질 결합 프로드러그를 갖는 약물 조합 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 제1 약물과; 단백질 결합기, 제2 약물과 가수분해로, 효소로, 또는 체내에서 pH-의존 방법으로 분리될 수 있는 연결자를 포함하는 적어도 하나의 단백질 결합 프로드러그로 구성되는 약물 조성물 및 조합 뿐만 아니라 이들 약물 조성물 및 조합을 포함하는 키트 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

단백질 결합 프로드러그를 갖는 약물 조합{Combination of drugs with protein-binding prodrugs}
본 발명은 적어도 하나의 제1 약물과; 단백질 결합기, 제2 약물과 가수분해로, 효소로, 또는 체내에서 pH-의존 방법으로 분리될 수 있는 연결자 (linker)를 포함하는 적어도 하나의 단백질 결합 프로드러그 (prodrugs)를 포함하는 약물 조성물 및 조합뿐만 아니라 이들 약물 조성물 및 조합을 포함하는 키트 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
현재에 사용되는 대부분의 약물들은 저분자량을 갖는 화합물들이며, 환자에 조직적으로 투여되었을 때 높은 혈장 청소율 (plasma clearance) 또는 전신 청소율 (total body clearance)을 나타낸다. 게다가, 상기의 저분자량 화합물은 확산에 의하여 신체 조직을 투과하려는 경향이 높게 나타나 결과적으로 불균일한 생체 내 분포 (biodistribution)를 초래한다. 상기와 같은 것들이 적은 양의 약물만이 작용 부위에 도달하고, 신체의 건강한 조직 상에도 분포되는 주요한 두가지 이유이고, 이런 약물들은 문제가 있는 부작용을 유발한다. 이와 같은 단점들은 세포독성 약제, 면역억제제 또는 비루스증식 억제제와 같이 높은 세포독성 잠재력을 갖는 약물에서 특히 중요하다.
저분자량 약물의 선택도를 향상시키기 위한 많은 연구가 진행되었고, 이로 인하여 부작용을 감소시키기 위하여 건강한 조직 내에서 활성 성분의 농도는 낮아지지만, 목적하는 조직내에서의 활성성분 농도는 높아졌다.
예를 들어 알부민과 같은 담체 또는 이의 약물 결합체 (conjugates)는 체순환에서 19일까지의 현저히 긴 반감기를 나타낸다. 악성의 감영 또는 염증이 생긴 조직 관벽의 높은 투과성 때문에 혈청알부민과 같이 고분자화합물인 담체는 목적하는 조직내로 우선적으로 통과한다. 이와 관련해서 프로드러그는 예를 들어, 사람 혈청알부민에 현장에서 결합하는 것으로 나타나고, 약물만과는 대조적으로 향상된 특성을 나타낸다. 또한, 항체, 펩타이드 또는 합성폴리머가 프로드러그 개발을 위한 약물 담체로서 연구되어 왔다.
그러나, 상기의 프로드러그가 대부분의 경우에 목적 조직으로의 활성 성분 전달에 더 특이적이게 한다는 것이 밝혀지기는 하였지만 더 향상되는 치료 효과를 위하여 활성성분의 효능과 생체내 내약성 (tolerability)을 더욱 향상시키는 것이 바람직하다.
따라서, 후술하는 본 발명의 기술적 문제는 다양한 질병 치료에 사용될 수 있는 더 효과적이고 또는 더 내약성 있는 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기의 기술적 문제 해결은 청구항에서 특정화되는 구체 예에 의하여 달성된다.
특히, 단백질 결합 프로드러그와 저분자량의 약물 조합은 놀라울 정도로 각각 프로드러그 또는 저분자량의 약물이 단독으로 적용될 때 보다 더 좋은 치료 효과와 생체내 내약성을 나타낸다.
도 1은 독소루비신 (Doxorubicin) 및 독소루비신의 6-말레이미도카프로일 (하이드라존)유도체인 DOXO-EMCH의 화학구조식,
도 2는 독소루비신, DOXO-EMCH, 독소루비신과 DOXO-EMCH 조합으로 치료시 피하 성장 A2780 이종 이식의 종양성장저해를 나타내는 그래프,
도 3은 독소루비신, DOXO-EMCH, 독소루비신과 DOXO-EMCH 조합으로 치료시 피하 성장 A2780 이종 이식을 갖는 쥐의 체중변화율을 나타내는 그래프.
본 발명은 적어도 하나의 제1 약물과; 단백질 결합기, 제2 약물과 가수분해로, 효소로, 또는 체내에서 pH-의존 방법으로 분리될 수 있는 연결자를 포함하는 적어도 하나의 단백질 결합 프로드러그의 조합을 포함하는조성물에 관한 것으로, 여기에서 적어도 하나의 제1 약물과 프로드러그에 함유되는 제2 약물은 동이하거나 다른 것이다.
여기에서 사용된 "프로드러그"라는 단어는 불활성 또는 덜 활성인 형태로 사람과 같은 기관에 투여되거나 예를 들어 대사작용에 의하여 활성 형태로 전환되는 모든 형태의 약물을 의미한다. 상기 프로드러그의 활성 형태로의 전환은 특별히 제한되지 않으며, 투여후에 가수분해, 효소 및/또는 pH-의존 방법의 분리에 의하여 작용 부위에서 프로드러그 활성 부분의 유리와 같은 것이 일어나는 모든 화학적 및/또는 물리적 변환을 포함한다.
본 발명에 있어서, 제2 약물이 분리될 수 있는 연결자와 결합되어 있고, 단백질 결합기와 제2 약물의 생물학적 기능이 구조적인 변경에 의하여 악영향을 미치지 않는 한 본 발명 조성물의 프로드러그의 성분들 즉, 단백질 결합기, 제2 약물 그리고 분리될 수 있는 연결자가 각각 어떻게 결합되어 있는지 특별히 제한되는 것은 아니다. 본 발명 조성물의 프로드러그의 분자 구조는 선형 또는 분지형을 가질 수도 있고, 또는 환형으로 존재할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명 조성물의 프로드러그의 구조적인 변경 즉, 상기 프로드러그의 구성성분들이 화학적으로 함께 결합되는 방법은 특별히 제한되는 것이 아니다. 특히, 본 발명에 따른 조성물의 프로드러그는 상기 프로드러그의 구성성분들 사이의 어떤 위치에 하나 이상의 스페이서 (spacer)를 함유할 수 있다. 즉, 일례로 단백질 결합기가 스페이서를 통하여 프로드러그의 잔기와 결합될 수 있거나 다른 예로서 제2 약물이 스페이스를 통하여 분리될 수 있는 연결자와 결합될 수도 있다. 또한, 일예로 분리될 수 있는 연결자의 기능이 상기 스페이서에 포함될 수 도 있다. 즉, 스페이서는 분리될 수 있는 연결자로 작용할 수도 있는 프로드러그의 잔기와 제2 약물 사이에 사용될 수도 있다. 또한, 제2 약물, 분리될 수 있는 연결자 및/또는 단백질 결합기가 중앙기에 연결되는 것도 가능하고, 이는 선형 또는 분지형의 펩타이드, 당, 헤테로환형기 또는 하나 이상의 프로드러그 구성 성분과 결합하기 적합한 무기 혹은 유기 화합물일 수 있다.
