CN113321698B - 一种单甲基澳瑞他汀e前药及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种单甲基澳瑞他汀E前药及其制备方法和应用，所述单甲基澳瑞他汀E前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合。本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀E前药相比于原药，能够在空间结构上钝化原药的药物活性位点，能够显著降低其对细胞的毒性，并能够选择性的在癌细胞中激活。且其制备方法操作简单，制备得到的前药具备高化学纯度以及较高的收率。

Description

一种单甲基澳瑞他汀E前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种单甲基澳瑞他汀E前药及其制备方法和应用，尤其涉及一种毒副作用低的单甲基澳瑞他汀E前药及其制备方法和应用。
背景技术
化疗药物通常具有较大的毒副作用，这限制了药物用量及其适用范围，进而导致癌症复发或转移。单甲基澳瑞他汀E(MMAE，Monomethyl auristatin E,CAS:474645-27-7)是一种新型抗有丝分裂的Auristatin衍生物，通常被用于抗体偶联药。
例如CN109200291A公开了一种靶向于EGFR的抗体偶联药物及其制备方法和其用途，所述的靶向于EGFR的抗体偶联药物，命名为LR004-VC-MMAE，其由抗体、细胞毒性药物和连接子组成。该新型抗体偶联药物LR004-VC-MMAE既能够靶向EGFR抗原，又有强烈的杀伤肿瘤细胞的活性。且相较于LR004本身，并未影响抗体的亲和力、内吞活性和靶向性，较好的保留其生物学功能。又例如CN107375941A公开了一种抗人DLL4单克隆抗体MMGZ01与海兔毒素衍生物MMAE的偶联结合物，该发明采用抗人DLL4单克隆抗体MMGZ01，选取vcMMAE的接头及药物组合，在偶联工艺中使用膦类还原剂三羧乙基膦TCEP部分还原抗体MMGZ01，随后与vcMMAE偶联并进行偶联物的纯化，其有益效果在于促进毒素分子MMAE的肿瘤靶向性，减少对机体正常细胞的毒害作用，达到更好的治疗效果。
但由于MMAE具有较高的化学毒性，所以其药物副作用很大，通常导致具有较窄的药物治疗窗口，限制了其广泛应用。因此，开发出一种能够保持或增强MMAE原药的药效，又可以克服MMAE原药的毒副作用的策略是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种单甲基澳瑞他汀E前药及其制备方法和应用，尤其提供一种毒副作用低的单甲基澳瑞他汀E前药及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种单甲基澳瑞他汀E前药，所述单甲基澳瑞他汀E前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合：
Figure GDA0003633440180000021
所述至少两种的组合例如式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物的组合、式(Ⅰ)化合物与式(Ⅲ)化合物的组合、式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
在本发明中，将式(Ⅰ)所示的化合物命名为剪切型TCO轴向异构体-MMAE(或TCOdax-MMAE)；将式(Ⅱ)所示的化合物命名为剪切型TCO平面异构体-MMAE(或TCOdeq-MMAE)；将式(Ⅲ)所示的化合物命名为偶联型TCO轴向异构体-MMAE(或TCOlax-MMAE)；将式(Ⅳ)所示的化合物命名为偶联型TCO平面异构体-MMAE(或TCOleq-MMAE)。
本发明涉及的单甲基澳瑞他汀E前药的改性单元为反式环辛烯醇，其结构明确。当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，单甲基澳瑞他汀E前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应。对于剪切型TCO改性得到的MMAE前药，TCO会被快速去除而释放出原药MMAE；对于偶联型TCO改性得到的MMAE前药，TCO能够连接到纳米组装体上而得到包含MMAE的纳米药物，这种纳米药物逐渐被细胞降解而缓慢释放出原药MMAE，可以作为缓释型纳米药物，因此，本发明涉及的单甲基澳瑞他汀E前药能够显著降低原药单甲基澳瑞他汀E对细胞的毒性，进而缓解化疗药物的毒副作用。
第二方面，本发明提供一种如上所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，所述制备方法包括：
将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀E进行避光反应得到所述单甲基澳瑞他汀E前药。
本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)前药的制备方法操作简单，制备得到的产物具备高化学纯度以及较高的收率。本发明使用的改性单元反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化MMAE的药物活性位点，并且在肿瘤内能够实现MMAE前药的高效特异性激活或得到纳米缓释药物，实现安全有效的抗肿瘤效果。
优选地，所述避光反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂为无水溶剂。
优选地，所述溶剂包括二甲基甲酰胺。
优选地，所述避光反应在催化剂催化的条件下进行。
优选地，所述催化剂包括1-羟基苯并三唑。
优选地，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1，例如0.1:1、0.2:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为(0.5-0.9):1。
优选地，所述避光反应的温度为20-35℃，例如20℃、22℃、25℃、27℃、28℃、30℃、32℃、34℃或35℃等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述避光反应的时间为12-48h，例如12h、14h、18h、24h、30h、36h、40h或48h等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀E的摩尔比小于1:1，例如0.1:1、0.2:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为(0.5-0.9):1。
在本发明中，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的制备方法包括：将4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇进行反应制备得到。
优选地，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体(TCOdax)、剪切型反式环辛烯醇平面异构体(TCOdeq)、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体(TCOlax)或偶联型反式环辛烯醇平面异构体(TCOleq)中的任意一种或至少两种的组合。其结构如下图所示：
Figure GDA0003633440180000051
优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如四氢呋喃和乙醚的组合、乙醚和甲基叔丁基醚的组合、四氢呋喃和甲基叔丁基醚的组合等，其他任意的组合方式均可实现，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应体系中还包括碱。
优选地，所述碱包括三乙胺和/或吡啶。
优选地，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.8:1或2:1等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为1:1。
优选地，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.8:1或2:1等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为1:1。
优选地，所述反应的温度为25-35℃，例如25℃、28℃、29℃、30℃、32℃、33℃、34℃或35℃等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应的时间为12-48h，例如12h、14h、18h、24h、30h、36h、40h或48h等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
