JP7359449B2 - オーリスタチンe誘導体のアルブミン結合プロドラッグ - Google Patents
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Description
式中、
R’は、Hまたは-CH3であり、
Mは、Hまたは薬学的に許容される対イオンであり、
Yは、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、および-O-C(O)-から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C18アルキルであり、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6個の炭素原子は、各々独立して、-OCH2CH2-で置換され、
Xは、Hであるか、またはハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、-NO2、-NR2R3、-OR2、-NHCOR2、および-OCOR2から選択され、式中、R2およびR3は、各々独立して、HおよびC1-C4アルキルから選択され、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択されるチオール結合基である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式IもしくはIIの構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
R’は、Hまたは-CH 3 であり、
Mは、Hまたは薬学的に許容される対イオンであり、
Yは、不在であるか、または任意に置換されたC 1 -C 6 アルキル、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、および-O-C(O)-から選択され、
R 1 は、不在であるか、または任意に置換されたC 1 -C 18 アルキルであり、前記C 1 -C 18 アルキルにおける任意に最大6個の炭素原子は、各々独立して、-OCH 2 CH 2 -で置換され、
Xは、Hであるか、またはハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、-NO 2 、-NR 2 R 3 、-OR 2 、-NHCOR 2 、および-OCOR 2 から選択され、式中、R 2 およびR 3 は、各々独立して、HおよびC 1 -C 4 アルキルから選択され、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、化合物。
(項目2)
R’が、-CH 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
TBGが、任意に置換されたマレイミド基から選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
TBGが、下記式のマレイミド基である、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
Yが、-NH-C(O)-である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Mが、H + またはNa + である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、任意に置換されたC 1 -C 5 アルキルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、C 1 -C 5 アルキルである、項目1~7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
式IIIの構造を有する、項目1に記載の化合物。
(項目10)
式IVの構造を有する、項目1に記載の化合物。
(項目11)
項目1~10のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目12)
前記薬学的に許容される担体が、可溶化剤、カプセル化剤、および溶解保護剤のうちの1つ以上から選択される、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)
前記薬学的に許容される担体が、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびトリメチル-β-シクロデキストリンのうちの1つ以上を含む、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記薬学的組成物が、静脈内投与に好適である、項目11~13のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目15)
前記組成物が、患者に静脈内投与されるとき、血液循環において内因性アルブミンにインサイチュで選択的かつ急速に共有結合する、項目143に記載の薬学的組成物。
(項目16)
前記組成物が、患者に静脈内投与されるとき、血液循環において内因性アルブミンのシステイン-34のチオール基にインサイチュで選択的かつ急速に共有結合する、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17)
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、ならびに細菌、真菌、および他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、それを必要とする前記患者に、治療有効量の、項目1~10のいずれかに記載の化合物または項目11~16のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目18)
前記疾患が、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および黒色腫から選択される癌である、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記投与が、静脈内投与である、項目17または18に記載の方法。
(項目20)
化合物の細胞毒性を低減する方法であって、項目1~10のいずれかに記載の化合物または項目11~16のいずれかに記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記投与が、等用量の未修飾活性剤と比較されるとき、細胞毒性の低減をもたらす、方法。
(項目21)
腫瘍における化合物の代謝産物の濃度を増加させる方法であって、項目1~10のいずれかに記載の化合物または項目11~16のいずれかに記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、方法。
(項目22)
医薬品としての使用のための、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療における使用のための、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物または項目11~16に記載の組成物の使用。