여기서 사용되는 "단백질 결합기"는 특별히 제한되는 것이 아니며, 내생 또는 외생원이 될 수 있는 화합물의 아미노, 하이드록시 또는 티올기와 결합할 수 있는 모든 작용기를 의미한다. 본 발명에 있어서, 바람직한 단백질 결합기는 말레인이미드기, 할로겐아세트아미드기, 할로겐아세테이트기, 피리딜티오기, 비닐카르보닐기, 아지리딘기, 디설파이드기, 치환 또는 비치환 아세틸렌기, 하이드록시숙신이미드 에스테르기이다. 특히 바람직한 본 발명의 예에 있어서, 단백질 결합기는 말레인이미드기이다. 또한, 단백질 결합기는 예를 들어, 디사이클로카르보디이미드, 에시트 클로라이드 또는 펩타이드커플링시약(예를 들어, BOP, HATU, PyBOP)과 같은 표준커플링제에 의하여 활성화될 수 있는 -COOH 또는 -SO3H같은 작용기를 포함한다.
하나 또는 여러 개의 프로드러그가 펩타이드, 당, 혈청 단백질, 항체 또는 항체 분절, 성장인자, 다당류 또는 합성 폴리머와 같은 적당한 담체에 결합될 수 있다. 일반적으로 담체는 단백질 결합 프로드러그에 결합할 수 있는 하이드록시, 아미노 또는 티올기와 같은 작용기를 포함한다. 필요하다면 , 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 방법을 통한 화학적 변환에 의하여 담체 분자내에 상기 작용기를 도입할 수도 있다.
바람직한 예에 있어서, 본 발명 조성물의 프로드러그의 단백질 결합기는 프러드러그가 주사 등과 같은 방법에 의하여 투여 후에 그 장소에서 체액 및/또는 조직 성분, 바람직하게는 혈청 단백질, 더욱 바람직하게는 혈청 단백질, 특히 혈청 단백질의 시스테인-34에 결합되는 것이 가능하도록 하고, 그 다음에 제2 약물을 목표 위치로 이동시키는 거대분자의 프로드러그로서 존재한다. 특히 바람직한 본 발명 조성물에 있어서, 상기 프로드러그의 단백질 결합기는 그 장소에서 알부민의 시스테인-34에 결합한다.
여기에서 사용된 "분리될 수 있는 연결자"라는 단어는 물리적 또는 화학적으로 분리될 수 있는 모든 연결자를 의미한다. 물리적 분리의 예로는 빛, 방사선 방출 또는 열에 의한 분리일 수 있는 반면에 화학적 분리는 산화 환원 반응, 가수분해, pH-의존형 분리 또는 효소에 의한 분리가 포함된다. 본 발명에 따른 분리될 수 있는 연결자의 분리는 생체내 예를 들어, 사람 환자와 같은 환자의 체내에서 수행될 수 있다.
본 발명 조성물의 바람직한 구체예에 있어서, 분리될 수 있는 연결자는 하나 이상의 가수분해적으로 분리 가능한 결합을 포함하고, 이들의 가수분해는 제2 약물을 분비한다. 가수분해적으로 분리 가능한 결합의 예로는 에스테르 결합 또는 플라티늄-디카르복실레이트 복합체내에 존재하는 것과 같은 금속 복합체 결합이고, 여기서 디아민디아퀴오플라티늄(Ⅱ) 복합체가 분리된다.
본 발명 조성물의 다른 바람직한 예에 있어서, 분리될 수 있는 연결자는 효소에 의하여 분리될 수 있는 것이다. 예를 들어, 본 발명 조성물의 분리될 수 있는 연결자는 바람직하게는 프로테아제의 분리될 수 있는 펩타이드 시퀀스내에 위치하는 적어도 하나의 펩타이드 결합을 포함한다. 그러므로, 펩타이드 결합은 각각의 펩타이드 시퀀스가 분리될 수 있는 연결자내에 삽입됨에 의하여 실행된다. 적합한 효소는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 시스테인 프로테아제, 세린 프로테아제 및 플라스민 활성화제와 같은 프로테아제와 펩티다제이고, 이들은 과도한 조직 분해, 염증 및 전이를 유발하는 류마티스 관절염 또는 암과 같은 질병에서 강화된 방법으로 형성되거나 활성화된다. 본 발명에 있어서, 바람직한 예의 프로테아제는 특히 MMP-2, MMP-3 및 MMP-9, 카텝신 B,H,L 및 D, 프라스민, 유로키나제 및 프로테아제 특이 항원(PSA)이다. 프로드러그에 혼입되는 바람직한 펩타이드 시퀀스는 Arg, Arg-Arg, Phe-Arg, Phe-Cit, Ile-Pro, Lys, Lys-Lys, Arg-Lys, Ala-Leu-Ala-Leu, Phe-Lys, Phe-Lys-Ala, Val-Cit, Val-Arg, Ala-Phe-Lys, D-Ala-Phe-Lys, Met, Met-Met, Phe-Met, Tyr-Met, Ala-Met, Ala-Phe-Met, Phe-Ala-Met, Ala-Tyr-Met, Phe-Tyr-Met, Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg, Phe-Pro-Lys-Phe-Phe-Ser-Arg-Gln, Lys-Pro-Ile-Glu-Phe-Nph-Arg-Leu, Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln, Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln, Gly-ProGin-Gly-Ile-Trp-Gly-Gln, Gly-Phe-Leu-Gly이다. 또한, 효소적으로 분리될 수 있는 결합자는 자가 희생적일 수 있는 아미노벤질옥시카르보닐(PABC) 결합자 또는 N-메틸- 또는 대칭의 N,N-디메틸에틸렌 결합자 같은 자가 희생적 결합자를 포함할 수 있다.
