KR20200011972A - 멀티바이오틱제 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

멀티바이오틱제 및 이를 사용하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200011972A
KR20200011972A KR1020197038304A KR20197038304A KR20200011972A KR 20200011972 A KR20200011972 A KR 20200011972A KR 1020197038304 A KR1020197038304 A KR 1020197038304A KR 20197038304 A KR20197038304 A KR 20197038304A KR 20200011972 A KR20200011972 A KR 20200011972A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acyl
acid
core
alcohol
multibiotic
Prior art date
Application number
KR1020197038304A
Other languages
English (en)
Inventor
주니어 존 패트릭 케이시
데이비드 베리
알프레도 카스트로
스티븐 제이. 테일러
페르디난드 이. 마사리
존 프라우드풋
엘리야 보가르트
티모시 에프. 브릭스
Original Assignee
플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. filed Critical 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크.
Publication of KR20200011972A publication Critical patent/KR20200011972A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

멀티바이오틱제가 개시되어 있다. 멀티바이오틱제는 생체내에서 분열 가능한 결합을 통해 연결된 둘 이상의 모이어티를 함유할 수 있다. 생체내에서 분열 가능한 결합은 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커일 수 있다. 모이어티는 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실일 수 있다. 또한, 멀티바이오틱제를 함유한 조성물, 및 멀티바이오틱제를 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

멀티바이오틱제 및 이를 사용하는 방법
본 발명은 예를 들어, 생분해성 결합을 통해 연결된, 둘 이상의 모이어티를 함유한 멀티바이오틱제(multibiotic agent)에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 멀티바이오틱제를 함유한 조성물, 및 멀티바이오틱제를 사용하는 방법을 특징으로 한다.
포유류 미생물군(mammalian microbiota)은 포유류 숙주계(mammalian host system)와 양방향 소통에 관여할 수 있다. 포유류 미생물군을 이용한 치료법이 지금까지 활성제로서의 프로바이오틱스(probiotics)(예를 들어, 살아 있는 미생물)에 주로 초점을 맞추고 있지만, 양방향 소통을 활용하는 소분자는 대체로 충분히 활용되지 않고 있다.
포유류 숙주계와 포유류 미생물군 간의 양방향 소통을 활용하는 약제 및 기능식품 적용을 위한 소분자 기반 방법이 요구되고 있다.
일반적으로, 본 발명은 인간 건강을 조절하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 포유류 미생물군과 포유류 숙주계 간의 기존 양방향 소통 연결을 활용하기 위하여 숙주의 생리학적 구획(physiologic compartment)을 타겟화하는 것을 사용할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 제공한다. 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 생체내에서 가수분해 가능한 결합 중 적어도 하나가 에스테르 결합인 경우에, 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실)를 포함한다. 특정 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 생체내에서 가수분해 가능한 결합 중 적어도 하나가 아미드 결합인 경우에, 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실)를 포함한다. 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 생체내에서 가수분해 가능한 결합 중 적어도 하나가 아조 결합인 경우에, 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 생체내에서 가수분해 가능한 결합 중 적어도 하나가 아조 결합인 경우에, 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 생체내에서 가수분해 가능한 결합 중 적어도 하나가 글리코사이드 결합인 경우에, 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실)를 포함한다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 생체내에서 가수분해 가능한 결합 중 적어도 하나가 카보네이트 링커인 경우에, 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실)를 포함한다. 특정 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 생체내에서 가수분해 가능한 결합 중 적어도 하나가 카바메이트 링커인 경우에, 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상의 모이어티(예를 들어, 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실)를 포함한다.
본 발명의 멀티바이오틱제에서, 알코올 코어는 생체내에서 가수분해 가능한 결합(들)을 통해 아실, 다른 알코올 코어, 및 아민 코어 중 하나 이상에 공유 결합되며; 아민 코어는 생체내에서 가수분해 가능한 결합(들)을 통해 아실, 알코올 코어, 및 다른 아민 코어 중 하나 이상에 공유 결합되며; 아실은 생체내에서 가수분해 가능한 결합(들)을 통해 알코올 코어 및 아민 코어 중 하나 이상에 공유 결합된다. 알코올 코어가 다른 알코올 코어에 연결될 때, 연결은 카보네이트 링커이다. 알코올 코어가 아민 코어에 연결될 때, 연결은 아미드 결합 또는 카바메이트 링커이다. 알코올 코어가 아실에 연결될 때, 연결은 에스테르 결합이다. 아민 코어가 다른 아민 코어에 연결될 때, 연결은 아조 결합이다. 아민 코어가 아실에 연결될 때, 연결은 아미드 결합이다. 멀티바이오틱제가 다른 알코올 코어에 연결된 탄수화물 또는 이의 올리고머를 포함할 때, 연결은 글리코사이드 결합이다.
특정 구현예에서, 멀티바이오틱제는 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커 중 하나 이상에 의해 연결된 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 세 개 이상의 생물학적 활성 모이어티를 독립적으로 함유한다. 특정 구현예에서, 적어도 세 개의 생물학적 활성 모이어티는 상이하다.
다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 분열 가능한 하나 이상의 아조 결합을 통해 서로 결합된 둘 이상의 모이어티를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 모이어티 중 하나가 아조 결합을 통해 다른 모이어티에 결합된 메살라민일 때, 아조 결합을 통해 메살라민에 결합된 다른 모이어티는 아미노산, 아미노산 대사물, 폴리아민, 글루타티온, 또는 폴산이다.
일부 구현예에서, 각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 플라보노이드, 비타민, 리그난, 페놀성 피토케미컬(phenolic phytochemical), 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머, 캡시노이드, 케톤체, 사전-케톤체, β-하이드록시카복실레이트, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 메살라민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 장쇄 알코올, 하이드록시신남산 에스테르, 카테킨 폴리페놀, 또는 텔로머라제 활성제이다. 특정 구현예에서, 각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 항고혈당 비구아니드, 비타민, 메살라민, 글루타티온, 또는 폴리아민이다. 특정 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 메살라민 아실, 폴리아민 아실, 또는 피콜리네이트 아실이다.
다른 구현예에서, 각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 비타민, 리그난, 플라보노이드, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 캡시노이드, β-하이드록시알카노에이트, 케톤체, 사전-케톤체, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 메살라민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 하이드록시신남산 에스테르, 또는 텔로머라제 활성제이다. 또 다른 구현예에서, 각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 항고혈당 비구아니드, 비타민, 메살라민, 글루타티온, 또는 폴리아민이다. 또 다른 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드로카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 메살라민 아실, 폴리아민 아실, 또는 피콜리네이트 아실이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어가 메살리민일 때, 아실은 C4-C8 알카노일이 아니다.
특정 구현예에서, 각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 비-카테킨 플라보노이드, 비타민, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 4-메톡시레스베라트롤, 캡시노이드, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 텔로머라제 활성제, 메살라민, 또는 β-하이드록시알카노에이트이다. 일부 구현예에서, 각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 비타민, 메살라민, 또는 폴리아민이다. 특정 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 또는 피콜리네이트 아실이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 아라비노스, 자일로스, 갈락토스, 리보스, 또는 글루코시놀레이트, 또는 이의 올리고머; 또는 락툴로스, 트레할로스, 또는 히알루론산이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어가 메살리민일 때, 아실은 C4-C8 알카노일이 아니다.
특정 구현예에서, 각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 비-카테킨 플라보노이드, 비타민, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 스틸베노이드, 캡시노이드, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 텔로머라제 활성제, 메살라민, 또는 β-하이드록시카복실레이트이다. 일부 구현예에서, 각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 비타민, 메살라민, 또는 폴리아민이다. 특정 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 또는 피콜리네이트 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산은 포화 중쇄 지방산, 포화 장쇄 지방산, 또는 불포화 지방산이다.
일부 구현예에서, 알코올 코어는 탄수화물 또는 이의 올리고머(예를 들어, 아라비노스, 자일로스, 프룩토스, 갈락토스, 리보스, 글루코시놀레이트, 또는 이의 올리고머; 또는 락툴로스, 히알루론산, 또는 트레할로스)이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 플라보노이드(예를 들어, 아피게닌, 나린게닌, 제니스테인, 케르세틴, 루테올린, 다이드제인, 에쿠올, 또는 헤스페레틴)이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머(예를 들어, 레스베라트롤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 4-메톡시레스베라트롤, 또는 비니페린(예를 들어, α-비니페린, β-비니페린, γ-비니페린, δ-비니페린, 또는 ε-비니페린))이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 장쇄 알코올(예를 들어, 폴리코사놀)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 β-하이드록시카복실레이트(예를 들어, 카니틴 또는 β-하이드록시알카노에이트)이다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 아실은 지방산 아실(예를 들어, 단쇄 지방산 아실, 중쇄 지방산 아실, 또는 장쇄 지방산 아실)이다. 특정 구현예에서, 지방산 아실은 포화 지방산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 불포화 지방산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 지방산 아실은 단쇄 지방산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 단쇄 지방산 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 숙시닐, 또는 숙신-디-일이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 중쇄 지방산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 중쇄 지방산 아실은 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 또는 도데카노일이다. 또 다른 구현예에서, 지방산 아실은 장쇄 지방산 아실이다. 일부 구현예에서, 지방산 아실은 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 도코사노일, 테트라코사노일, 헥사코사노일, 에이코사펜타에노일, 도코사헥사에노일, 푸니실, 아라키도닐, 디호모-γ-리놀레닐, 도코사펜타노일, 리놀레일, 또는 α-리놀레닐이다.
특정 구현예에서, 알코올 코어는 β-하이드록시부티레이트이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 담즙산(예를 들어, 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산)이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 비타민(예를 들어, 아스코르브산, 레티노산, 비타민 B5, 비타민 D2, 비타민 D3, 또는 비타민 E)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 리그난(예를 들어, 엔테로디올, 엔테로락톤, 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 페놀성 피토케미컬(예를 들어, 펜알킬, 고시폴, 비타민 E, 엘라그산, 또는 엘라그산 유사체)이다. 일부 구현예에서, 알코올 코어는 핵산이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 카로티노이드(예를 들어, 푸코산틴, 루테인, 제악산틴, 또는 아스탁산틴)이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 커큐미노이드(예를 들어, 커큐민)이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 캡시노이드(예를 들어, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 또는 노르디하이드로캡시에이트)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 에제티미브이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 시티콜린이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 항진균제(예를 들어, 에키노칸딘(예를 들어, 카스포펀진, 미카펀진, 또는 아니둘라펀진))이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 아미노산 대사물(예를 들어, 티라민)이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 아미노 알코올(예를 들어, 콜린, 메살라민, 또는 에페드린)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 텔로머라제 활성제이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 올레아놀레이트 또는 우르솔산인 펜타시클릭 트리테르페노이드이다. 일부 구현예에서, 알코올 코어는 하이드록시신남산 에스테르(예를 들어, 클로로겐산)이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 케톤체(예를 들어, 아세토아세테이트 또는 β-하이드록시부티레이트)이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 β-하이드록시부티레이트이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 시티콜린이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 플라보노이드(예를 들어, 아피게닌, 나린게닌, 제니스테인, 케르세틴, 루테올린, 다이드제인, 에쿠올, 또는 헤스페레틴)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 무수당 알코올(예를 들어, 소르비탄 또는 이소소르비드)이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 당 알코올(예를 들어, 이노시톨 또는 에리스리톨)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 당산(예를 들어, 글루콘산)이다.
또 다른 구현예에서, 아민 코어는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 오르니틴, 시트룰린, 아미노벤조산, 또는 타우린)이다. 일부 구현예에서, 아민 코어는 아미노산 대사물(예를 들어, 티라민, 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산)이다. 특정 구현예에서, 아민 코어는 메살라민 또는 에페드린인 아미노 알코올이다. 특정 구현예에서, 아민 코어는 에키노칸딘(예를 들어, 카스포펀진)인 항진균제이다. 다른 구현예에서, 아민 코어는 항고혈당 비구아니드(예를 들어, 메트포르민)이다. 또 다른 구현예에서, 아민 코어는 글루타티온이다. 또 다른 구현예에서, 아민 코어는 메살라민이다. 다른 구현예에서, 아민 코어는 폴리아민(예를 들어, 푸트레신, 스페르미딘, 써모스페르민, 디아미노프로판, N-카바모일푸트레신, 카다베린, 호모스페르미딘, 노르스페르민, 카복시노르스페르미딘, 카복시스페르미딘, 노르스페르미딘, 스페르민, 또는 아그마틴)이다.
특정 구현예에서, 아실은 아미노산 아실(예를 들어, 알라닌 아실, 아르기닌 아실, 아스파라긴 아실, 아스파르트산 아실, 시스테인 아실, 글루탐산 아실, 글루타민 아실, 글리신 아실, 히스티딘 아실, 이소류신 아실, 류신 아실, 라이신 아실, 메티오닌 아실, 페닐알라닌 아실, 프롤린 아실, 셀레노시스테인 아실, 세린 아실, 트레오닌 아실, 티로신 아실, 트립토판 아실, 오르니틴 아실, 시트룰린 아실, 또는 아미노벤조산 아실)이다. 특정 구현예에서, 아실은 담즙산 아실(예를 들어, 케노데옥시콜산 아실, 콜산 아실, 데옥시콜산 아실, 글리코콜산 아실, 글리코케노데옥시콜산 아실, 리토콜산 아실, 타우로콜산 아실, 타우로케노데옥시콜산 아실, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산)이다. 일부 구현예에서, 아실은 사전-케톤체 아실(예를 들어, 구조
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
의 사전-케톤체)이다. 다른 구현예에서, 아실은 아미노산 대사물 아실(예를 들어, 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 β-하이드록시카복실레이트 아실(예를 들어, β-하이드록시부티레이트 아실 또는 카니틴 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 하이드록시신남산 아실(예를 들어, 클로로겐산 아실)이다. 특정 구현예에서, 아실은 페놀성 피토케미컬 아실(예를 들어, 엘라그산 또는 엘라그산 유사체)이다. 다른 구현예에서, 아실은 펜알킬(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)인 페놀성 피토케미컬이다. 특정 구현예에서, 아실은 비타민 아실(예를 들어, 레티노산 아실, 비타민 B5 아실, 폴산 아실, 또는 니아신 아실)이다. 일부 구현예에서, 아실은 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실(예를 들어, 우르솔산 아실 또는 올레아놀레이트 아실)이다. 다른 구현예에서, 아실은 글루타티온 아실이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 α-리포산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 피콜리네이트 아실이다. 다른 구현예에서, 아실은 당산 아실(예를 들어, 글루콘산 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 메살라민 아실이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 폴리아민 아실(예를 들어, 카복시노르스페르미딘 또는 카복시스페르미딘)이다.
일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 인간 미생물군에 의해 실질적으로 활성화될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 심혈관 장애에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 마커 각각은 독립적으로, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 지질, 지질단백질 a(LPa), 아포지질단백질 C3(Apo-C3)의 수준, 또는 혈압 측정이다. 특정 구현예에서, 본 방법은 심혈관 장애를 치료하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 심혈관 건강 이익(cardiovascular health benefit)을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노 알코올, 항진균제, 담즙산, β-하이드록시카복실레이트, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 카로티노이드, 스틸베노이드, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 장쇄 알코올, 당 알코올, 무수당 알코올, 당산, 또는 비타민인 알코올 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 심혈관 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산, 아미노산 대사물, 항진균제, 항고혈당 비구아니드, 폴리아민, 또는 비타민인 아민 코어를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 심혈관 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 아실, 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 페놀성 피토케미컬 아실(예를 들어, 펜알킬 아실 또는 엘라그산의 아실 또는 이의 유사체), 당산 아실, 또는 비타민 아실인 아실을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 아미노 알코올은 콜린이다. 또 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 또 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트는 카니틴이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 일부 구현예에서, 카로티노이드는 아스탁산틴, 루테인, 또는 제산틴이다. 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 카테킨, 제니스테인, 케르세틴, 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 또 다른 구현예에서, 장쇄 알코올은 폴리코사놀이다. 일부 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시스레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(바람직하게, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(바람직하게, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 다른 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 또 다른 구현예에서, 무수당 알코올은 소르비탄 또는 이소소르비드이다. 또 다른 구현예에서, 당산은 글루콘산(예를 들어, D-글루콘산)이다.
특정 구현예에서, 아미노산은 아르기닌이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다. 일부 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 아니둘라펀진)이다. 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 또 다른 구현예에서, 폴리아민은 스페르미딘이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 폴산이다.
일부 구현예에서, 아미노산 아실은 아르기닌이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 특정 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 리놀레산 아실이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 카니틴 아실이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(바람직하게, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 산은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(바람직하게, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 특정 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다. 다른 구현예에서, 비타민 아실은 비타민 B5 아실, 폴레이트 아실, 또는 니아신 아실이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에 유효량의, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체의 인슐린 감수성을 증가시키거나 대상체에서 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하거나 대상체에서 당뇨병의 하나 이상의 증상을 개선시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 글리코사이드 결합, 아조 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 인슐린 감수성을 증가시키는 데 유용한 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 담즙산, 비타민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 카로티노이드, 카테킨 폴리페놀, 아미노 알코올, 커큐미노이드, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 캡시노이드, 하이드록시신남산 에스테르, 또는 β-하이드록시카복실레이트인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 인슐린 감수성을 증가시키는 데 유용한 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물, 항고혈당 비구아니드, 또는 항진균제인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인슐린 감수성을 증가시키는 데 유용한 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, α-리포산 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, 페놀성 피토케미컬 아실(예를 들어, 펜알킬 아실 또는 엘라그산 아실 또는 이의 유사체), 피콜리네이트 아실, 당산 아실, 또는 비타민 아실인 아실을 포함한다.
일부 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 특정 구현예에서, 무수당 알코올은 소르비탄 또는 이소소르비드이다. 다른 구현예에서, 당 알코올은 에리스리톨 또는 이노시톨이다. 또 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5 또는 비타민 D3이다. 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 우르솔산이다. 또 다른 구현예에서, 카로티노이드는 푸코산틴 또는 아스탁산틴이다. 또 다른 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 일부 구현예에서, 아미노 알코올은 에페드린이다. 특정 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 특정의 다른 구현예에서, 당산은 글루콘산이다. 특정 구현예에서, 플라보노이드는 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 다른 구현예에서, 리그난은 세코이소라리시레시놀, 피노레시놀, 라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 또 다른 구현예에서, 캡시노이드는 캡시에이트이다. 또 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르는 클로로겐산이다. 일부 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트는 카니틴이다.
특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다. 특정 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 카스포펀진)이다.
특정 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 일부 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 에이코사펜탄산 아실, 도코사헥사엔산 아실, 푸니크산 아실, 또는 α-리놀렌산 아실이다. 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 카니틴 아실이다. 또 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실은 우르솔산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르 아실은 클로로겐산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 특정 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다. 특정 구현예에서, 비타민 아실은 비타민 B5 아실이다.
또 다른 구현예에서, 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 것은 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 증가시키는 것이며, 여기서, 마커 각각은 독립적으로, 인슐린 수준, GLP-1의 수준, 또는 PYY의 수준이다. 또 다른 구현예에서, 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 것은 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 감소시키는 것이며, 여기서, 마커 각각은 독립적으로, 혈당 수준 또는 헤모글로빈 A1c 수준이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 말초 통증, 무감각, 또는 신경병성 증상인 당뇨병의 증상을 개선하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 방법은 대상체에서 당뇨병을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준의 조절을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 커큐미노이드, 플라보노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 당 알코올, 비타민, 또는 메살라민인 알코올 코어를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 커큐미노이드, 플라보노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 당 알코올, 비타민, 메살라민, 케톤체, 또는 사전-케톤체인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 아미노산 대사물 또는 메살라민인 아민 코어를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 아미노산 대사물 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 또는 메살라민 아실인 아실을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 아미노산 대사물 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 메살라민 아실, 케톤체 아실, 또는 사전-케톤체 아실인 아실을 포함한다.
일부 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 트레할로스 또는 리보스이다. 또 다른 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 헤스페레틴, 다이드제인, 또는 루테올린이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 특정 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5이다.
특정 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
특정 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 또는 이소발레릴이다. 또 다른 구현예에서, 비타민 아실은 레티노산 아실 또는 비타민 B5 아실이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다.
일부 구현예에서, 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 것은 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 증가시키는 것이며, 여기서, 각 마커는 독립적으로, 장 운동성, Treg 분화, 또는 점액 분비이다. 특정 구현예에서, 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 것은 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 감소시키는 것이며, 여기서, 각 마커는 독립적으로, 복부 통증, 위장 염증, 위장 투과성, 위장 출혈, 장 운동성, 또는 배변 횟수이다. 특정 구현예에서, 위장 염증은 상부 장관(upper intestine), 맹장, 회장, 결장, 또는 직장의 염증이다. 다른 구현예에서, 투여는 위장 점막 건강을 회복시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 방법은 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 변비(예를 들어, 신경퇴행성 질병(예를 들어, 파킨슨병)에 대해 2차적인 변비)의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 변비(예를 들어, 신경퇴행성 질병(예를 들어, 파킨슨병)에 대해 2차적인 변비)를 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 커큐미노이드, 플라보노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 당 알코올, 비타민, 또는 메살라민인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 아미노산 대사물 또는 메살라민인 아민 코어를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 아미노산 대사물 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 또는 메살라민 아실인 아실을 포함한다.
일부 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 트레할로스 또는 리보스이다. 또 다른 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 헤스페레틴, 다이드제인, 또는 루테올린이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 특정 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5이다.
특정 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
특정 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 또는 이소발레릴이다. 또 다른 구현예에서, 비타민 아실은 레티노산 아실 또는 비타민 B5 아실이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 장 운동성, 점액 분비, 및 배변 횟수 중 하나 이상을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본 방법은 복부 통증, 위장 염증, 위장 투과성, 및 위장 출혈 중 하나 이상을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위장 염증은 상부 장관, 맹장, 회장, 결장, 또는 직장의 염증이다. 다른 구현예에서, 투여는 위장 점막 건강을 회복시킨다.
다른 양태에서, 본 발명은 감염성 질병의 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 감염성 질병을 개선시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 항-감염성 질병 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 아미노산 대사물, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 또는 당 알코올인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 항-감염성 질병 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 항고혈당 비구아니드, 또는 아미노산 대사물인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 항-감염성 질병 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물 아실, 지방산 아실, 또는 페놀성 피토케미컬 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 일부 구현예에서, 플라보노이드는 다이드제인 또는 루테올린이다. 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 또 다른 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 또 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
일부 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 도코사노일, 테트라코사노일, 또는 헥사코사노일이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다.
또 다른 구현예에서, 감염성 질병은 칸디다 감염증 또는 C. 디피실 감염증이다. 일부 구현예에서, 감염성 질병은 질 효모 감염증이다. 특정 구현예에서, 투여는 칸디다 CFU 총수를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 칸디다 CFU 총수는 위장, 점막, 경구, 또는 상피 총수이다. 다른 구현예에서, 본 방법은 감염성 질병을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 근육 성장의 촉진을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 근육 성장을 촉진시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 성장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 무수당 알코올, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 당 알코올, 당산, 담즙산, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 비타민, 또는 펜타시클릭 트리테르페노이드인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 성장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 아미노산 대사물, 항진균제, 폴리아민, 또는 비타민인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 성장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 아미노산 아실, 아미노산 대사물 아실, 또는 당산 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 일부 구현예에서, 무수당 알코올은 소르비탄 또는 이소소르비드이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 또 다른 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 또 다른 구현예에서, 당산은 글루콘산이다. 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 또 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 특정 구현예에서, 스틸베노이드는 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5, 비타민 D2, 또는 비타민 E이다. 또 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 우르솔산이다. 일부 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
일부 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 특정 구현예에서, 지방산 아실은 에이코사펜타엔산 아실 또는 도코사헥사엔산 아실이다. 특정 구현예에서, 비타민 아실은 비타민 B5 아실이다. 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실은 우르솔산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 아실은 오르니틴 아실 또는 시트룰린 아실이다. 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다.
다른 양태에서, 본 발명은 근육 질량의 증가 또는 비만에 대한 하나 이상의 마커의 감소를 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 근육 질량을 증가시키거나 비만에 대한 하나 이상의 마커를 감소시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 질량-증가 건강 이익 및/또는 비만 마커(들) 감소 효과를 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산, 플라보노이드, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 카테킨 폴리페놀, 아미노 알코올, 커큐미노이드, 카로티노이드, 리그난, 스틸베노이드, 페놀성 피토케미컬, 당 알코올, 하이드록시신남산 에스테르, β-하이드록시카복실레이트, 케톤체, 또는 사전-케톤체인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 질량-증가 건강 이익 및/또는 비만 마커(들) 감소 효과를 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 항진균제, 또는 아미노산 대사물인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 질량-증가 건강 이익 및/또는 비만 마커(들) 감소 효과를 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 카테킨 폴리페놀 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 아미노 알코올 아실, 아미노산 대사물 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 또는 사전-케톤체 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 담즙산은 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 플라보노이드는 아피게닌, 나린게닌, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 일부 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 우르솔산이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 다른 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 또 다른 구현예에서, 아미노 알코올은 에페드린이다. 또 다른 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 다른 구현예에서, 카로티노이드는 아스탁산틴이다. 또 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 특정 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르는 클로로겐산이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트는 β-하이드록시부티레이트이다. 다른 구현예에서, 사전-케톤체는 부탄-1,3-디올 또는 4-하이드록시부탄-2-온이다. 또 다른 구현예에서, 케톤체는 β-하이드록시부티레이트이다. 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 또 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸신(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
일부 구현예에서, 담즙산 아실은 케노데옥시콜산 아실, 콜산 아실, 데옥시콜산 아실, 글리코콜산 아실, 글리코케노데옥시콜산 아실, 리토콜산 아실, 타우로콜산 아실, 타우로케노데옥시콜산 아실, 하이오데옥시콜산 아실, 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 특정 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실은 우르솔산 아실이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 옥타노일, 데카노일, 에이코사펜타에노일, 도코사헥사에노일, 푸니크산 아실, 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 숙신-디일, 또는 α-리놀렌산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 중쇄 지방산 아실(예를 들어, 옥타노일 또는 데카노일)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르 아실은 클로로겐산 아실이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 β-하이드록시부티레이트 아실이다. 또 다른 구현예에서, 케톤체 아실은 β-하이드록시부티레이트 아실이다. 일부 구현예에서, 사전-케톤체 아실은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이다.
특정 구현예에서, 비만에 대한 각 마커는 독립적으로, 총 지방 백분율, 세포 지방증, 체중 증가율, 복부 지방량, 또는 갈색 지방에 대한 백색 지방의 비율이다. 특정 구현예에서, 본 방법은 대상체에서 비만을 개선시키기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피부 건강의 촉진을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 피부 건강을 촉진시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증의 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 염증을 개선시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 항-염증성 및/또는 항-자가면역 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 플라보노이드, 스틸베노이드, 페놀성 피토케미컬, 또는 비타민인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 항-염증성 및/또는 항-자가면역 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물, 항고혈당 비구아니드, 또는 비타민을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 항-염증성 및/또는 항-자가면역 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 아미노산 대사물 아실, 또는 당산 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 자일로스, 리보스, 또는 이의 올리고머, 또는 트레할로스이다. 일부 구현예에서, 무수당 알코올은 이소소르비드 또는 소르비탄이다. 다른 구현예에서, 당 알코올은 에리스리톨 또는 이노시톨이다. 또 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 또 다른 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 특정 구현예에서, 플라보노이드는 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 특정 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, p-쿠마르산, 6-진저롤, 또는 6-쇼가올)이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5이다.
일부 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다. 특정 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다.
특정 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 비타민 아실은 레티노산 아실 또는 비타민 B5 아실이다. 또 다른 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다.
다른 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염의 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여함으로써 대상체에서 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염을 개선시키는 방법을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합, 글리코사이드 결합, 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 각 알코올 코어는 독립적으로, 아미노산이다. 특정 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 지방산 아실이며, 여기서, 멀티바이오틱제는 이눌린 프로피오네이트가 아니다.
특정 구현예에서, 알코올 코어는 글루타민인 아미노산이다.
다른 구현예에서, 아실은 지방산 아실이다.
또 다른 구현예에서, 본 방법은 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 경구적으로 또는 비경구적으로(예를 들어, 국소적으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 대상체의 미생물군에 의해 실질적으로 활성화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 포함하는 국소 제형을 제공하는데, 여기서, 모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 각 알코올 코어는 독립적으로, 항진균제, 비타민, 카로티노이드, 페놀성 피토케미컬, 폴리페놀, 또는 텔로머라제 활성제이다. 특정 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 지방산 아실, α-리포산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 당산 아실, 아미노산 대사물 아실, 비타민 아실, 또는 글루타티온 아실이다.
일부 구현예에서, 알코올 코어는 비타민(예를 들어, 아스코르브산, 비타민 B5, 또는 비타민 E)이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 카로티노이드(예를 들어, 아스탁산틴 또는 제악산틴)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 페놀성 피토케미컬(예를 들어, 펜알킬, 엘라그산, 엘라그산 유사체, 또는 하이드록시티로솔)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 스틸베노이드 멀티머(예를 들어, 비니페린(예를 들어, α-비니페린, β-비니페린, γ-비니페린, δ-비니페린, 또는 ε-비니페린))이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 텔로머라제 활성제(예를 들어, 사이클로아스트라게놀)이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 무수당 알코올(예를 들어, 소르비탄 또는 이소소르비드)이다. 일부 구현예에서, 알코올 코어는 당 알코올(예를 들어, 이노시톨 또는 에리스리톨)이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 탄수화물 또는 이의 올리고머(예를 들어, 리보스 또는 트레할로스)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 당산(예를 들어, 글루콘산)이다. 또 다른 구현예에서, 알코올 코어는 항진균제(예를 들어, 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진))이다. 일부 구현예에서, 알코올 코어는 플라보노이드(예를 들어, 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린)이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 리그난(예를 들어, 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤)이다.
특정 구현예에서, 아민 코어는 아미노산 대사물(예를 들어, 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산)이다. 다른 구현예에서, 아민 코어는 항진균제(예를 들어, 에키노칸딘(예를 들어, 카스포펀진))이다. 또 다른 구현예에서, 아민 코어는 비타민(예를 들어, 비타민 B5)이다. 또 다른 구현예에서, 아민 코어는 항고혈당 비구아니드(예를 들어, 메트포르민)이다. 다른 구현예에서, 아민 코어는 글루타티온이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 당산 아실(예를 들어, 글루콘산 아실)이다.
또 다른 구현예에서, 아실은 아미노산 대사물 아실(예를 들어, 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산)이다. 일부 구현예에서, 아실은 비타민 B5 아실일 비타민 아실이다. 특정 구현예에서, 아실은 지방산 아실(예를 들어, 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 또는 숙신-디일)이다. 특정 구현예에서, 아실은 α-리포산 아실이다. 다른 구현예에서, 아실은 페놀성 피토케미컬 아실(예를 들어, 엘라그산 아실 또는 엘라그산 유사체 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 아실은 글루타티온 아실이다.
또 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 인간 피부 미생물군에 의해 실질적으로 활성화된다.
다른 양태에서, 대상체의 타겟 부위에 생물학적 활성 화합물을 전달하는 방법이 제공된다. 본 방법은 대상체, 및 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실을 방출시키기 위해 멀티바이오틱제를 분열시킬 수 있는 효소를 포함하는 타겟 부위에 본원에 기술되는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "약"은 인용된 값의 90% 내지 110%인 수를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 화학식 -C(O)-R의 일가 기를 나타내며, 여기서, R은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 용어 아실은 본원에 개시된 아실을 추가로 포함한다. 아실은 각 기에 대해 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실은 통상적으로, 화합물 -COOH에서 -OH를 원자가로 대체함으로써 형성된 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 화학식 -OR의 일가 기를 나타내며, 여기서, R은 아실이다. 아실옥시는 아실에 대해 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알코올성 산소 원자"는 적어도 하나의 sp 3 -혼성화된 탄소 원자에 결합된 이가 산소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알카노일"은 카복실산에서의 카복실레이트 하이드록실을 원자가로 대체함으로써 형성된 일가 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형, 일가 탄화수소 기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알케닐은 1 내지 18개의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 12개의 탄소 원자)를 함유한다. 알케닐은 알킬에 대해 본원에 기술되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -OR의 일가 기를 나타내며, 여기서, R은 알킬이다. 알콕시는 알킬에 대해 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형, 일가, 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 19개의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 12개의 탄소 원자)를 함유한다. 알킬은 독립적으로, 옥소, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시, 아미노, -NHCONH2, 보호된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 치환된 알킬 기에서, 하나 이상의 치환체는 각 개개 치환체에 대해 기술된 바와 같은 비치환된 치환체로 추가로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 알킬인 이가 기를 지칭하며, 여기서, 하나의 수소 원자는 원자가로 대체된다. 알킬렌은 알킬에 대해 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 비치환된 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸프로판-1,1-디일, 2-메틸프로판-1,2-디일, 2-메틸프로판-1,3-디일, 2-메틸-부탄-1,1-디일, 2-메틸-부탄-1,2-디일, 2-메틸-부탄-1,3-디일, 2-메틸-부탄-1,4-디일, 3-메틸-부탄-1,1-디일, 3-메틸-부탄-1,2-디일, 및 3-메틸-부탄-1,3-디일을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드 결합"은 멀티바이오틱제에서 아실의 카보닐기와 아미노 질소 원자 간의 공유 결합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노산"은 프롤린, 타우린, 또는 선택적으로 치환된 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 아릴렌에 의해 분리된 아미노 기 및 카복실레이트 또는 설포네이트 기를 갖는 화합물을 나타낸다. 아미노산은 소분자이고, 900 g/mol 미만(바람직하게, 500 g/mol 미만)의 분자량을 갖는다. 바람직하게, 링커가 알킬렌일 때, 링커는 알킬에 대해 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬렌은 독립적으로, 하이드록실, 티올, 아미노, 구아니딘, 카바모일아미노, 이미다졸릴, 인돌릴, -SeH, 옥소, 4-하이드록시페닐, 페닐, 또는 -SMe인 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬렌이다. 아미노산의 비제한적인 예는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 오르니틴, 시트룰린, 아미노벤조산, 타우린, 및 카글룸산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노산 대사물"은 단백질성 아미노산을 나타내며, 여기서, α-아미노 기는 -OH 또는 -H로 대체되며, 여기서, 1-카복실 기는 H로 대체되며, 여기서, α-(CHNH2) 기는 카보닐로 대체되며, α-아미노 기 및 β-수소 원자는 이중 결합으로 대체되거나, 1-카복실 기는 하이드록실로 대체되며 α-(CHNH2) 기는 카보닐로 대체된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 측쇄에 아릴 또는 헤테로아릴 기를 갖는 단백질성 아미노산의 아미노산 대사물은 방향족 탄소 원자(들)에 결합된 1 또는 2개의 수소 원자의 -OH로의 치환을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 트립토판의 아미노산 대사물은 키누레닌일 수 있다. 아미노산 대사물의 비제한적인 예는 티라민, 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 3-(인돌-3-일)-아크릴산, 키누레닌, 5-하이드록시트립타민, 인돌-3-피루브산, 3-(인돌-3-일)-2-하이드록시프로피온산, 및 2-하이드록시에틸-3-인돌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노 질소 원자"는 3가, 비-방향족 질소 원자를 지칭하며, 여기서, 질소 원자의 제1 원자가는 아민 코어 내의 탄소 원자에 결합되며, (i) 제2 원자가 및 제3 원자가는 결합하여 다른 아민 코어에서의 아미노 질소 원자에 이중 결합을 형성하거나, (ii) 제2 원자가는 아민 코어 내에서 수소 또는 탄소 원자에 결합되며, 제3 원자가는 아실 또는 카바메이트 링커에서 카보닐 기에 결합된다.
본원에서 사용되는 용어 "무수당 알코올"은 단일로 또는 이중으로 탈수화된 당 알코올을 지칭한다. 무수당 알코올은 하나의 테트라하이드로푸란 고리, 하나의 테트라하이드로피란 고리, 또는 2개의 융합된 테트라하이드로푸란 고리를 함유할 수 있다. 무수당 알코올의 비제한적인 예는 소르비탄 및 이소소르비드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항고혈당 비구아니드"는 하기 화학식의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00005
[상기 식에서,
각 R1은 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 H 또는 아실에 대한 결합임].
항고혈당 비구아니드가 멀티바이오틱제에 존재하는 경우에, R2는 아실에 대한 결합이다. 항고혈당 비구아니드의 비제한적인 예는 메트포르민을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 탄소 원자의 하나의 고리 또는 탄소 원자의 2, 3 또는 4개의 융합된 고리로 이루어진 일가 또는 다가 기이며, 단, 아릴에서 고리 중 적어도 하나는 π-방향족이다. 비치환된 아릴기는 통상적으로 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴기는 독립적으로, 알킬, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시, 아미노, 보호된 아미노, 또는 헤테로아릴인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 하나 이상의 하이드록실 및/또는 아실기에 결합된 적어도 하나의 선택적으로 치환된 방향족 고리를 함유한 본원에 개시되는 알코올 및/또는 아실 코어로 이루어진 일가 또는 다가 기를 추가로 포함하며, 여기서, 적어도 하나의 하이드록실 기는 원자가로 대체된다. 일부 치환된 아릴기에서, 하나 이상의 치환체는 각 개개 치환 타입에 대해 기술된 바와 같이 비치환된 치환체로 추가로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 아릴기인 이가 기이며, 여기서, 하나의 수소 원자는 원자가로 대체된다. 아릴렌은 아릴에 대해 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴렌의 비제한적인 예는 페닐렌(예를 들어, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 및 1,4-페닐렌)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아조 결합"은 하나의 아민 코어에서의 아미노 질소 원자와 다른 아민 코어에서의 아미노 질소 원자 간의 공유, 이중 결합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "담즙산"은 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:
Figure pct00006
[상기 식에서,
R1은 H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
R2 및 R3 각각은 독립적으로, H, 하이드록실, 보호된 하이드록실, -ORA, 또는 알킬(예를 들어, 에틸)이며;
R4는 하이드록실, 보호된 하이드록실, -RB, -NH-CH(RC)-CO-RD, 또는 아미노 설폰산이며;
각 RA는, 존재하는 경우에, 독립적으로, 아실에 대한 결합이며;
RB는, 존재하는 경우에, 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며;
RC는, 존재하는 경우에, 단백질성 아미노산의 측쇄이며;
RD는, 존재하는 경우에, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합임].
일부 구현예에서, 담즙산은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00007
[상기 식에서,
R1은 H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
R2 및 R3 각각은 독립적으로, H, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 -ORA이며;
R4는 하이드록실, 보호된 하이드록실, -RB, -NH-CH(RC)-CO-RD, 또는 아미노 설폰산이며;
각 RA는 존재하는 경우에, 독립적으로, 아실에 대한 결합이며;
RB는, 존재하는 경우에, 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며;
RC는, 존재하는 경우에, 단백질성 아미노산의 측쇄이며;
RD는, 존재하는 경우에, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합임].