本明細書を通して、「含む(comprise)」という語または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形は、記載された整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)の群の包含を示すが、任意の他の整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)の群の除外を示さないことが理解されるであろう。
ヒドラゾン部分の立体化学は、EまたはZであり得る。本明細書で使用されるヒドラゾンという用語は、EおよびZ異性体の両方を含む。本明細書に開示されるヒドラゾン部分は一般的には、一方の配置で描写されるが、本開示は、Eおよび/またはZの両方を含むことができることが理解される。
本開示の実施形態は、式Iもしくは式IIによって表される構造を有する化合物、
R’は、Hまたは-CH3であり、
Mは、Hおよび薬学的に許容される対イオン、例えば、Na+、K+、NR4 +、またはNHR3 +から選択され、式中、Rは、HおよびC1-C4アルキルから選択され、
Yは、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、および-O-C(O)-から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C18アルキルであり、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6個の炭素原子は、各々独立して、-OCH2CH2-で置換され、
Xは、Hであるか、またはハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、-NO2、-NR2R3、-OR2、-NHCOR2、および-OCOR2から選択され、式中、R2およびR3は、各々独立して、HおよびC1-C4アルキルから選択され、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択されるチオール結合基である。
R’は、Hまたは-CH3であり、
Mは、Hおよび薬学的に許容される対イオン、例えば、Na+、K+、NR4 +、またはNHR3から選択され、式中、Rは、HおよびC1-C4アルキルから選択され、
Yは、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、および-O-C(O)-から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C18アルキルであり、当該C1-C18アルキルにおける任意に最大6個の炭素原子は、各々独立して、-OCH2CH2-で置換され、
Xは、Hであるか、またはハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、-NO2、-NR2R3、-OR2、-NHCOR2、および-OCOR2から選択され、式中、R2およびR3は、各々独立して、HおよびC1-C4アルキルから選択され、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択されるチオール結合基である。
または
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を提供する。
アルブミン結合プロドラッグAE-ケト-Sulf07およびAE-エステル-Sulf07は、腫瘍細胞株において例外的な抗腫瘍活性を示し、遊離薬物AE-ケトおよびAE-エステルのIC50は、ピコモル範囲(それぞれ、259および339pM、親化合物AEの130pMのIC50に相当、実施例4参照)であり、ヌードマウスにおけるいくつかのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて、評価された全てのヒト腫瘍異種移植において部分および完全寛解を誘発した(図13~23の例を参照されたい)。これは、約130~170mm3の範囲の出発体積を有する小腫瘍およびまた最大約380mm3の出発体積を有する大腫瘍を含んだ。さらに、ほとんどの症例では、アルブミン結合プロドラッグAE-ケト-Sulf07およびAE-エステル-Sulf07での療法は、長期寛解および相対腫瘍体積(RTV)の減少を誘発した。親化合物オーリスタチンE(AE)は、試験されたモデルにおいて主に不活性であるか、または限界腫瘍阻害のみを示した。腫瘍担持マウスモデルにおける実験手順および結果は、実施例5および図13~23に詳細に記載される。
本明細書に記載される化合物および組成物は、様々な臨床応用に有用である。
本明細書に記載されるものの変形、変更、および他の実施は、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に思いつくであろう。したがって、本開示は、先行する記載または以下の例に限定されない。
本開示の態様はここで一般的に記載され、これらは、単に本開示の特定の特徴および実施形態の例示の目的のために含まれ、限定することが意図されない、以下の例の参照によってより容易に理解されるであろう。
当業者であれば、本明細書に記載される化合物、組成物、およびそれらの使用方法の多数の等価物を認識するか、または日常的にすぎない実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内であるとみなされる。
全ての反応は、別段に記載されない限り、窒素不活性雰囲気下で行った。市販の試薬は、別段に記載されない限り、さらなる精製なしで使用した。無水溶媒は、無水形態(ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど)で購入し、全ての他の使用される溶媒は、試薬グレードまたはHPLCもしくはLCMSグレードであった。
方法1:リンカー中間体および最終生成物Sulf07純度のためのHPLC方法。カラム:Phenomenex Kinetex Polar C18(150×4.6mm、2.6μm、100Å)、勾配:移動相A:95:5酢酸アンモニウム10mM pH7.0:アセトニトリル、移動相B:95:5、アセトニトリル:酢酸アンモニウム10mM pH7.0.B相の溶出勾配:0~2.5分:0%、2.5~18分:0~45%、18~20分:45~75%、20~24分:75%、24~26分:75%~0%、26~30分:0%、30分:方法終了、流量=1.0mL/分。
Sulf07、5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-2-(ヒドラジン-カルボニル)-ベンゼンスルホン酸)を、経路Aに従って、以下に記載され、スキーム1に示されるように調製した。
4-ニトロ-2-スルホ安息香酸の合成(A)
4-アミノ-2-スルホ安息香酸の合成(B)
6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイルクロリドまたはEMC-Clの合成(C)
4-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-2-スルホ安息香酸の合成(D)
2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸またはBOC保護リンカーの合成(E)
リンカーSulf07、5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-2-(ヒドラジンカルボニル)ベンゼンスルホン酸の合成