본 발명 조성물의 또 다른 바람직한 예에 있어서, 분리될 수 있는 결합자는 적어도 하나의 산촉매에 의해 분해되는 결합(acid-labile bond)을 포함한다. 산촉매에 의해 분해되는 결합의 예로는 에스테르, 아세탈, 케탈, 이민, 하이드라존, 카르복실 하이드라존 및 술포닐하이드라존 결합과 트리틸기를 함유하는 결합이다.
본 발명 조성물의 또 다른 바람직한 예에 있어서, 분리될 수 있는 결합자는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 분지쇄 혹은 직쇄 지방족 알킬기를 포함하며, 이는 하나 이상의 산소 또는 질소 원자, 및/또는 치환 혹은 비치환 아릴잔기를 포함할 수 있다.
본 발명 조성물의 특히 바람직한 예에 있어서, 분리될 수 있는 결합자는 카르복실 하이드라존 연결자이다.
본 발명에 있어서, "인사이투(in situ)"라는 단어는 본 발명 조성물의 프러드러그가 투여되었을 때 기관내에서 혈청단백질 특히, 혈청알부민과 같은 내생의 생체분자와의 결합을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "약물"이라는 단어는 자체적으로 또는 불확실한 기관내에서 변환 후에 약제학적인 효과를 유발하는 화합물 및 상기 변환으로 인한 유도체를 포함한다. 본 발명 조성물의 약물의 약제학적 효과는 세포 증식 억제 효과와 같은 단일 효과 또는 동시에 면역억제 및 소염효과를 나타내는 것과 같은 넓은 약제학적 작용일 수 있다.
본 발명의 바람직한 예에 있어서, 제1 약물과 프로드러그에 함유되는 제2 약물은 세포성장억제제, 사이토카인, 면역억제제, 항류마티즘 약, 소염제, 항생제, 진통제, 바이러스 복제저해제, 항진균제, 전사 인자 억제제, 세포 순환 완화제(cell cycle modulator), 다중 약물내성(MDR) 완화제, 프로테아좀 또는 프로테아제 저해제, 세포사멸 완화제, 히스톤 디아세틸레이즈 저해제, 효소 저해제, 신생혈관억제제(angiogenesis inhibitor), 호르몬 또는 호르몬 유도체, 방사성물질, 광방사물질 또는 광흡수물질로 이루어진 군으로부터 독자적으로 선택된 것이다.
본 발명 조성물의 바람직한 예에 있어서, 제1 약물 및/또는 프로드러그에 함유되는 제2 약물은 니머스틴과 같은 N-니트로소요소류; 덱소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 아메탄트론 및 이들의 모든 유도체와 같은 안트라사이클린류; 클로람부실, 벤다머스틴, 멜파란, 오사자포스포린 및 이들의 모든 유도체와 같은 알킬화제류; 플루오로우라실, 2'-데옥소-5-플루오리딘, 사이타라빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 펜토스타틴, 젬사이타빈, 티오구아닌 및 이들의 모든 유도체와 같은 항대사성 물질류; 메토트렉사이트, 랄티트렉사이트, 페미트렉사이트, 플레비트렉사이트 및 이들의 모든 유도체와 같은 엽산 마약길항제류; 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이들의 모든 유도체와 같은 탁산류; 토포테칸, 이리노테칸, 9-아미노캠프토테칸 캠프토테신 및 이들의 모든 유도체와 같은 캠프토테신류; 빈발라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈오렐빈 및 이들의 모든 유도체와 같은 빈카 알카로이드류; 칼리키아마이신 및 이들의 유도체류; 마이탄시노이드 및 이들의 유도체류; 오리스타틴 및 이들의 유도체류; 에포틸론 및 이들의 유도체류; 블레오마이신, 닥티노마이신, 프리카마이신, 미로마이신 C 및 시스형 플라티늄(Ⅱ) 복합체로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 세포성장 억제제이다. 본 발명 조성물의 특히 바람직한 예에 있어서, 제1 약물 및/또는 프로드러그에 함유되는 제2 약물은 덱소루비신 또는 이들의 유도체이다.
본 발명에서 특히 적합한 사이토카인은 인터루킨-2, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β-1a, 인터페론 β-1b, 인터페론 γ-1b, 종양 괴사 인자 및 이들의 모든 유도체들이다.
본 발명에서 특히 적합한 면역억제제는 사이클로스포린 A, 타클로리무스, 시로리무스, 이브로리무스, 미코페놀앳모페틸 및 이들의 모든 유도체들이다.
본 발명에서 특히 적합한 항류마티즘 약은 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 클로로퀴 및 이들의 모든 유도체들이다.
본 발명에서 특히 적합한 소염제 및/또는 진통제는 아세틸살리실산 및 이의 모든 유도체와 같은 살리실산 유도체; 디클로페낙, 나프록센과, 파라세타몰 같은 아미노페놀유도체와 같이 각각 아세트산기 또는 프로피온산기를 갖는 약물 유도체이다.
본 발명에서 특히 적합한 항생제는 설파닐아미드, 설파카바미드, 설파메톡시디아진 및 이들의 모든 유도체; 6-아미노페니실린, 페니실린 G는 물론 페니실린 V 및 이들의 모든 유도체; 옥사실린, 클록사실린, 클루클록사실린 및 이들의 모든 유도체 같은 이속사조일페니실린; 앰피실린, 카르베니실린, 피밤피실린, 아목시실린 및 이들의 모든 유도체와 같은 치환 벤질페니실린; 메즐로실린, 아즐로실린, 피페라실린, 아팔실린 및 이들의 모든 유도체같은 아실아미노페니실린; 메실리남 같은 아미디노페니실린; 이미페남과 아즈트레오남 같은 이형 β-락탐; 세파렉신, 세프라딘, 세파클롤, 세파드록실, 세픽심, 세프포독심, 세파졸린, 세파제돈, 세퓨록심, 세파만돌, 세포티암, 세퍼시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 라타목세프, 세포탁스민, 세프트리아존, 세프티족심, 세프모녹심, 세프타지딤, 세프술로딘 및 세포페라존 및 이들의 모든 유도체 같은 세파로스포린; 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 로리테트라사이클린, 독시사이클린, 미녹실린 및 이들의 모든 유도체 같은 테트라사이클린류; 클로람페니콜, 티암페니콜 및 이들의 모든 유도체 같은 클로람페니콜류; 날리딕신산, 피페미딘산, 놀프록사신, 오플록사신, 사이프로플록사신, 에녹사신 및 이들의 모든 유도체 같은 자이레이스 저해제; 아이소나이아지드와 이의 모든 유도체 같은 항핵물(antituberculotics)이다.