담즙산이 멀티바이오틱제에 존재하는 경우에, 담즙산은 아실에 대한 적어도 하나의 결합 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
담즙산의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
본원에서 사용되는 용어 "생물학적으로 분해 가능한 결합"은 효소적으로 분열 가능한 공유 결합을 나타낸다. 일부 구현예에서, 결합은 예를 들어, 규정된 pH 수준에서 37℃에서 적어도 6시간의 결합에 대한 반감기에 의해 측정한 경우, pH 2.0 내지 8.0에서 안정하다. 생물학적으로 분해 가능한 결합의 비제한적인 예는 에스테르 결합, 아미드 결합, 디아조 결합, 카바메이트 링커, 카보네이트 링커, 및 글리코사이드 결합을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "캡시노이드"는 하기 구조의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00010
[상기 식에서,
n은 4 내지 6의 정수이며;
m은 0 또는 1이며;
RA는 H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합임].
캡시노이드가 멀티바이오틱제에 존재하는 경우에, RA는 아실에 대한 결합이다.
캡시노이드의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00011
본원에서 사용되는 용어 "카바메이트 링커"는 기 R1-(CO)-R2를 지칭하며, 여기서, R1은 하나의 알코올 코어에서 알코올성 또는 페놀성 산소 원자에 대한 결합이며, R2는 아민 코어에서 아미노 질소 원자에 대한 결합이다.
본원에서 사용되는 용어 "탄수화물"은 당해 분야에 공지된 단당류 또는 글루코시놀레이트를 지칭한다. 단당류는 예를 들어, 알도스(예를 들어, 알도펜토스, 알도헥소오스, 데옥시-알도펜토스, 데옥시-알도헥소스) 또는 케토스(예를 들어, 케토펜토스, 케토헥소스, 데옥시-케토펜토스, 또는 데옥시-케토헥소스)일 수 있다. 단당류는 예를 들어, 펜토스 또는 헥소스일 수 있다. 탄수화물의 비제한적인 예는 아라비노스, 자일로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코시놀레이트, 리보스, 타가토스, 푸코스, 및 람노스를 포함한다. 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 탄수화물 올리고머, 예를 들어, 트레할로스, 락툴로스, 히알루론산, 또는 아라비노스, 자일로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코시놀레이트, 리보스, 타가토스, 푸코스, 또는 람노스의 올리고머, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카보네이트 링커"는 기 R1-(CO)-R2를 지칭하며, 여기서, R1은 하나의 알코올 코어에서 알코올성 또는 페놀성 산소 원자에 대한 결합이며, R2는 다른 알코올 코어에서 알코올성 또는 페놀성 산소 원자에 대한 결합이다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐"은 이가 기 -(CO)-를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복실산"은 단쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 지방산, 매우 장쇄 지방산, 또는 이의 불포화된 유사체, 또는 이의 치환된 유사체, 또는 본원에 기술된 아실의 카복실산이다. 카복실산은 치환체로 1, 2, 3 또는 4회 선택적으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로, 옥소, 하이드록실, 트리알킬암모늄, 페닐, 또는 -NH2이다. 비치환된 카복실산은 1 내지 26개의 탄소 총수(carbon count)를 갖는다. 카복실산은 지방족 또는 방향족일 수 있다. 비치환된 지방족 카복실산은 1 내지 26개의 탄소 총수를 가지고, 단지 지방족 탄화수소 잔기를 함유한다. 비치환된 방향족 카복실산은 7 내지 26개의 탄소 총수를 가지고, 적어도 하나의 방향족 카보사이클을 함유한다. 카복실산은 본원에 기술된 바와 같은 지방산일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카로티노이드"는 하기 구조의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00012
[상기 식에서,
R1은
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
이며;
R2는
Figure pct00017
,
Figure pct00018
, 또는
Figure pct00019
이며;
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합임].
카로티노이드가 멀티바이오틱제에 존재하는 경우에, 카로티노이드는 아실에 대한 적어도 하나의 결합을 함유한다.
카로티노이드의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00020
본원에서 사용되는 용어 "카테킨 폴리페놀"은 선택적으로 치환된 벤조에이트로 선택적으로 치환된 페닐 크로만 코어(예를 들어, 카테킨, 갈로카테킨, 또는 에피갈로카테킨)를 갖는 화합물을 지칭한다. 카테킨 폴리페놀은 하기 화학식의 화합물일 수 있다:
Figure pct00021
[상기 식에서,
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
R1은 -ORA 또는
Figure pct00022
이며;
하나의 R2는 H이며, 다른 R2는
Figure pct00023
이며;
R3은 H 또는 -ORA임].
카테킨 폴리페놀이 멀티바이오틱제에 존재하는 경우에, 카테킨 폴리페놀은 아실에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
대안적으로, 카테킨 폴리페놀은 하기 화학식의 화합물일 수 있다:
Figure pct00024
[상기 식에서,
Figure pct00025
는 단일 탄소-탄소 결합 또는 이중 탄소-탄소 결합이며;
Q는 -CH2- 또는 -C(O)-이며;
각 R1 및 각 R3은 독립적으로, H, 할로겐, -ORA, 포스페이트, 또는 설페이트이며;
R2는 H 또는 -ORA이며;
각 RA는 독립적으로, 아실에 대한 결합, H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 독립적으로, H, 하이드록실, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 포스페이트, 및 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤조일이며;
n 및 m 각각은 독립적으로, 1, 2, 3, 또는 4임].
카테킨 폴리페놀이 멀티바이오틱제에 존재할 때, 적어도 하나의 RA는 아실에 대한 결합이다. 카테킨 폴리페놀의 비제한적인 예는 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "병용 치료법(combination therapy)" 또는 "병용하여 투여된(administered in combination)"은 2개(또는 그 초과)의 상이한 작용제 또는 치료가 특정 질병 또는 질환에 대한 규정된 치료 요법의 일부로서 대상체에 투여됨을 의미한다. 치료 요법은 대상체에 대한 개별 작용제들의 효과가 중첩되도록 각 작용제의 투여의 용량 및 주기를 규정한다. 일부 구현예에서, 둘 이상의 작용제의 전달은 동시에 또는 병행으로 이루어지며, 작용제들은 동시-제형화될 수 있다. 다른 구현예에서, 둘 이상의 작용제는 동시-제형화되지 않고, 처방된 요법의 일부로서 순차적 방식으로 투여된다. 일부 구현예에서, 병용제에서 둘 이상의 작용제 또는 치료의 투여는 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 파라미터가 하나의 작용제 또는 치료가 단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료의 부재 하에서 전달되는 것에서 관찰되는 것보다 더 크다. 2가지 치료의 효과는 부분적으로 부가적(additive)이거나, 전체적으로 부가적이거나 부가적인 것보다 더 클 수 있다(예를 들어, 상승적). 각 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 달성될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 병용제의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 병용제의 제2 치료제는 경구로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "커큐미노이드"는 하기 구조의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00026
[상기 식에서,
a, b 각각 또는 a 및 b는 독립적으로, 단일 또는 이중 결합이며;
X1 및 X2 각각은 각각이 결합되는 탄소 원자와 함께, 독립적으로, 카보닐 또는 -(CH(ORA))-이며;
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
각 R1은 독립적으로, H 또는 OMe임].
커큐미노이드가 멀티바이오틱제에 존재하는 경우에, 커큐미노이드는 아실에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다. 커큐미노이드의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00027
본원에서 사용되는 용어 "엘라그산" 및 "엘라그산 유사체"는 총괄적으로, 하기 구조의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00028
[상기 식에서,
R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로, H 또는 -ORA이며;
R1A는 H 또는 -ORA이며, R5A는 -OH 또는 RB이거나, R1A 및 R5A는 결합하여 -O-를 형성하며;
R1B는 H 또는 -ORA이며, R5B는 -OH 또는 RB이거나, R1B 및 R5B는 결합하여 -O-를 형성하며;
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
각 RB는 독립적으로, 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합임].
엘라그산 또는 이의 유사체가 멀티바이오틱제에 존재할 때, 엘라그산 또는 이의 유사체는 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
용어 "엘라그산 유사체"는 엘라그산이 아닌 상기 구조의 화합물을 지칭한다. 용어 "엘라그산"은 하기 2개의 화합물:
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
, 또는 멀티바이오틱제의 구조 내의 이러한 화합물을 지칭한다.
엘라그산 유사체의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00031
본원에서 사용되는 용어 "에스테르 결합"은 멀티바이오틱제에서 알코올성 또는 페놀성 산소 원자와 아실의 카보닐 기 간의 공유 결합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "지방산"은 단쇄 지방산, 중쇄 지방산, 장쇄 지방산, 매우 장쇄 지방산, 또는 이의 불포화된 유사체, 또는 이의 페닐-치환된 또는 메톡시카보닐-치환된 유사체를 지칭한다. 단쇄 지방산은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 중쇄 지방산은 7 내지 13개의 탄소 원자를 함유하며, 장쇄 지방산은 14 내지 22개의 탄소 원자를 함유하며, 매우 장쇄 지방산은 23 내지 26개의 탄소 원자를 함유한다. 지방산은 포화되거나 불포화될 수 있다. 불포화 지방산은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 바람직하게, 불포화 지방산에서 탄소-탄소 이중 결합은 Z 입체화학을 갖는다. 일부 구현예에서, 지방산 아실은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00032
본원에서 사용되는 용어 "플라보노이드"는 카테킨의 구조를 포함하지 않는 당해 분야에 공지된 플라보노이드 및 이소플라보노이드(예를 들어, 플라반, 플라본, 플라바논, 플라보놀, 플라바노놀, 이소플라반, 이소플라본, 및/또는 이소플라보놀)를 지칭한다. 플라보노이드는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00033
[상기 식에서,
X는 =O이거나, X는 여기에 결합된 탄소 원자와 함께, -CH2-이며;
R1은 H 또는 -ORA이며;
R2는 H이며, R3은 H 또는
Figure pct00034
이거나, R2 및 R3은 결합하여 이중 결합을 형성하며;
R4는 H 또는
Figure pct00035
이며,
R5 및 R6 각각은 독립적으로, H 또는 -ORA이며;
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
단, 플라보노이드는 카테킨이 아님].
플라보노이드가 멀티바이오틱제에 존재할 때, 플라보노이드는 아실에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
플라보노이드의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00036
본원에서 사용되는 용어 "글리코사이드 결합"은 탄수화물 또는 이의 올리고머의 아노머 탄소와 탄수화물 또는 이의 올리고머가 아닌 다른 알코올 코어의 산소 원자 간의 공유 결합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 산소, 질소, 또는 황인 헤테로원자로 대체된, 아릴 기이다. 헤테로아릴은 통상적으로, 1 내지 17개의 탄소 원자 및 독립적으로, 산소, 질소, 또는 황인 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예는 인돌릴, 이미다졸릴, 및 피리딜을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "생체내에서 가수분해 가능한(hydrolysable in vivo)"은 인간의 생리학적 조건 하에서 분열 가능한 공유 결합을 지칭한다. 대안적으로, 용어 "생체내에서 가수분해 가능한"은 카보네이트 링커 또는 카바메이트 링커를 지칭한다. 생리학적 조건은 인간의 제공된 부위에서 확인되는 pH 수준, 및 일부 구현예에서, 효소(내인성이거나 생물군계(biome)에 존재하는 박테리움(bacterium)에 의해 생성되는 것 중 어느 하나)의 존재를 포함한다. 결합은 화합물의 적어도 25%가 생리학적 구획에서 통상적인 체류 시간 이내에 결합이 분열될 때, 생리학적 조건 하에서 분열 가능한 것이다. 결합이 분열되는 화합물의 백분율의 측정은 생리학적 구획에서 매질(예를 들어, 소장 매질을 시뮬레이션하기 위한 시뮬레이션된 장액 또는 대장 매질을 시뮬레이션하기 위한 혐기성 조건 하에서의 건강한 인간 배변)을 시뮬레이션하는 조성물에서 화합물의 인큐베이션 후에, 당해 분야에 공지된 방법(예를 들어, 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광법)을 이용하여 수행될 수 있다. 결합은, 화합물의 25% 미만이 생리학적 구획에서 통상적인 체류 시간 이내에 결합이 분열될 때, 생리학적 구획에서 안정한 것이다. GI관에 대한 통상적인 체류 시간은 위의 경우에 0.5 내지 2시간, 소장의 경우에 3 내지 5시간, 및 대장의 경우에 5 내지 48시간이다.
본원에서 사용되는 용어 "β-하이드록시알카노에이트"는 β-위치에서 하이드록실 기로 치환된 C3-12 지방족 카복실산 잔기이다. β-하이드록시알카노에이트의 비제한적인 예는 β-하이드록시부티레이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "β-하이드록시카복실레이트"는 선택적으로 치환된 β-하이드록시알카노에이트이다. β-하이드록시카복실레이트는 하기 구조의 화합물일 수 있다:
Figure pct00037
[상기 식에서,
R1은 H 또는 -N+Me3이며;
RA는 H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
RB는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합임].
β-하이드록시카복실레이트가 멀티바이오틱제에 존재할 때, β-하이드록시카복실레이트는 아실에 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
β-하이드록시카복실레이트의 비제한적인 예는 β-하이드록시부티레이트 및 카니틴을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시신남산 에스테르"는 하기 구조의 화합물을 나타낸다:
Figure pct00038
[상기 식에서,
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
RB는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합임].
하이드록시신남산 에스테르가 멀티바이오틱제에 존재할 때, 하이드록시신남산 에스테르는 아실에 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
하이드록시신남산 에스테르의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00039
본원에서 사용되는 용어 "증가하는(increasing)" 및 "감소하는(decreasing)"은 기준에 비해 메트릭(metric)의 더 크거나 더 작은 양, 기능, 또는 활성 각각을 야기시키는 조절을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술된 멀티바이오틱제의 투여에 후속하여, 본원에 기술된 바와 같은 염증의 마커의 양은 대상체에서 투여 전 마커의 양에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 또는 그 초과 증가하거나 감소될 수 있다. 일반적으로, 메트릭은 투여가 인용된 효과를 갖는 시간, 예를 들어, 치료 요법이 시작된 후 적어도 1주, 1달, 3달, 6달에 투여에 후속하여 측정된다.
본원에서 사용되는 용어 "이노시톨"은 1,2,3,4,5,6-헥사하이드록시사이클로헥산, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 부분적으로 알킬화된 유사체(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 C1-6 알킬 기로 알킬화된 이노시톨)를 지칭한다. 이노시톨의 비제한적인 예는 미오-이노시톨, 사일로-이노시톨, 무코-이노시톨, D-키로-이노시톨, L-키로-이노시톨, 네오-이노시톨, 알로-이노시톨, 에피-이노시톨, 또는 시스-이노시톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 이노시톨은 D-키로-이노시톨이다.
본원에서 사용되는 용어 "케톤체"는 β-하이드록시부티르산 또는 아세토아세트산을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "리그난"은 하기 구조의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00040
[상기 식에서,
X는 =O이거나, X는 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 -CH2-이며;
(i) R1은 독립적으로, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며; R2는 독립적으로, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 -ORA이며, R3 및 R4 각각은 H이거나,
(ii) R1 및 R2는 결합하여 -O-를 형성하며, R3은 H이며, R4는 H 또는 -OH이거나;
(iii) R1 및 R4는 결합하여 -O-를 형성하며, R2 및 R3은 결합하여 -O-를 형성하거나;
(iv) R1 및 R4는 결합하여 -O-를 형성하며, R2는 -ORA이며, R3은 H이거나;
(v) R1은 -ORA이며, R2 및 R3은 결합하여 -O-를 형성하며, R4는 H이며;
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
각 RB는 독립적으로, H 또는 -ORC이며, 여기서, RC는 H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합임].
리그난이 멀티바이오틱제에 존재할 때, 리그난은 아실에 대한 적어도 하나의 결합 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "장쇄 알코올"은 24 내지 36(예를 들어, 24 내지 34)개의 탄소 총수를 갖는 지방족 알코올, 또는 이러한 알코올들의 혼합물을 지칭한다. 바람직하게, 장쇄 알코올은 선형 알코올이다. 또한, 바람직하게, 장쇄 알코올은 모노하이드록시 알코올이다. 장쇄 알코올의 비제한적인 예는 폴리코사놀을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "심혈관 장애에 대한 마커"는 심혈관 장애의 존재, 부재, 또는 위험의 관찰 가능한 지시를 지칭한다. 심혈관 장애에 대한 장애는 당해 분야에 공지되어 있다. 심혈관 장애에 대한 마커의 비제한적인 예는 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 지질, 지질단백질 a(LPa), 아포지질단백질 C3(Apo-C3)의 수준, 및 혈압 측정을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "당뇨병에 대한 마커"는 당뇨병의 존재, 부재, 또는 위험의 관찰 가능한 지시를 지칭한다. 당뇨병에 대한 마커의 비제한적인 예는 인슐린, GLP-1, PYY, 혈당, 및 헤모글로빈 A1c의 수준을 포함한다. 혈당 수준은 금식 혈당 수준 또는 식사 후 혈당 수준일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "염증성 장 질환에 대한 마커"는 염증성 장 질환의 존재, 부재, 또는 위험의 관찰 가능한 지시를 지칭한다. 염증성 장 질환에 대한 마커의 비제한적인 예는 장 운동성, Treg 분화, 점액 분비, 복부 통증, 위장 염증, 위장 투과성, 위장 출혈, 및 배변 횟수를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비만에 대한 마커"는 비만의 존재, 부재, 또는 위험의 관찰 가능한 지시를 지칭한다. 비만에 대한 마커의 비제한적인 예에는 총 지방 백분율, 세포 지방증, 체중 증가율, 복부 지방량, 및 갈색 지방에 대한 백색 지방의 비율이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "메톡시카보닐"은 화학식 -COOMe의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "4-메틸-1,3-디옥산-2-일"은 하기 화학식의 일가 기를 지칭한다:
Figure pct00041
[상기 식에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)임].
본원에서 사용되는 용어 "조절하는(modulating)"은 마커의 측정을 위한 당해 분야에 공지된 기술 및 방법을 이용하여 측정한 경우에, 대상체에서의 마커의 수준의 관찰 가능한 변화를 지칭한다. 대상체에서 마커 수준의 조절은 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 1%(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 98% 이상; 예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 최대 100%)의 변화를 야기시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 조절은 대상체에서 마커의 수준을 증가시키는 것이다. 대상체에서 마커 수준의 증가는 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 1%(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 98% 이상; 예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 최대 100%)의 증가를 야기시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 조절은 대상체에서 마커의 수준을 감소시키는 것이다. 대상체에서 마커 수준의 감소는 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 1%(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 98% 이상; 예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 최대 100%) 감소를 야기시킬 수 있다. 파라미터가 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계 후에 대상체에서 증가되거나 감소된(또는 줄어든) 구현예에서, 증가 또는 감소는 투여 후 소정 범위의 시간 이내에(예를 들어, 6시간, 24시간, 3일, 1주 또는 그 이상 내에) 일어나고/거나 검출 가능할 수 있고, 하나 이상의 투여 후(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 투여 후, 예를 들어, 대상체를 위한 투약 요법의 일부로서) 하나 이상의 투여 후에 일어나고/거나 검출 가능할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 이가 기 =O를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "페놀성 피토케미컬"은 당해 분야에 공지된 비-카테킨 페놀성 피토케미컬이다. 페놀성 피토케미컬의 비제한적인 예는 엘라그산, 엘라그산 유사체, 비타민 E, 및 펜알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "펜타시클릭 트리테르페노이드"는 당해 분야에서 인지된 펜타시클릭 트리테르페노이드의 부류를 지칭한다. 펜타시클릭 트리테르페노이드는 하기 구조의 화합물일 수 있다:
Figure pct00042
[상기 식에서,
R1 및 R2 각각은 독립적으로, H 또는 메틸이며;
RA는 H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
RB는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며;
단, 펜타시클릭 트리테르페노이드가 멀티바이오틱제에 존재할 때, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 아실에 대한 결합 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합을 포함함].
펜타시클릭 트리테르페노이드의 비제한적인 예는
Figure pct00043
및
Figure pct00044
을 포함한다.
본원에서 사용되는 "약제 조성물" 또는 "약제학적 제조물"은 질병의 완화, 치료, 또는 예방에서 약리학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 갖는 조성물 또는 제조물, 및/또는 인간 사용을 위해 적합하고 이를 위해 지시된 이의 최종 투약 형태 또는 제형이다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 활성화된"은 본원에 기술된 멀티바이오틱제 제조물이 적어도 50%가 대상체의 신체의 타겟 부위에서 적어도 2개의 구성성분 부분으로 분열됨(예를 들어, 적어도 50%가 타겟 부위에 존재하는 효소 작용에 의해, 예를 들어, 타겟 부위에서 미생물군에 의해 형성된 효소에 의해 가수분해됨)을 의미한다. 실질적으로 활성화된 멀티바이오틱제는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100%가 대상체의 신체의 타겟 부위에서 적어도 2개의 구성성분 부분으로 분열될 수 있다. 활성화되는 능력은 소정 범위의 pH 하에서 화학적으로 안정한 것으로서 규정되며, 미생물군집(microbiome), 이의 구성성분, 및/또는 인간 효소의 존재 하에서 구성성분들로 변형된다.
본원에서 사용되는 용어 "펜알킬"은 하기 구조의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00045
[상기 식에서,
R1은 H, 메톡시, 또는 -ORA이며;
R2는 -ORA, -CO-RB,
Figure pct00046
, 또는
Figure pct00047
이며;
R3 및 R4는 각각 H이거나, R3 및 R4는 결합하여 이중 결합을 형성하며;
각 RA는 독립적으로, H, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
RB는, 존재하는 경우에, OH, -O-(O-보호기), 또는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합임].
펜알킬이 멀티바이오틱제에 존재할 때, 펜알킬은 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실에 대한 적어도 하나의 결합을 포함한다.
펜알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00048
본원에서 사용되는 용어 "페놀성 산소 원자"는 π-방향족 고리 내에서 sp 2 -혼성화된 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리아민"은 하기 구조의 화합물을 나타낸다:
Figure pct00049
[상기 식에서,
L은 -(CH2)n- 또는 사이클로알킬렌(예를 들어, 사이클로헥산-디일)이며;
각 R1A는 독립적으로, H 또는 아실에 대한 결합이거나, 두 R1A 모두는 결합하여 알킬렌(예를 들어, C2 알킬렌)을 형성하며;
각 R1B는 독립적으로, H 또는 아실에 대한 결합이며;
R1C는 H 또는 아실에 대한 결합이며;
R2는 H, -CONH2, -C(NH)NH2, 또는 아실에 대한 결합이며;
RA는 H 또는 -CO-RB이며, 여기서, RB는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며;
n 및 p 각각은 독립적으로, 2 내지 6의 정수이며;
m은 1 내지 5의 정수이며;
각 k 및 q는 독립적으로, 0 또는 1임].
일부 구현예에서, 폴리아민은 하기 구조의 화합물이다:
Figure pct00050
[상기 식에서,
각 R1은 독립적으로, H 또는 아실에 대한 결합이며;
R2는 H, -CONH2, -C(NH)NH2, 또는 아실에 대한 결합이며;
RA는 H 또는 -CO-RB이며, 여기서, RB는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며;
n 및 p 각각은 독립적으로, 2 내지 6의 정수이며;
m은 1 내지 5의 정수이며;
각 k 및 q는 독립적으로, 0 또는 1임].
폴리아민이 멀티바이오틱제에 존재할 때, 적어도 하나의 R1 또는 R2는 아실에 대한 결합이거나, RB는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이다.
폴리아민의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00051
본원에서 사용되는 용어 "멀티바이오틱제"는 생물학적 분해 가능한 결합을 통해 연결된 둘 이상의 작용제를 포함하는 화합물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제는 폴리바오이틱(polybiotic)으로서 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사전-케톤체"는 케톤체의 -COOH가 -CH2OH로 대체된 화합물을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "사전-케톤체"는 또한, (4-메틸-1,3-디옥산-2-일)-(알킬렌)n-CO-RA를 나타내며, 여기서, n은 0 또는 1이며, RA는 사전-케톤체가 멀티바이오틱제의 일부가 아닌 경우 -OH이거나, 사전-케톤체가 멀티바이오틱제의 일부(예를 들어, 사전-케톤체 아실로서)인 경우 원자가이다. 사전-케톤체의 비제한적인 예는 부탄-1,3-디올, 4-하이드록시부탄-2-온, 및 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00052
및
Figure pct00053
.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 화학적 합성 동안 하나 이상의 요망되지 않는 반응에서 참여하는 것으로부터 작용기(예를 들어, 하이드록실, 아미노, 또는 카보닐)를 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "O-보호기"는 화학적 합성 동안 하나 이상의 요망되지 않는 반응에서 참여하는 것으로부터 산소 함유(예를 들어, 페놀, 하이드록실 또는 카보닐) 기를 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "N-보호기"는 화학적 합성 동안 하나 이상의 요망되지 않는 반응에서 참여하는 것으로부터 질소 함유(예를 들어, 아미노 또는 하이드라진) 기를 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 통상적으로 사용되는 O- 및 N-보호기는 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 개시되어 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 예시적인 O- 및 N-보호기는 알카노일, 아릴로일, 또는 카바밀 기, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 이소부티릴, 페녹시아세틸, 4-이소프로필페녹시아세틸, 디메틸포름아미디노, 및 4-니트로벤조일을 포함한다.
카보닐 함유 기를 함유하기 위한 예시적인 O-보호기는 아세탈, 아실알, 1,3-디티안, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 1,3-디티올란을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
다른 O-보호기는 치환된 알킬, 아릴, 및 아릴알킬 에테르(예를 들어, 트리틸; 메틸티오메틸; 메톡시메틸; 벤질옥시메틸; 실록시메틸; 2,2,2,-트리클로로에톡시메틸; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 에톡시에틸; 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸; 2-트리메틸실릴에틸; t-부틸 에테르; p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 및 니트로벤질); 실릴 에테르(예를 들어, 트리메틸실릴; 트리에틸실릴; 트리이소프로필실릴; 디메틸이소프로필실릴; t-부틸디메틸실릴; t-부틸디페닐실릴; 트리벤질실릴; 트리페닐실릴; 및 디페닐메틸실릴); 카보네이트(예를 들어, 메틸, 메톡시메틸, 9-플루오레닐메틸; 에틸; 2,2,2-트리클로로에틸; 2-(트리메틸실릴)에틸; 비닐, 알릴, 니트로페닐; 벤질; 메톡시벤질; 3,4-디메톡시벤질; 및 니트로벤질)를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
다른 N-보호기는 키랄 보조제, 예를 들어, 보호되거나 비보호된 D, L 또는 D,L-아미노산, 예를 들어, 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 등; 설포닐-함유 기, 예를 들어, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, 등; 카바메이트 형성 기, 예를 들어, 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질 옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드록시 카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐, 등, 아릴알킬 기, 예를 들어, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸, 등, 및 실릴 기, 예를 들어, 트리메틸실릴, 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "스틸베노이드"는 하이드록실화된 또는 알콕실화된 스틸벤을 지칭한다. 스틸베노이드는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00054
[상기 식에서,
각 R1 및 R2는 독립적으로, H, 메틸, O-보호기, 또는 아실에 대한 결합이며;
각 R3 및 R4는 독립적으로, H 또는 -ORA이며, 여기서, 각 RA는 독립적으로, H, 메틸, 또는 아실에 대한 결합임].
스틸베노이드가 멀티바이오틱제에 존재할 때, R1, R2, 및 RA 중 적어도 하나는 아실에 대한 결합이다.
스틸베노이드의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00055
스틸베노이드 멀티머는 당해 분야에 공지되어 있고, 비니페린, 예를 들어, α-비니페린, β-비니페린, γ-비니페린, δ-비니페린, 및 ε-비니페린을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 안정한"은 생리학적 구획의 조건에 노출될 때, 적어도 4시간(예를 들어, 적어도 6시간, 8시간, 12시간, 또는 24시간)에 25% 미만(예를 들어, 20% 미만, 15% 미만, 또는 10% 미만) 분해되는 멀티바이오틱제를 지칭한다. 생리학적 구획(예를 들어, 위, 상부 장관 또는 결장)의 조건은 시험관내에서, 예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정, 시뮬레이션된 장액 검정, 또는 배변 안정성 검정으로서 모델링될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "당산"은 단당류를 지칭하며, 이의 선형 형태에서, 하나 또는 두 말단 위치 모두는 카복실산으로 산화된다. 4개의 부류의 당산이 존재한다: 즉, 알돈산, 울로손산, 우론산, 및 알다르산. 임의의 4개의 당산 부류는 본 발명의 멀티바이오틱제에서 사용될 수 있다. 당산의 비제한적인 예는 글루콘산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "당 알코올"은 4 내지 8개의 탄소 총수를 갖는 환형 또는 비환형의 포화된 탄화수소를 지칭하며, 이들 중 각 탄소 원자는 하나 및 단지 하나의 하이드록실로 치환된다. 당 알코올이 비환형인 경우에, 탄화수소 골격은 선형이다. 당 알코올의 비제한적인 예는 에리스리톨, 소르비톨, 및 이노시톨을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치료" 및 "치료하는(treating)"은 질병, 병리학적 질환, 또는 장애를 개선, 완화, 안정화, 예방 또는 치료하려는 의도를 갖는 대상체의 의학적 관리를 지칭한다. 이러한 용어는 적극 치료(active treatment)(질병, 병리학적 질환, 또는 장애를 개선시키는 것과 관련된 치료), 원인 치료(causal treatment)(관련된 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 원인과 관련된 치료), 완화 치료(증상의 경감을 위해 설계된 치료), 예방적 치료(관련된 질병, 병리학적 질환, 또는 장애의 발병을 최소화하거나 일부 또는 완전히 억제하기 위한 것과 관련된 치료); 및 지지적 치료(다른 치료법을 보충하기 위해 이용되는 치료)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "트리알킬암모늄"은 화학식 -NR3의 기이며, 여기서, 각 R은 독립적으로, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 일가, 포화된 탄화수소 기이다. 일부 구현예에서, 트리알킬암모늄은 트리메틸암모늄이다.
본원에서 사용되는 용어 "비타민"은 당해 분야에 공지된 비타민, 프로-비타민, 비타민 대사물, 및 비타민 유사체를 지칭한다. 비타민의 비제한적인 예는 비타민 A, 비타민 B5, 비타민 E, 피리독신, 폴산, 및 프라라트렉세이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비타민 A"는 레티노산(예를 들어, 트레티노인), 이소트레티노인, 또는 알리트레티노인을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "비타민 B5"는 판토텐산, 또는 -COOH는 -CH2OH(판토테놀) 또는 -CONH2(판토텐아미드)로 대체된 이의 유도체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "비타민 E"는 토코페롤 및 토코트리에놀을 지칭한다. 비타민 E는 하기 구조의 화합물일 수 있다:
Figure pct00056
[상기 식에서,
R1은
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이며;
R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로, H 또는 Me이며;
RA는 H 또는 아실에 대한 결합이며;
비타민 E가 멀티바이오틱제에 존재할 때, RA는 아실에 대한 결합임].
본원에 기술된 멀티바이오틱제는 달리 주지하지 않는 한, 동위원소적으로 풍부한 화합물(예를 들어, 중수소화된 화합물), 토토머, 및 모든 입체이성질체 및 이형태체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체, 회전장애 이성질체, 등)뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 상이한 비율의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 상기 형태들의 혼합물뿐만 아니라 염(예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염)을 포함한다.
도 1은 멀티바이오틱제의 미생물군집-매개 가수분해를 도시한 도식이다.
본 발명은 생분해성 공유 결합(예를 들어, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커)을 통해 서로 결합된, 둘 이상의 모이어티를 함유한 멀티바이오틱제에 관한 것이다. 본 발명의 멀티바이오틱제에서의 모이어티는 예를 들어, 알코올 코어, 아실, 또는 아민 코어(예를 들어, 메살라민)일 수 있다. 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 멀티바이오틱제는 예를 들어, 숙주의 면역계, 신경내분비 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축, 자율(미주 신경) 신경계, 및 장 신경계(ENS) 중 하나 이상을 조절하기 위해 포유류 숙주의 미생물군과 함께, 또는 이를 대신하여 작용할 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본 발명의 멀티바이오틱제는 예를 들어, 숙주 미생물군의 구성성분에 의해 생성된 효소의 작용에 의해, 예를 들어, 멀티바이오틱제의 전달의 타겟 부위에서 숙주 미생물군의 구성성분에 의해 생성된 하나 이상(예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 효소의 작용에 의해, 요망되는 작용 부위에서 실질적으로 분열된다.
멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 결합(예를 들어, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커)을 통해 연결된 둘 이상의 작용제를 포함하는 화합물이다. 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커는 대상체의 신체의 타겟 부위에 존재하는 효소의 결합-분열 활성(예를 들어, 타겟 전달 부위에 존재하는 내인성 효소 또는 타겟 전달 부위에 존재하는 미생물에 의해 생성된 효소의 효소적 활성)에 의해 생체내에서 가수분해 가능할 수 있다. 타겟 전달 부위는 피부 또는 위장(GI)관 내의 구획(예를 들어, 위, 소장, 또는 대장)일 수 있다. 적어도 하나의 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 갖는 멀티바이오틱제는 하나 이상의 생리학적 구획에서, 예를 들어, 타겟화된 전달 부위(예를 들어, GI관 구획(예를 들어, 위, 소장, 또는 대장)) 이외의 하나 이상의 구획에서 안정할 수 있다. 생체내에서 가수분해 가능한 결합은 통상적인 체류 시간 내에 적어도 하나의 생리학적 구획에서 분열 가능하다. GI관에 대한 통상적인 체류 시간은 위의 경우 0.5 내지 2시간, 소장의 경우 3 내지 5시간, 및 대장의 경우 5 내지 48시간이다(문헌[Maurer et al., PLoS ONE, 10:e0129076, 2015] 참조). 일부 구현예에서, 생체내 가수분해 가능한 결합은 1.0 내지 9.0(예를 들어, 2.0 내지 8.0, 1.0 내지 5.0, 1.0 내지 4.0, 2.0 내지 4.0, 4.0 내지 8.0, 또는 5.0 내지 8.0)의 pH 범위 내에서 안정하며; 이러한 pH 범위는 GI관에서 발견될 수 있다. 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제의 10% 미만(예를 들어, 15% 미만, 20% 미만, 또는 25% 미만)은 생체내에서, 예를 들어, GI관 영역 중 하나 이상(예를 들어, 위, 소장 또는 대장)에서 (예를 들어, 에스테르 결합, 아미드 결합, 글리코사이드 결합, 아조 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커에서) 분열된다. 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제의 적어도 10%(예를 들어, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%), 또는 실질적으로 모든 멀티바이오틱제는 생체내에서, 예를 들어, GI관 영역 중 하나 이상(예를 들어, 위, 소장 또는 대장)에서 (예를 들어, 에스테르 결합, 아미드 결합, 글리코사이드 결합, 아조 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커에서) 분열된다. 이에 따라, GI관 구획을 타겟화하는 안정한 멀티바이오틱제는 타겟화된 부위에서 체류 시간 내에 분열될 수 있다(예를 들어, 멀티바이오틱제의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 대략 모든 멀티바이오틱제가 분열됨).
본 발명의 멀티바이오틱제는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 및 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 결합된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 알코올 코어, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 아민 코어, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 등, 또는 필요한 만큼의 퍼-아실레이트 아미노 질소 및/또는 알코올성 산소 및/또는 페놀성 산소)의 아실을 포함한다. 특정 멀티바이오틱제는 생체내에서 가수분해 가능한 하나 이상의 에스테르 결합 및/또는 아미드 결합을 통해 하나 이상의 아실에 결합된 하나 이상의 알코올 코어 및/또는 아민 코어를 포함한다. 일부 멀티바이오틱제에서, 성분들은 상이할 수 있다. 예를 들어, 일부 멀티바이오틱제에서, 적어도 3개의 상이한 성분들(예를 들어, 3개의 상이한 알코올 코어 타입 또는 하나의 알코올 코어 타입 및 2개의 상이한 아실 타입, 등)이 존재할 수 있다. 당업자는 멀티바이오틱제에서, 알코올 코어의 산소 원자가 아실 탄소 원자에 결합될 때, 결합이 에스테르 결합으로서 지칭됨을 인식할 것이다. 당업자는 또한, 멀티바이오틱제에서, 아민 코어의 아미노 질소 원자가 아실 탄소 원자에 결합될 때, 결합이 아미드 결합으로서 지칭됨을 인식할 것이다. 추가적으로 또는 대안적으로, 멀티바이오틱제에서, 2개의 알코올 코어는 (알코올 코어 중 하나가 탄수화물 또는 이의 올리고머인 경우) 카보네이트 링커 또는 글리코사이드 결합을 통해 서로 연결될 수 있으며, 알코올 코어 및 아민 코어는 카바메이트 링커를 통해 서로 연결될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 멀티바이오틱제는 아조 결합을 통해 결합된 아민 코어를 포함할 수 있다. 아조 결합은 제1 아민 코어의 아미노 질소 원자와 제2 아민 코어의 아미노 질소 원자 간에 형성된 질소-질소 이중 결합이다.
본 발명의 멀티바이오틱제에 포함된 모이어티는 다른 모이어티에 대한 연결성을 위해 유용한 다수의 작용기를 가질 수 있다. 이러한 모이어티는, 멀티바이오틱제에 존재할 때, 구조 및 상황에 따라 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실로서 지칭될 수 있다. 예를 들어, 메살라민의 구조는 -NH2, -OH, 및 -COOH를 포함한다. 메살라민은 -NH2가 아미드 결합 또는 카바메이트 링커를 통해 멀티바이오틱제 분자의 나머지에 결합시키기 위해 사용되는 경우에, 아민 코어로서 지칭될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 메살라민은 -OH가 에스테르 결합, 글리코사이드 결합, 또는 카보네이트 링커를 통해 멀티바이오틱제 분자의 나머지에 결합시키기 위해 사용되는 경우에, 알코올 코어로서 지칭될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 메살라민은 -COOH가 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 멀티바이오틱제 분자의 나머지에 결합시키기 위해 사용되는 경우에, 아실로서 지칭될 수 있다.
본 발명의 멀티바이오틱제에서, 알코올 코어는 생체내에서 가수분해 가능한 결합(들)을 통해 아실, 다른 알코올 코어, 및 아민 코어 중 하나 이상에 공유 결합되며, 아민 코어는 생체내에서 가수분해 가능한 결합(들)을 통해 아실, 알코올 코어, 및 다른 아민 코어 중 하나 이상에 공유 결합되며, 아실은 생체내에서 가수분해 가능한 결합(들)을 통해 알코올 코어 및 아민 코어 중 하나 이상에 공유 결합된다. 알코올 코어가 다른 알코올 코어에 연결될 때, 연결은 카보네이트 링커이거나, 알코올 코어 중 하나가 탄수화물 또는 이의 올리고머인 경우에, 연결은 글리코사이드 결합 또는 카보네이트 링커일 수 있다. 알코올 코어가 아민 코어에 연결될 때, 연결은 아미드 결합 또는 카바메이트 링커이다. 알코올 코어가 아실에 연결될 때, 연결은 에스테르 결합이다. 아민 코어가 다른 아민 코어에 연결될 때, 연결은 아조 결합이다. 아민 코어가 아실에 연결될 때, 연결은 아미드 결합이다.
