JP5392956B2 - 担体−薬物複合体 - Google Patents
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Description
−Gly−Pro−Leu−Gly−−Ile−Ala−Gly−Gln−Gly−Pro−Leu−Gly−−Ile−Ala−Gly−Gln
または
−Phe−Lys−Phe−Lys−Phe−Lys−Phe−Lys−Phe−Lys−Phe−Lys−
によって、意図されるペプチド切断ポイントが複数回繰り返されるように、構築され得るか、
あるいは、繰り返しペプチド配列は、例えば以下:
−(Gly)n−Phe−Lys−Phe−Lys−
(ここで、好ましくはn=2〜20、より好ましくはnは12以下である)
によって、チオール結合基と重要な意図されるペプチド切断ポイントとの間の距離が増加するように、統合され得る。
(i)0.7モルを超える、好ましくは少なくとも0.9モルのシステインSH基が、システイン基1モル当たり、該担体に存在するように、還元剤で前記担体を処理すること、ならびに
(ii)該チオール結合基を介して、該担体の該システインSH基へ、該薬物をカップリングすること。
ジチオスレイトール(DTT)とのヒト血清アルブミン(HSA)の反応
還元剤でのHSAの処理のための方法は、以下の実施例によって、より正確に例示される:2.0gのヒト血清アルブミン(10mLの20%HSA溶液、Pharma Dessau)を、10mLの緩衝液A(0.004Mリン酸ナトリウム、0.15M NaCl、pH7.0)で希釈し、そして新たに調製したDDTの0.036×10-2M溶液100μL(5.55mgのDDTを緩衝液A100μLに溶解した)へ添加し、そして空気を排除するためにきつく密封した反応容器を、室温で16時間振盪した。次いで、アルブミン溶液を、ゲル濾過(5.0cm×25.0cmカラム、Sephadex(登録商標)G25;溶媒緩衝液0.004Mリン酸ナトリウム、0.15M NaCl、pH7.4)によって精製する。ゲル濾過後のタンパク質濃度を、280nmでの光度測定によって測定し(ε(HSA)280=35,700M-1cm-1、c[HSA]約3.1×10-4M)、そして導入したHS基の数を、Ellmann試薬を用いて412nmで測定した(ε412=13,600M-1cm-1、c[HS基]約3.07×10-4M)。このように処理したHSAにおいて、システイン基1モル当たり、従って0.99モルの遊離のシステインSH基が存在する。処理したHSAを、およそ1.0×10-3M(Centriprep−10(登録商標))へ濃縮し、そして、以下に記載される、本発明のチオール結合薬物とのカップリング反応のために直接使用する。
上記実施例に従ってDDTで処理したHSA、およびドキソルビシンのマレインイミドフェニル酢酸ヒドラゾン誘導体から構成される、HSA−ドキソルビシン複合体(A−DOXO−HYD−C)を、さらに、以下の様式で調製した。
ドキソルビシン−マレインイミド−ペプチド誘導体(2)を、以下の反応式に従って調製した:
3mLのDMF中の17.1mgのドキソルビシンの僅かに濁った溶液へ、500μLのDMFに溶解させた25mgの1(トリフルオロ酢酸塩として)、200μLのDMFに溶解させた33.5mgのO−ベンゾトリアゾリル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HPTU)、100μLのDMFに溶解させた11.9mgのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および16.2μLのN−メチルモルホリンを添加し、次いで、装入物を、18時間、室温で、暗所中、激しく撹拌する。DMFを高真空下で除去し、そして固体を20mLのメタノールに溶解し、濾過し、そして真空で1mLに濃縮した。シリカゲル(アセテート/メタノール 2/1)での精製後、5mgの2を得た。
本発明に従う複合体のインビボ有効性についての例として、HSA−ドキソルビシン複合体A−DOXO−HYD−Cの生物学的データを示す。
Claims (15)
- 担体−薬物複合体、ならびに、好適である場合、薬学的に適合性の担体および/または助剤および/または希釈剤を含有する医薬品であって、