본 발명에서 특히 적합한 바이러스 복제저해제는 아만타딘 뿐만 아니라 아사이클로비르, 간시클로비르, 이도슈리딘, 리바비린, 비다리빈, 지도뷰딘, 디다노신, 2',3'-디데옥시사이티딘 및 이들의 모든 유도체이다.
본 발명에서 특히 적합한 항진균제는 암포테리신 B와 이의 모든 유도체이다.
본 발명에서 특히 적합한 다중 약물내성(MDR) 완화제는 베라파밀, 디하이드로피리딘, 사이클로스포린 A와 D, 타클로리스머서, 라파마이신, 디곡신, 디지톡신, 퀴니딘, 로바스타틴, 아토르바스틴, 레세르핀 유사체, 트르플루오로페라진, 페르빌레이네스 A-F, 발스포다르, 덱스버라파밀, 비리코다르, 비프리딜, 에리스로마이신, 리보플로사신, 로사르탄, 몰핀, 리팜핀, 페니토인, 콜치신, 로다민 123, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 사큐나비르, 리토나비르, XR9576, LY335979, OC-144093, R101933, GF120918, ONT -093, M8-209, S-9788, 리버신 205와 121 및 이들의 모든 유도체이다.
본 발명에서 특히 적합한 전사 인자 억제제는 알파-리포산, 알파-토코페롤, 아네톨디티올티온(ADT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 세파란틴, 카페인산 페네틸 에스테르(3,4-디하이드록시신남산, CAPE), 카테콜 유도체, 디에틸디티오카바마이트(DOC), 디페로사민, 디하이드로리포산, 디설프람, 디메틸디티오카르바마이트(DMDTC), 커큐민(디페루로일메탄), EPC-K1 (비타민 E와 비타민 C의 포스포디에스테르 화합물), 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG; 녹차 폴리페놀), 에틸렌 글리콜 테트라아세트산(EGTA), 글루타티온, L-시스테인, 라시디핀, 멜라토닌, N-아세틸-L-시스테인(NAC), 노르디하이드로구아이아리트산(NDGA), 페난트롤린, 피롤리네디티오카바마이트(PDTC), 큐어르서틴, 테포살린, (5-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-(4-ㅁ메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-프로판-아미드), 비타민 C, 비타민 E 유도체, 알파-토피릴 숙시네이트, 알파-토피릴 아세테이트, PMC(2,2,5,7,8-펜타메틸-6-하이드록시크로만), 벤지이소시아네이트, 레스보라톨, 제니스테인, 루페올, 리코펜, 파네프옥시돈, 에폭시퀴노마이신 C, 디하이드로메틸에폭시퀴노마이신(OHMEQ), 시클로에폭시돈, 글리오톡신 같이 NF-κB의 활성을 저해하는 화합물 뿐만 아니라 PS-1, 145, 아스피린, 살리실산, BAY -11-7082(E3[(4-메틸페닐)-술포닐]-2-프로펜나이트릴), BAY-11-7085(E3[(4-t-부틸페닐)-술포닐]-2-프로펜나이트릴), 사이클로에폭시돈, 1-하이드록시-2-하이드록시메틸-3-펜트-1-에닐벤젠, 이부푸로펜, 프로스타글란딘 A1, 상구이나린(슈도체레리스린, 13-메틸-[1,3]-벤조디옥소로-[5,6-c]-1,3-디옥소로-4,5 페난트리디니움), 설파살라진, 술린닥, 캡사이신(8-메틸-N-바닐일-6-노넨아미드), 에모딘(3-메틸-1,6,8-트리하이드록시안트라퀴논), 에르브스타틴(티로신 키나제 저해제), 에스트로겐(E2), 글리오톡신, 제니스테인, 레시니페라톡신과 같은 I-κB-알파 포스포릴화 및/또는 저하 저해제, 베타-아밀로이드 프로테인, 글루코코리티코이드(덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니소론), 렙토마이신 B(LMB), o,o'-비스미리스토일 티아민 디설파이드(BMT) 같은 NF-κB의 미확인 저해제, 니코틴아미드, 3-아미노벤즈아미드, 비-, 트리- 또는 테트라시클릭 락탐, 1,8-나프탈이미드 유도체, 페난스리딘-6-원스, 3,4-디하이드로-5-메틸-이소퀴놀린-1(2H)-원, 벤족사졸-4-카르복스아미드, 1,6-나프티리딘-5(6H)-원스, 퀴나졸린[3,4-d]피리미딘-4(3H)-원스, 1,5-디하이드록시이소퀴놀린, 2-메틸-퀴나졸린-4[3H]-원스, 1,11b-디하이드로-[2H]벤조피라노 [4,3,2-디]이소퀴놀린-원, 앳리알 나트리유레틱 펩타이드(ANP), 앳로바스타틴(HMG-CoA 리덕타제 저해제), 칼시트리올((1 a,25-디하이드록시비타민 D3), E3330(퀴논 유도체), 허비마이신 A, 하이퍼리신, 하이드로퀴논(HQ), KT-90(몰핀 합성 유도체), 메비노린, 5'-메틸티오아데노신(MTA), 펜톡시화일린 (1-(5'-옥소헥실) 3,7-디메틸크잔틴, PTX), 페닐-N-터트부틸나이트론(PBN), 피튜이터리 아데닐레이트 시클라제-활성화 펩타이드(PACAP), 큐나드릴(ACE 저해제), 리바비린, 시크리토리 류코사이트 프로테아제 저해제(SLPI), 세로토닌 유도체(N-(p-코우마로일)세로토닌), 사일리마인, 혈관작동성장펩타이드(VIP), D609(포스파티딜콜린-포스포리파아제 C 저해제), R031-8220(PKC 저해제), SB203580 (p38 MAPK 저해제), 트립토라이드(PG490, 한약재 추출물), LY294,002, 메살아민, 워트만닌(곰팡이 대사산물) 또는 CHS 828(N-(6-(p-클로로페녹시)-헥실-N'-시아노-N"-4-피리딜구아니딘)같은 ADP 리보실화 저해제, 파르테노일드, 헬레날린, 밀러-9E-에노리드 및 버드레인 A 같은 세스퀴테르펜 락톤이다.