알코올 코어
본 발명의 멀티바이오틱제는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6)의 알코올 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 다당류, 플라보노이드(예를 들어, 비-카테킨 플라보노이드), 비타민, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 스틸베노이드, 캡시노이드, β-하이드록시알카노에이트, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 메살라민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 하이드록시신남산 에스테르, 또는 텔로머라제 활성제이다.
일부 구현예에서, 담즙산은 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 리토콜산, ω-뮤리콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 또는 우르소데옥시콜산이다. 일부 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 아라비노스, 자일로스, 프룩토스, 갈락토스, 리보스, 또는 글루코시놀레이트, 또는 이의 올리고머, 또는 히알루론산, 락툴로스, 또는 트레할로스이다. 일부 구현예에서, 플라보노이드(예를 들어, 비-카테킨 플라보노이드)는 아피게닌, 나린게닌, 제니스테인, 케르세틴, 루테올린, 루테올린, 다이드제인, 에쿠올, 또는 헤스페레틴이다. 일부 구현예에서, 비타민은 아스코르브산, 레티노산, 비타민 D2, 비타민 D3, 또는 비타민 E이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 티라민, 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 3 (인돌-3-일)-아크릴산, 키누레닌, 5-하이드록시트립타민, 인돌-3-피루브산, 3-(인돌-3-일)-2-하이드록시프로피온산, 또는 2-하이드록시에틸-3-인돌이다. 일부 구현예에서, 리그난은 엔테로디올, 엔테로락톤, 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 일부 구현예에서, 핵산은 아데노신, 시티딘, 구아노신, 5-메틸우리딘, 우리딘, 또는 이들의 폴리머 조합이다. 일부 구현예에서, 스틸베노이드는 스틸벤, 모노하이드록시스틸벤, 디하이드록시스틸벤, 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 일부 구현예에서, 알코올 코어는 카니틴, 콜린, 토코페롤, 페룰레이트, 올레아놀레이트, 아미노벤조에이트, 타우린, 티라민, 우르솔산, 푸코산틴, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에페드린, 아스탁산틴, 루테인, 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온, 클로로겐산, 레스베라트롤, 프테로스틸벤, 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 카테킨, 아피게닌, 나린게닌, 제니스테인, 케르세틴, 루테올린, 폴리코사놀, 제악산틴, 엘라그산, 엘라그산 유사체(예를 들어, 우롤리틴 M5, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 또는 우롤리틴 E), 하이드록시티로솔, 비니페린(예를 들어, α-비니페린, β-비니페린, γ-비니페린, δ-비니페린, 또는 ε-비니페린), 사이클로아스트라게놀, 고시폴, 6-진저롤, 6-쇼가올, 베타-하이드록시부티레이트, 시티콜린, 메살라민, 에키노칸딘(예를 들어, 카스포펀진, 미카펀진, 또는 아니둘라펀진), 세코이소라리시레시놀, 엔테로디올, 엔테로락톤, 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 7-하이드록시엔테로락톤, 카페산, p-쿠마르산, 또는 토코트리에놀이다. 특정 구현예에서, 알코올 코어는 항진균제(예를 들어, 포사코나졸)이다. 다른 구현예에서, 알코올 코어는 아미노 알코올(예를 들어, 핀골리모드)이다.
특정 구현예에서, 알코올 코어는 일반적으로 안전하다고 인정(generally recognized as safe, GRAS)될 수 있다. 예를 들어, 잠재적인 GRAS로 지정된 화합물은 담즙산(콜산, 글리코콜산, 또는 타우로콜산), 탄수화물 및 이의 올리고머(예를 들어, 아라비노스, 자일로스, 락툴로스, 프룩토스, 갈락토스, 히알루론산, 리보스, 트레할로스, 또는 글루코시놀레이트), 플라보노이드(예를 들어, 아피게닌 나린게닌, 카테킨, 루테인, 제니스테인, 케르세틴, 헤스페레틴, 에쿠올, 다이드제인, 또는 루테올린), 비타민(예를 들어, 아스코르브산, 레티노산, 비타민 B5, 비타민 D2, 비타민 D3, 또는 비타민 E), 리그난(예를 들어, 엔테로디올, 엔테로락톤, 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤), 콜린, β-하이드록시카복실레이트(예를 들어, 카니틴), 케톤체(예를 들어, β-하이드록시부티레이트), 사전-케톤체(예를 들어, 부탄-1,3-디올), 아미노산 대사물(예를 들어, 티라민), 스틸베노이드 또는 이의 멀티머(예를 들어, 레스베라트롤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 4-메톡시레스베라트롤, 또는 비니페린(예를 들어, α-비니페린, β-비니페린, γ-비니페린, δ-비니페린, 또는 ε-비니페린)), 페놀성 피토케미컬(예를 들어, 고시폴; 펜알킬, 예를 들어, 쇼가올, 진저롤, 하이드록시티로솔, 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산; 엘라그산 또는 이의 유사체, 예를 들어, 우롤리튬 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴, D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5; 또는 비타민 E, 예를 들어, 토코트리에놀), 펜타시클릭 트리테르페노이드(예를 들어, 올레아놀레이트 또는 우르솔산), 카로티노이드(예를 들어, 푸코산틴, 아스탁산틴, 제악산틴, 또는 루테인), 캡시노이드(예를 들어, 캡시에이트), 커큐미노이드(예를 들어, 커큐민), 하이드록시신남산 에스테르(예를 들어, 클로로겐산), 카테킨 폴리페놀(예를 들어, 에피갈로카테킨 갈레이트), 장쇄 알코올(예를 들어, 폴리코사놀), 및 시티콜린을 포함한다.
아실
본 발명의 멀티바이오틱제는 하나 이상의 아실을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 메살라민 아실, 폴리아민 아실, 또는 피콜리네이트 아실이다. 다른 구현예에서, 각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 또는 피콜리네이트 아실이다.
일부 구현예에서, 아미노산 아실은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 또는 카글룸산의 아실이다. 특정 구현예에서, 담즙산 아실은 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, ω-뮤리콜산, 또는 오베티콜산의 아실이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 이소발레레이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 노나노에이트, 데카노에이트, 도데카노에이트, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 도코산산, 테트라코산산, 헥사코산산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 푸니크산, 아라키돈산, 디호모-감마-리놀레네이트, 도코소펜타노에이트, 숙신산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 아젤라산, 또는 화학식
Figure pct00059
의 기의 아실이다. 일부 구현예에서, 아실은 티오설페이트, β-하이드록시부티레이트, β-하이드록시카복실레이트 아실 또는 이의 올리고머, 레티노산, 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 3-(인돌-3-일)-아크릴산, 우르솔산, 클로로겐산, 카니틴, 폴레이트, 니아신, 엘라그산, 엘라그산 유사체, 글루타티온, 오르니틴, 또는 시트룰린이다. 다른 구현예에서, 아실은 비타민 아실(예를 들어, 비타민 A 아실(예를 들어, 트레티노인, 이소트레티노인, 또는 알리트레티노인), 비타민 B5 아실, 폴산 아실, 또는 프랄라트렉세이트 아실)이다. 다른 구현예에서, 당산 아실은 알도닐, 울로소닐, 우로닐, 또는 알드아릴이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 카니틴 아실 또는 β-하이드록시알카노에이트 아실(예를 들어, β-하이드록시부티레이트 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 사전-케톤체 아실은
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
이다.
특정 구현예에서, 아실은 일반적으로 안전하다고 인정(GRAS)될 수 있다. 예를 들어, 잠재적인 GRAS로 지정된 화합물은 아미노산(예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 오르니틴, 또는 시트룰린), 담즙산(예를 들어, 콜산, 글리코콜산, 또는 타우로콜산), 지방산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 도코산산, 테트라코산산, 헥사코산산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 푸니크산, 아라키돈산, 디호모-감마-리놀렌산, 도코사펜타엔산, 숙신산, 리놀레산, 또는 알파-리놀렌산), 티오설페이트, 케톤체(예를 들어, 베타-하이드록시 아세트산 또는 아세토아세트산), 비타민(예를 들어, 레티노산), 아미노산 대사물(예를 들어, 인돌-3-아세트산), α-리포산, 펜타시클릭 트리테르페노이드(예를 들어, 우르솔산), 하이드록시신남산 에스테르(예를 들어, 클로로겐산), β-하이드록시카복실레이트(예를 들어, 카니틴), 비타민 B(예를 들어, 폴산 또는 니아신), 글루타티온, 피콜린산, 또는 페놀성 피토케미컬(예를 들어, 엘라그산, 엘라그산 유사체, 또는 펜알킬(예를 들어, 페룰산 또는 카페산))를 포함한다.
아민 코어
본 발명의 멀티바이오틱제는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 아민 코어를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 폴리아민, 글루타티온, 비타민, 메살라민, 또는 항고혈당 비구아니드이다. 다른 구현예에서, 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 아미노벤조산, 글루타티온, 오르니틴, 시트룰린, 또는 타우린이다. 폴리아민은 하기 구조의 화합물이다:
Figure pct00062
[상기 식에서,
L은 -(CH2)n- 또는 사이클로알킬렌(예를 들어, 사이클로헥산-디일)이며;
각 R1A는 독립적으로, H 또는 아실에 대한 결합이거나, 두 R1A 모두는 결합하여 알킬렌(예를 들어, C2 알킬렌)을 형성하며;
각 R1B는 독립적으로, H 또는 아실에 대한 결합이며;
R1C는 H 또는 아실에 대한 결합이며;
R2는 H, -CONH2, -C(NH)NH2, 또는 아실에 대한 결합이며;
RA는 H 또는 -CO-RB이며, 여기서, RB는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며;
n 및 p 각각은 독립적으로, 2 내지 6의 정수이며;
m은 1 내지 5의 정수이며;
각 k 및 q는 독립적으로, 0 또는 1임].
일부 구현예에서, 폴리아민은 하기 구조의 화합물이다:
Figure pct00063
[상기 식에서,
각 R1은 독립적으로, H 또는 아실에 대한 결합이며;
R2는 H, -CONH2, -C(NH)NH2, 또는 아실에 대한 결합이며;
RA는 H 또는 -CO-RB이며, 여기서, RB는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합이며;
n 및 p 각각은 독립적으로, 2 내지 6의 정수이며;
m은 1 내지 5의 정수이며;
각 k 및 q는 독립적으로, 0 또는 1이며,
단, 폴리아민이 멀티바이오틱제에 존재할 때, 적어도 하나의 R1 또는 R2는 아실에 대한 결합이거나, RB는 알코올 코어 또는 아민 코어에 대한 결합임].
폴리아민의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00064
에스테르 결합, 글리코사이드 결합, 및/또는 카보네이트 링커를 형성할 수 있는 아민 코어는 메살라민, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 아미노벤조산, 글루타티온, 오르니틴, 시트룰린, 카복시노르스페르미딘, 카복시스페르미딘, 글루타티온, 및 비타민(예를 들어, 폴산)을 포함한다. 아조 결합을 형성할 수 있는 아민 코어는 메살라민, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 아미노벤조산, 글루타티온, 오르니틴, 시트룰린, 타우린, 폴리아민, 및 비타민(예를 들어, 폴산)을 포함한다. 아미드 결합 및/또는 카바메이트 링커를 형성할 수 있는 아민 코어는 메살라민, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 아미노벤조산, 글루타티온, 오르니틴, 시트룰린, 폴리아민, 및 비타민(예를 들어, 폴산)을 포함한다.
특정 구현예에서, 아민 코어는 일반적으로 안전하다고 인정(GRAS)될 수 있다. 예를 들어, 잠재적인 GRAS로 지정된 화합물은 아미노산(예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 오르니틴, 또는 시트룰린), 폴리아민(예를 들어, 푸트레신, 스페르미딘, 스페르민, 디아미노프로판, 아그마틴, 또는 카다베린), 비타민(예를 들어, 폴산), 및 글루타티온을 포함한다.
가수분해 가능한 결합
이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 멀티바이오틱제가 요망되는 생물학적 구획으로의 전달 시에 하이드롤라제 또는 리덕타제(reductase)에 의해 분열될 수 있을 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본 발명의 멀티바이오틱제의 경구 투여 시에, 멀티바이오틱제는 위장관내의 요망되는 위치로 전달된다. 이러한 위치에서, 멀티바이오틱제는 생물학적 활성 화합물을 방출하기 위해 하이드롤라제 또는 리덕타제에 의해 분열될 수 있다.
하이드롤라제는 에스테라제, 아미다제, 펩티다제, 및 글리코시다제를 포함한다. 에스테라제는 아세틸에스테라제, 콜린스테라제, 펙틴에스테라제, 티오에스테라제, 포스파타제, 바이포스파타제, 인산 디에스테르 하이드롤라제, 삼인산 모노에스테르 하이드롤라제, 설파타제, 이인산 모노에스테르 하이드롤라제, 인산 트리에스테르 하이드롤라제, 엑소데옥시리보뉴클레아제, 엑소리보뉴클레아제, 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제, 엔도데옥시리보뉴클레아제, 엔도리보뉴클레아제, 글루코시다제, 글리코시다제, 및 글리코실라제를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 리덕타제는 아조벤젠 리덕타제, 페닐아족시벤젠 리덕타제, 니트레이트 리덕타제, 산화질소 리덕타제, 니트라이트 리덕타제, 하이포니트레이트 리덕타제, 및 하이드록실아민 리덕타제를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
에스테라제 및 아조리덕타제는 미생물군에 의해 콜로니화된 신체의 그러한 영역, 예를 들어, 원위 위장관(distal gastrointestinal tract)에서 발견될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 것은 또한, 손상된 숙주 조직 또는 염증을 경험한 조직에서 발견될 수 있다.
멀티바이오틱제를 제조하는 방법
본 발명은 또한, 멀티바이오틱제를 제조하는 공정을 제공한다. 본원에 기술된 제조 방법은 비제한적이다. 당업자는 당해 분야에 공지된 반응 및 기술 및/또는 요망되는 멀티바이오틱제의 제조에 대해 기술된 합성 전략을 적용할 수 있다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 반응물에 따라 달라질 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 절차는 합성 실시예 섹션에 제공된다. 통상적으로, 반응 진행은 요망되는 경우에, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있으며, 중간체 및 생성물은 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다. 멀티바이오틱제의 제조를 위한 전략의 비제한적인 예는 하기에 예시되어 있다.
에스테르-함유 멀티바이오틱제의 제조
에스테르-함유 멀티바이오틱제는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 공지된 중간체를 이용하거나, 당해 분야에 공지된 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다[예를 들어, 문헌[Wuts, P., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., Wiley (2014)]에 기술된 것].
하기 예시적인 반응식은 본 발명의 멀티바이오틱제 에스테르를 제조하는 방법을 예시한 것이다. 이러한 방법은 나타낸 화합물을 생산하는 것으로 제한되지 않지만, 본원에 기술된 에스테르와 같은 다양한 분자를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 반응식에서 명시적으로 예시되어 있지 않지만 당업자의 기술 내에서 잘 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 이러한 화합물은 용이하게 입수 가능한 물질 또는 공지된 중간체를 사용하여 제조될 수 있다.
하기 반응식에서, Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; X는 클로로, 브로모 또는 요오도이며; PG는 보호기를 나타낸다.
에스테르 제조 전략 #1(아실화)
[반응식 1]
Figure pct00065
반응식 1에서, 폴리페놀성 화합물, 화합물 1(여기서, n은 1 내지 15의 정수를 나타냄)은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서, 아실화제, 화합물 2로 처리된다. 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해, 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 적합한 아실화제는 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 아실 브로마이드, 카복실산 무수물(대칭여부)을 포함한다. 적합한 아실화제는 또한, 카복실산과 활성화 시약, 예를 들어, EDC 또는 EEDQ, 등의 사전 반응에 의해 인시튜로 발생될 수 있다. 아실화제는 화합물 1에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
에스테르 제조 전략 #2(아실화)
일부 경우에, 폴리페놀성 화합물 1은 에스테르 형성의 과정에서 반응되지 않게 유지되도록 요구된, 작용기, Y를 함유할 수 있다. 이러한 경우에, 아실화로부터의 폴리페놀성 화합물에서 작용기, Y를 보호하는 것이 적절한다. 이러한 작용기는 아미노 기 또는 하이드록실 기 또는 헤테로원자에 결합된 불안정한 수소를 갖는 다른 작용성일 수 있다. 이러한 폴리페놀 에스테르는 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00066
반응식 2, 단계 1에서, 화합물 1, 보호를 필요로 하는 불안정한 수소를 갖는 작용기 Y를 함유한 폴리페놀성 화합물은 화합물 2, 반응식 2를 제공하기 위해 선택적으로 촉매의 존재 하에서, 적절한 용매에서 보호 시약, 예를 들어, BOC 무수물, 벤지옥시카보닐 클로라이드, FMOC 클로라이드, 벤질 브로마이드, 등으로 처리된다. 화합물 2는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
반응식 2, 단계 2에서, 화합물 2는 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 아실화제, 화합물 3으로 처리된다. 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 적합한 아실화제는 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 아실 브로마이드, 카복실산 무수물(대칭 여부)을 포함한다. 적합한 아실화제는 또한, 카복실산과 활성화 시약, 예를 들어, EDC 또는 EEDQ, 등의 사전 반응에 의해 인시튜로 발생될 수 있다. 아실화제는 화합물 3에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 화합물 4는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
반응식 2, 단계 3에서, 화합물 4는 보호기, PG를 분열시키는 조건으로 처리된다.
BOC 보호기의 경우에, 화합물 4의 보호기는 본 발명의 화합물 5를 수득하기 위해 산성 조건 하에서 제거된다. 적합한 산은 트리플루오로아세트산, 염산, p-톨루엔설폰산, 등을 포함한다.
FMOC 보호기의 경우에, 화합물 4의 보호기는 본 발명의 화합물 5를 수득하기 위해 염기성 조건 하에서 제거된다. 적합한 염기는 피페리딘, 트리에틸아민, 등을 포함한다. 적합한 용매는 DMF, NMP 디클로로메탄, 등을 포함한다. FMOC 기는 또한, 비-염기성 조건 하에서, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물로의 처리에 의해 제거된다. FMOC 기는 또한, 촉매적 수소화에 의해 제거된다. 수소화를 위한 적합한 촉매는 10% 팔라듐-온-차콜(palladium-on-charcoal) 및 팔라듐(II)아세테이트, 등을 포함한다. 수소화를 위한 적합한 용매는 DMF, 에탄올, 등을 포함한다.
벤질옥시카보닐 또는 벤질 보호기의 경우에, 화합물 4의 보호기는 화합물 5를 수득하기 위해 수소화에 의해 제거된다. 수소화를 위한 적합한 촉매는 10% 팔라듐-온-차콜 및 팔라듐 아세테이트, 등을 포함한다. 수소화를 위한 적합한 용매는 DMF, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 등을 포함한다. 생성물, 화합물 5는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
에스테르 제조 전략 #3(아실화)
[반응식 3]
Figure pct00067
반응식 3, 단계 1에서, 화합물 1, 보호를 필요로 하는 불안정한 수소를 갖는 작용기 Y를 함유한 아실 화합물은 화합물 2 반응식 3을 제공하기 위해 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 보호 시약, 예를 들어, BOC 무수물, 벤지옥시카보닐 클로라이드, FMOC 클로라이드, 벤질 브로마이드, 등으로 처리된다. 화합물 2는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
반응식 3, 단계 2에서, 화합물 2는 활성화된 아실 화합물 3을 생성시키기 위해 활성화 시약, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, EDC 또는 EEDQ, 등으로 처리된다.
반응식 3, 단계 3에서, 폴리페놀 화합물 4는 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 활성화된 아실 화합물 3으로 처리된다. 화합물 5를 생성시키기 위해 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 3에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 활성화된 아실 화합물 3은 화합물 4에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
반응식 3, 단계 4에서, 화합물 5는 상기 반응식 2에 예시된, 보호기 PG를 분열시키도록 설계된 조건으로 처리된다. 생성물, 화합물 6은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
에스테르 제조 전략 #4(아실화)
[반응식 4]
Figure pct00068
반응식 4, 단계 1에서, 폴리올 화합물, 화합물 1(여기서, R은 비-방향족 환형 또는 비환형 모이어티를 나타내며, n은 1 내지 15의 정수를 나타냄)은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 아실화제, 화합물 2로 처리된다. 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해, 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 적합한 아실화제는 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 아실 브로마이드, 카복실산 무수물(대칭 여부)을 포함한다. 적합한 아실화제는 또한, 카복실산과 활성화 시약, 예를 들어, EDC 또는 EEDQ, 등의 사전 반응에 의해 인시튜로 생성될 수 있다. 아실화제는 화합물 1에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
에스테르 제조 전략 #5(베이어-빌리거 산화(Baeyer-Villiger Oxidation))
[반응식 5]
Figure pct00069
반응식 5, 단계 1에서, 케톤 화합물, 화합물 1(여기서, R 및 R1은 비-방향족 환형 또는 비환형 모이어티를 나타냄)은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 퍼옥사이드 또는 과산 작용제, 예를 들어, 메타-클로로퍼벤조산, 퍼포름산, 퍼아세트산, 과산화수소, 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드, 등으로 처리된다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 이들의 조합, 등을 포함한다. 적합한 촉매는 BF3, 카복실산, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 생성물, 화합물 2는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
반응식 5에서 화합물 1의 R 및 R1 기는 선택적으로, 반응을 일으킬 수 있는 추가적인 케톤 작용성을 포함할 수 있다. 또한, 화합물 1의 R 및 R1 기는 고리를 형성할 수 있다.
에스테르 제조 전략 #6(미쯔노부 반응(Mitsunobu Reaction))
[반응식 6]
Figure pct00070
반응식 6, 단계 1에서, 알코올 화합물, 화합물 1(여기서, R은 비-방향족 환형 또는 비환형 모이어티를 나타냄)과 카복실산, 화합물 2(R1은 하나 이상의 보호된 하이드록실 기 또는 옥소로 선택적으로 치환된 알카노일 기를 나타냄)의 혼합물은 적절한 용매에서 트리페닐포스핀 및 디아조 화합물, 예를 들어, 디에틸아조디카복실레이트(DEAD), 등으로 처리된다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 3이 하나 이상의 보호된 알코올 기에 의해 선택적으로 치환되는 경우에, 탈보호는 상기 반응식 2에 예시된 방법에 의해 달성된다.
에스테르 제조 전략 #7(친핵성 알킬화)
[반응식 7]
Figure pct00071
반응식 7, 단계 1에서, 클로로포르메이트 화합물, 화합물 1(여기서, R은 방향족 모이어티 또는 비-방향족 환형 또는 비환형 모이어티를 나타냄)은 적절한 용매에서, 유기금속성 화합물, 화합물 2(여기서, R1은 하나 이상의 보호된 하이드록실 기로 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내며, X는 금속, 예를 들어, 클로라이드와 같은 하나 이상의 반대이온에 의해 선택적으로 배위된, Cu, Zn, Mg를 나타냄)로 처리된다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 1은 당업자에게 익숙한 표준 방법에 의해 상응하는 알코올 또는 폴리올 화합물로부터 제조될 수 있다.
화합물 2가 하나 이상의 보호된 알코올 기에 의해 선택적으로 치환된 경우에, 탈보호는 상기 반응식 2에 예시된 방법에 의해 달성된다.
당해 분야에 공지되고 하기 실시예에 예시되는 방법에 의한 초기 생성물의 추가 개질은 본 발명의 추가적인 화합물을 제조하기 위해 이용될 수 있다.
에스테르 제조 전략 #8(아실화)
[반응식 8]
Figure pct00072
반응식 8, 단계 1에서, 화합물 1, 아실화되는 하이드록실 기를 함유한 아실 화합물은 화합물 2, 반응식 8을 제공하기 위해 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서, 보호 시약, 예를 들어, 벤질 브로마이드로 처리된다. 화합물 2는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
반응식 8, 단계 2에서, 화합물 2는 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 아실화제로 처리된다. 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 적합한 아실화제는 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 아실 브로마이드, 카복실산 무수물(대칭 여부)을 포함한다. 적합한 아실화제는 또한, 카복실산과 활성화 시약, 예를 들어, EDC 또는 EEDQ, 등의 반응에 의해 인시튜로 생성될 수 있다. 아실화제는 화합물 1에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
반응식 8, 단계 3에서, 화합물 3은 보호기, PG를 분열시키는 조건으로 처리된다. 벤질 보호기의 경우에, 화합물 3의 보호기는 화합물 4를 제공하기 위해 수소화에 의해 제거된다. 수소화를 위한 적합한 촉매는 10% 팔라듐-온-차콜 및 팔라듐 아세테이트, 등을 포함한다. 수소화를 위한 적합한 용매는 DMF, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 등을 포함한다. 생성물, 화합물 4는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
반응식 8, 단계 4에서, 화합물 4는 활성화된 아실 화합물 5를 생성하기 위해 활성화 시약, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 인 옥시 클로라이드, EDC 또는 EEDQ, 등으로 처리된다.
반응식 8, 단계 5에서, 폴리-하이드록실 화합물, 화합물 6(여기서, R은 방향족 또는 지방족 환형 또는 비환형 코어를 나타냄)은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 활성화된 아실 화합물 5로 처리된다. 적합한 촉매는 화합물 5를 생성하기 위해 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 3에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 활성화된 아실 화합물 5는 화합물 6에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
생성물, 화합물 7은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아조-함유 멀티바이오틱제의 제조
아조-함유 멀티바이오틱제는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 공지된 중간체를 사용하여, 또는 당해 분야에 공지된 합성 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다. 하기 예시적인 반응식은 본 발명의 멀티바이오틱제 아조 화합물을 제조하는 방법을 예시한 것이다. 이러한 방법들은 나타낸 화합물을 제조하는 것으로 제한되지 않고, 본원에 기술된 아조 함유 화합물과 같은 다양한 분자를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 반응식에서 명시적으로 예시되지 않았지만 당업자의 기술 내에서 잘 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물은 용이하게 입수 가능한 물질 또는 공지된 중간체를 사용하여 제조될 수 있다.
아조 제조 전략 #1
Figure pct00073
아조 제조 전략 #1에서, 염산과 같은 수성 산에 용해된, 1차 아미노 기를 함유한 화합물, 화합물 1(R은 선택적으로 치환된 비환형 지방족 또는 환형 방향족 또는 환형 지방족 모이어티를 나타냄)은 중간체 디아조늄 화합물을 생성하기 위해 0℃ 내지 5℃에서 니트로화제, 예를 들어, 나트륨 니트라이트로 처리된다. 화합물 2(여기서, n은 1 내지 15의 정수를 나타냄)는 이후에, pH를 pH6 내지 pH7에서 유지시키고 온도를 24시간 이하 동안 0℃ 내지 10℃의 범위에서 유지하면서 중간체 디아조늄 화합물에 첨가된다. 생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아조 제조 전략 #2
Figure pct00074
아조 제조 전략 #2에서, 1차 아미노 기를 함유한 화합물, 화합물 1(여기서, R은 선택적으로 치환된 비환형 지방족 또는 환형 방향족 또는 환형 지방족 모이어티를 나타냄)은 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올, DMF, 1,4-디옥산, 등에서 용매의 비등점 이하의 온도에서 1 내지 24시간 동안 니트로소 화합물 2로 처리된다. 생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아조 제조 전략 #3
Figure pct00075
아조 제조 전략 #3, 단계 1에서, 화합물 1(여기서, n은 1 내지 3이며, Y는 선택적 치환체, 예를 들어, 카복실레이트 또는 카복실산 에스테르임)은 0℃ 내지 10℃의 온도에서 산성 수성 용매, 예를 들어, 수성 염산에서 디아조화제, 예를 들어, 나트륨 니트라이트 또는 칼륨 니트라이트와의 반응에 의해 디아조늄 화합물 2로 변형된다. 디아조늄 화합물은 단계 2에 나타낸 바와 같이 하이드라진 화합물 3을 수득하기 위해 바람직하게, 수성 염산에서 환원제, 예를 들어, Sn(II)Cl2와 직접적으로 반응된다. 하이드라진 생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
단계 3에서, 하이드라진 화합물 3은 아조 화합물 5를 수득하기 위해 용매의 비등점 이하의 온도에서 불활성 용매, 예를 들어, 에탄올, DMF, 1,4-디옥산 또는 THF, 등에서 카보닐 함유 화합물, 화합물 4(여기서, Z는 선택적으로, 수소 원자, 카복실레이트 기 또는 카복실산 에스테르임)로 처리되며, 이러한 아조 화합물 5는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아미드 제조 전략 #1
Figure pct00076
아미드 제조 전략 #1에서, 폴리아민, 화합물 1(여기서, n은 2 내지 15의 정수를 나타냄)은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서, 아실화제, 화합물 2로 처리된다. 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 적합한 아실화제, 화합물 2는 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 아실 브로마이드, 카복실산 무수물(대칭 여부)을 포함한다. 적합한 아실화제는 또한, 카복실산과 활성화 시약, 예를 들어, EDC 또는 EEDQ, 등의 사전 반응에 의해 인시튜로 생성될 수 있다. 아실화제는 화합물 1에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아미드 제조 전략 #2
Figure pct00077
아미드 제조 전략 #2에서, 폴리아민, 화합물 1(여기서, n은 독립적으로, 2 내지 15의 정수를 나타냄)은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 아실화제, 화합물 2로 처리된다. 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 적합한 아실화제, 화합물 2는 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 아실 브로마이드, 카복실산 무수물(대칭 여부)을 포함한다. 적합한 아실화제는 또한, 카복실산과 활성화 시약, 예를 들어, EDC 또는 EEDQ, 등의 사전 반응에 의해 인시튜로 생성될 수 있다. 아실화제는 화합물 1에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아미드 제조 전략 #3
Figure pct00078
아미드 제조 전략 #3에서, 폴리아민, 화합물 1(여기서, n은 독립적으로, 2 내지 15의 정수를 나타냄)은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 아실화제, 화합물 2로 처리된다. 적합한 촉매는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 적합한 아실화제, 화합물 2는 아실 클로라이드, 아실 플루오라이드, 아실 브로마이드, 카복실산 무수물(대칭 여부)을 포함한다. 적합한 아실화제는 또한, 카복실산과 활성화 시약, 예를 들어, EDC 또는 EEDQ, 등의 사전 반응에 의해 인시튜로 생성될 수 있다. 아실화제는 화합물 1에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
생성물, 화합물 3은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아미드 제조 전략 #4
Figure pct00079
아미드 제조 전략 #4, 단계 1에서, 화합물 1, 보호를 필요로 하는 불안정한 수소를 갖는 작용기 Y를 함유한 아실 화합물은 화합물 2를 제공하기 위해 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 보호 시약, 예를 들어, BOC 무수물, 벤지옥시카보닐 클로라이드, FMOC 클로라이드, 벤질 브로마이드, 등으로 처리된다. 화합물 2는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
단계 2에서, 화합물 2는 활성화된 아실 화합물 3을 생성하기 위해 활성화 시약, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, EDC 또는 EEDQ, 등으로 처리된다.
단계 3에서, 폴리아민 화합물 4는 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 활성화된 아실 화합물 3으로 처리된다. 적합한 촉매는 화합물 5를 생성하기 위해 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 3에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 활성화된 아실 화합물 3은 화합물 4에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
단계 4에서, 화합물 5는 보호기, PG를 분열하도록 설계된 조건으로 처리된다.
BOC 보호기의 경우에, 화합물 5의 보호기는 본 발명의 화합물 6을 수득하기 위해 산성 조건 하에서 제거된다. 적합한 산은 트리플루오로아세트산, 염산, p-톨루엔설폰산, 등을 포함한다.
FMOC 보호기의 경우에, 화합물 5의 보호기는 본 발명의 화합물 6을 수득하기 위해 염기성 조건 하에서 제거된다. 적합한 염기는 피페리딘, 트리에틸아민, 등을 포함한다. 적합한 용매는 DMF, NMP 디클로로메탄, 등을 포함한다. FMOC 기는 또한, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물로의 처리에 의해 비-염기성 조건 하에서 제거된다. FMOC 기는 또한 촉매적 수소화에 의해 제거된다. 수소화를 위한 적합한 촉매는 10% 팔라듐-온-차콜 및 팔라듐 아세테이트, 등을 포함한다. 수소화를 위한 적합한 용매는 DMF, 에탄올, 등을 포함한다.
벤질옥시카보닐 또는 벤질 보호기의 경우에, 화합물 5의 보호기는 본 발명의 화합물 6을 수득하기 위해 수소화에 의해 제거된다. 수소화를 위한 적합한 촉매는 10% 팔라듐-온-차콜 및 팔라듐 아세테이트, 등을 포함한다. 수소화를 위한 적합한 용매는 DMF, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 등을 포함한다.
생성물, 화합물 6은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
아미드 제조 전략 #5
Figure pct00080
아미드 제조 전략 #5, 단계 1에서, 폴리아민, 화합물 1은 적절한 용매에서, 선택적으로, 촉매의 존재 하에서 활성화된 아실 화합물 2(상기 아미드 제조 전략 #4에서 기술됨)로 처리된다. 적합한 촉매는 화합물 5를 생성하기 위해 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 등을 포함한다. 촉매는 화합물 2에 대해 0.01 내지 1.1 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 적합한 용매는 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 이들의 조합, 등을 포함한다. 반응 온도는 -10℃ 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위이며; 반응 완료 시간은 1 내지 96시간의 범위이다. 활성화된 아실 화합물 3은 화합물 1에 대해 0.5 내지 15 당량 범위의 양으로 사용될 수 있다.
단계 2에서, 화합물 3은 상기 아미드 제조 전략 #4에 예시된, 보호기, PG를 분열하도록 설계된 조건으로 처리된다. 생성물, 화합물 4는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
건강 이익
심혈관 건강
이에 따라, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 대상체에서 심혈관 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 통상적으로, 대상체에서 심혈관 장애를 치료하는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제, 또는 멀티바이오틱제를 함유한 약제 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 대상체에 심혈관 건강 이익을 제공하기 위해, 예를 들어, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 또는 고지질혈증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 조직 또는 대상체에서 콜레스테롤 수준을 개선시킨다(예를 들어, LDL 수준을 감소시키고/거나 HDL 수준의 균형을 다시 형성시킨다)(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 트리글리세라이드 및/또는 지질을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 지질단백질(a) 수준을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 아포-c3 수준을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 혈압을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상).
동물 단백질 산물의 성분들, 예를 들어, 콜린 및 카니틴은 소화관 미생물군에서의 효소에 의해 트리메틸아민(TMA)으로 대사될 수 있다. TMA는 소화관을 통해 흡수되고, 인간 간 효소에 의해 트리메틸아민-N-옥사이드(TMAO)로 대사될 수 있다. TMAO는 죽상경화성 심혈관 질병, 울혈성 심부전 및 신부전에 기여하는 작용제로서 인식된다[Yamashita et al, Circ J. 79:1882-90, 2015]. 추가적으로, 레스베라트롤(트리하이드록시스틸벤)은 내피 기능의 개선을 포함하고[Zhang et al, Nutr Cancer. 62(1):1-20, 2010], 미토콘드리아 산화성 스트레스를 약화시키고[Ungvari et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 297(5):H1876-81, 2009] TMAO 합성을 감소시키기 위해 소화관 미생물군을 재모델링하는[Chen, Biochem Biophys Res Commun. 481(1-2):63-70, 2016] 것을 포함하는 다양한 추정적 생물학적 메커니즘에 의해 매개된 심혈관 보호 효과를 나타내었다.
예시적인 구현예에서, 3,3-디메틸-1-부탄올(DMB) 및 레스베라트롤의 조합물을 함유한 멀티바이오틱제는 식이 콜린 및 카니틴으로부터 TMA의 미생물군집 촉매화된 생성을 감소시키거나 억제할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 심혈관 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노 알코올, 항진균제, 담즙산, β-하이드록시카복실레이트, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 카로티노이드, 스틸베노이드, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 장쇄 알코올, 당 알코올, 무수당 알코올, 당산, 또는 비타민인 알코올 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 심혈관 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산, 아미노산 대사물, 항진균제, 항고혈당 비구아니드, 폴리아민, 또는 비타민인 아민 코어를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 심혈관 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 아실, 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 페놀성 피토케미컬 아실(예를 들어, 펜알킬 아실 또는 엘라그산의 아실 또는 이의 유사체), 당산 아실, 또는 비타민 아실인 아실을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 아미노 알코올은 콜린이다. 또 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 또 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트는 카니틴이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 일부 구현예에서, 카로티노이드는 아스탁산틴, 루테인, 또는 제산틴이다. 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 카테킨, 제니스테인, 케르세틴, 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 또 다른 구현예에서, 장쇄 알코올은 폴리코사놀이다. 일부 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시스레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(바람직하게, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(바람직하게, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 다른 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 또 다른 구현예에서, 무수당 알코올은 소르비탄 또는 이소소르비드이다. 또 다른 구현예에서, 당산은 글루콘산(예를 들어, D-글루콘산)이다.
특정 구현예에서, 아미노산은 아르기닌이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다. 일부 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 아니둘라펀진)이다. 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 또 다른 구현예에서, 폴리아민은 스페르미딘이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 폴산이다.
일부 구현예에서, 아미노산 아실은 아르기닌이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 특정 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 리놀레산 아실이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 카니틴 아실이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(바람직하게, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 산은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(바람직하게, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 특정 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다. 다른 구현예에서, 비타민 아실은 비타민 B5 아실, 폴레이트 아실, 또는 니아신 아실이다.
