CN113354657B - 一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用，所述Mytoxin A前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合。本发明所涉及的Mytoxin A前药相比于原药，能够在空间结构上钝化原药的药物活性位点，能够显著降低其对细胞的毒性，并能够选择性地在癌细胞中被激活。且其制备方法简单，制备得到的产物具备高化学纯度以及较高的收率。

Description

一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用，尤其涉及一种毒副作用低的Mytoxin A前药及其制备方法和应用。
背景技术
化疗药物通常具有较大的毒副作用，这限制了药物用量及其适用范围，进而导致癌症复发或转移。Mytoxin A是真菌的次级代谢产物，由于Mytoxin A具有较高的化学毒性，所以其药物副作用很大，通常导致具有较窄的药物治疗窗口。为了克服上述弊端，前药激活是一种有效的策略，将Mytoxin A原药经过化学结构修改制成Mytoxin A前药，前药具有较低的化学毒性，在体内经过化学或酶等作用分解释放出原药发挥药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又可以克服原药的毒副作用。
生物正交反应是指一类可以在活体细胞内进行并且对生命体本身不产生影响的化学反应。目前，基于反式环辛烯醇(TCO)和四嗪(Tetrazine)的逆电子需求的狄尔斯–阿尔德反应(Diels-Alder reaction)，反应速度快、特异性强，是一类发展迅速的生物正交反应，可以较好地适用于活体内前药激活策略。
目前现有技术中并没有一种很有效的针对Mytoxin A的改性策略，使其既能够保持或增强Mytoxin A原药的药效，又可以克服MytoxinA原药的毒副作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用，尤其提供一种毒副作用低的Mytoxin A前药及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种Mytoxin A前药，所述Mytoxin A前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合：
Figure BDA0002400904150000021
所述至少两种的组合例如式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物的组合、式(Ⅰ)化合物与式(Ⅲ)化合物的组合、式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
在本发明中，将式(Ⅰ)所示的化合物命名为剪切型TCO轴向异构体-Mytoxin A(或简称为TCOdax-Mytoxin A)；将式(Ⅱ)所示的化合物命名为剪切型TCO平面异构体-MytoxinA(或简称为TCOdeq-Mytoxin A)；将式(Ⅲ)所示的化合物命名为偶联型TCO轴向异构体-Mytoxin A(或简称为TCOlax-Mytoxin A)；将式(Ⅳ)所示的化合物命名为偶联型TCO平面异构体-Mytoxin A(或简称为TCOleq-MytoxinA)。
本发明所涉及的MytoxinA前药是将式(Ⅴ)所示的MytoxinA用反式环辛烯醇(TCO)进行改性得到的产物，其结构明确。当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，MytoxinA前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应。对于剪切型TCO改性得到的Mytoxin A前药，TCO被快速去除而释放原药Mytoxin A；对于偶联型TCO改性得到的Mytoxin A前药，TCO能够连接到纳米组装体而得到包含Mytoxin A的纳米药物，这种纳米药物逐渐被细胞降解而释放原药Mytoxin A，可以作为缓释型纳米药物。因此，本发明提供的Mytoxin A前药能够显著降低原药Mytoxin A对细胞的毒性，进而缓解化疗药物的毒副作用。
另一方面，本发明提供一种如上所述的Mytoxin A前药的制备方法，所述制备方法包括：
将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与式(Ⅴ)所示的Mytoxin A进行避光反应得到所述Mytoxin A前药；
Figure BDA0002400904150000041
本发明提供的制备方法操作简单，制备得到的MytoxinA前药具备高化学纯度以及较高的收率。本发明使用的改性单元反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化Mytoxin A的药物活性位点，并且在肿瘤内能够实现Mytoxin A前药的高效特异性激活或得到纳米缓释药物，实现安全有效的抗肿瘤效果。
优选地，所述避光反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂为无水溶剂。
优选地，所述溶剂包括二氯甲烷。
优选地，所述避光反应在催化剂催化的条件下进行。
优选地，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
优选地，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1，例如0.1:1、0.2:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为(0.1-0.5):1。
优选地，所述避光反应的温度为20-35℃，例如20℃、22℃、25℃、27℃、28℃、30℃、32℃、34℃或35℃等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述避光反应的时间为24-48h，例如24h、30h、36h、40h、42h、45h、46h或48h等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与MytoxinA的摩尔比小于1:1，例如0.1:1、0.2:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为(0.5-0.9):1。
在本发明中，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的制备方法包括：将4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇进行反应制备得到。