본 발명에서 특히 적합한 프로테아좀 및 프로테아제 저해제는 ALLnL(N- 아세틸루이시닐-루이시닐-노르루이시닐, MG 101), LLM(N-아세틸-루이시닐-루이시닐-메티오날), Z-LLnV(카르보벤조일-루이실-루이실-루이시날, MG132), Z-LLL-B(OH)2 (MG-262), PS-273, PS-293, PS-296, PS-303, PS-305, PS-313, PS-321, PS-325, PS-334, PS-341, PS-364, PS-352, PS-383같은 보론산 유도체, 랄타시스틴, 베타-락톤, 보론산 펩타이드, 유비큐틴리 가아제 저해제, 데옥시스퍼구알린, APNE(N-아세틸-DL-페닐알라닌-베타-나프틸에스테르), BTEE(N-벤조일-L-티로신-에틸에스테르), OCIC (3,4-디클로로이소코우마린), DFP(디이소프로필유오로포스페이트), TPCK(N-알파-토실-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤), TLCK(N-알파-토실-L-라이신 클로로메틸 케톤), FK506(타크로리머스), 사이클로포스포린 A와 같은 펩타이드 알데하이드이다.
본 발명에서 특히 적합한 세포사멸 완화제는 R115777, SCH66336, BMS214662, 이마티니브, 17-AAG 같은 퍼네실 트랜스퍼라제 저해제, ZD1839 같은 EGFR 저해제, PD 032590 같은 MEK 저해제, BAY 43-9006, 에르로티니브 같은 RAF 저해제, UCN-01, PKC-412, 브로요스타틴, ISIS-3521, LY333531, 사핀골, CGP-41251(미도스타우린), 로니드아민, 아폽틴, 설비닌, 라파마이신, CCI-779, RAD001(에브로리무스), PXD1 01 같은 PKC 저해제, 이레싸, OS1-774, STI-571 같은 티로신 키나아제 저해제, PD-098059, U-0126 같은 미토겐 활성화 프로테인 키나제 경로에서의 효소 저해제이다.
본 발명에서 특히 적합한 히스톤 디아세틸레이즈 저해제(HDAC)는 슈베로일-3-아미노피리딘아미드 하이드로삼산, M344, NVP-LAQ824, SB939, 트리초스타틴 A, 보리노스태트(SAHA), BML-210, 사이클릭 테트라펩타이드(트라폭신 B 같은)와 뎁시펩타이드, (MS-275), C1994, 모세티노스태트(MGCD0103) 같은 벤즈아미드, 페닐부티레이트와 발프로인산 같은 친전자성 케톤과 알리파틱산화합물, AN-9, 벨리노스태트(PX01 01), 아피시딘, LAQ824과 파노비노스태트(LBH589); 및 로미뎁신(Istodax, FK228, FR901228), PCI-24781, 레스미노스태트(4SC-201), 지비노스태트(ITF2357), AR-42, CUDC-101, 설포라판, PCI-24781와 PCI-34051, 드로시노스태트, R306465 (JNJ-26481585), MC1568와 피록스아미드(NSC696085)이다.
본 발명에서 특히 적합한 세포 순환 완화제는 플라보피리돌, 브리요스타인-1, 로스코비틴, BMS-387032, 퍼리포신 또는 로바스타틴이다.
본 발명에서 특히 적합한 효소 저해제는 에를 들어 부티온, 설폭심과 같은 γ-글루타밀 시스틴 신터타제 저해제이다.
본 발명에서 특히 적합한 신생혈관억제제는 탈리도미드, 엔도스타틴, 세레코시브, ABT-510, 콤브레스타틴 A4, 달테파린, 디메틸크잔테논 아세트산, 레날리도미드, LY317615(엔자스타우린), PPI-2458, ADH-1(엑스헤린), AG-013736, AMG-706, AZD2171, Bay 43-9006(소라페니브), BMS-582664, CHIR-265, GW786034(파조파니브), PI-88, PTK787/ZK 222584(바탈라니브), RAD001(에베리리무스), SU11248(수니티니브), 슈라민, XL184, ZD6474, ATN-161 또는 EMD 121974(시레니그타이드)이다.
본 발명에서 특히 적합한 호르몬 또는 호르몬 유도체는 아미노글루테미드, 부서리린, 시프로테론아세테이트, 드롤로시펜, 에티닐에스트라디올, 플루타미드, 포르메스타, 포스훼스트롤, 게스토노론카프로에이트, 고세리린, 류오프로레인, 리네스테레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테로아세테이트, 메게스트롤아세테이트, 옥트레오티드, 타목시펜, 토레미핀, 트립토레린, 아나스트라졸, 엑소메스탄 또는 레트로존이다.
본 발명 조성물의 단백질 결합 프로드러그 제조에 있어서, 제2 약물은 산민감성 및/또는 가수분해적 및/또는 효소학적으로 분리될 수 있는 결합을 통하여 연결자와 결합된다. 상기 유도체화는 HO-, NH2-, HOOC-, H03S- 또는 카르보닐기인 제2 약물의 적당한 작용기와 행하여진다. 만약, 제2 약물이 적당한 작용기를 포함하지 않는다면 화학적인 변형 예를 들어, 상기 약물이 부가적으로 HO-, NH2-, HOOC-, H03S- 또는 카르보닐기를 갖는 모든 유도체를 포함하도록 하는 것을 통하여 도입된다.
본 발명 조성물의 특히 바람직한 예에 있어서, 제1 약물과 프로드러그에 포함되는 제2 약물은 동일하다. 본 발명 조성물의 특히 바람직한 예에 있어서, 제1 약물과 프로드러그에 포함되는 제2 약물은 독소루비신이다. 본 발명 조성물의 또 다른 바람직한 예에 있어서, 프로드러그는 독소루비신의 6-말레이미도카프로일(하이드라존) 유도체인 DOXO-EMCH이다. 본 발명 조성물의 다른 바람직한 예에 있어서, 제1 약물과 프로드러그에 포함되는 제2 약물은 상이하다.
본 발명의 다른 관점은 동시 또는 순차투여를 위한 적어도 하나의 제1 약물과; 단백질 결합기, 제2 약물과 가수분해로, 효소로, 또는 pH-의존 방법으로 분리될 수 있는 연결자를 포함하는 적어도 하나의 단백질 결합 프로드러그의 조합이다.