일부 구현예에서, 심혈관 건강 이익을 제공하는 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟화하는 활성제를 방출시키기 위해 (예를 들어, 시뮬레이션된 장액 검정을 이용하여 측정한 경우) 소장에서 가수분해되고, (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하다. 특정 구현예에서, 심혈관 건강 이익을 제공하는 멀티바이오틱제는 (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하고, (예를 들어, 결장에서의 가수분해 후) 결장에 멀티바이오틱제의 개개 성분들을 제공한다. 결장에서의 가수분해는 본원에 기술된 바와 같이 배변 안정성 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
대사 건강
본 발명의 조성물 및 방법은 대사성 질병(예를 들어, 당뇨병 또는 비만) 또는 NAFLD/NASH를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 통상적으로, 대상체에서 대사성 장애를 치료하는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제 또는 멀티바이오틱제를 함유한 약제 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
지방 및 정제된 탄수화물이 높은 서양식(western diet)은 비만, 및 대사 증후군, 제2형 당뇨병(DM2) 및 비-알코올성 지방간 질병(NAFLD)에 대한 위험을 야기시키는 체중 증가와 관련이 있다. 이러한 식이의 소비는 지방 조직 및 간에서 지방의 축적을 초래할 수 있다. 이는 소화관 미생물군집의 변화, 혈액에서 염증의 마커 상승, 간 내에 염증성 세포의 침습, 및 인슐린 내성을 갖는 클루코스 내성 손상을 야기시킬 수 있다. 감수성이 있는 개체에서, 이러한 식이 유발 변화는 비-알코올성 지방간염(NASH)으로 진행될 수 있는 간의 NAFLD-관련 만성 염증과 함께 또는 이의 없이 완전한 당뇨병을 야기시킬 수 있다. NASH는 치명적일 수 있는 간의 간경변으로 진행할 수 있다. 명백한 간 질병을 갖거나 갖지 않는 DM2는 맹증, 말초 혈관 부전, 심장병 및 조기 사망을 초래할 수 있는 심혈관 및 안과 질병을 야기시킬 수 있다. 이러한 식이 변화는 또한, 장내 불균형(dysbiosis)으로 지칭되는 소화관 미생물군집의 변화와 상관관계가 있다. 소화관 장내 불균형의 교정은 장기적으로, 건강에 해로운 식이의 여러 유해한 효과를 제거할 것으로 예상될 수 있는 체중 손실 및 글루코스 내성 개선을 야기시킬 수 있다. 단쇄 지방산(SFCA)과 같은 인간 소화관 미생물군집의 대사 산물은 인간 숙주에 대해 면역조절 및 대사 효과를 가짐을 나타내었다. 일부 경우에, 이러한 분자는 단쇄 지방산 수용체에 결합함으로써 작용하는 것으로 나타났다[Tolhurst, Diabetes. 61(2):364-71, 2002; Chambers, Proc Nutr Soc. 74(3):328-36, 2015]. 다른 경우에, 이익은 퍼옥시좀 증식체-활성체 수용체 감마(PPAR-감마) 또는 히스톤 데아세틸라제(HDACi)의 억제와 같은 메커니즘을 통해 작용하는 것으로 생각되었다. 폴리페놀 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG), 천연 식이 성분은 시토카인 생산 및 염증성 세포 유입의 억제[Han, Exp Mol Med. 35(2):136-9, 2003; Qin, J Immunol. 186(6):3693-700, 2011] 및 조절 T 세포의 유도[Wong, Immunol Lett. 139(1-2):7-13, 2011]와 같은 여러 메커니즘에 의해 매개되도록 제안된 항-염증성 및 면역조절 효과를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 지방 백분율 또는 세포 지방증을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 글루코스 내성을 증가시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 체중 또는 체중 증가의 속도를 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 복부 지방 또는 등 지방을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 백색 지방 대 갈색 지방의 비율을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 조직 또는 대상체에서 근육 질량을 증가시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 혈당을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 헤모글로빈 A1c를 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 조직 또는 대상체에서 인슐린 감수성 또는 인슐린의 수준을 증가시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 말초 통증, 무감각, 또는 다른 신경병성 증상을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 GLP-1 또는 PYY를 증가시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 조직 또는 대상체에서 간 지방과다증 또는 간 지방 백분율을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 간 섬유증 또는 간경변을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상).
본원에 기술된 마커는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 글루코스 내성은 MedlinePlus(medlineplus.gov)에 기술된 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)을 이용하여 검정될 수 있다. 이러한 시험에서, 대상체는 사전결정된 양의 글루코스(통상적으로, 75 g의 글루코스)를 함유한 액체를 마시고, 이후에, 혈당 수준이 글루코스 투약 후 15분, 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 및 180분에 측정된다. 인슐린 감수성은 예를 들어, 문헌[Farrnnini and Mari, J. Hypertens ., 16:895-906, 1998]에 기술된 바와 같이 인슐린 클램프(insulin clamp)를 이용하여 측정될 수 있다. 지질생성은 예를 들어, 문헌[Rabøl et al., Proc . Nat. Acad . Sci ., 108:13705-13709, 2011]에 기술된 바와 같은 간 데노보 지질생성 시험을 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 시험은 중수소-표지된 물의 투여 동안, 중수소의 혈장 매우 저밀도 지질단백질 트리글리세라이드(VLDL) 내의 도입을 평가한다.
예시적인 구현예에서, SFCA 기(예를 들어, 아세테이트 또는 부티레이트)의 하나 이상의 분자에 공유 결합된 EGCG를 포함하는 멀티바이오틱제는 원위 소장 또는 결장에서 생분해되고, 대사 마커를 조절하고, 예를 들어, 혈당(예를 들어, 금식 혈당 수준 또는 식사 후 혈당 수준)을 감소시키고/거나, 인슐린 반응을 조절하고/거나 헤모글로빈 A1c를 감소시키는 성분들을 방출한다.
예시적인 구현예에서, 윈위 소장 또는 대장에서 생분해되는 커큐민에 공유 결합된 하나 이상의 SCFA 기(예를 들어, 부티레이트)를 포함하는 멀티바이오틱제는 (예를 들어, 간에서 지질 축적을 제거하고/거나 염증을 감소시키는) NAFLD/NASH에 대한 신규한 치료를 나타낼 수 있다.
예시적인 구현예에서, 멀티바이오틱제는 SCFA(예를 들어, 부티레이트) 및 커큐민을 포함한다.
단백질은 또한 생체내에서 암모니아를 생성시키기 위해 이화될 수 있다. 과도한 암모니아에 의해 특징적인 대사 장애는 고암모니아혈증으로서 알려져 있다. 고암모니아혈증은 뇌 손상 및 사망을 유발시킬 수 있는 위험한 질환이다. 본 발명의 특정 멀티바이오틱제는 대상체에서 고암모니아혈증을 치료하거나 전혈 암모니아 수준을 감소시키기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 통상적으로, 고암모니아혈증의 치료 또는 전혈 암모니아의 감소를 필요로 하는 대상체에서 고암모니아혈증을 치료하거나 전혈 암모니아를 감소시키는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제의 투여를 포함한다. 이러한 방법에서 사용될 수 있는 멀티바이오틱제는 카글룸산 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 대사 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 담즙산, 비타민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 카로티노이드, 카테킨 폴리페놀, 아미노 알코올, 커큐미노이드, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 캡시노이드, 하이드록시신남산 에스테르, 또는 β-하이드록시카복실레이트인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 대사 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물, 항고혈당 비구아니드, 또는 항진균제인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 대사 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산, 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, α-리포산 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, 페놀성 피토케미컬 아실(예를 들어, 펜알킬 아실 또는 엘라그산 아실 또는 이의 유사체), 피콜리네이트 아실, 당산 아실, 또는 비타민 아실인 아실을 포함한다.
일부 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 특정 구현예에서, 무수당 알코올은 소르비탄 또는 이소소르비드이다. 다른 구현예에서, 당 알코올은 에리스리톨 또는 이노시톨이다. 또 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5 또는 비타민 D3이다. 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 우르솔산이다. 또 다른 구현예에서, 카로티노이드는 푸코산틴 또는 아스탁산틴이다. 또 다른 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 일부 구현예에서, 아미노 알코올은 에페드린이다. 특정 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 특정의 다른 구현예에서, 당산은 글루콘산이다. 특정 구현예에서, 플라보노이드는 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 다른 구현예에서, 리그난은 세코이소라리시레시놀, 피노레시놀, 라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 또 다른 구현예에서, 캡시노이드는 캡시에이트이다. 또 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르는 클로로겐산이다. 일부 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트는 카니틴이다.
특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다. 특정 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 카스포펀진)이다.
일부 구현예에서, 아미노산 아실은 카글룸산 아실이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 일부 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 에이코사펜탄산 아실, 도코사헥사엔산 아실, 푸니크산 아실, 또는 α-리놀렌산 아실이다. 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 카니틴 아실이다. 또 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실은 우르솔산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르 아실은 클로로겐산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 특정 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다. 특정 구현예에서, 비타민 아실은 비타민 B5 아실이다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항-비만 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산, 플라보노이드, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 카테킨 폴리페놀, 아미노 알코올, 커큐미노이드, 카로티노이드, 리그난, 스틸베노이드, 페놀성 피토케미컬, 당 알코올, 하이드록시신남산 에스테르, β-하이드록시카복실레이트, 케톤체, 또는 사전-케톤체인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 항-비만 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 항진균제, 또는 아미노산 대사물인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항-비만 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 카테킨 폴리페놀 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 아미노 알코올 아실, 아미노산 대사물 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 또는 사전-케톤체 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 담즙산은 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 플라보노이드는 아피게닌, 나린게닌, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 일부 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 우르솔산이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 다른 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 또 다른 구현예에서, 아미노 알코올은 에페드린이다. 또 다른 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 다른 구현예에서, 카로티노이드는 아스탁산틴이다. 또 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 특정 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르는 클로로겐산이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트는 β-하이드록시부티레이트이다. 다른 구현예에서, 사전-케톤체는 부탄-1,3-디올 또는 4-하이드록시부탄-2-온이다. 또 다른 구현예에서, 케톤체는 β-하이드록시부티레이트이다. 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 또 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸신(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
일부 구현예에서, 담즙산 아실은 케노데옥시콜산 아실, 콜산 아실, 데옥시콜산 아실, 글리코콜산 아실, 글리코케노데옥시콜산 아실, 리토콜산 아실, 타우로콜산 아실, 타우로케노데옥시콜산 아실, 하이오데옥시콜산 아실, ω-뮤리콜산 아실, 또는 오베티콜산 아실이다. 특정 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실은 우르솔산 아실이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 에이코사펜타에노일, 도코사헥사에노일, 푸니크산 아실, 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 숙신-디일, 또는 α-리놀렌산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 중쇄 지방산 아실(예를 들어, 옥타노일 또는 데카노일)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르 아실은 클로로겐산 아실이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 β-하이드록시부티레이트 아실이다. 또 다른 구현예에서, 케톤체 아실은 β-하이드록시부티레이트 아실이다. 다른 구현예에서, 사전-케톤체 아실은 구조
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
의 기이다.
일부 구현예에서, 대사 건강 이익을 제공하는(예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 NAFLD/NASH의 치료를 위해 사용되는) 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟화하는 활성제를 방출시키기 위해 (예를 들어, 시뮬레이션된 장액 검정을 이용하여 측정한 경우) 소장에서 가수분해되고, (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하다. 특정 구현예에서, 대사 건강 이익을 제공하는 멀티바이오틱제는 (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하고, (예를 들어, 결장에서의 가수분해 후) 결장에 멀티바이오틱제의 개별 성분들을 제공한다. 결장에서의 가수분해는 본원에 기술된 바와 같이 배변 안정성 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
장 건강
본 발명의 조성물 및 방법은 장 건강을 개선시키기 위해, 예를 들어, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD)(예를 들어, 궤양성 대장염 또는 크론병), 만성 설사, 또는 변비를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 조직 또는 대상체에서 위장 염증(상부 장관, 맹장, 회장, 결장, 직장)을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 조직 또는 대상체에서 복부 통증을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 위장 투과성을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 장 운동성 또는 배변 횟수를 증가시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 장 운동성 또는 배변 횟수를 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 조직 또는 대상체에서 GI 출혈을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 TReg 분화를 증가시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직 또는 대상체에서 소화관 조직(예를 들어, 내피 조직) 모폴로지를 개선시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 위장 세포, 조직 또는 대상체에서 점액 분비를 감소 또는 증가시키거나 점막 건강을 개선시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상).
메살라민(5-아미노-살리실산)은 궤양성 대장염을 위한 규명된 치료이다. 부티르산을 함유한 관장제와 함께 경구로 투약될 때, 임상 질환의 개선은 메살라민 단독 보다 그러나, 단지 직장으로 투여된 부티레이트가 도달할 수 있는 영역에서만 더 양호하였다[Vernia 2013]. 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 부티르산에 공유 결합된 메살라민을 포함하는 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 결장에서 생분해되는 생성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 커큐미노이드, 플라보노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 당 알코올, 비타민, 또는 메살라민인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 아미노산 대사물 또는 메살라민인 아민 코어를 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 아미노산 대사물 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 또는 메살라민 아실인 아실을 포함한다.
일부 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 트레할로스 또는 리보스이다. 또 다른 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 헤스페레틴, 다이드제인, 또는 루테올린이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 특정 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5이다.
특정 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
특정 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 또는 이소발레릴이다. 또 다른 구현예에서, 비타민 아실은 레티노산 아실 또는 비타민 B5 아실이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다.
일부 구현예에서, 장 건강 이익을 제공하는(예를 들어, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병)의 치료를 위해 사용되는) 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟으로 하는 활성제를 방출하기 위해 (예를 들어, 시뮬레이션된 장액 검정을 이용하여 측정한 경우) 소장에서 가수분해되고, (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하다. 특정 구현예에서, 장 건강 이익을 제공하는(예를 들어, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 또는 크론병), 만성 설사, 또는 변비(예를 들어, 신경퇴행성 장애(예를 들어, 파킨슨병)에 대해 2차적인 변비)의 치료를 위해 사용되는) 멀티바이오틱제는 (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하고 (예를 들어, 결장에서의 가수분해 후) 결장에 멀티바이오틱제의 개별 성분들을 제공한다. 결장에서의 가수분해는 본원에 기술된 바와 같은 배변 안정성 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
감염성 질병
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 대상체에서 감염성 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 통상적으로, 대상체에서 감염성 질병을 치료하는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제 또는 멀티바이오틱제를 함유한 약제 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
미생물군집의 대사 산물은 적대적인 국소화된 미세환경을 생성시킴으로써 침입 병원체의 성장 및 콜로니화를 제한하는 것으로 나타났다[McKenney, Pathog Dis. 74(5), doi: 10.1093/femspd/ftw051, 2016; Weingarden, PLoS One, 11(1): e0147210, 2016]. 병원체(예를 들어, 칸디다증)에 영향을 미치는 대사물의 예는 푸니카 그라나툼(Punica granatum)의 껍질 추출물로부터 유래된 폴리페놀[Madugula, J Clin Diagn Res. 11(1):ZC114-ZC117, 2017], 및 식이 트립토판 대사물[Zelante, Immunity. 39(2):372-85, 2013]을 포함한다. 일부 경우에, 이러한 분자는 아릴 탄화수소 수용체(AhR)를 통해 신호전달함으로써 작용하는 것으로 나타났다. 단쇄 지방산, 예를 들어, 아세테이트는 숙주 상피 세포에 대한 방어적 기능을 촉진시키고, 이에 의해 치명적인 감염으로부터 보호를 제공하는 것으로 나타났다. 단쇄, 중쇄, 및 장쇄 지방산은 지방산 사슬 길이와 관련된 일부 특이성을 갖는 구강 박테리아에 대한 다양한 억제 패턴을 나타낸다. 또한, 소화관 미생물군집에 의해 생성되고 배변 미생물군집이 이식된 후 배변에 존재하는 2차 담즙산은 C. 디피실 감염증의 발아 및 성장을 제어하기에 충분하다. 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 감염성 질병을 갖는 대상체에 건강 이익을 제공하기 위해, 예를 들어, 경구, 상피 점막, 외음부질, 또는 GI 칸디다를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 칸디다증 마커의 비-배양 기반 마커, 예를 들어, 칸디다 알비칸스 생식관 항체(CAGTA), 플라텔리아 칸디다 만난 항원(MN), 항-만난 항체(AMN) 및 (1→3)-β-D-글루칸(BDG)을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 칸디다 CFU를 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 중요한 약물-관련 부작용이 발병하는 환자의 수를 감소시키고, 유리한 전체 반응을 갖는 환자의 수를 증가시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상).
일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 치료되는 동물 또는 인간 대상체의 대변(stool)에서 하나 이상의 2차 담즙산의 수준을 증가시킨다(예를 들어, 적어도 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 또는 적어도 0.005%(예를 들어, 0.001% 내지 0.01% 또는 0.001% 내지 0.005%)까지 또는 적어도 0.5 mM, 1.0 mM, 1.5 mM, 또는 2.0 mM(예를 들어, 0.5 mM 내지 4.0 mM 또는 0.5 mM 내지 2.0 mM)까지). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 C. 디피실리로 감염된 치료된 동물의 대변에서 C. 디피실리의 콜로니 형성 단위(CFU)를 감소시킨다(예를 들어, 적어도 102, 103, 104, 105, 또는 106 CFU/g 배변까지). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 C. 디피실리로 감염된 인간 대상체의 임상 치료률을 증가시키거나 이의 임상 재발률을 감소시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 항-감염성 질병 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 아미노산 대사물, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 또는 당 알코올인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 항-감염성 질병 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 항고혈당 비구아니드, 또는 아미노산 대사물인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 항-감염성 질병 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물 아실, 지방산 아실, 또는 페놀성 피토케미컬 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 일부 구현예에서, 플라보노이드는 다이드제인 또는 루테올린이다. 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 또 다른 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 또 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
일부 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 도코사노일, 테트라코사노일, 또는 헥사코사노일이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다.
일부 구현예에서, 소장에서 장 건강 이익을 제공하는 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟으로 하는 활성제를 방출시키기 위해 (예를 들어, 시뮬레이션된 장액 검정을 이용하여 측정한 경우) 소장에서 가수분해되고, (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하다. 일부 구현예에서, 항-감염성 질병 건강 이익을 제공하는(예를 들어, C. 디피실 감염증의 치료를 위해 사용되는) 멀티바이오틱제는 (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하고, (예를 들어, 결장에서의 가수분해 후) 결장에 멀티바이오틱제의 개별 성분들을 제공한다. 결장에서의 가수분해는 본원에 기술된 바와 같이 배변 안정성 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
근육 성장
본 발명의 조성물 및 방법은 근육 성장 및 체력을 개선시키기 위해(예를 들어, 근육감소증 또는 근위축증을 치료하기 위해) 사용될 수 있다. 통상적으로, 대상체에서 근육감소증 또는 근위축증을 치료하는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제 또는 멀티바이오틱제를 함유한 약제 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
소화관 미생물의 대사 활성 상태는 숙주 성장 건강 및 수명에 이익을 부여하는 데 중요하다[Lenaerts, J. Gerontol A Bio Sci Med Sci 2008]. 근육 소모를 억제하는 것으로 나타나는 3-하이드록시 이소발레르산[Stratton, J Clin Nutr 2006;84:384-8.], 및 운동선수의 미생물군집에서 풍부한 부티레이트, 아세테이트를 포함하는 다양한 SCFA[Barton et al., Gut 2017;0:1-9.]를 포함하는, 수 개의 미생물군집 대사물은 근육 건강과 관련이 있는 것으로 나타났다. 폴리페놀 엘라기탄닌은 9일 기간에 걸쳐 투약할 때 대조군에 비해 등척 근력(isometric strength)의 회복을 개선시킨다는 것을 임상적으로 나타내었다[Trombold, Medicine and Science in sports and exercise, 493, 2010]. 미생물군집이 대사물을 유도하는 정확한 메커니즘은 근육 성장에 영향을 미치며, 건강은 여전히 분명하지 않지만, SCFA는 미토콘드리아 생성을 유발시키는 역할을 하는 AMP 키나제를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 대사물 우롤리틴 A, 엘라기탄닌의 미생물 대사물은 미생물 다양성을 촉진시키고 골격 근육 산화성 능력 및 미토콘드리아의 선택적 자가포식(미토파지)를 향상시키는 것으로 나타났다[Ryu, Nature Medicine, 22:879-888, 2016]. 우롤리틴-부티레이트를 포함하는 멀티바이오틱제는 원위 소장 또는 결장에서 생분해되어 잠재적으로 높은 수준의 부티레이트뿐만 아니라 성분들이 면역계와 상호작용할 것으로 사료되는 직접적으로 원위 소화관 내로의 우롤리틴의 면역조절 성질을 제공할 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 C-반응성 단백질, 인터루킨-6, 종양 괴사 인자-α, 인슐린-유사 성장 인자-1, 산화된 저밀도 지질단백질, 카로티노이드, 프로콜라겐 타입 III N-말단 펩타이드, 미토파지 및/또는 자가 포식을 위한 유전자 및/또는 단백질 발현, 및/또는 α-토코페롤을 개질시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 알부민, 헤모글로빈, 크레아티닌을 개질시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 이중 에너지 X선 흡수측정법(DXA), 전기 임피던스 근전도(EIM), 또는 컴퓨터 단층촬영(CT)를 이용하여 근육 또는 지방 부재 덩어리를 개질시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 환자의 질병 진행의 복합 결과 측정, 예를 들어, 참가자 야윈 체질량, 양측 다리 압박(BLP) 측정, 보행 속도, 무릎 연장 최대 등운동성 강도, 400 미터 걷기에 대한 성능을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상).
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 성장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 무수당 알코올, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 당 알코올, 당산, 담즙산, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 비타민, 또는 펜타시클릭 트리테르페노이드인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 성장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 아미노산 대사물, 항진균제, 폴리아민, 또는 비타민인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 근육 성장 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 아미노산 아실, 아미노산 대사물 아실, 또는 당산 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 일부 구현예에서, 무수당 알코올은 소르비탄 또는 이소소르비드이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 또 다른 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 또 다른 구현예에서, 당산은 글루콘산이다. 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 또 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 특정 구현예에서, 스틸베노이드는 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5, 비타민 D2, 또는 비타민 E이다. 또 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 우르솔산이다. 일부 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 특정 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
일부 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 특정 구현예에서, 지방산 아실은 에이코사펜타엔산 아실 또는 도코사헥사엔산 아실이다. 특정 구현예에서, 비타민 아실은 비타민 B5 아실이다. 다른 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실은 우르솔산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 아실은 오르니틴 아실 또는 시트룰린 아실이다. 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 근육 질량-증가 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산, 플라보노이드, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 카테킨 폴리페놀, 아미노 알코올, 커큐미노이드, 카로티노이드, 리그난, 스틸베노이드, 페놀성 피토케미컬, 당 알코올, 하이드록시신남산 에스테르, β-하이드록시카복실레이트, 케톤체, 또는 사전-케톤체인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 근육 질량-증가 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항고혈당 비구아니드, 항진균제, 또는 아미노산 대사물인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 근육 질량-증가 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 담즙산 아실, 지방산 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 카테킨 폴리페놀 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 아미노 알코올 아실, 아미노산 대사물 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 또는 사전-케톤체 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 담즙산은 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산이다. 특정 구현예에서, 플라보노이드는 아피게닌, 나린게닌, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 일부 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드는 우르솔산이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 다른 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 또 다른 구현예에서, 아미노 알코올은 에페드린이다. 또 다른 구현예에서, 커큐미노이드는 커큐민이다. 다른 구현예에서, 카로티노이드는 아스탁산틴이다. 또 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 또 다른 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 특정 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르는 클로로겐산이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트는 β-하이드록시부티레이트이다. 다른 구현예에서, 사전-케톤체는 부탄-1,3-디올 또는 4-하이드록시부탄-2-온이다. 또 다른 구현예에서, 케톤체는 β-하이드록시부티레이트이다. 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 또 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸신(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다.
일부 구현예에서, 담즙산 아실은 케노데옥시콜산 아실, 콜산 아실, 데옥시콜산 아실, 글리코콜산 아실, 글리코케노데옥시콜산 아실, 리토콜산 아실, 타우로콜산 아실, 타우로케노데옥시콜산 아실, 하이오데옥시콜산 아실, 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 특정 구현예에서, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실은 우르솔산 아실이다. 특정 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 또 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 옥타노일, 데카노일, 에이코사펜타에노일, 도코사헥사에노일, 푸니크산 아실, 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 숙신-디일, 또는 α-리놀렌산 아실이다. 다른 구현예에서, 지방산 아실은 중쇄 지방산 아실(예를 들어, 옥타노일 또는 데카노일)이다. 또 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 하이드록시신남산 에스테르 아실은 클로로겐산 아실이다. 또 다른 구현예에서, β-하이드록시카복실레이트 아실은 β-하이드록시부티레이트 아실이다. 또 다른 구현예에서, 케톤체 아실은 β-하이드록시부티레이트 아실이다. 일부 구현예에서, 사전-케톤체 아실은
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
이다.
피부 건강
본 발명의 조성물 및 방법은 피부 건강을 개선시키기 위해, 예를 들어, 여드름, 장미증, 및 아토피 습진을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 통상적으로, 대상체에서 피부 질병을 치료하는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제 또는 멀티바이오틱제를 함유한 약제 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
아토피 습진 및 여드름의 원인은 잘 이해되지 않고 어떤 개인에 특유한 것이다. 식이 또는 위장 질병은 피부에 영향을 미칠 수 있으며, 피부병은 특정 GI 질병과 밀접한 관련이 있다. "위생 가설(hygiene hypothesis)"은 다양한 범위의 미생물에 대한 노출의 최소화로 인해 서구권에서 알레르기성 질병의 현저한 증가를 설명하려고 한다. 아토피 습진의 고통으로부터 소화관 미생물군의 특징화는 건강한 대조군과 비교할 때 과학적으로 낮은 박테리아 다양성을 나타낸다[Abrahamsson, J Allergy Clin Immunol. 129(2):434-40, 2012]. 상세하게, 지질다당류 분자를 함유한 더 적은 수의 종은 아토피 습진을 갖는 영아와 상관관계가 있었다. 미생물군 대사물과 피부 건강 개선과 연결된 메커니즘은 항-염증성 시토카인 IL10의 혈청 수준 증가, 및 프로바오이틱 공급 마우스에서 입증된 IL17의 수준 감소의 결과로서 가정되었다[Levkovich, PLoS One, 8(1):e53867, 2013]. 인간 지원자에서의 연구는 또한, 경피 수분 손실에 의해 측정한 경우 순환하는 TGF-β 및 피부 민감성이 미생물 다양성과 관련이 있기 때문에 소화관 미생물 L. 파라카세이(L. paracasei)의 역할을 지지한다. 과일 및 녹차와 같은 식품으로부터의 다양한 대사물은 자유 라디칼을 제거하고 경피 수분 손실을 방지하는 이의 능력으로 인해 피부 염증을 감소시키는 것으로 나타났다[Tundis, Curr. Med. Chem. 22:1515-1538, 2015]. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 피부 질병을 치료하거나 본원에 기술된 피부 질병 마커를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 피부 질병의 비제한적인 예는 여드름, 장미증, 및 아토피 습진을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 염증성 및 자가면역 마커, 예를 들어, IL1a, IL2, IL4, IL10, IL17, CRP, TGF-베타, 혈청 흉선 및 활성화-조절된 케모카인, 카텔리시딘, IgE, 에이코사노이드를 개질시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 피부 건강의 기계적 마커, 예를 들어, 피부각질층, 경피 수분 손실(TEWL), 피지 디아실글리세롤에서의 프로테제 활성을 개질시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 환자에서의 질병 진행의 복합적인 결과 측정, 예를 들어, 6개 징후 아토피 피부염 중증도 측정(SASSAD), 소양증 사건의 횟수, 습진 면적 및 중증도 지수(EASI), 환자의 삶의 질 지수-아토피성 피부염(PIQoL-AD), 베이스로부터 염증성 및 비-염증성 병소 총수 및 이의 전체의 변화를 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상).
특정 구현예에서, 본원에 기술된 피부 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 무수당 알코올, 당 알코올, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 당산, 항진균제, 비타민, 플라보노이드, 리그난, 카로티노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머, 또는 텔로머라제 활성제인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 피부 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물, 항진균제, 비타민, 항고혈당 비구아니드, 또는 글루타티온인 아민 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 피부 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 지방산 아실, α-리포산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 당산 아실, 아미노산 대사물 아실, 비타민 아실, 또는 글루타티온 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 무수당 알코올은 소르비탄 또는 이소소르비드이다. 일부 구현예에서, 당 알코올은 이노시톨 또는 에리스리톨이다. 다른 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 리보스 또는 트레할로스이다. 또 다른 구현예에서, 당산은 글루콘산이다. 또 다른 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스폰펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 다른 구현예에서, 비타민은 아스코르브산, 비타민 B5, 또는 비타민 E이다. 또 다른 구현예에서, 플라보노이드는 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 또 다른 구현예에서, 리그난은 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤이다. 다른 구현예에서, 카로티노이드는 제악산틴 또는 아스탁산틴이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 하이드록시티로솔이다. 특정 구현예에서, 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머는 비니페린(예를 들어, α-비니페린, β-비니페린, γ-비니페린, δ-비니페린, 또는 ε-비니페린)이다. 다른 구현예에서, 텔로머라제 활성제는 사이클로아스트로게놀이다.
일부 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다. 특정 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진) 또는 포사코나졸이다. 특정 구현예에서, 비타민은 비타민 B5이다. 다른 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다.
다른 구현예에서, 지방산 아실은 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 숙신-디일, 또는 아젤라산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다. 다른 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 비타민 아실은 비타민 B5 아실 또는 비타민 A 아실(예를 들어, 레티노산 아실, 이소트레티노인 아실, 또는 알리트레티노인 아실)이다.
항-염증성 및 자가면역
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 통상적으로, 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제 또는 멀티바이오틱제를 함유한 약제 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
미생물군집의 대사 산물은 여러 방식으로 숙주 면역계와 상호작용하는 것으로 나타났다. 대사물은 중추신경계와의 양방향 상호작용을 포함하는 위장관에 대해 매우 원거리에서 효과를 가질 수 있다. 예는 자유 지방산 수용체와 상호작용하는 SCFA, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)와 상호작용하는 트립토판 대사물을 포함한다. EGCG 옥타-(인돌 아세테이트)를 포함하는 멀티바이오틱제는 원위 소장 또는 결장에서 생분해되어, 잠재적으로, AHR 효능제 인돌 아세테이트의 높은 수준뿐만 아니라 성분들이 면역계와 상호작용하는 것으로 여겨지는 직접적으로 원위 소화관 내로의 EGCG의 면역조절 성질을 제공할 수 있다. 식이 단쇄 지방산은 조절 T 세포의 확장 및 JNK1/P38 경로의 억제에 의해 자가면역에 영향을 미칠 수 있다[Haghikia Immunity, 43:819-29, 2015].
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 대상체에 자가면역 건강 이익을 제공하기 위해, 예를 들어, 자가면역 장애(예를 들어, 다발성 경화증)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 자가면역 질병의 비제한적인 예는 염증성 장 질환, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 용혈성 빈형, 자가면역 간염, 베체티병, 버거병, 수포성 유천포창, 심근증, 복강 스프루, 만성 피로 면역 기능이상 증후군(CFIDS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 처그-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창, 저온응집병, 제1형 당뇨병, 원판성 루푸스, 필수 혼합 한랭글로불린혈증, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 갑상선 기능 저하증, 자가면역 림프세포증식성 증후군(ALPS), 특발성 폐섬유증, 특발성 혈소판 감소 자반병(ITP), 청소년 관절염, 편평태선, 홍반성 낭창, 메니에르 증후군, 혼합결합 조직병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 다발연골염, 자가면역 다선성 증후군, 류머티스성 다발근통, 다발성 근염, 피부근염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담즙 간경변, 건선, 건선성 관절염, 레이노 현상, 라이터 증후군, 류머티스성 열, 류머티스 관절염, 사르코이도시스, 경피증, 쇼그렌 증후군, 강직 증후군, 타카야수 동맥염, 거세포성 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 및 다발성 맥관염을 갖는 육아종증을 포함한다. 본 발명의 특정 멀티바이오틱제는 자가면역 질병을 치료하거나 대상체에서 자가면역 마커를 조절하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 일부 구현예에서, 자가면역 질병은 염증성 장 질환이다. 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 다발성 경화증이다. 통상적으로, 고암모니아혈증을 치료하거나 이를 필요로 하는 대상체에서 전혈 암모니아를 감소시키는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제의 투여를 포함한다. 이러한 방법에서 사용될 수 있는 멀티바이오틱제는 본원에 기술된 카글룸산 아실인 아실 및 알코올 코어 및 아민 코어를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 세포, 조직, 유체 또는 대상체에서 염증성 및 자가면역 마커, 예를 들어, MMP9, INFγ, IL17, ICAM, CXCL13, 8-이소-PGF2α를 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 CNS 병소, 예를 들어, MRI에 의해 관찰된 가돌리늄-향상 병소를 개선시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 신체 통증, 근육 강직 또는 다른 신경병성 증상을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 질병 진행의 복합적인 결과 측정, 예를 들어, 대상체에서 확장 장애 상태 척도(EDSS) 또는 수치 등급 스케일(NRS)을 감소시킨다(예를 들어, 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상).
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항-염증성 및/또는 항-자가면역 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 항진균제, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 플라보노이드, 스틸베노이드, 페놀성 피토케미컬, 비타민, 또는 아미노 알코올인 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 항-염증성 및/또는 항-자가면역 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물, 항고혈당 비구아니드, 비타민, 또는 아미노 알코올을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항-염증성 및/또는 항-자가면역 건강 이익을 갖는 본 발명의 멀티바이오틱제는 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 아미노산 대사물 아실, 또는 당산 아실인 아실을 포함한다.
특정 구현예에서, 항진균제는 에키노칸딘(예를 들어, 미카펀진, 카스포펀진, 또는 아니둘라펀진)이다. 특정 구현예에서, 탄수화물 또는 이의 올리고머는 자일로스, 리보스, 또는 이의 올리고머, 또는 트레할로스이다. 일부 구현예에서, 무수당 알코올은 이소소르비드 또는 소르비탄이다. 다른 구현예에서, 당 알코올은 에리스리톨 또는 이노시톨이다. 또 다른 구현예에서, 담즙산은 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산이다. 또 다른 구현예에서, 카테킨 폴리페놀은 에피갈로카테킨 갈레이트이다. 특정 구현예에서, 플라보노이드는 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린이다. 특정 구현예에서, 스틸베노이드는 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤이다. 일부 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 엘라그산 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C, 우롤리틴 D, 우롤리틴 E, 또는 우롤리틴 M5)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬(예를 들어, 페룰산, 카페산, p-쿠마르산, 6-진저롤, 또는 6-쇼가올)이다. 또 다른 구현예에서, 비타민은 비타민 B5이다. 다른 구현예에서, 아미노 알코올은 핀골리모드이다.
일부 구현예에서, 아미노산 대사물은 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산이다. 특정 구현예에서, 항고혈당 비구아니드는 메트포르민이다. 다른 구현예에서, 아미노 알코올은 핀골리모드이다.
특정 구현예에서, 아미노산 대사물 아실은 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실이다. 다른 구현예에서, 담즙산 아실은 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실이다. 또 다른 구현예에서, 지방산 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 화학식
Figure pct00085
의 기이다. 또 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬 아실은 엘라그산 아실 또는 이의 유사체(예를 들어, 우롤리틴 A 아실, 우롤리틴 B 아실, 우롤리틴 C 아실, 우롤리틴 D 아실, 우롤리틴 E 아실, 또는 우롤리틴 M5 아실)이다. 다른 구현예에서, 페놀성 피토케미컬은 펜알킬 아실(예를 들어, 페룰산 아실, 카페산 아실, 또는 p-코우마르산 아실)이다. 또 다른 구현예에서, 비타민 아실은 레티노산 아실 또는 비타민 B5 아실이다. 또 다른 구현예에서, 당산 아실은 글루콘산 아실이다.
다발성 경화증과 관련된 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 적어도 하나의 핀골리모드 또는 화학식
Figure pct00086
의 기를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 자가면역 건강 이익을 제공하는(예를 들어, 다발성 경화증 또는 염증성 장 질환의 치료를 위해 사용되는) 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟으로 하는 활성제를 방출하기 위해 (시뮬레이션된 장액 검정을 이용하여 측정한 경우) 소장에서 가수분해되고, (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하다. 특정 구현예에서, 자가면역 건강 이익을 제공하는(예를 들어, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염)의 치료를 위해 사용되는) 멀티바이오틱제는 (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하고, (예를 들어, 결장에서의 가수분해 후) 결장에 멀티바이오틱제의 개별 성분들을 제공한다. 결장에서의 가수분해는 본원에 기술된 바와 같이 배변 안정성 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
종양학 및 암 지지요법
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 대상체에서 암을 치료하기 위해 또는 대상체에서 암 지지요법으로서 사용될 수 있다. 통상적으로, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 대상체에 멀티바이오틱제 또는 멀티바이오틱제를 함유한 약제 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 암은 신장암, 흑색종, 또는 비소세포 폐암이다.
소화관 미생물군집은 항암 요법에 대한 암 진행 및 숙주 반응을 조절할 수 있는 대사, 염증, 후천성 면역 반응에 영향을 미친다[Roy, Nat Rev Cancer 17:271-285, 2017]. 암 요법에 반응하는 환자로부터 무균 마우스 내로의 분변 물질의 이동은 이러한 동물이 암 요법에 취약하게 할 수 있다. 미생물군 대사물인 부티레이트는 결장직장 암 예방과 관련이 있고, 수 개의 HDAC를 억제할 뿐만 아니라 종야 억제와 관련된 GPR109a에 대한 리간드로서 작용한다고 가정된다[Singh, Immunity 40:128-39, 2014]. 시험관 내에서, 부티레이트는 다수의 세포주에서 항-증식 및 항암 효과를 발휘한다. 여러 폴리페놀, 및 이의 대사물은 또한, 암 요법을 지지하는 것으로 나타났다. EGCG는 여러 암 세포주에 존재하는 VEGF 및 다른 성장 인자에 의해 촉진되는 신생혈관 형성을 억제함으로써 배양물에서 여러 종양 타입의 증식을 억제한다.
소화관 미생물군집은 또한, 화학요법 유도 말초 신경병증을 감소시킬 수 있는 대사물을 생성시키는 것으로 나타났다. 이소플라본 및 이의 대사물은 옥살리플라틴으로 치료된 랫트에서 신경의 수축을 예방하고 부종을 억제하는데[Azevevdo, Mol. Pain, 9:53, 2013], 이는 폴리페놀의 항산화 및 항-염증성 성질을 통해 작용함을 제안하였다. 커큐민 및 이의 대사물은 또한, 랫트에서 뉴로텐신 혈장 수준을 감소시키고, 좌골 신경이 손상되는 것을 방지한다[Moundhri, J Med Toxicol, 9:25-33, 2013].
케톤체, 예를 들어, 베타-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트는 통상적으로 금식 또는 매우 낮은 탄수화물 섭취의 조건 하에서 간에 의해 생성되지만, 또한, 외인성으로 보충될 수 있다. 동물 모델뿐만 아니라 시험관내 암 모델에서, 케톤체생성 식사 또는 보충된 케톤은 종양의 진행을 늦추거나, 종양 세포의 생존력을 감소시켰다. 여러 인간 연구는 케톤체생성 식사가 암 화학요법과 관련된 부작용을 감소시키고/거나 암 화학요법의 결과를 개선시킴으로써 암 보조 요법으로서 역할을 할 수 있다.