5-アミノ-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホン酸の合成(F)
N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミニウム2-(2-(tert-ブトキシ-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸塩の合成(E)
5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-2-(ヒドラジン-カルボニル)ベンゼンスルホン酸(Sulf07)の合成
5-アミノ-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホン酸の合成(F)
N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミニウム2-(2-(tert-ブトキシ-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸塩の合成(E)
5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-2-(ヒドラジン-カルボニル)ベンゼンスルホン酸(Sulf07)の合成
化合物AE-ケト-Sulf07、2-(2-((R)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-1-フェニルプロピリデン)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸を、以下に記載され、スキーム5に示されるように合成した。
(S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-3-メトキシ-1-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-(((R)-1-オキソ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)プロピル)ピロリジン-1-イル)-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-N,N,3-トリメチル-1-オキソブタン-2-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(AE-ケトTFA塩)の合成
クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(382mg、1.772mmol、1.5当量、Sigma Aldrich)を、無水ジクロロメタン(30mL)中のオーリスタチンE TFA塩(1000mg、1.183mmol、Levena Biopharma)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で17時間撹拌した。LC-MS(方法4、ポジティブモード)は、出発材料の完全変換を示した。反応混合物を、25mLのジクロロメタンで希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。水相を、1回ジクロロメタン(20mL)で抽出した。組み合わされた有機相を、減圧下40℃で蒸発させた。残留物を7.5mLのアセトニトリルに溶解し、16のカラム体積にわたる水(+0.1%TFA)中の2%から40%までのアセトニトリル(+0.1%TFA)の段階的勾配を用いて、予め充填されたSNAP Ultra C18 30gカートリッジでのRPフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋の生成物画分をプールし、アセトニトリルを減圧下40℃で除去し、残留溶媒を凍結乾燥して、白色の固体を得た。収率:530mg、53%。RP-HPLC(方法2、220nm):>95%。LRMS-ESI(m/z)C40H68N5O7[M+H]+の計算:730.51。実測:730.34。
IBX-ポリスチレン(1.13g、4.5eq、1.34mmol、装填1.18mmol/g、Merck Novabiochem)を、無水ジクロロメタン(7.5mL)に懸濁させ、15分間室温で穏やかに撹拌した。無水ジクロロメタン(5mL)に溶解したAE TFA塩(250mg、295.51μmol、Sage Chemical Co.)を添加し、混合物を穏やかに室温で撹拌した。21時間後、出発材料の生成物への完全変換がHPLC(方法2、220nm)によって観察された。樹脂を、折り畳んだフィルターペーパー(グレード3hw、Sartorius)での濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄し、組み合わされた濾液を減圧下40℃で乾燥状態まで蒸発させた。油性残留物をジエチルエーテルで滴定し、オフホワイト色の沈殿物を形成し、これを高真空下で乾燥させ、発泡性のオフホワイト色の固体を得た。収率:171mg、69%、HPLC(方法2、220nm)>99%。LRMS-ESI(m/z)C40H68N5O7[M+H]+の計算:730.51。実測:730.69、C40H66N5O7[M-H]-の計算:728.50。実測:728.79。
2-(2-((R)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-1-フェニルプロピリデン)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸(AE-ケト-Sulf07)の合成
化合物AE-エステル-Sulf07、2-(2-(1-(4-(((1S,2R)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4R,5S)-4-((S)-2-((R)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-1-フェニルプロポキシ)カルボニル)フェニル)エチリデン)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸を、以下に記載され、スキーム6に示されるように合成した。
(1S,2R)-2-((3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5R)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-1-フェニルプロピル4-アセチル安息香酸塩(AE-エステル)の合成
2-(2-(1-(4-(((1S,2R)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4R,5S)-4-((S)-2-((R)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-1-フェニルプロポキシ)カルボニル)フェニル)エチリデン)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)ベンゼンスルホン酸(AE-エステル-Sulf07)の合成
pH7.4およびpH4.1でのAE-ケト-Sulf07およびAE-エステル-Sulf07のヒト血清アルブミンコンジュゲートのpH依存性放出(図11および図12)