본 발명의 조합에 있어서, 적어도 하나의 제1 약물과 적어도 하나의 단백질 결합 프로드러그에 함유된 제2 약물은 같거나 각각 다를 수 있다.
여기에서, "조합"이라는 단어는 특별히 한정하는 것은 아니고, 조합 방법으로 사용될 때 상승 효과를 나타내는 두 개 이상의 화합물 또는 화합물 혼합물의 조합을 의미한다. 본 발명의 조합은 분리될 수 잇거나 분리될 수 없는 방법으로 존재하고, 함께 작용시 향상된 효과를 나타내는 두개의 다른 화합물 또는 화합물의 혼합물에 의하여 발현된다. 예를 들어, 본 발명의 조합은 각각의 약물을 각각 분리 사용할 때와 비교시 조합 사용시 향상된 약제학적 효과를 나타내는 두개 이상의 약물을 포함한다.
특이한 예로, 본 발명의 조합은 각각 분리된 용기에 존재하고, 함께 사용시 심각한 상승효과를 미치는 두개 이상의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함한다.
여기서 "동시 투여"라는 단어는 특별히 한정하는 것은 아니고, 단백질 결합 프로드러그와 적어도 하나의 제1 약물이 동시에 예를 들어, 혼합물로서 투여되는 것을 의미한다.
반면에, 여기서 "순차 투여"라는 단어는 특별히 한정하는 것은 아니고, 단백질 결합 프로드러그와 적어도 하나의 제1 약물이 동시에 투여되는 것이 아니고, 둘중에 하나가 먼저 투여되고 다른 하나가 적당한 시간 간격 후에 투여되는 것을 의미한다.
다른 예에 있어서, 본 발명은 단백질 결합 프로드러그가 적어도 하나의 제1 약물 전에 투여되거나 후에 투여되는 순차투여를 행하되 단백질 결합 프로드러그와 적어도 하나의 제1 약물 투여 사이의 시간 간격이 2분 내지 48시간인 상기 조합에 관한 것이다.
일반적으로 본 발명에 있어서, 단백질 결합 프로드러그와 적어도 하나의 제1 약물 투여 사이의 시간 간격은 20분에서 36시간, 30분에서 24시간 또는 1시간에셔 12시간과 같이 수분에서 수시간의 범위일 수 있다. 다른 예로서 24시간에서 48시간, 12시간에서 36시간, 8시간에서 24시간 및 6시간에서 12시간의 범위와 같은 시간 간격을 포함한다. 그러나, 바람직한 간격은 2, 5, 10, 15, 20, 30 및 45분과 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 28, 30, 32, 36, 40, 44 및 48시간이다.
다른 예에 따른 본 발명의 조합에 있어서, 제1 약물과 또는 제2 약물, 단백질결합기와 분리가능한 연결자는 상술한 바와 같이 동일하다. 특히, 특별한 언급이 없다면 상기한 조성물의 성분 또는 특성과 같은 모든 정의가 본 발명 조합에 적용된다.
본 발명 조성물 또는 조합에 있어서, 제1 약물과 단백질 결합 프로드러그에 함유된 제2 약물의 몰비는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 제1 약물과 제2 약물의 몰비는 1 : 500 내지 500 : 1의 범위, 또는 1 : 100 내지 100 : 1의 범위이다. 다른 예로는 몰비가 1 : 50 내지 50 : 1의 범위, 또는 1 : 20 내지 20 : 1의 범위이다. 그러나, 몰비는 1 : 5 내지 5 : 1의 범위, 또는 1: 1일 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 조성물 또는 조합과 임의적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 보조제 및/또는 희석제를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명 키트에 있어서, 단백질 결합 프로드러그와 적어도 하나의 제1 약물은 동시 투여를 위한 상술한 조성물 형태와 같은 혼합물로서 또는 순차 투여를 위하여 상술한 조합 형태와 같이 분리용기에 존재할 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 본 발명 조성물과, 임의적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 보조제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 빌명의 키트 또는 약제학적 조성물은 소듐 클로라이드 용액 또는 모든 약제학적으로 허용가능한 완충용액을 포함하는 용액과 같은 용매 또는 희석액을 포함할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에 투여하기에 적합한 모든 용도 예를 들어, 주사형, 태블릿 또는 캡슐, 흡입용 조성물일 수 있다.
본 발명의 다른 예에 따라, 상술한 키트 또는 약제학적 조성물은 암, 자기 면역 질환, 급성 또는 만성 염증 또는 바이러스 및/또는 미생물에 의하여 유발되는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료용으로 사용된다.
다른 관점에서, 본 발명은 암, 자기 면역 질환, 급성 또는 만성 염증 또는 바이러스 및/또는 미생물에 의하여 유발되는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 약품 제조에 본 발명 조성물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 암, 자기 면역 질환, 급성 또는 만성 염증 또는 바이러스 및/또는 미생물에 의하여 유발되는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 치료에 사용되기 위한 상술한 조성물, 조합, 키트, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 상술한 조성물, 조합, 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 암, 자기 면역 질환, 급성 또는 만성 염증 또는 바이러스 및/또는 미생물에 의하여 유발되는 질환질병이나 분균형으로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명 조성물은 제1 약물 또는 단백질 결합 프로드러그 단독으로 적용될 때 보다 놀라울 정도로 향상된 치료 효과와 생체내 내약성을 나타낸다. 따라서, 단백질 결합 프로드러그와 동일 또는 다른 형태의 유리 약물의 조합에 의하여 매우 다양한 질병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 장점이 있고, 상기 약물들의 유용한 특성이 프로드러그와 유리 약물 단독의 특성 보다 향상될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 제한되는 것 없이 상세히 설명될 것이다. 본 발명에 따른 더 많은 조합이 상기에서 제외되었다는 것을 인식할 수 있다.
실시예
실시예 : 독소루비신과 프로드러그 DOXO-EMCH 조합의 항암 효과
독소루비신(도 1a), 독소루비신의 6-말레이미도카프로일(하이드라존) 유도체(DOXO-EMCH, 도 1b), 독소루비신과 DOXO-EMCH 조합의 항암 효과가 난소 종양 A2780 이종이식 모델에서 평가되었다. DOXO-EMCH는 순환하는 알부민의 시스테인-34 위치에 신속하게 결합시킨 독소루비신의 알부민 결합 프로드러그이고, 향상된 투과 및 유지효과 (EPR 효과)를 의하여 고형암에 적용되었다. 암에 적용 후, DOXO-EMCH는 세포외적으로 또는 세포내적으로 암조직의 산성 조건에서 분리되었다.