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 화학요법 치료 후 암을 치료하거나 회복을 지원하기 위해, 예를 들어, 암(예를 들어, 결장직장암, 교모세포종, 또는 유방암)을 치료하거나, 화학요법 유발 신경병증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 또는 빈혈을 감소시키거나, 하나 이상의 암 마커를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 암의 비제한적인 예는 비소세포 폐암, 두경부의 편평상피 세포 암종, 고전적 호지킨 림프종, 요로 암종, 흑색종, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 메르켈 세포 암종, 미세위성 불안정성을 갖는 암종, 결장직장암, 소장암, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 카포시 육종, 원발성 CNS 림프종, 항문암, 성상 세포종, 교모세포종, 방광암, 유잉 육종, 골육종, 비호지킨 림프종(예를 들어, 말초 T 세포 림프종), 유방암, 뇌종양, 자궁경부암, 담관암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 담낭암, 위장 간질 종양, 난소암, 고환암, 다발성 골수중, 신경아세포종, 췌장암, 부갑상선암, 전립선암, 직장암 및 윌름스 종양을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 시험관내 검정에서 종양 세포의 생존력을 감소시키거나, 암의 동물 모델에서 종양 부담을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 환자에 의해 사용되는 통증 및/또는 지지 약물의 양을 감소시키고, 예를 들어, 대상체에서 오피오이드 약제의 지속 시간의 변화를 감소시키거나, 재조합 인간 과립구 결장-자극 인자 유사체에 대한 필요성을 감소시킨다(예를 들어, 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 환자에서 부작용의 발병을 감소시키고, 예를 들어, CIPN의 환자-보고 결과, 환자의 통증 강도 스코어, 감각 말초 신경병증으로 인한 화학요법을 중단하는 환자의 백분율, 또는 부작용으로 인한 화학요법 용량 강도의 감소를 필요로 하는 환자의 백분율의 변화를 감소시킨다. (예를 들어, 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 환자에서 질병 진행의 복합적인 결과 측정, 예를 들어, 대상체에서 객관적인 반응률, 무진행 생존율, 전체 생존율, 반응률을 개선시킨다(예를 들어, 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상). 일부 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 increases a 암 마커, 예를 들어, CD4+CD25+ Treg 세포(예를 들어, CD4+CD25+Foxp3+ Treg 세포) 총수, 세포독성 T 세포 총수, Th1 세포 총수, 인터페론 γ(IFNγ) 수준, 인터루킨-17(IL17) 수준, 또는 세포간 접착 분자(ICAM)를 증가시킨다(예를 들어, 대조군 또는 수준 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 이상). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 암 마커, 예를 들어, NFκB 수준, MMP9 수준, 8-이소-PGF2α 수준, 또는 CXCL13 수준을 감소시킨다(예를 들어, 대조군 또는 수준 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 이상). 다른 구현예에서, 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 대상체에서 암 마커, 예를 들어, Th1 세포 총수, IgA 수준, 또는 iNOS 수준을 조절(증가 또는 감소)한다(예를 들어, 대조군 또는 수준 투여 이전 또는 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 이상). 담당 의사 또는 간호사는 Th1 세포 총수 IgA 수준, 또는 iNOS 수준의 증가 또는 감소가 요망되는 지의 여부를 결정할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체에서 암을 치료하거나 암 마커를 조절하거나 대상체에서 암 지지요법으로서 유용한 활성을 갖는 멀티바이오틱제는 카테킨 폴리페놀(예를 들어, 에피갈로카테킨 갈레이트) 또는 핵산(예를 들어, 넬라라빈)인 적어도 하나의 알코올 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체에서 암을 치료하거나 암 마커를 조절하거나 대상체에서 암 지지요법으로서 유용한 활성을 갖는 멀티바이오틱제는 핵산(예를 들어, 넬라라빈)인 적어도 하나의 아민 코어를 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체에서 암을 치료하거나 암 마커를 조절하거나 대상체에서 암 지지요법으로서 유용한 활성을 갖는 멀티바이오틱제는 지방산 아실(예를 들어, 부티릴) 또는 비타민 아실(예를 들어, 이소트레티노인 아실, 알리트레티노인 아실, 또는 프랄라트렉세이트 아실)인 적어도 하나의 아실을 포함한다.
암 마커는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플 분석은 CD4+CD25+ Treg 세포(예를 들어, CD4+CD25+Foxp3+ Treg 세포) 총수, 세포독성 T 세포 총수, Th1 수준, NFκB 수준, 유도 가능한 산화질소 합성효소(iNOS) 수준, 기질 메탈로펩티다제 9(MMP9) 수준, 인터페론 γ(IFNγ) 수준, 인터루킨-17(IL17) 수준, 세포간 접착 분자(ICAM) 수준, CXCL13 수준, 및 8-이소-프로스타글란딘 F2α(8-이소-PGF2α) 수준을 측정하기 위해 수행될 수 있다.
본 발명의 멀티바이오틱제는 단독으로 또는 화학치료제 또는 항암 면역치료제(예를 들어, 체크포인트 억제제)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 병용 요법은 신장암, 흑색종, 또는 비소세포 폐암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 비제한적인 예에서, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 PD1/PDL1 억제제(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아벨루맙, 듀발루맙, 아테졸리주맙, AMP-225(GlaxoSmithKline으로부터), AMP-514(GlaxoSmithKline으로부터), PDR001(Novartis로부터), 또는 BMS-936559(Bristol Myers Squibb로부터)), CTLA4 억제제(예를 들어, 이필리무맙), 또는 IDO 억제제(예를 들어, 에파카도스타트, 나복시모드, 또는 BMS-986205(Bristol Myers Squibb로부터))와 함께 대상체에 동시-투여될 수 있다. 바람직하게, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 PD1/PDL1 억제제(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아벨루맙, 두발루맙, 아테졸리주맙, AMP-225(GlaxoSmithKline으로부터), AMP-514(GlaxoSmithKline으로부터), PDR001(Novartis로부터), 또는 BMS-936559(Bristol Myers Squibb로부터)) 또는 CTLA4 억제제(예를 들어, 이필리무맙)와 함께, 대상체에 동시-투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항암 건강 이익을 제공하는 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟으로 하는 활성제를 방출시키기 위해 (예를 들어, 시뮬레이션된 장액 검정을 이용하여 측정한 경우) 소장에서 가수분해되고, (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하다. 특정 구현예에서, 항암 건강 이익을 제공하는(예를 들어, 직장결장암을 치료하기 위한) 멀티바이오틱제는 (예를 들어, 시뮬레이션된 위액 검정을 이용하여 측정한 경우) 위에서 실질적으로 안정하고, (예를 들어, 결장에서의 가수분해 후) 결장에 멀티바이오틱제의 개별 성분들을 제공한다. 결장에서의 가수분해는 본원에 기술된 바와 같이 배변 안정성 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
약제 조성물 및 기능식품 조성물
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 생체내 투여를 위해 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 인간 대상체에 투여하기 위한 약제 조성물 또는 기능식품 조성물로 제형화될 수 있다. 약제 조성물 또는 기능식품 조성물은 통상적으로 본원에 기술된 바와 같은 멀티바이오틱제 및 생리학적으로 허용되는 부형제(예를 들어, 약리학적으로 허용되는 부형제)를 포함한다.
본원에 기술된 멀티바이오틱제는 유리 산/염기 형태, 염, 양쪽성이온의 형태, 또는 용매화물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에 모든 형태가 포함된다. 멀티바이오틱제, 이의 염, 양쪽성이온, 용매화물, 또는 약제 조성물 또는 기능식품 조성물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 예를 들어, 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 패치, 펌프, 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 이에 따라, 약제 조성물 또는 기능식품 조성물이 제형화된다. 비경구 투여는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경피, 비강, 폐내, 척수강내, 직장, 및 국소 투여 모드를 포함한다. 비경구 투여는 선택된 시간에 따른 연속 흡입에 의한 것일 수 있다.
인간 사용을 위하여, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 단독으로, 또는 의도된 투여 경로 및 표준 약제 실무와 관련하여 선택된 약제학적 담체 또는 기능식품 담체와 혼합하여 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제 조성물 또는 기능식품 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제조물로 본원에 개시된 멀티바이오틱제의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적으로 방식으로 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있는 약제 조성물 또는 기능식품 조성물을 포함한다. 본 발명의 약제 조성물 또는 기능식품 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사세(sachet), 페이퍼, 또는 다른 용기 형태로 이러한 담체 내에 둘러싸인다. 부형제가 희석제로서 역할을 할때, 이는 고체, 반고체, 또는 액체 물질(예를 들어, 일반 염수)일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 이에 따라, 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 사세, 카시에(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 및 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 희석제의 타입은 의도된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 얻어진 조성물은 추가적인 작용제, 예를 들어, 보존제를 포함할 수 있다. 기능식품 조성물은 장내로(예를 들어, 경구로) 투여될 수 있다. 기능식품 조성물은 기능식품 경구 제형(예를 들어, 정제, 분말, 로젠지, 사세, 카시에, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐), 식품 첨가제(예를 들어, 21 C.F.R. § 170.3에서 규정된 바와 같은 식품 첨가제), 식료품(예를 들어, 21 C.F.R. § 105.3에서 규정된 바와 같은 특수 식이 사용을 위한 식품), 또는 식이 보충물(예를 들어, 활성제가 식이 구성성분인 경우(예를 들어, 21 U.S.C. § 321(ff))에서 규정된 바와 같음)일 수 있다. 활성제는 기능식품 적용에서 및 식품 첨가제 또는 식료품으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제를 포함하는 조성물의 비제한적인 예에는 막대(bar), 드링크(drink), 쉐이크(shake), 분말, 첨가제, 젤, 또는 츄(chew)가 있다.
부형제 또는 담체는 투여 모드 및 경로를 기초로 하여 선택된다. 적합한 약제학적 담체뿐만 아니라, 약제학적 제형에서 사용하기 위한 약제학적 필수품은 본 분야에서 널리 공지된 참고서(reference text)인 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005)]에, 및 USP/NF(United States Pharmacopeia and the National Formulary)에 기술되어 있다. 적합한 부형제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스가 있다. 제형은 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀젼화 및 현탁화제; 보존제, 예를 들어, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제를 추가적으로 포함할 수 있다. 다른 예시적인 부형제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2009)]에 기술되어 있다.
이러한 약제 조성물 또는 기능식품 조성물은 통상적 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 포괄화(entrapping), 또는 동결건조 공정에 의해 제작될 수 있다. 제형을 제조하기 위한 당해 분야에 널리 공지된 방법은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005), 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에서 확인된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따른다. 이러한 조성물의 제형 및 제조물은 약제학적 제형 및 기능식품 제형의 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 제형을 제조함에 있어서, 멀티바이오틱제는 다른 구성성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 밀링될 수 있다. 멀티바이오틱제가 실질적으로 불용성인 경우에, 이는 200 메시(mesh) 미만의 입자 크기까지 밀링될 수 있다. 멀티바이오틱제가 실질적으로 수용성인 경우에, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어, 약 40 메시를 제공하기 위해 밀링에 의해 조정될 수 있다.
투여량
본원에 기술된 방법에서 사용되는 멀티바이오틱제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 이의 약제 조성물 또는 기능식품 조성물의 투여량은 여러 인자, 예를 들어, 멀티바이오틱제의 약역학적 성질; 투여 모드; 수용자의 연령, 건강, 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 치료 횟수 및 임의의 경우, 병행 치료의 타입; 및 치료되는 대상체에서 멀티바이오틱제의 제거율에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 상기 인자들을 기초로 하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본원에 기술된 방법에서 사용되는 멀티바이오틱제는 임상 반응에 따라, 초기에, 요망되는 경우에 조정될 수 있는 적합한 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 멀티바이오틱제의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 형성하기에 효과적인 최저 용량인 멀티바이오틱제의 그러한 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로, 상기에 기술된 인자들에 의존적일 것이다.
본원에 개시된 멀티바이오틱제는 단일 용량 또는 다중 용량으로 환자에 투여될 수 있다. 다중 용량이 투여될 때, 용량은 예를 들어, 1 내지 24시간, 1 내지 7일, 1 내지 4주, 또는 1 내지 12개월로 서로 나누어질 수 있다. 멀티바이오틱제는 스케쥴에 따라 투여될 수 있거나, 멀티바이오틱제는 사전결정된 스케쥴 없이 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대하여, 특정 투여량 요법이 개체 필요 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
멀티바이오틱제는 단위 투약 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 경구 단위 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액, 액체 용액, 분말, 결정, 로젠지, 사세, 카세트, 엘릭시르, 시럽, 등) 또는 식료품 제공(예를 들어, 활성제는 식품 첨가제 또는 식이 구성성분으로서 포함될 수 있음)일 수 있다. 특정 구현예에서, 단위 투약 형태는 본원에 개시된 적어도 하나의 멀티바이오틱제의 투여를 위해 고안되며, 여기서, 투여된 멀티바이오틱제의 총량은 1 mg 내지 500 g, 100 mg 내지 250 g, 1 g 내지 100 g, 5 g 내지 80 g, 10 g 내지 70 g, 또는 10 g 내지 60 g이다. 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 하루에 1 g 내지 200 g, 하루에 10 g 내지 100 g, 하루에 15 g 내지 80 g, 또는 하루에 15 g 내지 50 g, 또는 그 초과의 속도로 소비된다. 특정 구현예에서, 단위 투약 형태는 본원에 개시된 적어도 하나의 멀티바이오틱제의 투여를 위해 고안되며, 여기서, 투여된 멀티바이오틱제(들)의 총량은 0.1 g 내지 10 g(예를 들어, 0.5 g 내지 9 g, 0.5 g 내지 8 g, 0.5 g 내지 7 g, 0.5 g 내지 6 g, 0.5 g 내지 5 g, 0.5 g 내지 1 g, 0.5 g 내지 1.5 g, 0.5 g 내지 2 g, 0.5 g 내지 2.5 g, 1 g 내지 1.5 g, 1 g 내지 2 g, 1 g 내지 2.5 g, 1.5 g 내지 2 g, 1.5 g 내지 2.5 g, 또는 2 g 내지 2.5 g)이다. 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 하루에 0.1 g 내지 10 g(예를 들어, 0.5 g 내지 9 g, 0.5 g 내지 8 g, 0.5 g 내지 7 g, 0.5 g 내지 6 g, 0.5 g 내지 5 g, 하루에 0.5 g 내지 1 g, 하루에 0.5 g 내지 1.5 g, 하루에 0.5 g 내지 2 g, 하루에 0.5 g 내지 2.5 g, 하루에 1 g 내지 1.5 g, 하루에 1 g 내지 2 g, 하루에 1 g 내지 2.5 g, 하루에 1.5 g 내지 2 g, 하루에 1.5 g 내지 2.5 g, 또는 하루에 2 g 내지 2.5 g) 또는 그 초과의 속도로 소비된다. 담당 의사는 최종적으로, 적절한 양 및 투여 요법을 결정할 것이며, 본원에 개시된 멀티바이오틱제의 유효량은 예를 들어, 0.1 g 내지 10 g의 임의의 본원에 기술된 멀티바이오틱제의 전체 일일 투여량일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 환자의 체중을 사용하여 계산될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 다수의 용량의 본원에 개시된 멀티바이오틱제가 환자에게 투여되는 시간은 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 멀티바이오틱제의 용량은 1 내지 7일, 1 내지 12주, 또는 1 내지 3개월의 시간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 멀티바이오틱제는 예를 들어, 4 내지 11개월 또는 1 내지 30년의 시간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 증상의 발병 시에 환자에 투여된다. 임의의 이러한 구현예에서, 투여되는 멀티바이오틱제의 양은 투여 시간 동안 달라질 수 있다. 멀티바이오틱제가 매일 투여될 때, 투여는 예를 들어, 하루에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12회 일어날 수 있다.
제형
본원에 기술된 멀티바이오틱제는 단위 투약 형태로, 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 또는 부형제와 함께 대상체에 투여될 수 있다. 통상적인 약제 실무는 장애를 겪는 대상체에 멀티바이오틱제를 투여하기 위해 적합한 제형 또는 조성물을 제공하도록 이용될 수 있다. 투여는 환자가 증상을 나타내기 전에 개시될 수 있다.
본 발명에서 사용되는, 본원에 개시된 멀티바이오틱제 또는 이의 약제 조성물 또는 기능식품 조성물의 예시적인 투여 경로는 경구, 설하, 협측, 경피, 피내, 근육내, 비경구, 정맥내, 동맥내, 두개내, 피하, 안구내, 심실내, 척추내, 복강내, 비강내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다. 멀티바이오틱제는 바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체)와 함께 투여된다. 본원에 기술된 장애의 치료를 위해 제형화된 본원에 기술된 멀티바이오틱제의 약제학적 제형은 또한 본 발명의 일부이다. 일부 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 경구적으로 대상체에 투여된다. 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 국소적으로 대상체에 투여된다.
경구 투여를 위한 제형
본 발명에 의해 고려된 약제 조성물 또는 기능식품 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된 것("경구 단위 투약 형태")을 포함한다. 경구 단위 투약 형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 용액 또는 현탁액, 분말, 또는 액체 또는 고체 결정일 수 있으며, 이는 생리학적으로 허용되는 부형제(예를 들어, 약리학적으로 허용되는 부형제)와의 혼합물에 활성 성분(들)을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제(예를 들어, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함한 전분, 칼슘 카보네이트, 나트륨 클로라이드, 락토스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 또는 나트륨 포스페이트); 과립화 및 붕해제(예를 들어, 미정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합제(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 전분, 사전젤라틴화된 전분, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 광택제, 및 접착방지제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 생리학적으로 허용되는 부형제(예를 들어, 약리학적으로 허용되는 부형제)는 착색제, 착향제, 가소제, 습윤제, 완충제, 등일 수 있다.
경구 투여를 위한 제형은 또한, 츄어블 정제, 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예를 들어, 감자 전분, 락토스, 미정질 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 등)과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다. 분말, 과립, 및 펠렛은 예를 들어, 믹서, 유동층 장치 또는 분무 건조 장비를 이용한 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐 하에서 상술된 구성성분을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 사용을 위한 제어 방출 조성물은 활성 약물 물질의 용해 및/또는 확산을 제어함으로써 활성 약물을 방출시키도록 구조화될 수 있다. 제어 방출 및 타겟화된 혈장 농도 대 시간 프로파일을 얻기 위해 임의의 수의 전략이 추구될 수 있다. 일 예에서, 제어 방출은 다양한 제형 파라라미터, 및 예를 들어, 다양한 타입의 제어 방출 조성물 및 코팅을 포함하는 구성성분의 적절한 선택에 의해 얻어진다. 예는 단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 미소구체, 나노입자, 패치, 및 리포솜을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 생분해성, pH, 및/또는 온도-민감성 폴리머 코팅을 포함한다.
용해 또는 확산 조절 방출은 멀티바이오틱제의 정제, 캡슐, 펠렛, 또는 과립 제형의 적절한 코팅에 의해, 또는 적절한 매트릭스 내에 멀티바이오틱제를 도입함으로써 달성될 수 있다. 조절 방출 코팅은 상기에 언급된 코팅 물질들 중 하나 이상, 및/또는, 예를 들어, 셀락, 밀납, 글리코왁스, 캐스터 왁스, 카나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3-부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있단. 조절 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들어, 수화된 메틸셀룰로스, 카나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화된 플루오로카본을 포함할 수 있다.
본 발명의 멀티바이오틱제 및 조성물이 경구로 투여하기 위해 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들어, 면식율, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유를 갖는 착향된 에멀젼뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 및 기능식품 비히클을 포함한다.
협측 투여를 위한 제형
협측 또는 설하 투여를 위한 투여량은 통상적으로, 요망되는 경우에 단일 용량 당 0.1 내지 500 mg이다. 실제로, 의사는 개별 환자에 대해 가장 적합한 실제 투약 요법을 결정하며, 투여량은 특정 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 달라진다. 상기 투여량은 평균 케이스(average case)의 예시이지만, 개별 경우(individual instance)는 더 높거나 낮은 투여량이 장점인 것이 존재하며, 이러한 것은 본 발명의 범위 내에 속한다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된, 정제, 로젠지, 등의 형태를 가질 수 있다. 네뷸라이저 및 액체 분무 디바이스 및 전기유체역학(EHD) 에어로졸 디바이스와 함께 사용하기에 적합한 약체 약물 제형은 통상적으로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본원에 개시된 멀티바이오틱제를 포함할 것이다. 바람직하게, 약제학적으로 허용되는 담체는 액체, 예를 들어, 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 퍼플루오로카본이다. 선택적으로, 다른 물질은 본원에 개시된 멀티바이오틱제의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 성질을 변경하기 위해 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 물질은 액체, 예를 들어, 알코올, 글리콜, 폴리글리콜, 또는 지방산이다. 에어로졸 디바이스에서 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액을 제형화하는 다른 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 미국특허번호 제5,112,598호 및 제5,556,611호 참조, 이러한 문헌 각각은 본원에 참고로 포함됨].
비강 또는 흡입 투여를 위한 제형
멀티바이오틱제는 또한, 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 비강 투여를 위한 조성물은 또한, 편리하게, 에어로졸, 점적, 겔, 및 분말로서 제형화될 수 있다. 제형은 단일 또는 다중용량 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 피펫의 경우에, 투약은 환자에게 적절한, 사전 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어, 계량 분무 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)에 의해 달성될 수 있다.
멀티바이오틱제는 비강내 투여를 포함하는, 특히, 흡입에 의해 호흡기 내에 에어로졸 투여를 위해 추가로 제형화될 수 있다. 비강 또는 흡입 투여를 위한 멀티바이오틱제는 일반적으로, 예를 들어, 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어, 마이크로화에 의해 얻어질 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스를 갖는 가압된 팩에 제공된다. 에어로졸은 편리하게, 또한, 계면활성제, 예를 들어, 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어, 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스, 전분, 전분 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 및/또는 폴리비닐피롤리딘(PVP)) 중 멀티바이오틱제의 혼합물 형태로 제공될 수 있다. 분말 캐리어는 비강에서 겔을 형성시킬 것이다. 분말 조성물은 예를 들어, 분말이 흡입기를 이용하여 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지의 단위 용량 형태로 존재할 수 있다.
에어로졸 제형는 통상적으로, 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 대개 시일링된 용기에서 멸균 형태의 단일 또는 다중용량의 양으로 존재하며, 이는 분무화 디바이스와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필(refill) 형태를 가질 수 있다. 대안적으로, 시일링된 용기는 단일 분배 디바이스, 예를 들어, 사용 후 폐기하도록 의도된 계량 밸브가 장착된 단일 용량 비강 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서일 수 있다. 단위 투약 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우에, 이는 추진제를 함유할 것이며, 이는 압축 가스, 예를 들어, 압축 공기 또는 유기 추진제, 예를 들어, 플루오로클로로탄화수소일 수 있다. 에어로졸 단위 투약 형태는 또한, 펌프-분무기 형태를 가질 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 멀티바이오틱제는 본원에 기술된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 비경구(예를 들어, 정맥내 또는 근육내) 제형으로 투여될 수 있다. 약제 제형은 또한, 통상적인 비독성 약제학적으로 허용되는 캐리어 및 애주번트를 함유한 단위 투약 형태 또는 제형으로 비경구적으로(정맥내, 근육내, 피하, 등) 투여될 수 있다. 특히, 비경구 투여를 위해 적합한 제형은 제형에 의도된 수용자의 혈액과 등장성을 제공하는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat), 및 용질을 함유할 수 았는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 예를 들어, 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 본원에 개시된 멀티바이오틱제는 비경구적으로 허용되는 액체 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매들 중에는 물, 적절한 양의 염산, 나트륨 하이드록사이드 또는 적합한 완충제의 첨가제 의해 적합한 pH로 조절된 물, 1,3-부탄디올, 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 수성 제형은 또한, 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다. 비경구 제형과 관련한 추가적인 정보는 예를 들어, 미국 약전-국민 의약품집(United States Pharmacopeia-National Formulary; USP-NF)에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
비경구 제형은 비경구 투여를 위해 적합한 것으로서 USP-NF에 의해 식별된 임의의 5가지의 일반 타입의 제조물일 수 있다:
(1) "약물 주사": 약물 물질(예를 들어, 본원에 개시된 멀티바이오틱제, 또는 이의 용액)인 액체 제조물;
(2) "주사용 약물": 약물 주사로서 비경구 투여를 위한 적절한 멸균 비히클과 조합되는 건조 고형물로서 약물 물질(예를 들어, 본원에 개시된 멀티바이오틱제);
(3) "약물 주입 가능한 에멀젼": 적합한 에멀젼 매질에 용해되거나 분산된 약물 물질(예를 들어, 본원에 개시된 멀티바이오틱제)의 액체 제조물;
(4) "약물 주입 가능한 현탁액": 적합한 액체 매질에 현탁된 약물 물질(예를 들어, 본원에 개시된 멀티바이오틱제)의 액체 제조물; 및
(5) "주사 가능한 현탁액을 위한 약물": 약물 주사 가능한 현탁액으로서 비경구 투여를 위한 적절한 멸균 비히클과 조합된 건조 고형물로서 약물 물질(예를 들어, 본원에 개시된 멀티바이오틱제).
비경구 투여를 위한 예시적인 제형은 계면활성제, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 수 중에서 제조된 멀티바이오틱제의 용액을 포함한다. 분산액은 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 알코올을 갖거나 이를 갖지 않는 이의 혼합물 중에 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 이러한 제조물은 미생물 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 구성성분은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005) 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), 2013년에 출판됨]에 기술되어 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 예를 들어, 부형제, 멸균수, 또는 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기원의 오일, 또는 수소화된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락타이드 폴리머, 락타이드/글리콜라이드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머는 멀티바이오틱제 또는 멀티바이오틱제 내의 생물학적 활성제의 방출을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 멀티바이오틱제를 위한 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투 펌프, 삽입 가능한 흡입 시스템, 및 리포솜을 포함한다. 흡입을 위한 제형은 부형제, 예를 들어, 락토스를 함유할 수 있거나, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유한 수용액일 수 있거나, 점비액(nasal drop) 형태로 또는 겔로서 투여하기 위한 오일상 용액일 수 있다.
비경구 제형은 멀티바이오틱제의 속방출을 위해 또는 지속/연장 방출을 위해 제형화될 수 있다. 멀티바이오틱제의 비경구 방출을 위한 예시적인 제형은 수용액, 재구성을 위한 분말, 보조용매 용액, 오일/물 에멀젼, 현탁액, 오일-기반 용액, 리포솜, 미소구체, 및 폴리머 겔을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 이러한 것은 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예
Figure pct00087
실시예 1: [4-[(1E,6E)-7-[4-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-3-메톡시-페닐]-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
THF(100 mL) 중 커큐민(3 g, 8.14 mmol, 1 당량), 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(7.13 g, 40.72 mmol, 5 당량), EDCI(7.49 g, 39.09 mmol, 4.8 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘(4.78 g, 39.09 mmol, 4.8 당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이후에 혼합물을 N2 대기 하, 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(100 mL)와 혼합하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 EtOAc(20 mL)로의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. (638 mg, 935 mmol, 11% 수율, 96.39% 순도) LC/MS: (M+H+): 683.2
Figure pct00088
실시예 2: 5-아미노-2-부타노일옥시-벤조산
단계 1:
메탄올(50 mL) 중 5-아미노-2-하이드록시-벤조산(3 g, 19.59 mmol, 1 당량)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 Boc2O(4.28 g, 19.59 mmol, 4.50 mL, 1 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 잔부를 물(100 mL) 내에 부었다. 수성상을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-벤조산(4 g, 미정제물)을 미정제물로서 수득하였다.
단계 2:
THF(30 mL) 중 5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-벤조산(4 g, 15.79 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(119.87 mg, 1.18 mmol, 164.88 ㎕, 1 당량)의 용액에 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 0℃에서 부타노일 클로라이드(126.22 mg, 1.18 mmol, 123.74 ㎕, 1 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 얼음을 천천히 첨가시켜 반응을 켄칭시키고, 이후에 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 EtOAc(20 mL)로의 재결정화에 의해 정제하여 순수한 2-부타노일옥시-5-(3차-부톡시카보닐아미노)벤조산(1.5 g, 4.64 mmol, 29.37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
HCl-EtOAc(20 mL, 4 M) 중 2-부타노일옥시-5-(3차-부톡시카보닐아미노)벤조산(1.5 g, 4.64 mmol, 1 당량)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 생성물 5-아미노-2-부타노일옥시-벤조산을 회백색 고체(0.74 g, 2.76 mmol, 59.58% 수율, 96.993% 순도, HCl 염)로서 수득하였다. LC/MS: (M+H+) 224.1
Figure pct00089
실시예 3: 2-부타노일옥시-5-[(E)-(4-부타노일옥시-3-카복시-페닐)아조]벤조산
DMF(100 mL) 중 [2-카복시-4-[(E)-(3-카복시-4-소디오옥시-페닐)아조]페녹시] 나트륨(2 g, 5.78 mmol, 1 당량), 부타노일 클로라이드(2.46 g, 23.11 mmol, 2.41 mL, 4 당량), 및 NaOH(462.12 mg, 11.55 mmol, 2 당량)의 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물(150 mL)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하였다. 얻어진 고형물 필터 케이크를 진공 중에서 건조시켰다. 2-부타노일옥시-5-[(E)-(4-부타노일옥시-3-카복시-페닐)아조]벤조산(0.8 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS: (M+H+): 443.1
Figure pct00090
실시예 4: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸사이클로헥센-1-일)노나-2,4,6,8-테트라에노일]옥시]페닐]비닐]페닐] (2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸사이클로헥센-1-일)노나-2,4,6,8-테트라에노에이트
CH2Cl2(40 mL) 중 (2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸사이클로헥센-1-일) 노나-2,4,6,8-테트라에노산(1 g, 3.33 mmol, 1 당량), 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(151.94 mg, 665.70 mmol, 0.2 당량), N,N '-디사이클로헥실카보디이미드(686.76 mg, 3.33 mmol, 673.30 mL, 1 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘(40.66 mg, 332.85 mmol, 0.1 당량)의 용액을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 이동상으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물(0.6 g, 557.88 mmol, 16.76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.4 (m, 2H), 7.03-7.1 (m, 12H), 6.07-6.1 (m, 5H), 6.27-6.33 (m, 5H), 5.9 (br s, 3H), 2.35 (brs, 8H), 1.93-1.97 (m, 15H), 1.65 (m, 8H), 1.54-1.55 (m, 8H), 1.39- 1.42 (m, 6H) 0.9-1.0 (m, 18H) ppm
Figure pct00091
실시예 5: 4,8-디메틸-1,5-디옥소칸-2,6-디온
단계 1:
DMF(150 mL) 중 메틸 4-클로로-3-옥소-부타노에이트(20 g, 132.84 mmol, 1 당량) 및 NaOAc(21.79 g, 265.67 mmol, 2 당량)의 용액을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트/CH2Cl2=30:1:1 내지 10:1:1)에 의해 정제하였다. 생성물(디메틸 2,5-디옥소사이클로헥산-1,4-디카복실레이트; 5 g, 21.91 mmol, 16.49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
아세톤(200 mL) 중 디메틸 2,5-디옥소사이클로헥산-1,4-디카복실레이트(5 g, 21.91 mmol, 1 당량), K2CO3(7.57 g, 54.78 mmol, 2.5 당량) 및 MeI(15.55 g, 109.55 mmol, 6.82 mL, 5 당량)의 용액을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 이동상으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트(30:1 내지 5:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물(디메틸 1,4-디메틸-2,5-디옥소사이클로헥산-1,4-디카복실레이트; 2 g, 7.80 mmol, 35.62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
메탄올(1 mL) 및 H2O(200 mL) 중 디메틸 1,4-디메틸-2,5-디옥소사이클로헥산-1,4-디카복실레이트(9 g, 35.12 mmol, 1 당량)의 용액에 진한 H2SO4(504.00 g, 5.14 mol, 273.91 mL, 146.31 당량)를 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH(6 N)의 첨가에 의해 혼합물의 pH를 약 6 내지 7로 조정하고, 이후에, 혼합물을 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30:1 내지 1:1)에 의해 정제하였다. 화합물 2,5-디메틸사이클로헥산-1,4-디온(2 g, 미정제물)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
디클로로메탄(150 mL) 중 2,5-디메틸사이클로헥산-1,4-디온(2 g, 14.27 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 하에서 m-CPBA(8.69 g, 42.80 mmol, 85% 순도, 3 당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 어두운 곳에서 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 수성 K2CO3(50 mL × 2) 및 수성 NaS2O3(50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트=50:1(100 mL)과 혼합하고, 10분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 건조시켰다. 화합물 4,8-디메틸-1,5-디옥소칸-2,6-디온(0.7 g, 4.07 mmol, 28.50% 수율, 라세미체)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 ppm (d, 6H), 2.6 (dd, 4H), 5.3 (m, 1H) ppm
Figure pct00092
실시예 6: (3R)-3-(3-옥소부타노일옥시)부탄산
단계 1:
DMF(40 mL) 중 [(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시나트륨(3 g, 23.79 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 브로모메틸벤젠(4.48 g, 26.17 mmol, 3.11 mL, 1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 가온시키고, 15℃에서 6시간 동안 교반하고, 이때에 잔부를 물(80 mL) 내에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0, 5/1)에 의해 정제하여 벤질 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(3.82 g, 19.65 mmol, 82.60% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
디클로로메탄(20 mL) 중 3차-부틸 3-옥소부타노에이트(5 g, 31.61 mmol, 5.24 mL, 1 당량) 및 트리플루오로아세트산(36.04 g, 316.07 mmol, 23.40 mL, 10 당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-옥소부탄산(2.36 g, 23.12 mmol, 73.14% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3:
디클로로메탄(50 mL) 중 3-옥소부탄산(1.31 g, 12.87 mmol, 1 당량), 벤질 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(2.5 g, 12.87 mmol, 1 당량), 4-디메틸아미노피리딘(786.25 mg, 6.44 mmol, 0.5 당량), 및 EDCI(3.70 g, 19.31 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, H2O(15 mL)와 EtOAc(15 mL) 사이로 분리하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 10:1)에 의해 정제하여 벤질 (3R)-3-(3-옥소부타노일옥시)부타노에이트(1.62 g, 5.82 mmol, 45.22% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
THF(100 mL) 중 벤질 (3R)-3-(3-옥소부타노일옥시)부타노에이트(1.3 g, 4.67 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 대기 하에서 Pd/C(10%, 800 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 Psi) 하에, 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제하였다. (3R)-3-(3-옥소부타노일옥시)부탄산(769 mg, 3.33 mmol, 71.31% 수율, 81.51% 순도)을 회색 오일로서 수득하였다. LCMS: (M+H+): 189.1
Figure pct00093
실시예 7: [4-[(E)-2-[3,5-디(부타노일옥시)페닐]비닐]페닐]부타노에이트
아세토니트릴(50 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(3 g, 13.14 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(4.54 g, 32.86 mmol, 2.5 당량)의 용액에 부타노일 클로라이드(5.60 g, 52.58 mmol, 5.49 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 10:1)에 의해 정제하였다. [4-[(E)-2-[3,5-디(부타노일옥시)페닐]비닐]페닐]부타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: (M+NH4 +): 456.2
Figure pct00094
실시예 8: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]페닐]비닐]페닐] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
DMF(100 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(977.16 mg, 4.28 mmol, 1 당량), 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(3 g, 17.12 mmol, 4 당량), 4-디메틸아미노피리딘(2.09 g, 17.12 mmol, 4 당량) 및 EDCI(3.28 g, 17.12 mmol, 4 당량)의 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)와 EtOAc(100 mL) 사이로 분할하였다. 유기상을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna(2) C18 250*50 10u; 이동상: [물(0.1% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 50% 내지 80%, 20분)에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 H2O(20 mL)와 EtOAc(20 mL) 사이로 추가로 분리하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 옅은 갈색 고형물을 수득하였다. LC/MS:(M+H+):700.3
Figure pct00095
실시예 9: [4-[(E)-2-[3,5-비스(4-페닐부타노일옥시)페닐]비닐]페닐] 4-페닐부타노에이트
단계 1
디클로로메탄(50 mL) 중 4-페닐부탄산(5 g, 30.45 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 SOCl2(10.87 g, 91.35 mmol, 6.63 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 톨루엔(15 mL)에 용해하였다. 용액을 감압 하에서 농축하여 4-페닐부타노일 클로라이드(4.32 g, 미정제물)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2
아세토니트릴(30 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(0.278 g, 1.22 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(420.89 mg, 3.05 mmol, 2.5 당량)의 용액에 4-페닐부타노일 클로라이드(1.00 g, 5.48 mmol, 4.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 다른 배치와 합하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 8:1)에 의해 정제하여 [4-[(E)-2-[3,5-비스(4-페닐부타노일옥시)페닐]비닐]페닐] 4-페닐부타노에이트(367 mg, 93.51% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (M+NH4 +): 684.3
Figure pct00096
실시예 10: [(1S)-3,5,5-트리메틸-2-옥소-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-테트라메틸-18-[(4S)-2,6,6-트리메틸-4-[(9Z,11E,13Z)-옥타데카-9,11,13-트리에노일]옥시-3-옥소-사이클로헥센-1-일]옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]사이클로헥스-3-엔-1-일] (9Z,11E,13Z)-옥타데카-9,11,13-트리에노에이트
Figure pct00097
실시예 11: [2-메톡시-4-[(1E,6E)-7-[3-메톡시-4-(3-옥소부타노일옥시)페닐]-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]페닐] 3-옥소부타노에이트
Figure pct00098
실시예 12: [4-[(1E,6E)-7-[4-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-3-메톡시-페닐]-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
Figure pct00099
실시예 13: [4-[(1E,6E)-7-[4-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-3-메톡시-페닐]-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
Figure pct00100
실시예 14: [4-[(1E,6E)-7-(4-부타노일옥시-3-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐]부타노에이트
아세토니트릴(50 mL) 중 (1E,6E)-1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시-페닐) 헵타-1,6-디엔-3,5-디온(3 g, 8.14 mmol, 1 당량) 및 Na2CO3(1.29 g, 12.22 mmol, 3.40 mL, 1.5 당량)의 용액에 부타노일 클로라이드(2.17 g, 20.36 mmol, 2.13 mL, 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1:1)에 의해 정제하였다. [4-[(1E,6E)-7-(4-부타노일옥시-3-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐]부타노에이트(1.5 g, 2.85 mmol, 35.02% 수율, 96.70% 순도)를 황색 분말로서 수득하였다. LC/MS: (M+H+):509.2
Figure pct00101
실시예 15: [(2R,3R)-5,7-디(부타노일옥시)-2-[3,4,5-트리(부타노일옥시)페닐]크로만-3-일] 3,4,5-트리(부타노일옥시)벤조에이트
부티릴 클로라이드(6.03 mL)를 -5℃ 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐 디클로로메탄(20 mL) 중 에피갈로 카테킨 갈레이트(2.0 g) 및 피리딘(6.28 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 물(50 mL), 2 N HCl(50 mL), 포화된 나트륨 바이카보네이트(50 mL), 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 증발시키고, 얻어진 미정제 물질을 30% 에틸 아세테이트/헵탄에 의한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(800 mg, 18%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.6 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.98-3.02 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 16H), 1.6-1.8 (m, 16H), 0.92-1.02 (m, 24H) ppm
Figure pct00102
실시예 16: [(2R,3R)-5,7-디아세톡시-2-(3,4,5-트리아세톡시페닐)크로만-3-일] 3,4,5-트리아세톡시벤조에이트
아세트산 무수물(6.1 mL)을 0℃에서 피리딘(20 mL) 중 에피갈로 카테킨 갈레이트(2.0 g)에 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 고형물을 여과하고, 1 N HCl(10 mL) 및 헵탄(20 mL)으로 세척하였다. 이후에 고형물을 디클로로메탄에 용해하고, 이동상으로서 디클로로메탄과 함께 실리카겔 필터 컬럼으로 통과시켜 생성물(1.0 g, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.6 (s, 2H), 7.2 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.6 (t, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.98-3.02 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 24H) ppm
Figure pct00103
실시예 17: [4-[(1E,6E)-7-[4-[(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일]옥시-3-메톡시-페닐]-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐] (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트를 제조하였다.
Figure pct00104
실시예 18: [(2R,3R)-5,7-비스(4-페닐부타노일옥시)-2-[3,4,5-트리스(4-페닐부타노일옥시)페닐]크로만-3-일] 3,4,5-트리스(4-페닐부타노일옥시)벤조에이트
단계 1:
디클로로메탄(50 mL) 중 4-페닐부탄산(3 g, 18.27 mmol, 1 당량) 및 SOCl2(10.87 g, 91.35 mmol, 6.63 mL, 5 당량)의 용액에 1 방울의 DMF를 첨가하고, 이후에, 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 톨루엔(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하여 4-페닐부타노일 클로라이드(3.5 g, 미정제물)를 수득하였다.