アルブミン結合AE-ケト薬物誘導体を、5%スクロース(重量/体積)および2%2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(2-HPβCD)を含有した50mMリン酸ナトリウム緩衝剤pH7.6において再構成した。両方の薬物を1277μM(4.5mg/kgのマウス異種移植用量に等しい)の濃度で再構成し、両方の薬物の溶解をHPLC(方法2、254nm)によって確認した。再構成された薬物の安定性を、マレイミド加水分解およびAPIの喪失についてHPLCによって室温で15分毎に240分の期間をかけて監視した。AE-ケト-Sulf07は、AE-ケト-EMCHよりも安定であった(図1参照)。
アルブミン結合AE-エステル誘導体を、5%スクロース(重量/体積)および4%2-HPβCDを含有した50mMリン酸ナトリウム緩衝剤pH7.6において再構成した。両方の薬物を655μM(2.4mg/kgのマウス異種移植用量に等しい)の濃度で再構成し、両方の薬物の溶解をHPLC(方法2、310nm)によって確認した。再構成された薬物の安定性を、マレイミド加水分解およびAPIの喪失についてHPLCによって室温で15分毎に240分の期間をかけて監視した。AE-エステル-Sulf07は、AE-エステル-EMCHよりも安定であった(図2参照)。
CD1マウス血漿およびSprague Dawleyラット血漿を、-80℃保存から除去し、室温に到達させた。解凍された血漿を、13.6kRPMで60秒間スピンダウンし、フィルターニードル(5μm)およびその後0.45μmCAメンブレンを通して濾過した。
アルブミン結合オーリスタチン-Sulf07誘導体を、2-HPβCDを含有した50mMリン酸ナトリウム緩衝剤pH7.6および5%スクロースにおいて再構成した。それぞれ、2%HPβCD濃度を使用してAE-ケト-Sulf07、4%でAE-エステル-Sulf07を再構成した。両方の薬物を、1mg/mL(AE-エステル-Sulf07 780μM、AE-ケト-Sulf07 880μM)の濃度で再構成した。
APIを、2-HPβCD、10mMのクエン酸ナトリウムpH6.2、50%tert-ブチルアルコール(体積/体積)を含有した凍結乾燥緩衝剤に溶解した。AE-ケト誘導体について、2%(重量/体積)2-HPβCDを使用して、AE-ケトAPIを1.27mM濃度で溶解し、AE-エステル誘導体について、4%(重量/体積)2-HPβCDを使用して、APIを1.05mM濃度で溶解した。溶解したAPIを、Acrodisc Fluorodyne IIシリンジフィルター(0.2μm)を用いて滅菌濾過した。滅菌溶液を、凍結乾燥バイアルにピペット操作し、これを次いで、ゴム栓を用いて部分的に封止した。バイアルをその後、凍結乾燥のために凍結乾燥機に入れた。バイアルを-40℃で2時間凍結乾燥機で凍結し、2時間後、本乾燥を開始した。本乾燥を、26時間、パラメータ:貯蔵温度-20℃、真空0.0048mbarで行った。本乾燥後、最終乾燥を開始した。最終乾燥を、16時間、パラメータ:貯蔵温度20℃、真空0.0047mbarで行った。最終乾燥の完了後、バイアルを真空下で封止した。
腫瘍細胞株のパネルに対するオーリスタチンE、AE-ケト、およびAE-エステルの評価のための一般的な手順
IC50決定
試料は、Charles River Discovery Research Services Germany GmbHに、薬学的グレードDMSO(Sigma-Aldrich、Taufkirchen、Germany)中の凍結ストック溶液として提供された。実験の各日に、ストック溶液の凍結されたアリコートを解凍した。その後の段階希釈は、中間体希釈プレートを用いて、完全なRPMI 1640細胞培養培地で実現した。中間体希釈プレートから取得された10μLを次いで、140μL/ウェルの細胞培養プレートに移した。細胞を、10の濃度の試験化合物で0.003nMから100nMまで96時間の期間のハーフログステップにおいて3通りに処理した。
患者由来の腫瘍異種移植モデルにおけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体の評価の一般的な手順。
Charles River Discovery Research Services Germany GmbHからの雌免疫欠損NMRIヌードマウスの左脇腹に、ヒト由来腫瘍での片側腫瘍インプラントを、イソフルラン麻酔下で、腫瘍が触診可能になり、所望の体積に到達するまで皮下投与した。
腫瘍体積[mm3]=l[mm]×w2[mm2]×0.5に従って計算され、式中、「l」は、腫瘍の長さであり、「w」は、腫瘍の幅である。X日目の個別の腫瘍の相対体積(RTVx)は、X日目のそれぞれの腫瘍(Tx)の絶対個別腫瘍体積[mm3]を、ランダム化の日の同じ腫瘍の絶対個別腫瘍体積によって割り、100%をかけることによって計算した。スケジュールは、動物福祉政策が許容する程度に適用した。個別のマウスの屠殺は、腫瘍体積>2000mm3(片側)で行った。抗腫瘍有効性の統計的有意性の評価のために、ノンパラメトリックKruskal-Wallis検定、続いてペアワイズ比較のためのDunnの方法を行い、これによって試験および対照群の個別のRTVを、試験群において最小T/C値が達成された日に比較し、T/C[%]=(RTVx治療群中央値/RTVx対照群中央値)x100であった。統計的分析は、相対群における初期ランダム化動物の少なくとも50%が依然として生存した場合のみ行った。試験群間の比較を、同じ日数で行った。慣例により、p値≦0.05は、腫瘍阻害の有意性を示す。統計的計算は、GraphPad Prism生体分析ソフトウェア(San Diego California USA、www.graphpad.com)を用いて行った。
Janvier、Franceからの雌免疫欠損NMRIヌードマウスに、腫瘍が触診可能であり、(異種移植研究について)所望の体積に達するまで、皮下接種させる緩衝剤/Matrigel(1:1)における5x106-107培養癌細胞を投与した。
腫瘍体積[mm3]=l[mm]×w2[mm2]×0.5に従って計算され、式中、「l」は、腫瘍の長さであり、「w」は、腫瘍の幅である。X日目の個別の腫瘍の相対体積(RTVx)は、X日目のそれぞれの腫瘍(Tx)の絶対個別腫瘍体積[mm3]を、ランダム化の日の同じ腫瘍の絶対個別腫瘍体積によって割り、100%をかけることによって計算した。スケジュールは、動物福祉政策が許容する程度に適用した。個別のマウスの屠殺は、腫瘍体積>1500mm3(片側)で、または潰瘍が観察されたとき行った。統計的比較は、Mann-Whitney U検定で行った。
ストック溶液を次のように調製した。
1)1群あたり3匹のマウス、ランダム化の日に26gの平均体重:0.3、0.6、または1.2mg/kgの用量のオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に1回、0、6、13、20日目に≡0.35~1.41mg/kg≡7.1~28.3μg/20gマウスで投与した。試料調製:8.5mgを50mLバイアルに計量し、30.0mLの25/75tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、最終的な所望の最終用量に応じて0.2~0.8mLを2mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、0.8mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)1群あたり3匹のマウス、ランダム化の日に26gの平均体重:1.2および2.4mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回≡1.94~3.87mg/kg≡38.7および77.4μg/20gマウスで投与した。試料調製:11.0mgを30mLバイアルに計量し、14.2mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、最終的な所望の最終用量に応じて0.4~0.8mLを2mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、0.8mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