DOXO-EMCH는 모제거 쥐에서 3 × 24mg/kg의 체중독소루비신동량의 최대내약용량을 가지며, 많은 이종이식 및 정위이식암모델에서 유리 독소루비신 이상의 높은 효과를 나타내었다. 독소루이신의 MTD는 모제거 쥐모델에서 2 × 12mg/kg의 체중이었고, 2 × 12mg/kg의 체중 보다 높은 투여량은 허용할 수 없는 독성과 사망을 유발하였다.
암 발생 쥐에서 독소루비신과 DOXO-EMCH 조합의 생체내 항암 효과 측정을 위하여 각각의 MTD에서 독소루비신(2 × 12mg/kg의 체중)과 DOXO-EMCH(3 × 24mg/kg의 체중 독소루비신동량) 처리군으로 직접 비교를 행하였다. 조합을 위하여 적은 양의 독소루비신(3 × 4mg/kg의 체중)이 적은 양의 DOXO-EMCH(3 × 12mg/kg의 체중 독소루비신동량)이 조합되었고, DOXO-EMCH는 각각의 투여일에 독소루비신 투여 6시간 전에 투여되었다. 난소 종양 A2780 이종이식 모델에서의 실험 결과를 표 1에 기재하고, 도 2 및 3에 도시하였다.
항암 효과와 관련하여, 2 × 8mg/kg의 체중인 최적투여량에서 독소루비신은 30일 이상 동안 약한 항암 효과가 나타났고, 허용할 수 없는 높은 암의 작용때문에 이군의 쥐들은 사망하였다. 대조적으로 3 × 24mg/kg의 체중에서 DOXO-EMCH는 37일 이상에서 암의 진정과 함께 독소루비신 처리군에 비하여 유의적으로 향상된 항암효과를 나타내었고(도 2 참조), 후에 이들 군의 일부 쥐는 죽거나 30% 이상의 체중 감소로 사망 처리되었다(도 3 참조). 대조적으로 DOXO-EMCH(3 × 12mg/kg의 체중 독소루비신동량)과 독소루비신(3 × 4mg/kg의 체중) 조합으로 처리한 군은 40일 이상 동안 암의 진정과 독소루비신 처리군에 상대적으로 비하여 훨씬 향상된 항암 효과를 나타내었다(도 3 참조). 또한, 독소루비신과 DOXO-EMCH 처리군에 비하여 더 좋은 내약성을 나타내는 것이 명확한 비교적 적은 체중변화(BWC)가 관찰되었다(실험 종료시에 12%)(도 3 참조).
따라서, 독소루비신과 DOXO-EMCH 조합의 처리는 항암 효과 및 내약성 측면에서 독소루비신 또는 DOXO-EMCH 단독 처리 이상으로 명확한 장점이 있다.
인간 난소 종양 이종이식(A2780)에 대한 독소루비신, DOXO-EMCH, 독소루비신과 DOXO-EMCH 조합의 투여량, 사망율, 상대암체적, 체중변화의 비교
쥐 화합물 투여일(일) 투여량(i.v.)
[mg/kg/inject.]		 독성죽음 BWC[%] RTV 20일 RTV 30일
8 완충용액 6, 13, 20 - 0 -2 50.3 -
8 독소루비신 6, 13 8 0 -21(d26) 7.4 23.9
8 DOXO-EMCH 6, 13, 20 24 0 -31(d37) 0.2 0.1*
8 독소루비신 + DOXO-EMCH 6, 13, 20 4 + 12 0 -12(d41) 0.2 0.1*
Ovar. ca. A2780, 10E7 세포 s.c., NMRI; nu/nu 마우스, 암컷
RTV: 상대적 암 부피, BWC: 체중 변화율, *은 독소루비신을 의미함
실험 방법
난소 종양 A2780 이종이식 모델에서의 독소루비신, 독소루비신의 6-말레이미도카프로일(하이드라존) 유도체(DOXO-EMCH), 독소루비신과 DOXO-EMCH 조합의 생체내 효과 실험이 행하여졌다. 생체내 실험을 위하여 암컷 NMRI; nu/nu 마우스 (Taconic, 덴마크)가 사용되었다. 쥐들은 멸균 및 표준 실험 조건 (25 ± 2℃의 실온, 50 ± 10%의 상대습도, 12시간의 명암 리듬)하에서 개별 벤틸라지 케이지(IVC)에 넣어둔다. 쥐들은 멸균 음식이 식이되었고, 멸균 침구 (ssniff, Soest, 독일)와 산성화 (pH 4.0)된 음용수가 자유롭게 공급되었다. A2780 암 분절이 0일에 마취된 쥐(40mg/kg, i.p. Radenarkon, Asta Medica, 프랑크푸르트, 독일)의 왼쪽 옆구리부분으로 피하이식되었다. 쥐를 실험군으로 분리 (군당 8마리)하였다. 암이 관찰될 수 있는 크기로 성장하였을 때 치료를 시작하였다. 쥐는 정맥주사로 글루코오스 포스페이트 완충용액(10mM 소듐포스페이트, 5% D-(+)- 글루코오스, pH5.8), 독소루비신(2 × 8mg/kg의 체중), 또는 DOXO-EMCH(3 × 24mg/kg의 체중 독소루비신동량), 혹은 DOXO-EMCH(3 × 12mg/kg의 체중 독소루비신동량)과 독소루비신(3 × 4mg/kg의 체중)의 조합이 투여일부터 6시간 간격으로 처리되었다. DOXO-EMCH은 10mM 소듐포스페이트, 5% D-(+)- 글루코오스, pH 5.8에 용해되었다. 화합물은 일주일 간격으로 6, 13일, 또는 6, 13, 20일에 정맥 주사되었다. 주사량은 0.2㎖/20g 중량이었다. 암크기는 1주일에 2회, 윤척과 같은 기구를 이용하여 2차원으로 측정되었다. 각각의 암부피(V)는 V=(길이 × [폭]2)/2의 식에 의하여 계산되었고, 치료 1일차에 대한 비율(상대 암 부피, RTV)에 관련된다. 통계적인 분석은 p＜0.05로 U-테스트 (Mann과 Whitney) 방법에 의해 행하여졌다. 쥐의 체중은 모두 4일차에 3회 측정하여 결정했다.