단계 2:
아세토니트릴(100 mL) 중 [(2R,3R)-5,7-디하이드록시-2-(3,4,5-트리하이드록시페닐)크로만-3-일] 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트(1 g, 2.18 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(4.52 g, 32.72 mmol, 15 당량)의 용액에 아세토니트릴(10 mL) 중 4-페닐부타노일 클로라이드(7.97 g, 43.63 mmol, 20 당량)의 용액을 첨가하고, 이후에 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 [(2R,3R)-5,7-비스(4-페닐부타노일옥시)-2-[3,4,5-트리스(4-페닐 부타노일옥시)페닐] 크로만-3-일],4,5-트리스(4-페닐부타노일옥시)벤조에이트(2.2 g, 1.28 mmol, 58.73% 수율, 94.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(M+H3O+):1645.1
Figure pct00105
실시예 19: [(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)-6-[(2R,3R,4S,5S)-4,5-디(부타노일옥시)-2,5-비스(부타노일옥시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트
디클로로메탄(100 mL, 20 vol) 중 부티릴 클로라이드(12.1, 9 당량)를 온도를 -5 내지 5℃에서 유지하면서 질소 하에서 1 내지 2시간의 기간에 걸쳐 무수 피리딘(21.2 mL, 18 당량) 중 락툴로스(5 g, 1 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 100 mL(20 vol)의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(100 mL, 20 vol)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 2 N HCl(2 × 100 mL), 나트륨 바이카보네이트 포화용액(100 mL, 20 vol), 및 절반의 염수(100 mL, 20 vol)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 5 내지 20% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 L8B를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 8 g(65%). 1H NMR (CDCl3): δ 4.9-5.4 (m, 5H), 4.3-4.8 (m, 4H), 3.8-4.2 (m, 4 H) 2.1-2.4 (m, 16H), 1.5-1.7(m, 16H) 0.8-1.5 (m, 24H) ppm
Figure pct00106
실시예 20: 5-아미노-2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
Figure pct00107
실시예 21: 5-아미노-2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
단계 1
5-아미노 살리실산(10.0 g)을 디옥산(100 mL), 물(100 mL), 및 NaOH(2.60 g)의 혼합물에 용해하고, 얻어진 용액을 얼음-배쓰에서 냉각하였다. 디-3차-부틸 디카보네이트(Boc 무수물)(15.60 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1.0시간 동안 교반하였다. 용액을 60 mL까지 농축하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각하였다. 혼합물을 수성 KHSO4로 pH 2 내지 3까지 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-벤조산(7.0 g, 42%)을 수득하였다.
단계 2
5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-벤조산(3 g)을 DMF에 용해하고, 얻어진 용액을 0℃까지 냉각하였다. 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 3차-부틸알코올(1.7 g) 및 DBU(2.1 g)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 고체 생성물, 3차-부틸 5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-벤조에이트를 여과에 의해 수집하였다(3.0 g, 81.9%).
단계 3
THF(50 mL) 중 3차-부틸 5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-벤조에이트, [(3R,4S,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(1.2 g) 및 트리페닐포스펜(1.2 g)의 혼합물에 디-t-부틸 아조디카복실레이트(DTAD)(1.1 g) DTAD를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 아세토니트릴-물을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조에이트를 점착성 고체로서 수득하였다(0.6 g, 30.0%).
단계 4
3차-부틸 5-(3차-부톡시카보닐아미노)-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조에이트(600 mg)를 디옥산(15 mL) 중 4 M HCl에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소비 후에, 유기상을 증발시키고, 잔부를 헵탄 및 디클로로메탄과 함께 2회 이상 동시 증발시켰다. 얻어진 고형물을 고진공 하에서 건조시켜 진한 갈색 고체로서 화합물 표제 생성물(200 mg, 43.8%)을 수득하였다. 생성물의 분별화로 2개의 아노머 이성질체(실시예 20 및 실시예 21의 화합물)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 이성질체 1: δ 7.62 (d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 6 (d, 1H), 5.6(t, 1H), 5.0-5.1(m,1H), 4.7-4.75 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.45-3.6 (1H), 2.1-2.3 (m, 6H), 1.4-1.6 (m, 6H), 0.75-0.85 (m, 9H). 이성질체 2: δ 7.82 (d, 1H), 7.5(dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 5.3 (t, 1H), 5.1-5.15 (m,1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.0-4.08 (m, 1H), 3.7-3.8 (1H), 2.1-2.3 (m, 6H), 1.4-1.6 (m, 6H), 0.75-0.85 (m, 9H) ppm
Figure pct00108
실시예 22: [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스(4-페닐부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 4-페닐부타노에이트
단계 1
옥살릴 클로라이드(206.4 g, 7 당량)를 0 내지 5℃에서 CH2Cl2(350 mL, 10 vol) 및 촉매적 DMF 중 4-페닐부티르산(267 g, 7 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 온도를 -5 내지 5℃에서 유지하면서 질소 하에서 약 2시간의 기간에 걸쳐 무수 피리딘(170 mL, 9 당량) 중 D-(+)-자일로스(35 g, 1 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1.4 L(40 vol)의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(1.4 L, 40 vol)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 2 N HCl(2 × 25 vol), 나트륨 바이카보네이트 포화용액(700 mL, 20 vol), 및 절반의 염수(700 mL, 20 vol)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 5 내지 20% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2 kg 실리카겔)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 220 nm에서 HPLC 분석에 의해 α/β 에피머의 약 91:9 혼합물로서 생성물 자일로스 테트라페닐부티레이트를 수득하였다. 수율: 149 g(87%).
단계 2
암모늄 하이드록사이드(202 mL, 5 당량)를 실온에서 아세토니트릴(1.77 L, 7.5 vol) 중 자일로스 테트라페닐부티레이트(237 g, 1 당량)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC 분석에서는 불완전한 반응임을 나타내었다. TLC 분석으로부터 나타난 바와 같이 추가 분해를 방지하기 위해 이러한 지점에서 반응을 종료시켰다. MTBE(1.9 L, 8 vol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 대부분의 MTBE 및 아세토니트릴을 제거하기 위해 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 물(1.2 L, 5 vol)로 희석시키고, MTBE(1.9 L, 8 vol)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 10 내지 50% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2 kg 실리카겔)에 의해 정제하여 왁스상 고체로서 220 nm에서 HPLC 분석에 의해 α/β 에피머의 약 64:36 혼합물로서 생성물 자일로스 트리페닐부티레이트를 수득하였다. 수율: 68 g(36%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.0-7.2 (m, 15H) 5.5 (dd, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.1 (brs, 1 H), 3.8, (dd, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.2-2.3 (m, 6H), 1.8-0.9 (m, 6H) ppm
Figure pct00109
실시예 23: [(3R,4S,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
단계 1
디클로로메탄(600 mL, 10 vol) 중 부티릴 클로라이드(298 g, 7 당량)를 온도를 -5 내지 5℃에서 유지하면서 질소 하에서 약 2시간의 기간에 걸쳐 무수 피리딘(285 g, 9 당량) 중 D-(+)-자일로스(60 g, 1 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 유기 혼합물을 1.2 L(20 vol)의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(1.2 L, 20 vol)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 2 N HCl(2 × 15 vol), 나트륨 바이카보네이트 포화용액(900 mL, 15 vol), 및 절반의 염수(10 vol)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 5 내지 15% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2 kg 실리카겔)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 210 nm에서 HPLC 분석에 의해 α/β 에피머의 약 90:10 혼합물로서 생성물 자일로스 테트라부티레이트를 수득하였다. 수율: 157 g(91%).
단계 2:
암모늄 하이드록사이드(145 mL, 5 당량)를 실온에서 아세토니트릴(750 mL, 7.5 vol) 중 자일로스 테트라부티레이트(100 g, 1 당량)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC 분석에서는 불완전한 반응임을 나타내었다. TLC 분석으로부터 나타낸 바와 같이 추가 분해를 방지하기 위해 이러한 지점에서 반응을 종료하였다. MTBE(1 L, 10 vol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 대부분의 MTBE 및 아세토니트릴을 제거하기 위해 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 물(1 L, 10 vol)로 희석시키고, MTBE(1.5 L, 15 vol)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 10 내지 40% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1.5 kg 실리카겔)에 의해 정제하여 왁스상 고체로서의 210 nm에서 HPLC 분석에 의한 α/β 에피머의 약 67:33 혼합물로서 생성물 자일로스 트리부티레이트(X3B)를 수득하였다. 수율: 30 g(36%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.5 (t, 1H), 5.2-5.3 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.1 (brs, 1 H), 3.8, (dd, 2H), 2.2-2.3 (m, 6H), 1.5-1.6 (m, 6H), 0.87-0.91 (m, 9H) ppm
Figure pct00110
실시예 24: [(3R,4S,5R)-4,5,6-트리스(4-페닐부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 4-페닐부타노에이트
옥살릴 클로라이드(206.4 g, 7 당량)를 0 내지 5℃에서 CH2Cl2(350 mL, 10 vol.) 및 촉매적 DMF 중 4-페닐부티르산(267 g, 7 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 온도를 -5 내지 5℃에서 유지하면서 질소 하에서 약 2시간의 기간에 걸쳐 무수 피리딘(170 mL, 9 당량) 중 D-(+)-자일로스(35 g, 1 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1.4 L(40 vol)의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(1.4 L, 40 vol.)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 2 N HCl(2 × 25 vol), 나트륨 바이카보네이트 포화용액(700 mL, 20 vol.), 및 절반의 염수(700 mL, 20 vol.)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 5 내지 20% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2 kg 실리카겔)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 220 nm에서 HPLC 분석에 의한 α/β 에피머의 약 91:9 혼합물로서 생성물 자일로스 테트라페닐부티레이트를 수득하였다. 수율: 149 g(87%).
Figure pct00111
실시예 25: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(1S,2R,4aS,6aS,6bR,10S,12aR)-10-하이드록시-1,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-테트라데카하이드로-1H-피센-4a-카보닐]옥시]페닐]비닐]페닐] (1R,2S,4aR,6aR,6bS,10R,12aS)-10-하이드록시-1,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-테트라데카하이드로-1H-피센-4a-카복실레이트
Figure pct00112
실시예 26: [3-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]-5-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-페닐] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
Figure pct00113
실시예 27: 5-[(E)-[3-카복시-4-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-페닐]아조]-2-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-벤조산
Figure pct00114
실시예 28: 5-[(E)-[3-카복시-4-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]페닐]아조]-2-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]벤조산
Figure pct00115
실시예 29: [(3R,4S,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
디클로로메탄(600 mL, 10 vol) 중 부티릴 클로라이드(298 g, 7 당량)를 온도를 -5 내지 5℃에서 유지하면서, 질소 하에서 약 2시간의 기간에 걸쳐 무수 피리딘(285 g, 9 당량) 중 D-(+)-자일로스(60 g, 1 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 유기 혼합물을 1.2 L(20 vol)의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(1.2 L, 20 vol)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 2 N HCl(2 × 15 vol), 나트륨 바이카보네이트 포화용액(900 mL, 15 vol), 및 절반의 염수(10 vol)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 5 내지 15% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2 kg 실리카겔)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 210 nm에서의 HPLC 분석에 의해 α/β 에피머의 약 90:10 혼합물로서 생성물 자일로스 테트라부티레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 157 g(91%). 1H NMR (CDCl3): δ 6.3 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 2H), 3.6-3.9, (dd, 2H), 2.2-2.3 (m, 8H), 1.5-1.6 (m, 8H), 0.91-1.0 (m, 12H) ppm
Figure pct00116
실시예 30: [(2R,3R)-5,7-비스(3-하이드록시부타노일옥시)-2-[3,4,5-트리스(3-하이드록시부타노일옥시)페닐]크로만-3-일] 3,4,5-트리스(3-하이드록시부타노일옥시)벤조에이트
Figure pct00117
실시예 31: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시]페닐]비닐]페닐] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
Figure pct00118
실시예 32: [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
Figure pct00119
실시예 33: [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
Figure pct00120
실시예 34: [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스(3-하이드록시부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 3-하이드록시부타노에이트
Figure pct00121
실시예 35: [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스(3-옥소부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 3-옥소부타노에이트
Figure pct00122
실시예 36: 5-[(E)-[3-카복시-4-(3-옥소부타노일옥시)페닐]아조]-2-(3-옥소부타노일옥시)벤조산
Figure pct00123
실시예 37: [(2R,3R)-5,7-비스(3-옥소부타노일옥시)-2-[3,4,5-트리스(3-옥소부타노일옥시)페닐]크로만-3-일] 3,4,5-트리스(3-옥소부타노일옥시)벤조에이트
Figure pct00124
실시예 38: 5-아미노-2-[3-(1H-인돌-2-일)프로파노일옥시]벤조산
Figure pct00125
실시예 39: 5-아미노-2-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-벤조산
Figure pct00126
실시예 40: 5-아미노-2-(3-옥소부타노일옥시)벤조산
Figure pct00127
실시예 41: [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2R,3R,4S,5S)-4,5-비스(3-옥소부타노일옥시)-2,5-비스(3-옥소부타노일옥시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시-3,4,5-트리스(3-옥소부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]메틸 3-옥소부타노에이트
Figure pct00128
실시예 42: [(2R,3R)-5,7-디(부타노일옥시)-2-[3,4,5-트리(부타노일옥시)페닐]크로만-3-일] 3,5-비스[(4-아미노-2-하이드록시-벤조일)옥시]-4-하이드록시-벤조에이트
Figure pct00129
실시예 43: 5-아미노-2-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-벤조산
Figure pct00130
실시예 44: 5-[(E)-[3-카복시-4-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-페닐]아조]-2-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-벤조산
Figure pct00131
실시예 45: 5-아미노-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
Figure pct00132
실시예 46: 5-아미노-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
Figure pct00133
실시예 47: 5-아미노-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리스(3-옥소부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
Figure pct00134
실시예 48: [4-[(1E,3Z,6E)-3-부타노일옥시-7-(4-부타노일옥시-3-메톡시-페닐)-5-옥소-헵타-1,3,6-트리에닐]-2-메톡시-페닐]부타노에이트
Figure pct00135
실시예 49: [(2R,3R)-2-[3-(4-아미노-2-하이드록시-벤조일)옥시-5-부타노일옥시-4-하이드록시-페닐]-5,7-디(부타노일옥시)크로만-3-일] 3-(4-아미노-2-하이드록시-벤조일)옥시-5-부타노일옥시-4-하이드록시-벤조에이트
Figure pct00136
실시예 50: [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2R,3R,4S,5S)-4,5-비스(3-하이드록시부타노일옥시)-2,5-비스(3-하이드록시부타노일옥시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시-3,4,5-트리스(3-하이드록시부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]메틸 3-하이드록시부타노에이트
Figure pct00137
실시예 51: (8,9-디아세톡시-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일)아세테이트
CH2Cl2(10 mL) 중 3,8,9-트리하이드록시벤조[c]크로멘-6-온(0.3 g) 및 아세트산 무수물(0.5 g)의 혼합물에 트리에틸아민(0.37 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 3:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 (8,9-디아세톡시-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일)아세테이트를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: 371.0 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.214 (s, 1H), 7.937 (d, 1H), 7.926 (s, 1H), 7.181 - 7.127 (m, 2H), 2.381 (s, 3H), 2.361 (s, 3H), 2.353 (s, 3H) ppm
Figure pct00138
실시예 52: 8,9-디(부타노일옥시)-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일]부타노에이트
아세토니트릴(10 mL) 중 3,8,9-트리하이드록시벤조[c]크로멘-6-온(0.3 g) 및 부타노일 클로라이드(0.52 g)의 혼합물에 K2CO3(0.68 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)에 의한 정제를 위해 다른 배치와 합하여 8,9-디(부타노일옥시)-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일]부타노에이트(0.45 g)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: 455.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.199 (s, 1H), 7.939 (d, 1H), 7.921 (s, 1H), 7.170 - 7.115 (m, 2H), 2.622 - 2.573 (m, 6H), 1.829 - 1.806 (6H, m), 1.102 - 1.056 (m, 9H) ppm
Figure pct00139
실시예 53: [6-옥소-8,9-비스(3-옥소부타노일옥시)벤조[c]크로멘-3-일] 3-옥소부타노에이트
Figure pct00140
실시예 54: [8,9-비스[[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시]-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
Figure pct00141
실시예 55: [8,9-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
DMF(20 mL) 중 3,8,9-트리하이드록시벤조[c]크로멘-6-온(0.3 g), 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(0.86 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.060 g) 및 N,N '-디사이클로헥실카보디이미드(1.01 g)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [8,9-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일]2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.127 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.079 - 11.038 (m, 3H), 8.371 - 8.333 (m, 2H), 8.071 (s, 1H), 7.7 - 6.9 (m, 17H), 4.09 (s, 2H), 3.838 (s, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm
Figure pct00142
실시예 56: [8,9-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중 3,8,9-트리하이드록시벤조[c]크로멘-6-온(0.3 g) , 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(0.93 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.06) 및 N,N '-디사이클로헥실카보디이미드(1.02 g)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [8,9-비스[3-1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일]3-(1H-인돌-3-일) 프로파노에이트(0.048 g, 4.8%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.872 (m, 3H), 8.250 - 8.233 (m, 2H), 8.087 (s, 1H), 7.55 - 7.06 (m, 17H), 3.317 - 2.912 (m, 12H) ppm
Figure pct00143
실시예 57: [8,9-디(옥타노일옥시)-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일] 옥타노에이트
아세토니트릴(10 mL) 중 3,8,9-트리하이드록시벤조[c]크로멘-6-온(0.3 g)의 용액에 K2CO3(0.68 g)을 첨가하고, 이후에, 옥타노일 클로라이드(0.8 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가적인 옥타노일 클로라이드(0.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 9:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 [8,9-디(옥타노일옥시)-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일]옥타노에이트(0.45 g, 55.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.186 (s, 1H), 7.926 (d, 1H), 7.908 (s, 1H), 7.157 - 7.096 (m, 2H), 2.621 - 2.573 (m, 6H), 1.79 - 1.75 (6H, m), 1.5 - 1.25 (m, 24H), 0.916 - 0.878 (m, 9H) ppm
Figure pct00144
실시예 58: [8,9-디(데카노일옥시)-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일] 데카노에이트
Figure pct00145
실시예 59: [(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-사이클로헥센-1-일]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소-사이클로헥스-3-엔-1-일]아세테이트
Figure pct00146
실시예 60: [(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-부타노일옥시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-사이클로헥센-1-일]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소-사이클로헥스-3-엔-1-일]부타노에이트
Figure pct00147
실시예 61: [(1S)-3,5,5-트리메틸-2-옥소-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-테트라메틸-18-[(4S)-2,6,6-트리메틸-3-옥소-4-(3-옥소부타노일옥시)사이클로헥센-1-일]옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]사이클로헥스-3-엔-1-일] 3-옥소부타노에이트
Figure pct00148
실시예 62: [(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-사이클로헥센-1-일]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소-사이클로헥스-3-엔-1-일] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
Figure pct00149
실시예 63: [(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소-사이클로헥센-1-일]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소-사이클로헥스-3-엔-1-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
Figure pct00150
실시예 64: [(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-사이클로헥센-1-일]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소-사이클로헥스-3-엔-1-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
Figure pct00151
실시예 65: [(1S)-3,5,5-트리메틸-2-옥소-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-테트라메틸-18-[(4S)-2,6,6-트리메틸-4-옥타노일옥시-3-옥소-사이클로헥센-1-일]옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]사이클로헥스-3-엔-1-일] 옥타노에이트
Figure pct00152
실시예 66: [(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-데카노일옥시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-사이클로헥센-1-일]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소-사이클로헥스-3-엔-1-일] 데카노에이트
Figure pct00153
실시예 67: [4-[(E)-2-[3,5-디(프로파노일옥시)페닐]비닐]페닐] 프로파노에이트
Figure pct00154
실시예 68: [4-[(E)-2-[3,5-비스(3-옥소부타노일옥시)페닐]비닐]페닐] 3-옥소부타노에이트
Figure pct00155
실시예 69: [4-[(E)-2-[3,5-디(옥타노일옥시)페닐]비닐]일]페페닐]옥타노에이트
아세토니트릴(30 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(1 g) 및 K2CO3(1.8 g)의 혼합물에 25℃에서 옥타노일 클로라이드(2.14 g)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 추가적인 옥타노일 클로라이드(1.42 g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [4-[(E)-2-[3,5-디(옥타노일옥시)페닐]비닐]일]페페닐]옥타노에이트(0.53 g, 20%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.481 (m, 2H), 7.107 - 6.956 (m, 6H), 6.809, (m, 1H), 2.564 (m, 6H), 1.781 (m, 6H), 1.383 (m, 24H), 0.894 (m, 9H) ppm
Figure pct00156
실시예 70: [4-[(E)-2-[3,5-디(데카노일옥시)페닐]비닐]페닐]데카노에이트
아세토니트릴(50 mL) 중 레스베라트롤(1 g) 및 K2CO3(3.0 g)의 용액에 데카노일 클로라이드(5.85 g)를 적가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔부를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 10:1) 및 이후에 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc, 5:1)에 의해 정제하여 생성물(0.062 g, 2%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 691.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.479 (m, 2H), 7.110 - 6.954 (m, 6H), 6.802, (m, 1H), 2.562 (m, 6H), 1.759 (m, 6H), 1.422 - 1.322 (m, 36H), 0.894 (m, 9H) ppm
Figure pct00157
실시예 71: [4-[(E)-2-[3,5-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]페닐]비닐]페닐] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
DMF(100 mL) 중 레스베라트롤(1 g), 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(2.74 g), EDCI(2.77 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.77 g)의 용액을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:3)에 의해 정제하여 생성물(0.5 g, 15%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 742.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.851 (m, 3H), 7.57 - 7.55 (m, 5H), 7.34 - 7.35, (m, 3H), 7.21 - 6.98 (m, 15H), 6.71 (m, 1H), 3.100 - 3.064 (m, 6H), 2.965 - 2.928 (m, 6H) ppm
Figure pct00158
실시예 72: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시]페닐]비닐]페닐] (3R)-3-부타노일옥시-부타노에이트
단계 1: 벤질 (3R)-3-하이드록시부타노에이트
DMF(500 mL) 중 [(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시나트륨(50 g)의 용액에 25℃에서 브로모메틸벤젠(67.8 g)을 적가하였다. 이후에, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(800 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc(550 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(230 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 40/1)에 의해 정제하여 벤질 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(57 g, 66.6%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2: 벤질 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
CH2Cl2(570 mL) 중 피리딘(55.7 g)의 용액에 25℃에서 벤질 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(57 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.15 g)을 첨가하였다. 부타노일 클로라이드(43.8 g)를 N2 하에서 혼합물에 적가하고, 이후에, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔부를 EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 유기층을 H2O(550 mL), 염수(270 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100:1 내지 70:1)에 의해 정제하여 벤질 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(54 g, 62.6%)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 265.1 (M+H+)
단계 3:
EtOAc(1300 mL) 중 Pd/C 10%(9 g)의 현탁액에 25℃에서 벤질 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(54 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2(15 Psi) 하에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 (3R)-3-부타노일옥시부탄산(30 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시]페닐]비닐]페닐] (3R)-3-부타노일옥시-부타노에이트
CH2Cl2(7.5 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(0.25 g) 및 (3R)-3-부타노일옥시부탄산(0.76 g)의 용액에 CH2Cl2(5 mL) 중 N,N '-디사이클로헥실카보디이미드(0.29 g)를 첨가하였다. 4-디메틸아미노피리딘(0.040 g)을 25℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 석유 에테르(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이후에, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 EtOAc(5 mL)로 용해시키고, 0.5 N HCl(18 mL) 및 염수(8 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18; 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시]페닐]비닐]페닐] (3R)-3-부타노일옥시-부타노에이트(0.060 g, 7%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 697.4 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.494 (m,2H), 7.12 - 7.042 (m, 6H), 6.824 (m, 1H), 5.428, (m, 3 H), 2.909 - 2.785 (m, 6H), 2.303 (m, 6H), 1.696 - 1.658 (m, 6H), 1.527 (d, 9H), 0.956 (t, 9H) ppm
Figure pct00159
실시예 73: [4-[(1E,6E)-7-[4-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-3-메톡시-페닐]-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
단계 1: [(1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트
CH2Cl2(10 mL) 중 (3R)-3-부타노일옥시부탄산(1 g)의 용액에 N2 하에서 (COCl)2(3.64 g)를 적가하였다. 이후에, DMF(0.004 g, 4.4 ㎕)를 혼합물에 첨가하였다. 반응을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 [(1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트(0.80 g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2:
아세토니트릴(1 mL) 중 커큐민(0.05 g)의 용액에 25℃에서 Na2CO3(0.043 g)을 첨가하였다. (1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트(0.13 g)를 혼합물에 적가하였다. 반응을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔부를 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 [4-[(1E,6E)-7-[4-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-3-메톡시-페닐]-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]-2-메톡시-페닐] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트를 갈색 오일(0.04 g, 41%)로서 수득하였다. LCMS: 703.2 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.625 (d, 2H), 7.175 - 7.049 (m, 6H), 6.574 (m, 2H), 5.867 (s, 1H), 5.464 - 5.384 (m, 2H), 3.872 (s, 6H), 2.960 - 2.903 (m, 2 H), 2.816 - 2.778 (m, 2 H), 2.300 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.410 (d, 6H), 0.958 (t, 6H) ppm
Figure pct00160
실시예 74: [2-아세톡시-4-(3,5,7-트리아세톡시-4-옥소-크로멘-2-일)페닐]아세테이트
THF(40 mL) 중 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,5,7-트리하이드록시-크로멘-4-온(1 g) 및 아세트산 무수물(2.36 g)의 혼합물에 25℃에서 K2CO3(3.2 g)을 첨가하고, 이후에, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 추가적인 아세트산 무수물을 첨가하고(3 eq), 혼합물을 다른 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 역상 prep-HPLC(C18; 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [2-아세톡시-4-(3,5,7-트리아세톡시-4-옥소-크로멘-2-일)페닐]아세테이트(0.837 g, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 513.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.742 - 7.703 (m, 2H), 7.373 - 7.346 (m, 2H), 6.888 (s, 1H), 2.443, (s, 3H), 2.356 (s, 6H), 2.350(s, 6H) ppm
Figure pct00161
실시예 75: [2-부타노일옥시-4-[3,5,7-트리(부타노일옥시)-4-옥소-크로멘-2-일]페닐]부타노에이트
THF(40 mL) 중 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,5,7-트리하이드록시-크로멘-4-온(1 g) 및 부타노일 클로라이드(3.53 g)의 혼합물에 25℃에서 트리에틸아민(3.35 g)을 첨가하고, 이후에, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [2-부타노일옥시-4-[3,5,7-트리(부타노일옥시)-4-옥소-크로멘-2-일]페닐]부타노에이트(1.13 g, 52% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. LCMS: 653.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.666 - 7.608 (m, 2H), 7.292 - 7.210 (m, 2H), 6.880 (s, 1H), 2.542 (t, 2H), 2.535 - 2.484 (m, 8H), 1.753 (m, 10H), 1.020 - 0.997 (m, 12H), 0.949 (t, 3H) ppm
Figure pct00162
실시예 76: [2-옥타노일옥시-4-[3,5,7-트리(옥타노일옥시)-4-옥소-크로멘-2-일]일]페페닐]옥타노에이트
THF(20 mL) 중 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,5,7-트리하이드록시-크로멘-4-온(0.32 g) 및 옥타노일 클로라이드(1.72 g)의 혼합물에 25℃에서 트리에틸아민(1.07 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매의 일부분을 진공 중에서 제거하고, 침전물을 여과에 의해 여과하여 [2-옥타노일옥시-4-[3,5,7-트리(옥타노일옥시)-4-옥소-크로멘-2-일]일]페페닐]옥타노에이트(0.20 g, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.709 - 7.655 (m, 2H), 7.329 - 7.301 (m, 2H), 6.837 (s, 1H), 2.723 (t, 2H), 2.612 - 2.539 (m, 8H), 1.751 (m, 10H), 1.412 - 1.309 (m, 40H), 0.896 (m, 15H) ppm
Figure pct00163
실시예 77: [2-데카노일옥시-4-[3,5,7-트리스(데카노일옥시)-4-옥소-크로멘-2-일]페닐]데카노에이트
THF(50 mL) 중 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,5,7-트리하이드록시-크로멘-4-온(1 g) 및 데카노일 클로라이드(6.31 g)의 혼합물에 25℃에서 트리에틸아민(3.35 g)을 첨가하고, 이후에, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매의 일부분을 진공 중에서 제거하고, 침전물을 여과에 의해 여과하여 [2-데카노일옥시-4-[3,5,7-트리스(데카노일옥시)-4-옥소-크로멘-2-일]페닐]데카노에이트(2.47 g, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.772 - 7.669 (m, 2H), 7.343 - 7.321 (m, 2H), 6.685 (s, 1H), 2.736 (t, 2H), 2.610 - 2.551 (m, 8H), 1.762 (m, 10H), 1.557 - 1.295 (m, 50H), 0.899 (m, 15H) ppm
Figure pct00164
실시예 78: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
단계 1: 메틸 (3R)-3-벤질옥시부타노에이트
CH2Cl2(300 mL) 중 메틸 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(10 g) 및 벤질 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(23.6 g)의 용액에 CF3SO3H(7.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 CH2Cl2를 제거하였다. 잔부를 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(90 mL)로 4회 추출하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 메틸 (3R)-3-벤질옥시부타노에이트(10 g, 56.7%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 209.1 (M+H+)
단계 2: (3R)-3-벤질옥시부탄산
메탄올(100 mL) 및 물(50 mL) 중 메틸 (3R)-3-벤질옥시부타노에이트(10 g)의 용액에 NaOH(2.88 g)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔부를 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(90 mL)로 추출하고, 감압 하에서 농축하여 (3R)-3-벤질옥시부탄산(3 g, 32%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (3R)-3-벤질옥시부타노일 클로라이드
CH2Cl2(30 mL) 중 (3R)-3-벤질옥시부탄산(2.65 g)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에서 (COCl)2(10.4 g) 및 DMF(0.099 g)를 한번에 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 미정제 (3R)-3-벤질옥시부타노일 클로라이드(2.55 g)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-벤질옥시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일](3R)-3-벤질옥시부타노에이트
아세토니트릴(10 mL) 중 (3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(0.37 g) 및 Na2CO3(1.08 g)의 혼합물에 (3R)-3-벤질옥시부타노일 클로라이드(2.23 g)를 첨가하고, 이후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-벤질옥시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일](3R)-3-벤질옥시부타노에이트(0.27 g, 18%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 499.3 (M+H+)
단계 5: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
THF(5 mL) 중 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-벤질옥시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일](3R)-3-벤질옥시부타노에이트(0.27 g)의 용액에 N2 하에서 10% Pd/C(0.5 g)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수 차례 퍼징하였다. 혼합물을 H2(30 psi) 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] (3R)-3-하이드록시부타노에이트(0.089 g, 49%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.524 (br, 1H), 5.203 (m, 1H), 4.486 (m, 1H), 4.500 (d, 1H), 4.412 (br, 2H), 3.991 - 3.949 (m, 3H), 3.868 (m, 1H), 2.95 (br, 1H), 2.7 (br, 1H), 2.541 - 2.460 (m, 4H), 1.251 (m, 6H) ppm
Figure pct00165
실시예 79: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
아세토니트릴(3 mL) 중 (3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(0.14 g) 및 Na2CO3(0.30 g)의 용액에 N2 하에서 [(1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트(0.92 g)를 적가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 100:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(0.063 g, 13%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.279 (m, 2H), 5.196 (m, 1H), 5.150 (m, 1H), 4.828 (t, 1H), 4.471 (m, 1H), 3.976 - 3.919 (m, 3H), 3.810, (m, 1H), 2.681 - 2.586 (m, 4H), 2.239 (m, 4H), 1.643 (m, 4H), 1.312 (m, 6H), 0.941 (t, 6H) ppm
Figure pct00166
실시예 80: [4-(아세톡시메틸)-5-하이드록시-6-메틸-3-피리딜]메틸 아세테이트
CH2Cl2(10 mL) 중 4,5-비스(하이드록시메틸)-2-메틸-피리딘-3-올(0.5 g)의 용액에 25℃에서 트리에틸아민(0.63 g) 및 아세트산 무수물(0.63 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 [4-(아세톡시메틸)-5-하이드록시-6-메틸-3-피리딜]메틸 아세테이트(0.036 g, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 254.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.224 (s, 1H), 8.122 (s, 1H), 5.222 (s, 2H), 5.194 (s, 2H), 2.529 (s, 3H), 2.141 (s, 3H), 2.108 (s, 3H) ppm
Figure pct00167
실시예 81: (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트라일 테트라아세테이트
CH2Cl2(20 mL) 중 (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트롤(0.5 g) 및 트리에틸아민(3.31 g)의 용액에 Ac2O(3.34 g)를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 0:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트라일 테트라아세테이트(0.4 g, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.178 - 5.134 (m, 2H), 4.257 (m, 2H), 4.165 (m, 2H), 2.029 (s, 6H), 1.995 (s, 6H) ppm
Figure pct00168
실시예 82: (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트라일 테트라부티레이트
아세토니트릴(50 mL) 중 (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트롤(0.3 g) 및 K2CO3(2.72 g)의 용액에 부티릴 클로라이드(2.09 g)를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0 내지 20:1)에 의해, 이후에, prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하여 (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트라일 테트라부티레이트(0.1 g, 9.9%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.197 - 5.153 (m, 2H), 4.268 (m, 2H), 4.120 (m, 2H), 2.296 - 2.206 (m, 8H), 1.517 - 1.463 (m, 8H), 0.866 - 0.818 (m, 12H) ppm
Figure pct00169
실시예 83: [(2R,3S)-2,3,4-트리스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]부틸] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
DMF(10 mL) 및 CH2Cl2(30 mL) 중 (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트롤(0.3 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(3.05 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.3 g)의 용액에 3-(1H-인돌-3-일) 프로판산(2.79 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(2R,3S)-2,3,4-트리스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]부틸] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.35 g 17%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 807.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.787 (s, 4H), 7.483 (M, 4H), 7.310 (m, 4H), 7.093 - 6.937 (m, 12H), 5.243 (m, 2H), 4.278 (m, 2H), 4.136 (m, 2H), 2.961 - 2.910 (m, 8H), 2.679 - 2.601 (m, 8H) ppm
Figure pct00170
실시예 84: (1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-테트라키스(아세틸옥시)-5-메톡시사이클로헥실 아세테이트
피리딘(10 mL) 중 (1R,2S,3R,4S,5S,6S)-6-메톡시사이클로헥산-1,2,3,4,5-펜톨(0.3 g)의 용액에 Ac2O(1.26 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.019 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 40:1 내지 10:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 prep-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 추가로 정제하여 (1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-테트라키스(아세틸옥시)-5-메톡시사이클로헥실 아세테이트(0.16 g, 26%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.402 - 5.337 (m, 3H), 5.239 - 5.204 (m, 2H), 3.633 (m, 1H), 3.477 (s, 3H), 2.174 (s, 3H), 2.171 (s, 3H), 2.102 (s, 3H), 2.056 (s, 3H), 1.998 (s, 3H) ppm
Figure pct00171
실시예 85: (1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-테트라키스(부타노일옥시)-5-메톡시사이클로헥실 부타노에이트
피리딘(5 mL) 중 (1R,2S,3R,4S,5S,6S)-6-메톡시사이클로헥산-1,2,3,4,5-펜톨 (0.15 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.009 g)의 용액에 부티르산 무수물(1.22 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 10:1)에 의해 정제하였다. 이후에, 생성물을 prep-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 추가로 정제하여 (1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-테트라키스(부타노일옥시)-5-메톡시사이클로헥실 부타노에이트(0.058 g, 14%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.248 - 5.212 (m, 3H), 5.103 - 5.005 (m, 2H), 3.666 (m, 1H), 3.366 (s, 3H), 2.434 - 2.154 (m, 10 h), 1.600 - 1.537 (m, 10H), 0.954 - 0.819 (m, 15 H) ppm
Figure pct00172
실시예 86: [(2R)-2-아세톡시-2-[(2R,3R,4S)-3,4-디아세톡시테트라하이드로푸란-2-일]에틸]아세테이트
CH2Cl2(10 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-디하이드록시에틸]테트라하이드로푸란-3,4-디올(0.3 g)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에서 아세트산 무수물(1.12 g) 및 트리에틸아민(1.11 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(2R)-2-아세톡시-2-[(2R,3R,4S)-3,4-디아세톡시테트라하이드로푸란-2-일]에틸]아세테이트(0.076 g, 12% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.357 (m, 1H), 5.122 (m, 1H), 5.021 (m, 1H), 5.017 (m, 1H), 4.220 - 4.131 (m, 2H), 4.061 (m, 1H), 3.754 (m, 1H), 2.111 (s, 3H), 2.084 (s, 3H), 2.073 (s, 3H), 2.012 (s, 3H) ppm
Figure pct00173
실시예 87: [(2R)-2-부타노일옥시-2-[(2R,3R,4S)-3,4-디(부타노일옥시)테트라하이드로푸란-2-일]에틸]부타노에이트
아세토니트릴(10 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-디하이드록시에틸]테트라하이드로푸란-3,4-디올(0.3 g)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에서 부타노일 클로라이드(1.17 g) 및 K2CO3(1.52 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.225% 포름산)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(2R)-2-부타노일옥시-2-[(2R,3R,4S)-3,4-디(부타노일옥시)테트라하이드로푸란-2-일]에틸]부타노에이트(0.067 g, 8%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.376 (m, 1H), 5.212 (m, 1H), 5.063 (m, 1H), 4.591 (m, 1H), 4.272 - 4.112 (m, 3H), 3.787 (m, 1H), 2.239 - 2.228 (m, 8H), 1.682 - 1.608 (m, 8H), 0.988 - 0.926 (m, 12H) ppm
Figure pct00174
실시예 88: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-아세톡시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]아세테이트
피리딘(10 mL) 중 (3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(1 g)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에서 아세트산 무수물(2.79 g)을 한번에 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-아세톡시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]아세테이트(0.871 g, 55%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.177 - 5.119 (m, 2H), 4.822 (m, 1H), 4.479 (m, 1H), 3.986 - 3.921 (m, 3H), 3.798 (m, 1H), 2.069 (s, 3H), 2.098 (s, 3H) ppm
Figure pct00175
실시예 89: 3-[[(2R)-2,4-디아세톡시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 아세테이트
피리딘(10 mL) 중 (2R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드(0.2 g)의 용액에 25℃에서 N2 하에서 Ac2O(0.497 g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 75:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-디아세톡시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 아세테이트(0.21 g, 62%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.426 (br s, 1H), 5.007 (s, 1H), 4.145 - 4.048 (m, 4H), 3.857 (m, 1H), 3.322 - 3.278 (m, 2H), 2.176 (s, 3H), 2.077 (s, 3H), 2.071 (s, 3H), 1.879 - 1.798 (m, 2H), 1.087 (s, 3H), 1.037 (s, 3H) ppm
Figure pct00176
실시예 90: 3-[[(2R)-2,4-디(부타노일옥시)-3,3-디메틸-부타노일]아미노] 프로필 부타노에이트
피리딘(10 mL) 중 (2R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드(0.2 g)의 용액에 N2 하에서 부타노일 부타노에이트(0.925 g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-디(부타노일옥시)-3,3-디메틸-부타노일]아미노] 프로필 부타노에이트(0.287 g, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.416 (br t, 1H), 5.024 (s, 1H), 4.156 - 4.126 (m, 2H), 4.038 (m, 1H), 3.877 (m, 1H), 3.291 (m, 2H), 2.403 (m, 2H), 2.291 (m, 4H), 1.85 - 1.629 (m, 10H), 1.038 (s, 3H), 1.035 (s, 3H), 0.987 - 0.931 (m, 9H) ppm
Figure pct00177
실시예 91: 3-[[(2R)-2,4-비스[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시]-3,3- 디메틸-부타노일]아미노]프로필 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
아세토니트릴(4 mL) 중 (2R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드(0.2 g) 및 Na2CO3(0.413 g)의 용액에 N2 하에서 [(1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트(1.07 g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 80:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-비스[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시]-3,3- 디메틸-부타노일]아미노]프로필 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(0.11 g, 16%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.664 (br t, 1H), 5.321 - 5.261 (m, 3H), 4.889 (s, 1H), 4.143 - 4.113 (m, 2H), 4.048 M, 1H), 3.823 (m, 1H), 3.302 (m 2H), 2.8 - 2.45 (m, 6H), 2.238 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 1.602 (m, 6H), 1.293 (m, 9H), 1.054 (s, 3H), 1.017 (s, 3H), 0.924 (m, 9H) ppm
Figure pct00178
실시예 92: 3-[[(2R)-2,4-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
THF(4 mL) 중 (2R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드(0.1 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.35 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g)의 용액에 N2 하에서 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(0.298 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.26 g, 78%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 677.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.945 (s, 3H), 7.947 (m, 1H), 7.496 (m, 3H), 7.349 (m, 3H), 7.262 (m, 3H), 7.071 (m, 3H), 6.968 (m, 3H), 4.737 (s, 1H), 4.006 (m, 2H), 3.847 (m, 4H), 3.736 (m, 4H), 3.136 - 3.088 (m, 2H), 1.697 (m, 2H), 0.889 (s, 3H), 0.859 (s, 3H) ppm
Figure pct00179
실시예 93: 3-[[(2R)-2,4-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
THF(4 mL) 중 (2R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드(0.2 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.70 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.060 g)의 용액에 3-(1H-인돌-3-일) 프로판산(0.645 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.307 g, 43%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 719.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.797(br s, 3H), 7.981 (m, 1H), 7.485 (m, 3H), 7.208 (m, 3H), 7.107 - 6.942 (m, 9H), 4.718 (s, 1H), 4.005 - 3.837 (m, 3H), 2.950 (m, 2H), 2.937 (m, 6H), 2.781 (m, 2H), 2.693 - 2.639 (m, 4H), 1.687 (m, 2 H), 0.892 (m, 6H) ppm
Figure pct00180
실시예 94: [(3R)-3-아세톡시-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-2,2-디메틸-4-옥소-부틸]아세테이트
피리딘(8 mL) 중 (2R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(0.2 g)의 용액에 N2 하에서 Ac2O(0.37 g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 에틸 아세테이트/EtOH, 80:1)에 의해 정제하여 [(3R)-3-아세톡시-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-2,2-디메틸-4-옥소-부틸]아세테이트(0.135 g, 46%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.885 (br t, 1H), 5.733 (br, 2H), 4.937(s, 1H), 4.033 (m, 1H), 3.847 (m, 1H), 3.600 - 3.500 (m, 2H), 2.500 - 2.389 (m, 2H), 2.155 (s, 3H), 2.075 (s, 3H), 1.071 (s, 3H), 1.035 (s, 3H) ppm
Figure pct00181
실시예 95: [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-부타노일옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸]부타노에이트
피리딘(10 mL) 중 (2R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(0.2 g)의 용액에 N2 하에서 부티르산 무수물(0.58 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-부타노일옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸]부타노에이트(0.189 g, 50%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.825 (br t, 1H), 5.742 (br, 1H), 5.430 (br, 1H), 4.958 (s, 1H), 4.015 (m, 1H), 3.863 (m, 1H), 3.592 - 3.508 (m, 2H), 2.444 - 2.292 (m, 6H), 1.709 - 1.645 (m, 4H), 1.073 (s, 3H), 1.029 (s, 3H), 0.969 (t, 3H), (s, 3H), 0.950 (t, 3H) ppm
Figure pct00182
실시예 96: [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
THF(5 mL) 중 (2R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(0.2 g) 및 Na2CO3(0.39 g)의 용액에 N2 하에서 [(1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트(0.706 g)를 적가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(0.109 g, 21%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.030 (br t, 1H), 7.315 (br s, 1H), 6.822 (br s, 1H), 5.173 - 5.107 (m, 2H), 4.695 (s, 1H), 3.861 (m, 2H), 3.260 - 3.231 (m, 2H), 2.712 - 2.628 (m, 4H), 2.201 (m, 6H), 1.495 (m, 4H), 1.211 (m, 6H), 0.921 - 0.834 (m, 12H) ppm
Figure pct00183
실시예 97: [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
단계 1:
EtOH(100 mL) 중 3-아미노프로판아미드(4.79 g)의 혼합물에 K2CO3(10.62 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에, (3R)-3-하이드록시-4,4-디메틸-테트라하이드로푸란-2-온(5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이후에, N2 대기 하에서 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 5:1)에 의해 정제하여 (2R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(1.8 g, 21%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 219.2 (M+H+)
단계 2:
CH2Cl2(10 mL) 중 (2R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(0.200 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.416 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.056 g)의 용액에 N2 하에서 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(0.401 g)을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 prep-TLC(SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 5:1)에 의해 정제하여 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.053 g, 11%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.936 (br, 2H), 7.966 (br, 1H), 7.489 (br, 3H), 7.339 (br, 3H), 7.246 (m, 2H), 7.064 (m, 2H), 6.970 (m, 2H), 6.848 (m, 1H), 4.744 (s, 1H), 3.842 (br, 4H), 3.692 (br, 2H), 3.249 (br, 2H), 2.225 (br, 2H), 0.877 (s, 3H), 0.838 (s, 3H) ppm
Figure pct00184
실시예 98: [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
THF(8 mL) 중 (2R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(0.200 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.415 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.055 g)의 용액에 N2 하에서 3-(1H-인돌-3-일) 프로판산을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 워크업을 위해 다른 배치와 합하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-TLC(SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 5:1)에 의해 정제하여 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.063 g)를 수득하고, 이를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 561.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.796 (br, 2H), 7.975 (br, 1H), 7.508 (m, 2H), 7.321 (m, 3H), 7.132 - 6.965 (m, 9H), 6.85 (m, 1H), 4.740 (s, 1H), 3.948 - 3.831 (m, 2H), 3.230 (m, 2H), 2.950 (m, 4H), 2.798 - 2.674 (m, 4H), 2.226 (m, 2H), 0.917 (s, 3H), 0.886 (s, 3H) ppm
Figure pct00185
실시예 99: [5-아세톡시-4-(아세톡시메틸)-6-메틸-3-피리딜]메틸 아세테이트
CH2Cl2(20 mL) 중 4,5-비스(하이드록시메틸)-2-메틸-피리딘-3-올(1 g)의 용액에 25℃에서 아세트산 무수물(1.81 g) 및 트리에틸아민(1.79 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)를 희석하고, EtOAc(30 mL)로 3회 세척하고, 합한 유기상을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 [5-아세톡시-4-(아세톡시메틸)-6-메틸-3-피리딜]메틸 아세테이트(1.2 g, 68% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 296.0 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.441 (s, 1H), 5.258(s, 1H), 5.133 (s, 1H), 2.412 (s, 3H), 2.376 (s, 3H), 2.073 (s, 3H), 2.026 (s, 3H) ppm
Figure pct00186
실시예 100: [5-부타노일옥시-4-(부타노일옥시메틸)-6-메틸-3-피리딜]메틸 부타노에이트
아세토니트릴(50 mL) 중 4,5-비스(하이드록시메틸)-2-메틸-피리딘-3-올(1 g)의 용액에 25℃에서 부타노일 클로라이드(1.89 g) 및 K2CO3(3.27 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 [5-부타노일옥시-4-(부타노일옥시메틸)-6-메틸-3-피리딜]메틸 부타노에이트(1.2 g, 50%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 380.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.391 (s, 1H), 5.326(s, 1H), 5.173 (s, 1H), 2.683 (m, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.327 - 2.253 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.596 (m, 4H), 1.088 (t, 3H), 0.924 (t, 3H), 0.918 (t, 3H) ppm
Figure pct00187
실시예 101: [5-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-4-[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시메틸]-6-메틸-3-피리딜]메틸 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
아세토니트릴(2 mL) 중 4,5-비스(하이드록시메틸)-2-메틸-피리딘-3-올(0.2 g) 및 Na2CO3(0.75 g)의 용액에 N2 하에서 [(1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트(1.37 g)를 적가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [5-[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시-4-[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시메틸]-6-메틸-3-피리딜]메틸 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(0.060 g, 7.8%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 638.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.444 (s, 1H), 5.419 (m, 1H), 5.289- 5.096 (m, 6H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.7 - 2.45 (m, 4H), 2.393 (s, 3H), 2.287 (m, 2H), 2.163 (m, 2H), 1.7 - 1.5 (m, 6H), 1.423 (d, 3H), 1.287 -1.250 (m, 6H), 0.952 - 0.887 (m, 9H) ppm
Figure pct00188
실시예 102: [5-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-4-[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시메틸]-6-메틸-3-피리딜]메틸 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
CH2Cl2(50 mL) 중 4,5-비스(하이드록시메틸)-2-메틸-피리딘-3-올(0.5 g) 및 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(1.55 g)의 혼합물에 25℃에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.83 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.036 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [5-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-4-[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시메틸]-6-메틸-3-피리딜]메틸 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(1.6 g, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.339 (s, 1H), 8.0 - 7.9 (br 2H), 7.681 (m, 1H), 7.503 - 7.011 (m, 15H), 5.143 (s, 2H), 4.850 (s, 2H), 3.998 (s, 2H), 3.714 (s, 2H), 3.576 (s, 2H), 2.272 (s, 3H) ppm
Figure pct00189
실시예 103: [5-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-4-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시메틸]-6-메틸-3-피리딜]메틸3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
CH2Cl2(30 mL) 중 4,5-비스(하이드록시메틸)-2-메틸-피리딘-3-올(0.5 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.28 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.036 g)의 혼합물에 25℃에서 3-(1H-인돌-3-일) 프로판산(1.17 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [5-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-4-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시메틸]-6-메틸-3-피리딜]메틸3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(1.2 g, 59%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 683.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.306 (s, 1H), 8.0 - 7.85 (br 2H), 7.786 (br, 1H), 7.65 - 7.094 (m, 12H), 7.014 (s, 1H), 6.836 (s,1H), 6.793 (s, 1H), 5.065 (s, 2H), 4.806 (s, 2H), 3.238 (m, 2H), 3.033 (m, 6H), 2.726 (m, 2H), 2.604 (m, 2H), 2.274 (s, 3H) ppm
Figure pct00190
실시예 104: [(2R,3S)-2-하이드록시-3,4-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]부틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
DMF(50 mL) 중 (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트롤(0.5 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(5.91 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.10 g)의 용액에 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(5.02 g)을 첨가하였다. 이후에, 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 동결건조 후 고형물을 수득하였다. 포화된 NaHCO3(20 ml)을 고형물에 첨가하고, 이후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 [(2R,3S)-2-하이드록시-3,4-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]부틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.1 g, 4%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 594.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.730 (br, 3H), 7.479 (m, 3H), 7.353 (m, 3H), 7.197 (m, 3H), 7.074 (m, 3H), 6.976 (m, 3H), 5.265 (br, 1H), 5.048 (br, 1H), 4.398 (m, 1H), 4.199 (m, 1H), 4.054 (m, 1H), 3.9 (br, 1H), 3.711 (s, 2H), 3.672 (s, 2H), 3.622 (s, 2H) ppm
Figure pct00191
실시예 105: [(2R,3S)-2,3,4-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]부틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
CH2Cl2(20 mL) 중 (2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트롤(0.5 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(4.22 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.05 g)의 용액에 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(3.59 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 prep-HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해, 이후에, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 51:1:2)에 의해 정제하여 [(2R,3S)-2,3,4-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]부틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.5 g, 16% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 768 (M+H3O+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.954 (s, 4H), 7.426 (m, 4H), 7.339 (m, 4H), 7.199 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 7.944 (m, 4H), 5.240 (m, 2H), 4.293 (m, 2H), 4.101 (m, 2H), 3.608 -3.586 (m, 8H) ppm
Figure pct00192
실시예 106: [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로푸란-2-일]-2-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-에틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
DMF(5 mL) 및 CH2Cl2(15 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-디하이드록시에틸]테트라하이드로푸란-3,4-디올(0.1 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.062 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.074 g)의 용액에 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(0.534 g)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC(페닐 정지상, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로푸란-2-일]-2-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-에틸] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.053 g, 40%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 793.3(M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.003 (br s,1H), 7.872 (br s,1H), 7.816 (br s, 1H), 7.788 (br s,1H), 7.596 - 7.551 (m, 4H), 7.356 - 7.085 (m, 13H), 6.999 (br s, 1H), 6.940 (br s, 1H), 6.839 (br s, 1H), 5.172 (m, 2H), 4.996 (m, 1H), 4.582 (m, 1H), 4.062 (m, 3H), 3.789 (s, 2H), 3.629 (s, 2H), 3.616 - 3.606 (m 3H), 3.552 (m, 2H) ppm
Figure pct00193
실시예 107: [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로푸란-2-일]-2-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]에틸] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
DMF(5 mL) 및 CH2Cl2(15 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-디하이드록시에틸]테트라하이드로푸란-3,4-디올(0.1 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.754 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.074 g)의 용액에 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(0.691 g)을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로푸란-2-일]-2-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]에틸] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.115 g, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 849.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.382 (br s, 2H), 7.678 (br s, 2H), 7.520 (m, 4H), 7.265 - 7.003 (m, 12H), 6.888 (br, 2H), 6.838 (m, 1H), 6.783 (m, 1H), 5.100 (m, 2H), 4.730 (m, 1H), 4.452 (m, 1H), 4.969 (m, 1H), 3.850 (m, 2H), 3.471 (m, 1H), 3.044 - 2.922 (m, 8H), 2.675 - 2.910 (m, 8H) ppm
Figure pct00194
실시예 108: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-부타노일옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]부타노에이트.
아세토니트릴(20 mL) 중 (3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(1 g)의 용액에 K2CO3(3.78 g)을 첨가하고, 이후에, 25℃에서 N2 하에서 부타노일 클로라이드(2.92 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-부타노일옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]부타노에이트(0.174g, 8%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.182 - 5.132 (m, 2H), 4.815 (m, 1H), 4.459 (m, 1H), 3.933 (m, 3H), 3.791 (m, 1H), 2.356 - 2.262 (m, 4H), 1.669 - 1.583(m, 4H), 0.949 (t, 3H), 0.927 (t, 3H) ppm
Figure pct00195
실시예 109: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
CH2Cl2(20 mL) 중 (3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(0.5 g) 및 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(1.26 g)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.48 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.041 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.395 g, 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 461.0 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.069 (br s, 2H), 7.615 (m, 2H), 7.346 (m, 2H), 7.210 - 7.140 (m, 6H), 5.167 (m, 2H), 4.814 (m, 1H), 4.403 (m, 1H), 3.906 - 3.777 (m, 8H) ppm
Figure pct00196
실시예 110: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일) 프로파노에이트
CH2Cl2(30 mL) 중 (3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(0.5 g) 및 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(1.36 g)의 혼합물의 혼합물에 25℃에서 N2 하에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.48 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.041 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]3-(1H-인돌-3-일) 프로파노에이트(0.398 g, 24%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 489.0 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.968 (br s, 2H), 7.604 (m, 2H), 7.363 (m, 2H), 7.209 - 7.135 (m, 4H), 7.015 (m, 2H), 5.167 5.107 (m, 2H), 4.693 (m, 1H), 4.314 (m, 1H), 3.891 - 3.859 (m, 3H), 3.739 (m, 1H), 3.135 2.094 (m, 4H), 2.820 - 2.727 (m, 4H) ppm
Figure pct00197
실시예 111: 3-[[(2R)-2,4-비스[[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 (3R)-3-하이드록시부타노에이트
단계 1:
THF(5 mL) 중 (2R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드(0.300 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.51 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.054 g)의 용액에 N2 하에서 (3R)-3-벤질옥시부탄산(1.70 g)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1 내지 0:1)에 의해, 이후에, 역상 prep-HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-비스[[(3R)-3-벤질옥시부타노일]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 (3R)-3-벤질옥시부타노에이트(0.230 g, 19%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 734.5 (M+H+)
단계 2:
THF(30 mL) 중 10% Pd/C(0.200 g)의 현탁액에 3-[[(2R)-2,4-비스[[(3R)-3-벤질옥시부타노일]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 (3R)-3-벤질옥시부타노에이트(0.180 g)를 첨가하였다. H2로 3회 탈기 및 퍼징 후에, 혼합물을 50 psi 하에서 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔부를 prep-TLC(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-비스[[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(0.051 g, 40%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.188 (br s, 1H), 4.998 (s, 1H), 4.226 (br, 3H), 4.141 - 4.061 (m, 4H), 3.905 (m, 2H), 3.55 (br, 1H), 3.310 - 3.191 (m, 4H), 2.537 - 2.459 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.315 1.255 (m, 9H), 1.114 (s, 3H), 1.097 (s, 3H) ppm
Figure pct00198
실시예 112: [(3R)-3-하이드록시부틸] 5-아미노-2-하이드록시-벤조에이트
단계 1: (3R)-3-벤질옥시부탄-1-올
건조 THF(20 mL) 중 LiAlH4(0.313 g)의 현탁액에 0℃에서 THF(20 mL) 중 (3R)-3-벤질옥시부탄산(2 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(1 mL) 및 15% aq. NaOH(1 mL) 및 H2O(3 mL)를 적가하고, 이후에, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 20:1 내지 15/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 (3R)-3-벤질옥시부탄-1-올(0.90 g, 43%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 181.2 (M+H+)
단계 2: 벤질 2-벤질옥시-5-니트로-벤조에이트
DMF(16 mL) 중 2-하이드록시-5-니트로-벤조산(1 g)의 용액에 Cs2CO3(4.45 g)를 첨가하고, 이후에, 벤질 브로마이드(2.10 g)를 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 80:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 벤질 2-벤질옥시-5-니트로-벤조에이트(1.3 g, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-벤질옥시-5-니트로-벤조산
THF(50 mL) 중 벤질 2-벤질옥시-5-니트로-벤조에이트(0.800 g)의 용액에 H2O(50 mL) 중 LiOH(0.527 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔부를 2 N HCl(30 mL)로 pH 5까지 산성화시켰다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(30 ml, 30:1)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 2-벤질옥시-5-니트로-벤조산(0.600 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [(3R)-3-벤질옥시부틸] 2-벤질옥시-5-니트로-벤조에이트
CH2Cl2(4 mL) 중 (3R)-3-벤질옥시부탄-1-올(0.195 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.335 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.039 g)의 용액에 2-벤질옥시-5-니트로-벤조산(0.591 g)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 [(3R)-3-벤질옥시부틸] 2-벤질옥시-5-니트로-벤조에이트를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 458.2 (M+Na+).
단계 5: [(3R)-3-하이드록시부틸] 5-아미노-2-하이드록시-벤조에이트
THF(20 mL) 중 [(3R)-3-벤질옥시부틸] 2-벤질옥시-5-니트로-벤조에이트(0.450 g)의 용액에 10% Pd/C(0.200 g)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하고, 50 psi에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 [(3R)-3-하이드록시부틸] 5-아미노-2-하이드록시-벤조에이트(0.174 g, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 226.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.820 (s, 1H), 7.448 (m, 1H), 6.116 (m, 1H), 5.986 (m, 1H), 4.591 (m, 1H), 4.271 (m, 2H), 3.769 (m, 1H), 1.728 (m, 2H), 1.106 (d, 3H) ppm
Figure pct00199
실시예 113: (2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥산산
(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥산산, 나트륨 염(4 g) 및 부타노일 부타노에이트(19.3 g)의 혼합물에 N2 하에서 0℃에서 HClO4(4.05 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2(200 ml)로 2회 추출하였다. 물(100 mL) 및 트리에틸아민(8 ml)을 CH2Cl2에 첨가하고, 이후에, 밤새 교반하여 무수물을 가수분해하였다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 (2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥산산(6 g, 19%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 545.2 (M-H-) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.633 (m, 1H), 5.492 (m, 1H), 5.089 (m, 2H), 4.401 (m, 1H), 4.096 (m, 1H), 2.415 - 2.226 (m, 10H), 1.677 - 1.608 (m, 10H), 0.984 - 0.929 (m, 15H) ppm
Figure pct00200
실시예 114: [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
단계 1: THF(5 mL) 중 N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(0.300 g) 및 Na2CO3(0.583 g)의 용액에 N2 하에서 (3R)-3-벤질옥시부타노일 클로라이드(1.17 g)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(3R)-3-벤질옥시부타노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (3R)-3-벤질옥시부타노에이트(0.170 g, 19.5%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 571 (M+H+)
단계 2: THF(40 mL) 중 10% Pd/C(0.100 g)의 현탁액에 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(3R)-3-벤질옥시부타노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (3R)-3-벤질옥시부타노에이트(0.120 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에서 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 0:1 내지 에틸 아세테이트/에탄올, 10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (3R)-3-하이드록시부타노에이트(0.070 g, 81%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 391.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.540 (m, 1H), 5.995 (br s, 1H), 5.575 (br s, 1H), 4.956 (1H, m), 4.289 - 4.4.248 (m, 2H), 4.014 (d, 1H), 3.916 (d, 1H), 3.555, m, 1H), 3.403 (m, 1H), 2.595 - 2.362 (m, 6H), 1.302 (d, 3H), 1.267 (d, 3H), 1.096 (s, 3H), 1.087 (s, 3H) ppm
Figure pct00201
실시예 115: [(3S,3aR,6R,6aR)-6-(3-옥소부타노일옥시)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] 3-옥소부타노에이트
자일렌(20 mL) 중 (3S,3aR,6R,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(1 g) 및 2,2,6-트리메틸-1,3-디옥신-4-온(2.92 g)의 용액을 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 0:1)에 의해, 이후에, 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0 내지 5:1)에 의해 추가로 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-(3-옥소부타노일옥시)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] 3-옥소부타노에이트(0.46 g, 21%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 315.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.146 (m,1H), 5.086 (m,1H), 4.412 (d, 1H), 3.877 - 3.618 (m, 9H), 2.189 (s, 3H), 2.174 (s, 3H) ppm
Figure pct00202
실시예 116: 5-(부타노일아미노)-2-하이드록시-벤조산
디옥산(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중 5-아미노-2-하이드록시-벤조산(1 g) 및 트리에틸아민(0.991 g)의 용액에 부티르산 무수물(1.24 g)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 디옥산을 감압 하에서 제거하고, 0℃에서 수성 3 N HCl을 첨가함으로써 pH를 5 내지 6까지 조정하였다. 고형물을 여과하고, 물(20 mL)로 3회 세척하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, 물(0.05% HCl)-아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 5-(부타노일아미노)-2-하이드록시-벤조산(0.3 g, 20%)을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS: 224.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.015 (br, 1H), 9.807 (s, 1H), 8.106 (d, 1H), 7.652 (dd, 1H), 6.893 (d, 1H), 2.239 (m, 2H), 1.604 (m, 2H), 0.902 (t, 3H) ppm
Figure pct00203
실시예 117: 5-아미노-2-[(3R,4R,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
단계 1. 리보스 테트라부티레이트
무수 피리딘(24.2 mL) 중 D-(+)-리보스 1(5 g)의 교반된 용액에 0 내지 5℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중 부티릴 클로라이드(23.70 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 물(100 mL), 2 N 수성 HCl(300 mL), 나트륨 바이카보네이트 포화용액(300 mL) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 실리카겔(5 내지 10% EtOAc-헥산 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 리보스 테트라부티레이트를 무색 오일(7.5 g, 52%, α/β 아노머의 혼합물)로서 수득하였다.
단계 2. 리보스 트리부티레이트
암모늄 하이드록사이드(11 mL)를 실온에서 아세토니트릴(60 mL) 중 리보스 테트라부티레이트 2(7.5 g)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(75 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 MTBE(100 mL)와 물(75 mL) 사이로 분할하였다. MTBE 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 100 내지 200 메시 및 용리 용매로서 10 내지 20% EtOAc-헥산을 사용함]에 의해 정제하여 리보스 트리부티레이트를 무색 오일(1.1 g, 17%)로서 수득하였다.
단계 3. 5-3차-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-벤조산
1,4-디옥산 및 물(1:1; 100 mL) 중 5-아미노 살리실산 4(5 g)의 교반된 용액에 0℃에서 NaOH(1.3 g) 및 Boc-무수물(7.83 g)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 0℃에서 0.5 N 수성 HCl의 적가에 의해 pH를 약 3 내지 4까지 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 5-3차-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-벤조산을 회백색 고체(5.3 g, 64%)로서 수득하였다.
단계 4. 5-3차-부톡시카보닐메틸-2-하이드록시-벤조산 3차-부틸 에스테르
DMF(50 mL) 중 5-3차-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-벤조산 5(5.3 g)의 교반된 용액에 0 내지 5℃에서 CDI(3.39 g)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 3차-부탄올(4.025 mL) 및 DBU(2.54 mL)를 이후에, 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mL)를 추출하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 실리카겔 [100 내지 200 메시; 5 내지 10% EtOAc-헥산의 구배 용리 하]을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-3차-부톡시카보닐메틸-2-하이드록시-벤조산 3차-부틸 에스테르를 회백색 고체(2 g, 31%)로서 수득하였다.
단계 5. 5-3차-부톡시카보닐아미노-2-(3,4,5-트리스-부티릴옥시-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조산 3차-부틸 에스테르
THF(5 mL) 중 5-3차-부톡시카보닐메틸-2-하이드록시-벤조산 3차-부틸 에스테르 6(0.850 g) 및 리보스 트리부티레이트(1.04 g)의 교반된 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(1.03 g) 및 디-3차-부틸 아조디카복실레이트(0.948 g)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 실리카겔(5 내지 18% EtOAc-헥산 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 5-3차-부톡시카보닐아미노-2-(3,4,5-트리스-부티릴옥시-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조산 3차-부틸 에스테르(1.3 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 6. 5-아미노-2-[(3R,4R,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
1,4-디옥산(7 mL) 중 미정제 5-3차-부톡시카보닐아미노-2-(3,4,5-트리스-부티릴옥시-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조산 3차-부틸 에스테르 7(1.3 g, 상기 실험으로부터의 미정제물)의 교반된 용액에 0℃에서에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl(10 mL)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-2-[(3R,4R,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산(0.05 g)을 수득하였다. LCMS: 496.5 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.919 - 6.898 (m, 2H), 6.658 (m, 1H), 5.431 (m, 1H), 5.350 (m, 1H), 5.234 (m, 1H), 5.161 (m, 1H), 4.213 (m 1H), 3.749 (m, 1H), 2.497 - 2.268 (m, 4H), 2.197 (m, 1H), 1.620 - 1.487 (m, 6H), 0.926 - 0.888 (m, 9H) ppm
Figure pct00204
실시예 118: [(E)-2-(3,5-디아세톡시페닐)비닐]페닐]아세테이트
Figure pct00205
실시예 119: 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산
단계 1. 자일로스 트리부티레이트(12 g), 살리실산, 벤질 에스테르(11.4 g) 및 트리페닐포스핀(13.1 g)의 혼합물을 THF(240 mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하였다. 이러한 혼합물에 디-t-부틸 아조디카복실레이트(11.5 g)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반을 지속하고, 이후에, 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 β-이성질체 (벤질 2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트)(7 g, 32%) 및 α-이성질체 (벤질 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트)(4.6 g, 21%)를 수득하였다.
단계 2. α-이성질체, 벤질 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트(2.8 g)를 메탄올(40 mL)에 용해하고, 실온에서 교반하였다. 이러한 혼합물에 10% Pd/C(0.15 g)를 첨가하였다. 현탁액을 수소 대기 하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 농축하였다. 잔부를 실리카겔(디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산(0.936 g, 40%)을 수득하였다. MS 479.2 (M-H) 1H NMR (300 MHz CDCl3): δ 8.175 (d, 1H), 7.542 (m, 1H), 7.363 (m, 1H), 7.247 (m, 1H), 5.725 (m, 2H), 5.132 (m, 2H), 4.007 (m, 1H), 3.765 (m, 1H), 2.324 - 2.249 (m, 6H), 1.606 - 1.582 (m, 6H), 0.921 - 0.865 (m, 9H) ppm
Figure pct00206
실시예 120: 2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산
β-이성질체 (벤질 2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트(4.2 g)를 메탄올(50 mL)에 용해하고, 실온에서 교반하였다. 이러한 혼합물에 10% Pd/C(0.2 g)를 첨가하였다. 현탁액을 수소 대기 하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 농축하였다. 잔부를 실리카겔(디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산(2.1 g, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 121: 5-아미노-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산
단계 1: 2-하이드록시-4-니트로-벤조에이트(20 g) 및 KHCO3(13.1 g)을 DMF(100 mL)에 현탁시켰다. 현탁액에 벤질 브로마이드(22.4 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 벤질 2-하이드록시-4-니트로-벤조에이트(10.5 g)를 제공하였다.
단계 2: 벤질 2-하이드록시-4-니트로-벤조에이트(8.5 g), 아라비노스 트리부티레이트(7.5 g) 및 트리페닐포스핀(8.2 g)을 THF(150 mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하였다. 이러한 혼합물에 디-t-부틸 아조디카복실레이트(7.2 g)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반을 지속하고, 이후에, 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 벤질 5-니트로-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조에이트(1.78 g, 14%)를 수득하였다.
단계 3: 5-니트로-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조에이트(0.095 g)를 메탄올(15 mL)에 용해하고, 실온에서 교반하였다. 이러한 혼합물에 10% Pd/C(0.05 g)를 첨가하였다. 현탁액을 수소 대기 하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 농축하였다. 잔부를 역상 크로마토그래피(C-18, 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 5-아미노-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시-벤조산(0.045 g, 59%)을 수득하였다. MS 494.2 (M-H) NMR (DMSO-d6): δ 7.223 (m, 1H), 7.139 (m, 1H), 6.997 (s, 1H), 7.851 (d, 1H), 5.469 (m, 1H), 5.350 (m, 1H), 5.239 (m, 1H) 4.127 (d, 1H), 3.672 (d, 1H), 2.490 - 2.369 (M, 6H), 1.596 - 1.485 (m, 6H), 0.924 - 0.818 (m, 9H) ppm
Figure pct00208
실시예 122: [8,9-비스[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시]-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
아세토니트릴(1 mL) 중 3,8,9-트리하이드록시벤조[c]크로멘-6-온(0.1 g) 및 K2CO3(0.226 g)의 용액에 N2 하에서 [(1R)-3-클로로-1-메틸-3-옥소-프로필]부타노에이트(0.315 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [8,9-비스[[(3R)-3-부타노일옥시부타노일]옥시]-6-옥소-벤조[c]크로멘-3-일](3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(0.050 g, 19%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 730.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.212 (s, 1H), 7.982 - 7.941 (m, 2H), 7.176 - 7.130 (m, 2H), 5.448 - 5.372 (m, 3H), 2.966 - 2.831 (m, 6H), 2.329 - 2.292 (m, 6H), 1.698 - 1.643 (m, 6H), 1.442 - 1.408 (m, 9H), 0.976 - 0.940 (m, 9H) ppm
Figure pct00209
실시예 123: [(3R,3aR,6S,6aR)-6-[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일] (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트
단계 1: THF(560 mL) 중 (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-엔산(21 g), Boc2O(48.97 g) 및 트리에틸아민(28.38 g)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.685 g)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 (E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-엔산(13 g, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: THF(10 mL) 중 (3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올(0.200 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.706 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.083 g)의 용액에 15℃에서 (E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-엔산(0.983 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 3차-부틸3-[(E)-3-[[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]xy-2,3,3a,5,6,6a헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]옥시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(0.600 g, 54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3차-부틸3-[(E)-3-[[(3R,3aR,6S,6aR)-6-[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]옥시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(0.600 g) 및 트리플루오로아세트산(30 mL)을 CH2Cl2(90 mL)와 함께 용해시키고, 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3(30 mL)으로 8회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-일](E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트(0.088 g, 20% 수율)를 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS: 483.2 (M-H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.832 (s, 2H), 8.004 - 7.877 (m, 6H), 7.469 (m, 2H), 7.218 - 7.150 (m, 4H), 6.426 - 6.352 (m, 2H), 5.258 - 5.219 (m, 2H), 4.888 (m, 1H), 4.535 (m, 1H), 3.92 - 3.918 (m, 4H) ppm
Figure pct00210
실시예 124: [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트
단계 1: THF(5 mL) 중 (2R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-부탄아미드(0.116 g) 및 (E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-엔산(0.337 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.242 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.033 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 3차-부틸 3-[(E)-3-[(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부톡시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(0.2 g, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 트리플루오로아세트산(1.8 mL) 및 CH2Cl2(1.2 mL) 중 3차-부틸 3-[(E)-3-[(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부톡시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(0.200 g)의 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [(3R)-4-[(3-아미노-3-옥소-프로필)아미노]-3-[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트(0.02 g, 13% 수율)를 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS: 557.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.454 (2 br s, 2H), 7.891 - 7.843 (m, 4H), 7.436 - 7.351 (m, 5H), 7.332 - 7.144 (m, 3H), 6.861 (m, 1H), 6.380 - 6.438 (m, 2H), 5.594 (br, 1H), 5.348 (br, 1H), 5.161 (s, 1H), 4.117 (s, 2H), 3.513 (m, 2H), 2.329 (m, 2H), 1.146 (s, 3H), 1.135 (s, 3H) ppm
Figure pct00211
실시예 125: 3-[[(2R)-2,4-비스[[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트
단계 1: THF(15 mL) 중 (2R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드(0.300 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.06 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.089 g)의 용액에 (E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-엔산(1.47 g)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 3차-부틸 3-[(E)-3-[3-[[(2R)-2,4-비스[[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시]-3,3-디메틸부타노일]아미노]프로폭시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(1.2 g, 69% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2(20 mL) 중 3차-부틸 3-[(E)-3-[3-[[(2R)-2,4-비스[[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시]-3,3-디메틸부타노일]아미노]프로폭시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(1.2 g)의 용액에 트리플루오로아세트산(10.78 g)을 적가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 3-[[(2R)-2,4-비스[[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시]-3,3-디메틸-부타노일]아미노]프로필 (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트(0.370 g, 42% 수율)를 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS: 713.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.118 (m, 1H), 8.268 (br t, 1H), 8.057 (br, 1H), 8.018 (br, 1H), 7.980 (br (1H), 7.939 (br, 1H), 7.868 - 7.782 (m, 3H), 7.610 (m, 1H), 7.508 (br s, 1H), 7.415 - 7.395 (m, 3H), 7.201 - 7.072 (m, 6H), 6.561 - 6.357 (m, 3H), 5.165 (s, 1H), 4.294 - 4.132 (m, 4H), 3.413 - 3.310 (m, 2H), 2.019 - 1.923 (m, 3H), 1.229 (s, 6H) ppm
Figure pct00212
실시예 126: N-[3-(부타노일아미노)프로필]부탄아미드
아세토니트릴(5 mL) 중 프로판-1,3-디아민(0.500 g) 및 K2CO3(2.05 g)의 용액에 N2 하에서 부타노일 클로라이드(1.44 g)를 적가하고, 혼합물을 15℃에서 4시간 동안. 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. LCMS에서는 주요 피크로서 생성물을 나타내었다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 N-[3-(부타노일아미노)프로필]부탄아미드(0.233 g, 15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 215.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 3.203 (t, 4H), 2.172 (t, 4H), 1.692 - 1.609 (m, 6H), o.945 (t, 6H) ppm
Figure pct00213
실시예 127: N-[4-[부타노일-[3-(부타노일아미노)프로필]아미노]부틸]부탄아미드
CH2Cl2(5 mL) 중 N'-(3-아미노프로필)부탄-1,4-디아민(0.300 g) 및 트리에틸아민(0.648 g)의 용액에 N2 하에서 부타노일 클로라이드(0.671 g)를 적가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 N-[4-[부타노일-[3-(부타노일아미노)프로필]아미노]부틸]부탄아미드(0.264 g, 34% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 356.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 3.403 - 3.356 (m, 4H), 3.260 - 3.133 (m, 4H), 2.394 - 2.356 (m, 2H), 2.253 - 2.154 (m, 4H), 1.809 - 1.504 (m, 12H), 0.990 - 0.936 (m, 9H) ppm
Figure pct00214
실시예 128: N-[3-[부타노일-[4-[부타노일-[3-(부타노일아미노)프로필]아미노]부틸]아미노]프로필]부탄아미드
CH2Cl2(5 mL) 중 N,N'-비스(3-아미노프로필)부탄-1,4-디아민(0.300 g) 및 트리에틸아민(0.675 g)의 용액에 N2 하에서 부타노일 클로라이드(0.648 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 N-[3-[부타노일-[4-[부타노일-[3-(부타노일아미노)프로필]아미노]부틸]아미노]프로필]부탄아미드(0.360 g, 48% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 483.5 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 3.393 (br, 8H), 3.246 - 3.185 (m, 4H), 2.396 - 2.338 (m, 4H), 2.232 - 2.202 (m, 4H), 1.772 - 1.526 (m, 16 H), 0.989 - 0.940 (m, 12H) ppm
Figure pct00215
실시예 129: N-[3-[부타노일-[3-(부타노일아미노)프로필]아미노]프로필]부탄아미드
아세토니트릴(5 mL) 중 N'-(3-아미노프로필)프로판-1,3-디아민(0.500 g) 및 트리에틸아민(1.35 g)의 용액에 N2 하에서 부타노일 클로라이드(1.24 g)를 적가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하고, 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 N-[3-[부타노일-[3-(부타노일아미노)프로필]아미노]프로필]부탄아미드(0.623 g, 45% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 342.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 3.390 - 3.344 (m, 4H), 3.214 - 3.173 (m, 4H), 2.368 - 2.212 (m, 2H), 2.202 - 2.165 (m, 4H), 1.797 - 1.616 (m, 10H), 0.985 - 0.934 (m, 9H) ppm
Figure pct00216
실시예 130: 1-(4-부타노일피페라진-1-일)부탄-1-온
CH2Cl2(10 mL) 중 피페라진(0.5 g) 및 트리에틸아민(1.17 g)의 용액에 0℃에서 부타노일 클로라이드(2.47 g)를 적가하였다. 이후에, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 1-(4-부타노일피페라진-1-일)부탄-1-온(0.38 g, 29% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 227.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.678 (m, 4H), 3.517 (m, 4H), 2.375 (m, 4H), 1.674 (m, 4H), 0.995 (t, 6H) ppm
Figure pct00217
실시예 131: N-[3-[부타노일(메틸)아미노]프로필]-N-메틸-부탄아미드
CH2Cl2(30 mL) 중 N,N'-디메틸프로판-1,3-디아민(0.5 g) 및 트리에틸아민(0.990 g)의 용액에 0℃에서 부타노일 클로라이드(2.09 g)를 첨가하였다. 이후에, 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 N-[3-[부타노일(메틸)아미노]프로필]-N-메틸-부탄아미드(0.358 g, 30% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 243.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체들의 혼합물): δ 3.415 - 3.312 (m, 4H), 4.166 - 1.602 (2xs, 6H), 2.338- 2.283 (m, 4H), 1.805 - 1.632 (m, 6H), 0.969 (m, 6H) ppm
Figure pct00218
실시예 132: 트랜스-N-[4-(부타노일아미노)사이클로헥실]부탄아미드
CH2Cl2(20 mL) 중 트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민(1 g) 및 트리에틸아민(1.77 g)의 용액에 부타노일 클로라이드(2.33 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 트랜스-N-[4-(부타노일아미노)사이클로헥실]부탄아미드(0.1 g, 4.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 255.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 3.622 (br s, 2H), 2.130 (t, 4H), 1.909 (m, 4H), 1.650 - 1.595 (m, 4H), 1.348 - 1.320 (m, 4H), 0.936 (t, 6H) ppm
Figure pct00219
실시예 133: (2S)-2,5-비스(부타노일아미노)펜탄산
단계 1: THF(30 mL) 중 메틸 (2S)-2,5-디아미노펜타노에이트 디하이드로클로라이드(2 g) 및 트리에틸아민(3.69 g)의 용액에 부타노일 클로라이드(2.14 g)를 적가하고, 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다른 배치와 합하고, 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 (2S)-2,5-비스(부타노일아미노)펜탄산 메틸 에스테르(0.6 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메탄올(25 mL) 및 H2O(5 mL) 중 (2S)-2,5-비스(부타노일아미노)펜탄산 메틸 에스테르(0.25 g) 및 NaOH(0.070 g)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18 [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 (2S)-2,5-비스(부타노일아미노)펜탄산(0.080 g, 34% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 273.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.889 (m, 1H), 2.992 - 2.902 (m, 2H), 2.044 (t, 2H), 1.978 (t, 2H), 1.639 - 1.602 (m, 1H), 1.510 - 1.419 (m, 5 H), 1.350 - 1.315 (m, 2H), 0.823 (t, 3H), 0.810 (t, 3H) ppm
Figure pct00220
실시예 134: N-[4-[[(Z)-N,N'-디(부타노일)카바미미도일]아미노]부틸]부탄아미드
THF(10 mL) 중 1-(4-아미노부틸)구아니딘 설페이트(0.500 g) 및 K2CO3(1.82 g)의 용액에 N2 하에서 부타노일 클로라이드(0.724 g)를 적가하고, 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 N-[4-[[(Z)-N,N'-디(부타노일)카바미미도일]아미노]부틸]부탄아미드(0.050 g, 6.64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 341.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.242 (br s, 1H), 9.081 (br s, 1H), 5.550 (br s, 1H), 3.454 (m, 2H), 3.308 (m, 2H), 2.346 (m, 4H), 2.149 (m, 2H), 1.705 - 1.649 (m, 10H), 1.004 - 0.935 (m, 9H) ppm
Figure pct00221
실시예 135: (3R)-3-하이드록시-N-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]부탄아미드
단계 1: THF(10 mL) 중 프로판-1,3-디아민(0.138 g) 및 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노에이트(1.8 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 트리에틸아민(0.414 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 구배)에 의해 정제하여 (3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시-N-[3-[[(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노일]아미노]프로필]부탄아미드(1 g, 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF(20 mL) 중 (3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시-N-[3-[[(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노일]아미노]프로필]부탄아미드(0.35 g) 및 피리딘.HF(0.240 g)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl) -아세토니트릴])에 의해 정제하여 (3R)-3-하이드록시-N-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]부탄아미드(0.014 g, 12% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 247.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.758 (br, 2H), 4.777 (br 2H), 3.960 - 3.882 (m, 2H), 3.004 (m, 4H), 2.186 - 2.032 (m, 4H), 1.492 (m, 2H), 1.026 (d, 6H) ppm
Figure pct00222
실시예 136: (3R)-3-하이드록시-N-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[4-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]아미노]부틸]아미노]프로필]부탄아미드
Figure pct00223
실시예 137: (3R)-3-하이드록시-N-[3-[4-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]아미노]부틸아미노]프로필]부탄아미드
단계 1: THF(10 mL) 중 N,N'-비스(3-아미노프로필)부탄-1,4-디아민(0.2 g) 및 트리에틸아민(0.500 g)의 용액에 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노에이트(2.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: THF(5 mL) 중 (3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시-N-[3-[[(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노일]-[4-[[(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노일]-[3-[[(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노일]아미노]프로필]아미노]부틸]아미노]프로필]부탄아미드(1.2 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 피리딘.HF(0.079 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.05% HCl)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 (3R)-3-하이드록시-N-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[4-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]아미노]부틸]아미노]프로필]부탄아미드(0.065 g, 15% 수율)를 무색 오일로서 수득하고, (3R)-3-하이드록시-N-[3-[4-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]아미노]부틸아미노]프로필]부탄아미드(0.090 g, 23% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
(3R)-3-하이드록시-N-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[4-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]아미노]부틸]아미노]프로필]부탄아미드
LCMS: 547.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.897 (br, 1H), 7.783 (br, 1H), 6.0 (br, 4H), 4.003 - 3.936 (m, 4H), 3.234 - 3.198 (m, 8H), 3.058 (m, 2H), 3.001 (m, 2H), 2.455 - 2.098 (m, 8H), 1.646 - 1.364 (m, 8H), 1.091 - 1.047 (m, 12H) ppm
(3R)-3-하이드록시-N-[3-[4-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필]아미노]부틸아미노]프로필]부탄아미드
LCMS: 461.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.856 (br, 1H), 8.873 (br, 1H), 8.062 - 7.828 (m, 2H), 6.0 (br, 3H), 4.011 - 3.931 (m, 3H), 3.306 - 2.858 (m, 12H), 2.386 - 2.108 (m, 7H), 1.766 - 1.577 (8H), 1.147 - 1.061 (9H) ppm
Figure pct00224
실시예 138: [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리아세톡시테트라하이드로피란-3-일]아세테이트
CH2Cl2(20 mL) 중 (3R,4S,5S)-테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(2 g), 트리에틸아민(10.91 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.163 g)의 용액에 아세틸 아세테이트(8.72 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리아세톡시테트라하이드로피란-3-일]아세테이트(1.5 g, 35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 341.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.348 (d, 1H), 5.379 - 5.347 (m, 3H), 4.061 (d, 1H), 3.824 (m, 1H), 2.139 (s, 6H), 2.039 (s, 6H) ppm
Figure pct00225
실시예 139: [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
CH2Cl2(30 mL) 중 (3R,4S,5S)-테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(3 g), 트리에틸아민(16.18 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.488 g)의 용액에 0℃에서 부탄산 무수물(19.34 g)을 첨가하였다. 이후에, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 15℃에서 다른 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(8 g, 93% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 453.3 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.382 (d, 1H), 5.397 (m, 3H), 4.046 (d, 1H), 3.825 (m, 1H), 2.402 - 2.219 (m, 8H), 1.713 - 1.608 (m, 8H), 1.104 - 0.923 (m, 12H) ppm
Figure pct00226
실시예 140: [(3S,4S,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
THF(20 mL) 및 H2O(1 mL) 중 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(1 g)의 용액에 THF 중 메탄아민(2 M, 1.51 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(0.15 g, 17.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 383.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물): δ 5.411(d, 1H, 주요 아노머), 5.370 (dd, 1H, 주요 아노머), 5.300 (br, 1H, 주요 아노머), 5.235 (br, 1H, 소량 아노머), 5.154 (dd, 1H, 주요 아노머), 5.040 (m, 1H) 5.557 (br, 1H, 소량 아노머) 4.139 (d, 1H, 주요 아노머) 3.959 (dd, 1H, 소량 아노머), 3.642 (dd, 1H, 주요 아노머), 3.620 (d, 1H, 소량 아노머), 3.350 (br d, 1H, 소량 아노머), 2.619 (br, 2H, 소량 아노머), 2.330 - 2.116 (m, 6H, 주요 아노머 및 소량 아노머), 1.666 - 1.496 (m, 6H, 주요 아노머 및 소량 아노머), 0.931 - 0.834 (9H, 주요 아노머 및 소량 아노머).