3)1群あたり3匹のマウス、ランダム化の日に26gの平均体重:1.2、1.6、または2.0mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回1日≡2.18~3.64mg/kg≡43.7~72.8μg/20gマウスで投与した。試料調製:19.2mgを30mLバイアルに計量し、26.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、最終的な所望の最終用量に応じて0.48~0.8mLを2mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、0.8mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%Tween 80-pH7.6で再構成した。
4)1群あたり4匹のマウス、ランダム化の日に23gの平均体重:2.0、2.2、および2.4mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回1日に≡3.64~4.37mg/kg≡72.8~87.3μg/20gマウスで投与し、4.0、4.4、および4.8mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に1回0、7、14、21日目に≡7.28~8.73mg/kg≡145.6~174.7μg/20gマウスで投与した。試料調製:56.0mgを50mLバイアルに計量し、32.0mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、最終的な所望の最終用量に応じて0.33~0.8mLを2mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、0.8mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%Tween 80-pH7.6で再構成した。
AE-エステル-Sulf07は、4週間にわたって週に2回投与された最大2.0mg/kgで初期試験され、毒性の明らかな兆候を有さなかった。皮膚刺激がその後異種移植研究において観察されたので、第2の用量設定研究は、4週間かけて週に2回投与された2.0、2.2、および2.4mg/kgで繰り返され、週に1回のみ注射された4.0、4.4、および4.8mg/kgの対応する二倍用量と比較した。体重変化は観察されなかったが、皮膚刺激は、全ての群において9~14日後に出現した。より早期およびより頻繁な皮膚刺激は、より高用量について観察された。刺激が治療終了後に治癒し始めたように、副作用は可逆的であると考えられた。週に1回4.0mg/kgで治療された群は、最も低い副作用を示したが、他の群の間で有意な差が観察されなかった。
各薬物の有効性は、腫瘍体積低減(0日目と比較した選択される日の腫瘍体積の%)に基づいて決定した:初期腫瘍体積と比較して、完全寛解<10%、部分寛解>10~50%、小寛解>50~75%、安定性疾患>75~125%、進行性疾患>125%。
ヒト悪性黒色腫癌モデルA375におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-ケト-Sulf07の評価を、細胞株由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)7匹のマウス、ランダム化の日に29gの平均体重、135mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、3週間にわたって週に2回、0、6、9、13、16、19日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:2mgを30mLバイアルに計量し、28.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)7匹のマウス、ランダム化の日に28gの平均体重、137mm3の平均腫瘍体積中央値:3.0mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、3週間にわたって週に2回、0、6、9、13、16、19日目に≡5.32mg/kg≡106.3μg/20gマウスで投与した。試料調製:19.2mgを30mLバイアルに計量し、19.0mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
ヒト悪性黒色腫癌モデルA375におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-ケト-Sulf07の評価を、細胞株由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)7匹のマウス、ランダム化の日に28gの平均体重、310mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、3週間にわたって週に2回、1、6、9、13、16日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:2mgを30mLバイアルに計量し、28.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)7匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、331mm3の平均腫瘍体積中央値:6.5mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、3週間にわたって週に2回、1、6、9、13、16日目に≡11.52mg/kg≡230.4μg/20gマウスで投与した。試料調製:28.0mgを30mLバイアルに計量し、12.2mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%Tween 80-pH7.6で再構成した。