作为本发明的优选技术方案，所述MMAE前药的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将摩尔比为(1-2):1的反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯在溶剂中，碱存在下，25-35℃下反应12-48h，其中碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1，得到反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比小于1:1的反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与MMAE在溶剂中，催化剂存在下，20-35℃下避光反应12-48h，其中催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1，得到所述MMAE前药。
再一方面，本发明提供一种如上所述的单甲基澳瑞他汀E前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体。
再一方面，本发明提供一种如上所述的单甲基澳瑞他汀E前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地在应用时，肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体，其中剪切型TCO改性得到的MMAE前药用于前药激活策略，在体内快速特异性释放MMAE原药；偶联型TCO改性得到的MMAE前药可以在肿瘤原位制备缓释型MMAE纳米药物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)前药相比于MMAE原药，通过反式环辛烯醇的改性能够在空间结构上钝化MMAE的药物活性位点，其EC50为20-800nM左右，能够显著降低对细胞的毒性。
(2)本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)前药改性单元明确，当MMAE前药进入预先富集含有四嗪功能纳米组装体的肿瘤细胞后，会发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应，能够在癌细胞内快速特异性激活或作为缓释纳米药物。
(3)本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀E的制备方法操作简单，制备得到的MMAE前药具备高化学纯度以及较高的收率，收率可达到80％以上。
附图说明
图1是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀E前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)的质谱图；
图2是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀E前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)的质谱图；
图3是实施例3制得的单甲基澳瑞他汀E前药——偶联型TCO轴向异构体-MMAE(TCOlax-MMAE)的质谱图；
图4是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀E前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)、MMAE原药以及被激活的MMAE对宫颈癌细胞(HeLa细胞)的72小时毒性曲线图；
图5是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀E前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)、MMAE原药以及被激活的MMAE对人骨髓基质细胞(HS-5细胞)的72小时毒性曲线图；
图6是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀E前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)、MMAE原药以及被激活的MMAE对人正常子宫颈上皮细胞(HcerEpic细胞)的72小时毒性曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀E前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)，其结构如下所示：
Figure GDA0003633440180000081
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.2:1的剪切型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应20h得到剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.5:1的剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与MMAE在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.5:1，35℃避光反应24h得到MMAE前药；
(3)将制得的MMAE前药进行提纯得到精制产品，产率为85.5％。
对制得的MMAE前药用电喷雾-质谱(ESI-MS)法对其进行表征，结果为：C48H79N5O9，869.59，[M+H]+:870.59473。高分辨质谱图如图1和图2所示。
实施例2
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀E前药——剪切型TCO平面异构体-MMAE(TCOdeq-MMAE)，其结构如下所示：
Figure GDA0003633440180000082
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.4:1的剪切型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应48h得到剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.6:1的剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与MMAE在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.6:1，30℃避光反应24h得到MMAE前药；
(3)将制得的MMAE前药进行提纯得到精制产品，产率为86.1％。
实施例3
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀E前药——偶联型TCO轴向异构体-MMAE(TCOlax-MMAE)，其结构如下所示：
Figure GDA0003633440180000091
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.6:1的偶联型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应12h得到偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.7:1的偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与MMAE在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.7:1，30℃避光反应36h得到MMAE前药；
(3)将制得的MMAE前药进行提纯得到精制产品，产率为89.8％。
对制得的MMAE前药用电喷雾-质谱(ESI-MS)法对其进行表征，结果为：C48H79N5O9，869.59，[M+H]+:870.5，[M+Na]+:892.4。质谱表征图如图3所示。
实施例4
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀E前药——偶联型TCO平面异构体-MMAE(TCOleq-MMAE)，其结构如下所示：
Figure GDA0003633440180000101
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.8:1的偶联型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1.2:1，35℃反应12h得到偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.8:1的偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与MMAE在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.8:1，25℃避光反应48h得到MMAE前药；