优选地，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体、剪切型反式环辛烯醇平面异构体、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体或偶联型反式环辛烯醇平面异构体中的任意一种或至少两种的组合。
所述剪切型反式环辛烯醇轴向异构体(TCOdax)、剪切型反式环辛烯醇平面异构体(TCOdeq)、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体(TCOlax)或偶联型反式环辛烯醇平面异构体(TCOleq)的结构如下所示：
Figure BDA0002400904150000051
优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如四氢呋喃和乙醚的组合、乙醚和甲基叔丁基醚的组合、四氢呋喃和甲基叔丁基醚的组合等，其他任意的组合方式均可实现，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应体系中还包括碱。
优选地，所述碱包括三乙胺和/或吡啶。
优选地，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.8:1或2:1等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为1:1。
优选地，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.8:1或2:1等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选为1:1。
优选地，所述反应的温度为25-35℃，例如25℃、28℃、29℃、30℃、32℃、33℃、34℃或35℃等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应的时间为12-48h，例如12h、14h、18h、24h、30h、36h、40h或48h等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
作为本发明的优选技术方案，所述Mytoxin A前药的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将摩尔比为(1-2):1的反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯在溶剂中，碱存在下，25-35℃反应12-48h得到反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯；其中碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1；
(2)将摩尔比小于1:1的反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与Mytoxin A在溶剂中，催化剂存在下，20-35℃避光反应24-48h得到Mytoxin A前药；其中催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1。
再一方面，本发明提供一种如上所述的Mytoxin A前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体。
再一方面，本发明提供如上所述的Mytoxin A前药、如上所述的Mytoxin A前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地，在应用时，剪切型TCO改性得到的Mytoxin A前药用于前药激活策略，在体内快速特异性释放MytoxinA原药；偶联型TCO改性得到的MytoxinA前药可以在肿瘤原位形成缓释型Mytoxin A纳米药物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所涉及的Mytoxin A前药相比于MytoxinA原药，通过使用反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化Mytoxin A的药物活性位点，其EC50为4-8nM左右，能够显著降低对细胞的毒性。
(2)本发明所涉及的Mytoxin A前药改性单元明确，当Mytoxin A前药进入预先富集含有四嗪功能纳米组装体的肿瘤细胞后，会发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应，能够在癌细胞内被快速特异性激活或形成缓释纳米药物。
(3)本发明所涉及的Mytoxin A前药的制备方法操作简单，制备得到的Mytoxin A前药具备高化学纯度以及较高的收率，收率可达到80％以上。
附图说明
图1是实施例1制得的Mytoxin A前药的质谱表征图；
图2是实施例1制得的Mytoxin A前药、Mytoxin A原药和Mytoxin A激活药对宫颈癌细胞(HeLa细胞)的72小时毒性曲线图；
图3是实施例1制得的Mytoxin A前药、Mytoxin A原药和Mytoxin A激活药对人骨髓基质细胞(HS-5细胞)的72小时毒性曲线图；
图4是实施例1制得的Mytoxin A前药、Mytoxin A原药和Mytoxin A激活药对人正常子宫颈上皮细胞(HcerEpic细胞)的72小时毒性曲线图；
图5是Mytoxin A原药与Mytoxin A激活药治疗窗口计算结果统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种Mytoxin A前药——剪切型TCO轴向异构体-Mytoxin A(或简称为TCOdax-Mytoxin A)，其结构如下所示：
Figure BDA0002400904150000081
具体反应式如下所示：
Figure BDA0002400904150000082
具体制备过程如下：
(1)将摩尔比为1.2:1的剪切型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应20h，得到剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.9:1的剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与Mytoxin A在二氯甲烷中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，其中DMAP与剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.1:1，25℃避光反应48h得到Mytoxin A前药；