ヒト非小細胞肺癌モデルLXFA737におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-ケト-Sulf07の評価を、患者由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)7匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、137mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、0、4、7、11、14、18、21、25日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:2mgを30mLバイアルに計量し、28.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)7匹のマウス、ランダム化の日に26gの平均体重、128mm3の平均腫瘍体積中央値:4.5mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、0、4、7、11、14、18、21、25日目に≡7.98mg/kg≡159.5μg/20gマウスで投与した。試料調製:38mgを30mLバイアルに計量し、23.8mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン2-HPβCD-pH7.6で再構成した。
3)7匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、130mm3の平均腫瘍体積中央値:4.5mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、0、4、7、11、14、18、21、25日目に≡7.98mg/kg≡159.5μg/20gマウスで投与した。試料調製:38mgを30mLバイアルに計量し、23.8mLの50/50tert-ブタノール/10mMクエン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH6に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%Tween 80-pH7.6で再構成した。
ヒト非小細胞肺癌モデルLXFA737におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-ケト-Sulf07の評価を、患者由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)8匹のマウス、ランダム化の日に26gの平均体重、324mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、5、8、12、15、19、22、26日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:3mgを100mLバイアルに計量し、43.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、2.4mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、2.4mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)8匹のマウス、ランダム化の日に28gの平均体重、342mm3の平均腫瘍体積中央値:4.5mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、5、8、12、15、19、22、26日目に≡6.99mg/kg≡139.7μg/20gマウスで投与した。試料調製:51mgを100mLバイアルに計量し、36.5mLの50/50tert-ブタノール/10mMクエン酸ナトリウム緩衝剤、3%2-HPβCD-pH6.2に溶解し、2.4mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、2.4mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.6で再構成した。
ヒト卵巣癌腫モデルA2780におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-ケト-Sulf07の評価を、細胞株由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)7匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、147mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、4、8、11、15、18、22、25日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:2mgを30mLバイアルに計量し、28.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)7匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、153mm3の平均腫瘍体積中央値:3.0mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、4、8、11、15、18、22、25日目に≡5.32mg/kg≡106.3μg/20gマウスで投与した。試料調製:51.0mgを30mLバイアルに計量し、28.8mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、0.72mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%Tween 80-pH7.6で再構成した。
3)7匹のマウス、ランダム化の日に25gの平均体重、141mm3の平均腫瘍体積中央値:5.0mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、4、8、11、15、18、22、25日目に≡8.86mg/kg≡177.2μg/20gマウスで投与した。試料調製:51.0mgを30mLバイアルに計量し、28.8mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%Tween 80-pH7.6で再構成した。
ヒト卵巣癌腫モデルA2780におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-ケト-Sulf07の評価を、細胞株由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)8匹のマウス、ランダム化の日に28gの平均体重、341mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、4、8、11、15、18、22、25日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:3.7mgを100mLバイアルに計量し、52.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.5mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.5mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)8匹のマウス、ランダム化の日に28gの平均体重、378mm3の平均腫瘍体積中央値:4.5mg/kgのAE-ケト-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、4、8、11、15、18、22、25日目に≡6.99mg/kg≡139.7μg/20gマウスで投与した。試料調製:40.0mgを30mLバイアルに計量し、28.6mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.5mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.5mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%2-HPβCD-pH7.6で再構成した。