(3)将制得的MMAE前药进行提纯得到精制产品，产率为85.4％。
实施例5
本实施例针对实施例1制得的剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)、MMAE原药以及预先富集四嗪的纳米组装体激活的MMAE，研究其分别对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的72小时毒性效果，具体方法如下：
将各种细胞按每孔约5000个细胞的密度分别接种在96孔板中。对于实施例1制得的MMAE前药TCOdax-MMAE和MMAE原药的毒性测试，分别加入200μL系列浓度的含实施例1制得的MMAE前药TCOdax-MMAE或MMAE原药的DMEM培养基，在37℃以及5％CO2的条件下孵育72h；对于预先富集四嗪的纳米组装体激活的MMAE前药，在孔板中预先加入100μL含500μM的NapFFYpK-Tz，在37℃以及5％CO2的条件下孵育6h，然后用PBS清洗，再加入200μL含实施例1制得的MMAE前药TCOdax-MMAE，继续在37℃以及5％CO2的条件下孵育72h。然后用MTT法检测细胞毒性。
其中，激活前药的激活开关四嗪化合物NapFFYpK-Tz能够靶向进入肿瘤细胞，通过酶催化超分子自组装进行富集，能够在肿瘤内快速特异性激活本发明所涉及的前药，其可参照相关专利文献201910218267.0中涉及的方法进行制备，示例性地可以为：通过固相合成法合多肽NapFFYpK，将摩尔比为1.2:1的NapFFYpK与Tz-NHS溶于二甲基甲酰胺中，添加N,N-二异丙基乙胺，其中N,N-二异丙基乙胺与Tz-NHS的摩尔比为2:1，25℃反应24h，得到NapFFYpK-Tz。将制得的NapFFYpK-Tz进行提纯得到精制产品，其结构如下所示：
Figure GDA0003633440180000111
统计结果如图4-图6所示(图4为剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)、MMAE原药以及被激活的MMAE对宫颈癌细胞(HeLa细胞)的72小时毒性曲线图，图5为剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)、MMAE原药以及被激活的MMAE对人骨髓基质细胞(HS-5细胞)的72小时毒性曲线图，图6为剪切型TCO轴向异构体-MMAE(TCOdax-MMAE)、MMAE原药以及被激活的MMAE对人正常子宫颈上皮细胞(HcerEpic细胞)的72小时毒性曲线图)。
由图4-图6可以看出：MMAE原药具有较大的细胞毒性，其对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的半最大效应浓度(EC50)为分别3.0nM、13nM、4.0nM；而前药TCOdax-MMAE对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的EC50为229nM、63.7nM、862.5nM，相比MMAE原药毒性分别降低76.3、4.9、215.6倍；而在预先富集四嗪的纳米组装体的条件下，前药TCOdax-MMAE在HeLa细胞中被有效激活，激活的MMAE前药又恢复了药物对细胞的毒性(EC50为8.0nM)；而在正常细胞HS-5细胞和HcerEpic细胞中，前药TCOdax-MMAE未被有效激活(EC50分别为2.6nM、22.9nM)。这表明本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀E前药能够显著降低原药MMAE对癌细胞和正常细胞的毒性，并在在预先富集四嗪的纳米组装体的癌细胞中有效激活MMAE前药，而正常细胞中不被激活。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种单甲基澳瑞他汀E前药及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (21)

1.一种单甲基澳瑞他汀E前药，其特征在于，所述单甲基澳瑞他汀E前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合：
Figure FDA0003697603180000011
所述单甲基澳瑞他汀E前药通过如下方法进行制备，所述方法包括以下步骤：将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀E进行避光反应得到所述单甲基澳瑞他汀E前药；
所述避光反应在催化剂催化的条件下进行；所述催化剂包括1-羟基苯并三唑；所述避光反应的温度为20-35℃；所述避光反应的时间为12-48h。
2.如权利要求1所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀E进行避光反应得到所述单甲基澳瑞他汀E前药；
所述避光反应在催化剂催化的条件下进行；所述催化剂包括1-羟基苯并三唑；所述避光反应的温度为20-35℃；所述避光反应的时间为12-48h。
3.如权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述避光反应在溶剂中进行。
4.如权利要求3所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水溶剂。
5.如权利要求3所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括二甲基甲酰胺。
6.如权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1。
7.如权利要求6所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比为(0.5-0.9):1。
8.如权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀E的摩尔比小于1:1。
9.如权利要求8所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀E的摩尔比为(0.5-0.9):1。
10.如权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的制备方法包括：将4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇进行反应制备得到。
11.如权利要求10所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体、剪切型反式环辛烯醇平面异构体、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体或偶联型反式环辛烯醇平面异构体中的任意一种或至少两种的组合。
12.如权利要求10所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
13.如权利要求10所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反应的体系中还包括碱。
14.如权利要求13所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述碱包括三乙胺和/或吡啶。
15.如权利要求13所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1。
16.如权利要求15所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1。
17.如权利要求10所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1。
18.如权利要求10所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25-35℃。
19.如权利要求10所述的单甲基澳瑞他汀E前药的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12-48h。
20.如权利要求1所述的单甲基澳瑞他汀E前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体。
21.如权利要求1所述的单甲基澳瑞他汀E前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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