(3)将制得的剪切型TCO轴向异构体改性的Mytoxin A前药进行提纯得到精制产品，产率为89.6％。
对制得的Mytoxin A前药用电喷雾-质谱(ESI-MS)法对其进行表征，结果为：C38H48NO12，696.31；[M+Na]+:719.30406。质谱图如图1所示，表明该Mytoxin A前药被成功制备。
实施例2
本实施例提供一种Mytoxin A前药——剪切型TCO平面异构体-Mytoxin A(或简称为TCOdeq-Mytoxin A)，其结构如下所示：
Figure BDA0002400904150000091
具体反应式如下所示：
Figure BDA0002400904150000101
具体制备过程如下：
(1)将摩尔比为1.4:1的剪切型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，20℃反应48h得到剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.8:1的剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与Mytoxin A在二氯甲烷中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，其中DMAP与剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.2:1，30℃避光反应42h得到Mytoxin A前药；
(3)将制得的剪切型TCO平面异构体改性的Mytoxin A前药进行提纯得到精制产品，产率为88.5％。
实施例3
本实施例提供一种MytoxinA前药——偶联型TCO轴向异构体-Mytoxin A(或简称为TCOlax-Mytoxin A)，其结构如下所示：
Figure BDA0002400904150000111
具体反应式如下所示：
Figure BDA0002400904150000112
具体制备过程如下：
(1)将摩尔比为1.6:1的偶联型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应12h得到偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.7:1的偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与Mytoxin A在二氯甲烷中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，其中DMAP与偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.3:1，35℃避光反应36h得到Mytoxin A前药；
(3)将制得的偶联型TCO轴向异构体改性的Mytoxin A前药进行提纯得到精制产品，产率为86.7％。
实施例4
本实施例提供一种Mytoxin A前药——偶联型TCO平面异构体-Mytoxin A(或简称为TCOleq-Mytoxin A)，其结构如下所示：
Figure BDA0002400904150000121
具体反应式如下所示：
Figure BDA0002400904150000122
具体制备过程如下：
(1)将摩尔比为1.8:1的偶联型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1.2:1，35℃反应12h得到偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.6:1的偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与Mytoxin A在二氯甲烷中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，其中DMAP与偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.4:1，35℃避光反应30h得到Mytoxin A前药；
(3)将制得的偶联型TCO平面异构体改性的Mytoxin A前药进行提纯得到精制产品，产率为81.5％。
应用例1
本应用例针对实施例1制得的剪切型TCO轴向异构体-Mytoxin A(TCOdax-MytoxinA)、Mytoxin A原药以及预先富集四嗪的纳米组装体激活的Mytoxin A前药，研究其分别对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的72小时毒性效果，具体方法如下：
将细胞按每孔约5000个细胞的密度接种在96孔板中，对于实施例1制得的MytoxinA前药TCOdax-Mytoxin A和Mytoxin A原药的毒性，分别加入200μL含实施例1制得的MytoxinA前药TCOdax-Mytoxin A或Mytoxin A原药的DMEM培养基，在37℃以及5％CO2的条件下孵育72h；对于预先富集四嗪的纳米组装体激活的Mytoxin A前药，预先加入100μL含500μM的NapFFYpK-Tz，在37℃以及5％CO2的条件下孵育6h，然后用PBS清洗，再加入200μL含实施例1制得的Mytoxin A前药TCOdax-Mytoxin A，继续在37℃以及5％CO2的条件下孵育72h。然后用MTT法检测细胞毒性。
其中，激活前药的激活开关四嗪化合物NapFFYpK-Tz能够靶向进入肿瘤细胞，通过酶介导的自组装进行富集，能够在肿瘤内快速特异性激活本发明所涉及的前药，其可参照相关专利文献201910218267.0中涉及的方法进行制备，示例性地可以为：通过固相合成法合多肽NapFFYpK，将摩尔比为1.2:1的NapFFYpK与Tz-NHS溶于二甲基甲酰胺中，添加N,N-二异丙基乙胺，其中N,N-二异丙基乙胺与Tz-NHS的摩尔比为2:1，25℃反应24h，得到NapFFYpK-Tz。将制得的NapFFYpK-Tz进行提纯得到精制产品，其结构如下所示：
Figure BDA0002400904150000141
统计结果如图2-图4所示(图2为实施例1制得的Mytoxin A前药、Mytoxin A原药和Mytoxin A激活药对宫颈癌细胞(HeLa细胞)的72小时毒性曲线图，图3为实施例1制得的Mytoxin A前药、Mytoxin A原药和Mytoxin A激活药对人骨髓基质细胞(HS-5细胞)的72小时毒性曲线图，图4为实施例1制得的Mytoxin A前药、Mytoxin A原药和Mytoxin A激活药对人正常子宫颈上皮细胞(HcerEpic细胞)的72小时毒性曲线图)。