ヒト腎細胞癌モデルRXF631におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-エステル-Sulf07の初期評価を、患者由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)7匹のマウス、ランダム化の日に25gの平均体重、138mm3の平均腫瘍体積:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、5、8、12、15、19、22、26日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:2mgを30mLバイアルに計量し、28.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)7匹のマウス、ランダム化の日に26gの平均体重、141mm3の平均腫瘍体積:2.2~3.0mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、5、8、12、15、19、26日目に≡4.00mg/kg≡80.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:15.7mgを30mLバイアルに計量し、19.6mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%tween 80-pH7.6で再構成した。
ヒト悪性黒色腫癌モデルA375におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-エステル-Sulf07の評価を、細胞株由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)7匹のマウス、ランダム化の日に28gの平均体重、310mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、3週間にわたって週に2回、1、6、9、13、16日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:2mgを30mLバイアルに計量し、28.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)7匹のマウス、ランダム化の日に29gの平均体重、371mm3の平均腫瘍体積中央値:2.4mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、3週間にわたって週に2回、1、6、9、13、16日目に≡4.37mg/kg≡87.3μg/20gマウスで投与した。試料調製:12.6mgを30mLバイアルに計量し、14.4mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%Tween 80-pH7.6で再構成した。
3)7匹のマウス、ランダム化の日に31gの平均体重、355mm3の平均腫瘍体積中央値:2.4mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、3週間にわたって週に2回、1、6、9、13、16日目に≡4.37mg/kg≡87.3μg/20gマウスで投与した。試料調製:12.6mgを30mLバイアルに計量し、14.4mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、4%2-HPβCD-pH7.6で再構成した。
ヒト非小細胞肺癌モデルLXFA737におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-エステル-Sulf07の評価を、患者由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)7匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、137mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、0、4、7、11、14、18、21、25日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:2mgを30mLバイアルに計量し、28.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.2mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)7匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、126mm3の平均腫瘍体積中央値:2.4mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、0、4、7、11、14、18、21、25日目に≡4.37mg/kg≡87.3μg/20gマウスで投与した。試料調製:31mgを30mLバイアルに計量し、28.5mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、0.96mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.2mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、4%2-HPβCD-pH7.6で再構成した。
ヒト卵巣癌腫モデルA2780におけるオーリスタチンEおよびアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-エステル-Sulf07の評価を、細胞株由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)8匹のマウス、ランダム化の日に28gの平均体重、341mm3の平均腫瘍体積中央値:0.3mg/kgのオーリスタチンE TFA塩(AE当量)を、4週間にわたって週に2回、1、4、8、11、15、18、22、25日目に≡0.35mg/kg≡7.1μg/20gマウスで投与した。試料調製:3.7mgを100mLバイアルに計量し、52.3mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.5mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.5mLの10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、20%プロピレングリコール-pH7.0で再構成した。