SEQUENCE LISTING <110> KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Tumorforschung GmbH, KTB <120> Combination of drugs with protein-binding prodrugs <130> K 4053wo-py <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Preferred peptide equence incorporated in the prodrug <400> 1 Ala Leu Ala Leu 1 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Preferred peptide equence incorporated in the prodrug <400> 2 Ser Ser Tyr Tyr Ser Arg 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Preferred peptide equence incorporated in the prodrug <400> 3 Phe Pro Lys Phe Phe Ser Arg Gln 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Preferred peptide equence incorporated in the prodrug <220> <221> nph <222> (6)..(6) <223> x = nitrophenylalnine <400> 4 Lys Pro Ile Glu Phe Xaa Arg Leu 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Preferred peptide equence incorporated in the prodrug <400> 5 Gly Pro Leu Gly Ile Ala Gly Gln 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Preferred peptide equence incorporated in the prodrug <400> 6 Gly Pro Gln Gly Ile Trp Gly Gln 1 5 <210> 7 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Preferred peptide equence incorporated in the prodrug <400> 7 Gly Phe Leu Gly 1

Claims (15)

  1. 몰비가 1:5 내지 5:1인 독소루비신과 독소루비신의 6-말레이미도카프로일 (하이드라존) 유도체의 조합을 포함하는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제, 약제학적으로 허용 가능한 보조제 및 희석제, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 약제학적으로 허용 가능한 보조제 및 희석제를 더욱 포함하는, 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 암의 치료에 사용되는 조성물.
  4. 독소루비신 및 독소루비신의 6-말레이미도카프로일(하이드라존) 유도체를 포함하며, 상기 독소루비신의 6-말레이미도카프로일(하이드라존) 유도체는 독소루비신 전에 또는 나중에 투여되고, 및 상기 독소루비신의 6-말레이미도카프로일(하이드라존) 유도체와 독소루비신의 투여 사이에 시간 간격이 2분 내지 48시간의 범위에서 투여하는 키트.
  5. 삭제
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 키트는 암의 치료에 사용되는 키트.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
EP2382993A1 (en) * 2010-04-19 2011-11-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Combination of drugs with protein-binding prodrugs
EP2622074B1 (en) 2010-09-30 2014-11-12 Board Of Trustees Of Northern Illinois University Library-based methods and compositions for introducing molecular switch functionality into protein affinity reagents
EP2630971B8 (en) * 2012-02-21 2017-12-13 Vergell Medical S.A. Combinations of albumin-based drug delivery systems
JP2016521705A (ja) * 2013-06-05 2016-07-25 サイトレックス コーポレイション がんを処置するための細胞傷害剤
WO2015009902A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 The Johns Hopkins University Compositions comprising exemestane and novel methods of use
JP6966427B2 (ja) * 2015-05-29 2021-11-17 アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 生物学的に切断可能なテトラペプチド連結剤
CN108218932B (zh) * 2017-12-27 2019-01-04 北京大学 凝集素受体介导的癌症预靶向治疗药物
CN108059651B (zh) * 2018-01-04 2021-04-20 东莞东阳光保健品研发有限公司 分离的呈味肽及其制备方法和应用
CN108187063B (zh) * 2018-01-09 2020-09-08 沈阳药科大学 白蛋白结合型抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药
CN114437153B (zh) * 2022-01-25 2023-10-27 沈阳药科大学 一种阿霉素-单胺氧化酶抑制剂前药化合物及其制备方法和应用
CN115212314B (zh) * 2022-06-14 2024-04-30 沈阳药科大学 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009097397A2 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Dyax Corp. Metalloproteinase binding proteins

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5248507A (en) 1991-05-31 1993-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock
US6153653A (en) * 1997-11-26 2000-11-28 Protarga, Inc. Choline compositions and uses thereof
DE19926154A1 (de) * 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
DE19926475A1 (de) * 1999-06-10 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Träger-Pharmaka-Konjugate
DE10012120A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-27 Ktb Tumorforschungs Gmbh Therapeutische und diagnostische Ligandensysteme mit Transportmolekülbindenden Eigenschaften und diese enthaltende Arzneimittel
US20040219173A1 (en) 2000-11-22 2004-11-04 Bass Ralph L. Method for treating hiv
JP2003043023A (ja) 2001-08-03 2003-02-13 Arigen Inc 血液中のオルセニルアルデヒド化合物の定量法
GB0217347D0 (en) 2002-07-26 2002-09-04 Univ Edinburgh Novel albumins
BRPI0407458A (pt) 2003-02-13 2006-01-31 Octapharma Ag Solução de albumina e processo para sua preparação
US20050250835A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
SI3248600T1 (sl) * 2005-02-18 2020-09-30 Abraxis Bioscience, Llc Kombinacije in načini dajanja terapevtskih sredstev in kombinacijska terapija
US20090162316A1 (en) * 2005-07-05 2009-06-25 Harvard University Liver targeted conjugates
WO2007044892A2 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 American Diagnostica, Inc. Upar-binding molecule-drug conjugates and uses thereof
US9216228B2 (en) * 2007-02-16 2015-12-22 KTB Tumorforschungsgesellschaft MBM Receptor and antigen targeted prodrug
EP2977062B1 (en) * 2007-02-16 2018-10-31 Vergell Medical S.A. Dual acting prodrugs
JP2010527357A (ja) 2007-05-17 2010-08-12 セラヴァンス， インコーポレーテッド 腸の前処置のための運動促進剤
EP2268315B1 (en) * 2008-03-31 2019-07-31 Freie Universität Berlin Drug conjugates with polyglycerols
EP2382993A1 (en) * 2010-04-19 2011-11-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Combination of drugs with protein-binding prodrugs
EP2630971B8 (en) * 2012-02-21 2017-12-13 Vergell Medical S.A. Combinations of albumin-based drug delivery systems

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009097397A2 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Dyax Corp. Metalloproteinase binding proteins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Int. J. Cancer: 120, 927-934, 2006

Also Published As

Publication number Publication date
CN102939109B (zh) 2015-12-02
AU2011244764B2 (en) 2016-10-06
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EA201291050A1 (ru) 2013-05-30
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AU2011244764A1 (en) 2012-11-01
CA2796969C (en) 2019-03-05

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