由图2-图4可以看出：Mytoxin A原药具有较大的细胞毒性，其对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的半最大效应浓度(EC50)为分别2.91nM、1.21nM、1.21nM；而实施例1制得的前药TCOdax-Mytoxin A对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的EC50为6.88nM、4.30nM、7.93nM，相比Mytoxin A原药毒性分别降低2.4、3.3、6.6倍；而在预先富集四嗪的纳米组装体的条件下，前药TCOdax-MytoxinA在HeLa细胞中被有效激活，激活的Mytoxin A前药又恢复了药物对细胞的毒性(EC50为3.96nM)；而在正常细胞HS-5细胞和HcerEpic细胞中，前药TCOdax-Mytoxin A未被有效激活(EC50分别为3.28nM、5.76nM)。这表明该本发明的反式环辛烯醇改性Mytoxin A前药TCOdax-Mytoxin A能够显著降低原药Mytoxin A对癌细胞和正常细胞的毒性，并在在预先富集四嗪的纳米组装体的癌细胞中有效激活Mytoxin A前药，而正常细胞中不被激活。
治疗窗口计算结果如图5所示，由图5可知：Mytoxin A原药具有较小的治疗窗口，以正常HS-5细胞比HeLa细胞和正常HcerEpic细胞比HeLa细胞分别为0.414、0.413。而激活的Mytoxin A原药显著扩大治疗窗口，以正常HS-5细胞比HeLa细胞和正常HcerEpic细胞比HeLa细胞分别为0.828、1.454。治疗窗口分别提高2倍、3.5倍。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (26)

1.一种Mytoxin A前药，其特征在于，所述Mytoxin A前药为式(Ⅰ)所示的化合物：
Figure FDA0003786450720000011
2.如权利要求1所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与式(Ⅴ)所示的Mytoxin A进行避光反应得到所述Mytoxin A前药；
Figure FDA0003786450720000012
3.如权利要求2所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述避光反应在溶剂中进行。
4.如权利要求3所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水溶剂。
5.如权利要求3所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求2所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述避光反应在催化剂催化的条件下进行。
7.如权利要求6所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
8.如权利要求6所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1。
9.如权利要求6所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比为(0.1-0.5):1。
10.如权利要求2所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述避光反应的温度为20-35℃。
11.如权利要求2所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述避光反应的时间为24-48h。
12.如权利要求2所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与Mytoxin A的摩尔比小于1:1。
13.如权利要求2所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与Mytoxin A的摩尔比为(0.5-0.9):1。
14.如权利要求2所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的制备方法包括：将4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇进行反应制备得到。
15.如权利要求14所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇为剪切型反式环辛烯醇轴向异构体。
16.如权利要求14所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
17.如权利要求14所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反应体系中还包括碱。
18.如权利要求17所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺和/或吡啶。
19.如权利要求17所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1。
20.如权利要求17所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1。
21.如权利要求14所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1。
22.如权利要求14所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1。
23.如权利要求14所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25-35℃。
24.如权利要求14所述的Mytoxin A前药的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12-48h。
25.如权利要求1所述的Mytoxin A前药的药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的Mytoxin A前药、如权利要求25所述的Mytoxin A前药的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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