2)8匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、403mm3の平均腫瘍体積中央値:1.9mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に1回、1、4、8、11、15、18、22、25日目に≡3.46mg/kg≡69.2μg/20gマウスで投与した。試料調製:36.5mgを30mLバイアルに計量し、26.4mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、0.75mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.5mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、2%2-HPβCD-pH7.6で再構成した。
ヒト卵巣癌腫モデルA2780におけるアルブミン結合オーリスタチンE誘導体AE-エステル-Sulf07の評価を、細胞株由来異種移植モデルについての一般的な手順に記載されるように行った。
1)8匹のマウス、ランダム化の日に27gの平均体重、174mm3の平均腫瘍体積中央値:3.8mg/kgのAE-エステル-Sulf07(AE当量)を、4週間にわたって週に1回、1、8、15、22日目に≡6.67mg/kg≡133.4μg/20gマウスで投与した。試料調製:25.6mgを30mLバイアルに計量し、19.2mLの50/50tert-ブタノール/10mMリン酸ナトリウム緩衝剤、5%スクロース-pH7.0に溶解し、1.5mLを4mLバイアルにアリコートした。バイアルを1時間-40℃で凍結し、-20℃で約36時間かけて凍結乾燥し、次いで栓をした。注射の日に、凍結乾燥試料を、1.5mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝剤、6%2-HPβCD-pH7.6で再構成した。
Claims (26)
- 式IもしくはIIの構造を有する化合物、
式中、
R’は、Hまたは-CH3であり、
Mは、Hまたは薬学的に許容される対イオンであり、
Yは、不在であるか、または任意に置換されたC1-C6アルキル、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、および-O-C(O)-から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1-C18アルキルであり、前記C1-C18アルキルにおける任意に最大6個の炭素原子は、各々独立して、-OCH2CH2-で置換され、
Xは、Hであるか、またはハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)、-NO2、-NR2R3、-OR2、-NHCOR2、および-OCOR2から選択され、式中、R2およびR3は、各々独立して、HおよびC1-C4アルキルから選択され、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 - R’が、-CH3である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- TBGが、任意に置換されたマレイミド基から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- Yが、-NH-C(O)-である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- Mが、H+またはNa+である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- R1が、任意に置換されたC1-C5アルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- R1が、C1-C5アルキルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、可溶化剤、カプセル化剤、および溶解保護剤のうちの1つ以上から選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびトリメチル-β-シクロデキストリンのうちの1つ以上を含む、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与に好適である、請求項11~13のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、患者に静脈内投与されるとき、血液循環において内因性アルブミンにインサイチュで選択的かつ急速に共有結合する、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、患者に静脈内投与されるとき、血液循環において内因性アルブミンのシステイン-34のチオール基にインサイチュで選択的かつ急速に共有結合する、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、ならびに細菌、真菌、および他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患に罹患している患者の治療における使用のための、請求項1~10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項11~16のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および黒色腫から選択される癌である、請求項17に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。
- 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫から選択される、請求項17に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。
- 前記投与が、静脈内投与である、請求項17~19に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。
- 化合物の細胞毒性を低減するための、請求項1~10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項11~16のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、細胞毒性の低減が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。
- 腫瘍における化合物の代謝産物の濃度を増加させるための、請求項1~10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項11~16のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む薬学的組成物。
- 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体、あるいは請求項11~16に記載の組成物の使用。
- 前記疾患が、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および黒色腫から選択される癌である、請求項24に記載の使用。
- 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、請求項24に記載の使用。
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