(i)前記担体が天然または組換えアルブミンであり、
(ii)前記薬物が薬学的および/または診断学的活性物質であり、
(iii)前記薬物がスペーサー分子およびチオール結合基を介して該アルブミンのシステイン34に結合されており、
(iv)前記スペーサー分子、および/または前記薬学的および/または診断学的活性物質と該スペーサー分子との間の連結、および/または前記チオール結合基と該スペーサー分子との間の連結が、加水分解的におよび/またはpH依存形式でおよび/または酵素的に切断可能であり、および
(v)アルブミンのシステイン34基1モル当たり0.7モルを超える薬物がシステイン34に結合されている、医薬品。
- 前記スペーサー分子および/または前記連結が、少なくとも1つのペプチド結合を含む、請求項1に記載の医薬品。
- 前記ペプチド結合が、プロテアーゼの少なくとも1つの切断配列を含むペプチド配列内にある、請求項2に記載の医薬品。
- 前記スペーサー分子および/または前記連結が、少なくとも1つの酸不安定性結合を含む、請求項1〜3の1項に記載の医薬品。
- 前記薬学的活性物質が、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、抗炎症剤、抗生物質、鎮痛剤、ウイルス増殖抑制剤または抗真菌剤である、請求項1〜4の1項に記載の医薬品。
- 前記細胞増殖抑制剤が、アントラサイクリン類、N−ニトロソウレア類、アルキル化剤、プリンアンタゴニストまたはピリミジンアンタゴニスト、葉酸アンタゴニスト、タキサン類(taxanes)、カンプトテシン類、ポドフィロトキシン誘導体、ビンカアルカロイド、カリケアマイシン、メイタンシノイド(maytansinoids)またはcis−配置白金(II)錯体の群から選択される、請求項5に記載の医薬品。
- 前記診断学的活性物質が、1または複数の放射性核種、1または複数の放射性核種含有リガンド、1または複数の陽電子放射体、1または複数のNMRコントラスト媒体、1または複数の蛍光化合物、あるいは1または複数の近IR領域のコントラスト媒体を含有する、請求項1〜6の1項に記載の医薬品。
- 前記チオール結合基が、適切である場合に置換されている、マレインイミド基、ハロアセトアミド基、ハロアセテート基、ピリジルジチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基またはアセチレン基を含む、請求項1〜7の1項に記載の医薬品。
- 前記スペーサー分子が、置換または非置換の、分枝鎖または直鎖の、1〜12の炭素原子を有する脂肪族アルキル基、および/または少なくとも1つの置換または非置換のアリール基、および/または3〜12の炭素原子を有する脂肪族炭素環を含む、請求項1〜8の1項に記載の医薬品。
- 以下
(i)アルブミンのシステイン34基1モル当たり、0.7モルを超えるシステイン34SH基が存在するように、還元剤で該アルブミンを処理すること(ここで、該処理は、5.0〜8.0のpH範囲で、還元剤対アルブミンの比が0.5:1〜10:1で、および反応時間が1時間〜96時間で行われる)、ならびに
(ii)前記チオール結合基を介して、該アルブミンの該システイン34SH基へ、前記薬物をカップリングすること、
を含む、請求項1〜9の1項に記載の医薬品中に存在する複合体の調製方法。
- 前記還元剤が、ジチオスレイトール、ジチオエリスリトールまたはメルカプトエタノールである、請求項10に記載の方法。
- 前記調製される複合体が95%を超える純度を示す、請求項10または11に記載の方法。
- 癌疾患、自己免疫疾患、急性または慢性の炎症性疾患ならびにウイルスおよび/または微生物によって引き起こされる疾患の処置のための、請求項1〜9の1項に記載の医薬品。
- 請求項1〜9の1項に記載の医薬品を含む診断キット。
- 癌疾患、自己免疫疾患、急性または慢性の炎症性疾患ならびにウイルスおよび/または微生物によって引き起こされる疾患の、ならびに/あるいは身体における前記アルブミン分子および/またはその分布の検出のための、請求項14に記載のキット。
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