Figure pct00227
실시예 141: 2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산
단계 1: THF(50 mL) 중 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(8 g)의 용액을 t-BuOH(100 mL) 중 살리실산(5 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.17 g)의 용액을 적가하고, 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 살리실산 t-부틸 에스테르(3 g, 43% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF(30 mL) 중 [(3S,4S,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(0.7 g) 및 살리실산 t-부틸 에스테르(0.358 g)의 용액에 PPh3(0.728 g) 및 DTAD(0.671 g)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 3차-부틸 2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트(0.4 g, 38% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: CH2Cl2(10 mL) 중 3차-부틸 2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트(0.2 g)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.08 g)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에서 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산(0.030 g, 16% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 503.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.202 (dd, 1H), 7.567 (m, 1H), 7.234 (m, 2H), 5.475 (m, 1H), 5.424 - 5.351 (m, 3H), 4.067 (dd, 1H), 3.783 (dd, 1H), 2.445 - 2.-297 (m, 6H), 1.726 - 1.543 (m, 6H), 0.997 - 0.920 (m, 9H) ppm
Figure pct00228
실시예 142: [5-(하이드록시메틸)-3-[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2-메틸-4-피리딜]메틸 (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트
단계 1: CH2Cl2(30 mL) 및 DMF(10 mL) 중 (E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-엔산(0.6 g), 피리독신(2.04 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.46 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.433 g)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 3차-부틸 3-[(E)-3-[[3-[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-피리딜]메톡시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(0.7 g, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2(20 mL) 중 3차-부틸 3-[(E)-3-[[3-[(E)-3-(1-3차-부톡시카보닐인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-피리딜]메톡시]-3-옥소-프로프-1-에닐]인돌-1-카복실레이트(0.2 g)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.032 g)을 첨가하고, 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [5-(하이드록시메틸)-3-[(E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]옥시-2-메틸-4-피리딜]메틸 (E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트(0.025 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 508.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.407 (s, 1H), 8.130 (s, 1H), 8.090 (s, 1H), 7.737 (br, 1H), 7.840 - 7.714 (m, 3H), 7.457 - 7.417 (m, 2H), 7.175 (dd, 2H), 7.050 (dd, 2H), 6.620 (d, 1H), 6.252 (d, 1H), 5.228 (s, 2H), 4.717 (s, 2H), 2.362 (s, 3H) ppm
Figure pct00229
실시예 143: (3R)-3-하이드록시-N-[3-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필아미노]프로필] 부탄아미드
단계 1: THF(5 mL) 중 N'-(3-아미노프로필)부탄-1,4-디아민(0.15 g) 및 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노에이트(1.45 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 트리에틸아민(0.334 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (3S)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시-N-[3-[3-[[(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노일]아미노]프로필아미노]프로필]부탄아미드(1 g)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: THF(5 mL) 중 (3S)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시-N-[3-[3-[[(3R)-3-[3차-부틸(디페닐)실릴]옥시부타노일]아미노]프로필아미노]프로필]부탄아미드(1 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 피리딘 하이드로플루오라이드(0.635 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 역상 prep-HPLC[물(0.05% HCl)-아세토니트릴]에 의해 정제하여 (3S)-3-하이드록시-N-[3-[3-[[(3R)-3-하이드록시부타노일]아미노]프로필아미노]프로필]부탄아미드(0.11 g, 28% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 304.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.726 (br s, 2H), 0.803 (br, 2H), 3.957 (m, 2H), 3.149 - 3.079 (m, 3H), 2.842 - 2.813 (m, 4H), 2.111 - 2.076 (m, 4H), 1.755 - 1.685 (m, 4H), 1.049 (d, 6H) ppm
Figure pct00230
실시예 144: [(3R,4R,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
단계 1: CH2Cl2(30 mL) 중 (3R,4R,5R)-테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(15 g), 트리에틸아민(80.88 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.44 g)의 혼합물에 0℃에서 부타노일 부타노에이트(94.83 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R,4R,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(30 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF(60 mL) 및 H2O(10 mL) 중 [(3R,4R,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(6 g)의 용액에 MeNH2(THF 중 2 M, 16.03 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가적인 배치와 합하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R,4R,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(2.8 g)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 383.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 5.533 (br, 1H), 5.071 (m, 1H), 4.990 (m, 1H), 4.849 (m, 1H), 4.041 (dd, 1H), 3.751 (dd, 1H), 2.373 - 2.292 (m, 6H), 1.697 1.626 (m, 6H), 0.989 - 0.930 (m, 9H) ppm
Figure pct00231
실시예 145: [(3R,4R,5R,6R)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
Figure pct00232
실시예 146: [(3R,4R,5R,6S)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
CH2Cl2(20 mL) 중 (3R,4R,5R)-테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(0.200 g) 및 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(1.87 g)의 용액에 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트(COMU)(3.42 g) 및 휴니그 염기(1.38 g)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 2개의 이성질체(150 mg 및 600 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
[(3R,4R,5R,6R)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
LCMS: 777.2 (M-H) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.452 (m, 3H), 7.330 - 7.263 (m, 5H), 7.101 -6.939 (m, 12H), 6.093 (s, 1H), 5.235 (d, 1H), 5.056 (dd, 1H), 4.116 (dd, 1H), 3.762 (dd, 1H), 3.656 (dd, 1H), 3.592 (m, 2H), 3.475 - 3.379 (m, 4H), 3.245 (s, 2H) ppm
[(3R,4R,5R,6S)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
LCMS: 777.1 (M-H) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.5 - 7.296 (m, 5H), 7.112 - 6.952 (m, 12H), 5.801 (d, 1H), 5.502 (m, 1H), 4.909 (m, 2H), 3.642 - 3.263 (m, 10H) ppm
Figure pct00233
실시예 147: [(3S,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
단계 1: CH2Cl2(200 mL) 중 (3R,4S,5S)-테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(2 g), 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(18.67 g), COMU(34.23 g) 및 DIPEA(13.77 g)의 용액을 N2 하에서 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(3 g, 29% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: THF(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(1 g) 및 THF 중 메탄아민(2 M, 1.28 mL)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.185 g, 11% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 639.3 (M+H2O+): 639.3 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4)(아노머들의 혼합물): δ 7.258 - 6.477 (m, 15H), 5.339 - 5.127 (m), 4.998 - 4.928, (m), 4.606 (d), 4.133 (m), 3.815 (m), 3.572 - 520 (m), 3.457 (br s), 3.303 (br s), 2.934 (br s), 2.881 (br s) ppm
Figure pct00234
실시예 148: [(3S,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
단계 1: CH2Cl2(50 mL) 중 (3R,4S,5S)-테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(2 g), 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(17.6 g), COMU(34.2 g), DIPEA(13.77 g)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(2 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: THF(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(1 g) 및 THF 중 메탄아민(2 M, 1.08 mL)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18 [물(0.04% NH3 H2O +10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.18 g, 22% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 681.2 (M+18) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물, 주요 아노머에 대해 보고된 신호): δ 7.763 - 6.599 (m, 18H), 5.410 - 5.075)(m, 4H), 4.148 (m, 1H), 3.638 (m, 1H), 3.122 - 2.183 (m, 12H) ppm
Figure pct00235
실시예 149: [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트
피리딘(100 mL) 중 (3R,4S,5S)-테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(10 g)의 용액에 15℃에서 프로피온산 무수물(52 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(21 g, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 397.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물, 보고된 주요 아노머에 대한 신호): δ 6.371 (m, 1H), 5.691 (d, 1H), 5.407 - 5.379 (m, 3H), 4.024 (m, 1H), 3.835 (m, 1H), 2.433 - 2.259 (m, 8H), 1.181 - 1.095 (m, 12H) ppm
Figure pct00236
실시예 150: [(3S,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트
THF(500 mL)의 [(3S,4S,5R)-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(44 g)의 용액에 15℃에서 16시간 동안 MeNH2(40%, 18.25 g, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(15 g, 39% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 336.1 (M+18) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물, 보고된 주요 아노머에 대한 신호): δ 5.479 (m, 1H), 5.372 (m, 1H), 5.370 (m, 1H), 5.228 (m, 1H), 4.216 (m, 1H), 3.707 (m, 1H), 2.432 -2.258 (m, 6H), 1.195 - 1.106 (3 x s, 9H) ppm
Figure pct00237
실시예 151: [(3R,4S,5S)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
THF(2 mL) 중 [(3S,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(0.200 g), 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(0.238 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.115 g)의 용액에 15℃에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.194 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 [(3R,4S,5S)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.043 g, 13.9% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. LCMS: 512.2 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물, 보고된 주요 아노머에 대한 신호): δ 8.033 (br, 1H), 7.619 (m, 1H), 7.369 (m, 1H), 7.208 - 7.028 (m, 3H), 7.362 (m, 1H), 5.382 - 5.517 (m, 3H), 3.822 (m, 1H), 3.718 (m, 1H), 3.155 (m, 2H), 2.760 (m, 2H), 2.456 2.104 (m, 6H), 1.180 (s, 3H), 1.116 (s, 3H), 1.023 (s, 3H) ppm
Figure pct00238
실시예 152: [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
CH2Cl2(30 mL) 중 (3R,4R,5R,6S)-6-메틸테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(1 g), 트리에틸아민(4.93 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.149 g)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에서 부타노일 부타노에이트(5.78 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(1.5 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 462.3 (M+18) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.017 (d, 1H), 5.330 5.276 (m, 2H), 5.263 (m, 1H), 3.927 (m, 1H), 2.400 - 2.193 (m, 8H), 1.705 - 1.638 (m, 8H), 1.218 (d, 3H), 1.002 - 0.901 (m, 12H) ppm
Figure pct00239
실시예 153: [(2S,3S,4R,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
단계 1: CH2Cl2(150 mL) 중 (3R,4R,5R,6S)-6-메틸테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(20 g), 트리에틸아민(98.6 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.98 g)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에서 부타노일 부타노에이트(115.6 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(25 g, 미정제물)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF(250 mL) 중 [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리(부타노일옥시)-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(25 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 THF 중 MeNH2(2 M, 36.6 mL)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(2S,3S,4R,5R)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(16 g, 72% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.311 (m, 1H), 5.225 (m, 1H), 5.077 - 4.886 (m, 2H), 4.074 (m, 1H), 3.401 (m, 1H), 2.386 - 2.111 (m, 6H), 1.624 - 1.482 (m, 6H), 1.142 (d, 3H), 0.931 - 0.831 (m, 9H) ppm
Figure pct00240
실시예 154: [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
CH2Cl2(30 mL) 중 2-(1H-인돌-3-일)아세트산(4.27 g) 및 (3R,4R,5R,6S)-6-메틸테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(0.5 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 휴니그 염기(3.15 g) 및 COMU(7.83 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 prep-HPLC[물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]에 의해 정제하여 [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트의 2가지의 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1: LCMS 791.1 (M-H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.978 - 10.929 (br m, 4H), 7.552 - 6.907 (m, 20H), 6.050 (s, 1H), 5.412 (d, 1H), 5.279 (dd, 1H), 5.007 (t, 1H), 3.833 (m, 1H), 3.669 -3.552 (m, 6H), 3.180 - 3.009 M, 2H), 1.022 (d, 3H) ppm
이성질체 2: LCMS 791.1 (M-H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.998 - 10.938 (br m, 4H), 7.497 - 6.993 (m, 20H), 5.860 (d, 1H), 5.192 - 5.127 (m, 2H), 5.018 (t, 1H), 3.910 (d, 1H), 3.809 (d, 1H), 3.681 - 3.544 (m, 6H), 3.172 (s, 2H), 0.836 (d, 3H) ppm
Figure pct00241
실시예 155: [(2S,3S,4R,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
THF(1 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(0.02 g) 이성질체의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 THF 중 MeNH2(2 M, 16.40 ㎕)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 역상 prep-HPLC[물(0.04% NH3·H2O + 10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]에 의해 정제하여 [(2S,3S,4R,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(6 mg, 37% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 634.2 (M-H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(아노머들의 혼합물): δ 10.970 - 10.900 (m, 3H), 7.512 - 6.995 (m, 15H), 5.168 - 4.930 (m, 4H), 3.950 - 3.557 (m, 7H), 1.019 - 0.969 (m 3H) ppm
Figure pct00242
실시예 156: [(2S,3R,4R,5S)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
THF(60 mL) 및 H2O(6 mL) 중 [(2S,3R,4R,5S)-4,5,6-트리(부타노일옥시)-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(6 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 THF 중 MeNH2(2 M, 10.12 mL)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(2S,3R,4R,5S)-4,5-디(부타노일옥시)-6-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트(7.9 g, 39% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 392.2 (M+18) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(아노머들의 혼합물, 보고된 주요 아노머): δ 6.935 (d, 1H), 5.303 (m, 1H), 5.190 (m, 2H), 4.912 (m, 1H), 4.318 (m, 1H), 2.401 - 2.253 (m, 6H), 1.596 - 1.500 (m, 6H), 1.013 - 0.817 (m, 12H) ppm
Figure pct00243
실시예 157: [(2S,3R,4R,5S)-2-메틸-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트
피리딘(10 mL) 중 (2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥사날(1 g)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(4.36 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(2S,3R,4R,5S)-2-메틸-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(0.8 g, 34% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (M+H2O+) 및 406.2 (M+Na+) 411.1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (아노머들의 혼합물, 보고된 주요 아노머에 대한 신호): δ 3.367 (m, 1H), 3.353 (m, 3H), 4.292 (m, 1H) 2.294 - 2.241 (m, 8H), 1.224 - 0.934 (m, 15H)
Figure pct00244
실시예 158: [(2S,3R,4R,5S)-6-하이드록시-2-메틸-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트
THF(50 mL) 중 [(2S,3R,4R,5S)-2-메틸-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(5 g)의 용액에 H2O 중 MeNH2(40%, 1.80 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(2S,3R,4R,5S)-6-하이드록시-2-메틸-4,5-디(프로파노일옥시) 테트라하이드로피란-3-일]프로파노에이트(18 g, 83% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 350.1 (M+H2O+) & 355.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물, 대략 1:1): δ 5.477 - 5.052 (m), 4.678 (m), 4.437 (m), 3.881 (m), 2.492 - 2.232 (m, 6H), 1.220 - 0.950 (m, 12H) ppm
Figure pct00245
실시예 159 : [(3S,4R,5R,6S)-6-메틸-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
THF(5 mL) 중 [(2S,3R,4R,5S)-6-하이드록시-2-메틸-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(0.5 g) 및 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(0.427 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.621 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.092 g)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하여 [(3S,4R,5R,6S)-6-메틸-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라히이드로피란-2-일]3-(1H-인돌-3-일) 프로파노에이트(0.35 g, 44% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 504.2 (M+H+) & 521.2 (M+H2O+) & 526.2 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물, 보고된 주요 아노머에 대한 신호): δ 8.056 (br, 1H), 7.623 (m, 1H), 7.359 (m, 1H), 7.190 - 7.018 (m, 3H), 6.327 (m, 1H), 5.380 - 5.257 (m, 3H), 3.969 (m, 1H), 3.134 (m, 2H), 2.834 (m, 2H), 2.440 (m, 2H), 2.249 (m, 2H), 2.110 (m, 2H), 1.214 - 1.016 (m, 12H) ppm
Figure pct00246
실시예 160: [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-테트라(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트
CH2Cl2(500 mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥사날(20 g)의 용액에 부타노일 클로라이드(94.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후에, 피리딘(70.25 g)을 용매에 서서히 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 추가 15.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-테트라(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트(58 g, 98% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.357 (d, 1H), 5.503 (t, 1H), 5.163 - 5.089 (m, 2H), 4.202 (m, 1H), 4.127 4.093 (m, 2H), 2.460 -2.207 (m, 10H), 1.656 -1.569 (m, 10H), 0.990 - 0.893 (m, 15H) ppm
Figure pct00247
실시예 161: [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트
THF(85 mL) 및 H2O(5 mL) 중 [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-테트라(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트(10 g)의 용액에 THF 중 메탄아민(2 M, 12.25 mL)을 첨가하고, 이후에 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리(부타노일옥시)-6-하이드록시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트(10 g, 57 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 483.3 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물, 보고된 주요 아노머에 대한 신호): δ 5.570 (t, 1H), 5.464 (br, 1H), 5.117 (m, 1H), 4.928 (m, 1H), 4.215 - 4.132 (m, 3H), 2.351 - 2.216 (8H), 1.649 - 1.571 (m, 8H), 0.967 - 0.895 (m, 12H) ppm
Figure pct00248
실시예 162: [(3S,4S,5R)-2,3,4,5-테트라아세톡시테트라하이드로피란-2-일]메틸 아세테이트
피리딘(50 mL) 중 (3S,4S,5R)-2-(하이드록시메틸) 테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤(6 g)의 용액에 Ac2O(65.40 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3S,4S,5R)-2,3,4,5-테트라아세톡시테트라하이드로피란-2-일]메틸 아세테이트(6 g, 43.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 493.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.461 (d, 1H), 5.327 (dd, 1H), 5.250 (m, 1H), 4.797 (d, 1H), 4.415 (d, 1H), 4.102 (dd, 1H), 3.496 (t, 1H), 2.165 (s, 3H0, 2.134 (s, 3H), 2.050 (s, 3H), 2.019 (s, 3H), 1.999 (s, 3H) ppm
Figure pct00249
실시예 163: [(3S,4S,5R)-2,3,4,5-테트라(부타노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트
아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물이 사용된 것을 제외하고, 이러한 화합물을 실시예 162에 기술된 방법을 이용하여 제조하였다. LCMS: 553.2 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.012 (dd, 1H), 5.373 (m, 1H), 5.287 (m, 1H), 4.847 (d, 1H), 4.348 (d, 1H), 4.096 (m, 1H), 3.514 (t, 1H), 2.443 - 2.207 (m, 10H), 1.716 - 1.597 (m, 10H), 1.003 - 0.910 (m, 15H) ppm
Figure pct00250
실시예 164: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥사노일]옥시]페닐]비닐]페닐] (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥사노에이트
THF(5 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(0.050 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.180 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.008 g)의 용액에 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥산산(0.479 g)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥사노일]옥시]페닐]비닐]페닐] (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥사노에이트(0.080 g, 16% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.529 - 7.481 (m, 2H), 7.177 - 7.089 (m, 5H), 6.669 (m, 1H), 6.825 (m, 1H), 5.781 (m, 2H), 5.495 - 5.483 (m , 2H), 5.341- 5.305 (m, 2H), 5.289 - 5.184 (m, 2H), 5.053 (d, 1H), 4.728 (dd, 1H), 4.375 (m, 2H), 4.156 - 3.989 (m, 4H), 2.474 - 2.221 (m, 30H), 1.597 - 1.566 (m, 30H), 0.923 - 0.847 (m, 45H) ppm
Figure pct00251
실시예 165: [(3R,4S,5R)-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트
피리딘(100 mL) 중 (2R,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜타날(10 g)의 용액에 프로파노일 프로파노에이트(47.68 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트구배)에 의해 정제하여 2 배치로부터의 [(3R,4S,5R)-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(40 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 397.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물): δ 6.291 (d), 5.745 (d), 5.500 (t), 5.242 (t), 5.089 - 4.977 (m), 4.151 (dd), 3.936 (dd), 3.715 (t), 3.539 (dd), 2.519 - 2.254 (m), 1.211 - 1.084 (m) ppm
Figure pct00252
실시예 166: [(3R,4S,5R,6R)-6-하이드록시-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트
THF(200 mL) 중 [(3R,4S,5R)-4,5,6-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(20.0 g)의 용액에 H2O 중 MeNH2(7.47 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(6 g, 32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(아노머들의 혼합물): δ 5.550 (t), 5.398 (d), 5.282 (t), 5.046 - 4.964 (m), 4.884 (dd), 4.868 (m), 4.685 (d), 4.140 (dd), 3.958 - 3.626 (m), 3.387 (dd), 2.368 - 2.277 (m), 1.169 - 1.066 (m) ppm
Figure pct00253
실시예 167: 2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산
단계 1: THF(10 mL) 중 [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(0.500 g), 3차-부틸 2-하이드록시벤조에이트(0.610 g) 및 PPh3(0.824 g)의 용액에 0℃에서 3차-부틸 (NE)-N-3차-부톡시카보닐이미노카바메이트(0.723 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3차-부틸 2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트(0.320 g, 37% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2(30 mL) 중 트리플루오로아세트산(15.40 g)의 용액에 3차-부틸 2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조에이트(0.300 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하였다. 잔부를 역상 prep-HPLC(C18, [물(10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴])에 의해 정제하여 2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산(0.010 g, 3.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 437.1 (M-H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.566 (br 1H), 7.325 (m, 1H), 7.132 (m, 1H), 7.038 (m, 1H), 5.940 (m, 1H), 5.594 (t, 1H), 5.032 (m, 2H), 4.019 (br, 1H), 3.732 (m, 1H), 2.338 - 2.236 (m, 6H), 1.019 - 0.963 (m, 9H) ppm
Figure pct00254
실시예 168: [(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
THF(5 mL) 중 [(3R,4S,5R)-6-하이드록시-4,5-디(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-3-일] 프로파노에이트(0.050 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.032 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.0058 g)의 용액에 3-(1H-인돌-3-일)프로판산(0.0297 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 [(3R,4S,5R)-3,4,5-트리(프로파노일옥시)테트라하이드로피란-2-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(0.020 g, 23% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 507.2 (M+H3O+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(대략 1:1 아노머들의 혼합물): δ 7.997 (br), 7.883 (br), 7.492 (m), 7.362 (d), 7.203 (m), 7.147 - 7.104 (m), 7.020 (m), 6.288 (d), 5.772 (d), 5.458 (t), 5.219 (t), 5.068 - 4.956 (m), 4.025 (m), 3.444 (m), 3.085 - 3.011 (m), 2.794 (m), 2.688 (m), 2.260 - 1.986 (m), 1.066 - 0.914 (m) ppm
Figure pct00255
실시예 169: [4-(3,5,7-트리아세톡시-4-옥소-크로멘-2-일)페닐]아세테이트
피리딘(15 mL) 중 3,5,7-트리하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)크로멘-4-온(2 g)의 혼합물에 아세틸 아세테이트(30 g)를 첨가하고, 이후에 혼합물을 N2 대기 하에서 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔부를 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음에 부었다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 및 이후에, 메탄올로 세척하였다. 요망되는 화합물 [4-(3,5,7-트리아세톡시-4-옥소-크로멘-2-일)페닐]아세테이트(2.1 g, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 455.0 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.858 (d, 2H), 7.339 (d, 1H), 7.278 7.257 (m, 2H), 6.883 (d, 1H), 2.447 (s, 3H), 2.357 (s, 6H), 2.333 (s, 3H) ppm
Figure pct00256
실시예 170: [4-(5,7-디아세톡시-4-옥소-크로만-2-일)페닐]아세테이트
5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)크로만-4-온(0.500 g)을 피리딘(10 mL)으로 용해시키고, 이후에, 아세틸 아세테이트(0.844 g)를 혼합물 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [4-(5,7-디아세톡시-4-옥소-크로만-2-일)페닐]아세테이트(0.300 g, 39% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 416.1 (M+H3O+）1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.468 (d, 2H), 7.166 (d, 2H), 6.793 (d, 1H), 6.551 (d, 1H), 5.497 (dd, 1H), 3.039 (dd, 1H), 2.783 (dd, 1H), 2.393 (s, 3H), 2.326 (s, 3H), 2.308 (s, 3H) ppm
Figure pct00257
실시예 171: [4-[5,7-디(부타노일옥시)-4-옥소-크로만-2-일]페닐]부타노에이트
피리딘(10 mL) 중 5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)크로만-4-온(0.500 g)의 용액에 부타노일 부타노에이트(1.02 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [4-[5,7-디(부타노일옥시)-4-옥소-크로만-2-일]페닐]부타노에이트(0.325 g, 34% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 500.2 (M+H3O+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.463 (d, 2H), 7.158 (d, 2H), 6.786 (d, 1H), 6.536 (d, 1H), 5.483 (m, 1H), 3.031 (m, 1H), 2.662 (m, 1H), 2.586 - 2.524 (m, 6H), 1.837 - 1.785 (m, 6H), 1.089 - 1.021 (m, 9H) ppm
Figure pct00258
실시예 172: [(3R)-3-하이드록시부틸] (3R)-3-하이드록시부타노에이트
단계 1: CH2Cl2(400 mL) 중 메틸 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(10 g)의 용액에 0℃에서 이미다졸(23.05 g) 및 3차-부틸-클로로-디메틸-실란(25.52 g)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 메틸 (3R)-3-[3차-부틸 (디메틸)실릴]옥시부타노에이트(16 g, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF(60 mL) 및 H2O(40 mL) 중 LiOH.H2O(2.71 g)의 용액에 THF(15 mL) 중 메틸 (3R)-3-[3차-부틸 (디메틸) 실릴]옥시부타노에이트(5 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 0.5 M HCl(20 mL)로 2회 세척하고, 염수(10 mL)로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (3R)-3-[3차-부틸 (디메틸) 실릴]옥시부탄산(4.7 g)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: THF(100 mL) 중 LiAlH4(1.63 g)의 용액에 -30℃에서 메틸 (3R)-3-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시부타노에이트(10 g)를 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. -30℃에서 H2O(2 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이후에, 10% 수성 NaOH(2 mL) 및 H2O(6 mL)를 혼합물 내에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3R)-3-[3차-부틸 (디메틸)실릴]옥시부탄-1-올(3 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: CH2Cl2(30 mL) 중 (3R)-3-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시부탄-1-올(3 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(5.45 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.538 g)의 용액에 15℃에서 (3R)-3-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시부탄산(3.6 g)을 첨가하고, 이후에, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R)-3-[3차-부틸 (디메틸)실릴]옥시부틸](3R)-3-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시부타노에이트(2.4 g, 32.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: THF(20 mL) 중 [(3R)-3-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸](3R)-3-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시부타노에이트(2.4 g)의 용액에 피리딘 하이드로플루오라이드(2.64 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다른 배치와 합하고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R)-3-하이드록시부틸] (3R)-3-하이드록시부타노에이트를 무색 오일(0.900 g)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4): δ 4.209 - 4.126 (m, H), 3.856 (m, 1H), 2.435 (m, 2H), 1.767 - 1.705 (m, 2H), 1.206 (d, 3H), 1.189 (d, 3H) ppm
Figure pct00259
실시예 173: [(3R)-3-부타노일옥시부틸] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트
아세토니트릴(5 mL) 중 [(3R)-3-하이드록시부틸] (3R)-3-하이드록시부타노에이트(0.400 g), K2CO3(0.784 g)의 용액에 부타노일 클로라이드(0.532 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R)-3-부타노일옥시부틸] (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(0.220 g, 27.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.197 (m, 1H), 4.965 (m, 1H), 4.045 (m, 2H), 2.528 (m, 1H), 2.449 (m, 1H), 2.222 - 2.158 (m, 4H), 1.799 (m, 2H), 1.602 - 1.546 (m, 4H), 1.222 (d, 3H), 1.182 (d, 3H), 0.884 (t, 3H), 0.874 (t, 3H) ppm
Figure pct00260
실시예 174: [(3R)-3-하이드록시부틸]부타노에이트
CH2Cl2(10 mL) 중 (3R)-부탄-1,3-디올(10 g) 및 트리에틸아민(12.35 g)의 용액에 부타노일 부타노에이트(19.31 g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R)-3-하이드록시부틸]부타노에이트(12 g, 61% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 161.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.777 - 1.632 (m, 4H), 1.230 (d, 3H), 0.954 (t, 3H) ppm
Figure pct00261
실시예 175: [(3R)-3-부타노일옥시부틸]부타노에이트
아세토니트릴(50 mL) 중 (3R)-부탄-1,3-디올(6 g) 및 K2CO3(23.92 g)의 용액에 부타노일 클로라이드(18.44 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R)-3-부타노일옥시부틸]부타노에이트(11 g, 64.57% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 248.1 (M+H3O+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.022 (m, 1H), 4.101 (m, 2H), 2.300 - 2.247 (m, 4H), 1.885 (m, 2H), 1.679 - 1.594 (m, 4H), 1.260 (d, 3H), 0.949 (t, 6H) ppm
Figure pct00262
실시예 176: (3R)-3-부타노일옥시부탄산
단계 1: 메탄올(133 mL) 및 H2O(67 mL) 중 메틸 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(20 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 NaOH(8.13 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 [(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시나트륨(20 g, 93.69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: DMF(50 mL) 중 [(3R)-3-하이드록시부타노일]옥시나트륨(19 g) 및 브로모메틸벤젠 (25.77 g)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이후에 혼합물을 N2 대기 하에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(70 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기상을 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 벤질 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(19.5 g, 66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: CH2Cl2(10 mL) 중 벤질 (3R)-3-하이드록시부타노에이트(19.5 g), 피리딘(19.06 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.368 g)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에서 부타노일 클로라이드(14.98 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 벤질 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(18.4 g, 69% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: EtOAc(184 mL) 중 벤질 (3R)-3-부타노일옥시부타노에이트(18.4 g)의 용액에 N2 대기 하에서 10% Pd/C(1.00 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (3R)-3-부타노일옥시부탄산(8 g, 58% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 175.1 (M+H+) &197.0 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.288 (m, 1H), 2.688 (dd, 1H), 2.552 (dd, 1H), 2.260 (t, 2H), 1.647 (m, 2H), 1.318 (d, 3H), 0.935 (t, 3H) ppm
Figure pct00263
실시예 177: [3,5-디아세톡시-4-옥소-2-(3,4,5-트리아세톡시페닐)크로멘-7-일]아세테이트
피리딘(10 mL) 중 3,5,7-트리하이드록시-2-(3,4,5-트리하이드록시페닐)크로멘-4-온(1 g)의 용액에 아세틸 아세테이트(15.26 g)를 첨가하고, 이후에, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 교반 하에서 얼음물에 부었다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 [3,5-디아세톡시-4-옥소-2-(3,4,5-트리아세톡시페닐)크로멘-7-일]아세테이트(1.1 g, 61% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS 571.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.260 (s, 2H), 7.349 (d, 1H), 6.886 (d, 1H), 2.441 (s, 3H), 2.372 (s, 3H), 2.353 (s, 3H), 2.341 (s, 3H), 2.333 (s, 6H) ppm
Figure pct00264
실시예 178: [(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-비스[[(1R)-3-아세톡시-1-메틸-프로폭시]카보닐옥시]페닐]비닐]페녹시]카보닐옥시부틸]아세테이트
단계 1: 피리딘(20 mL) 중 (3R)-부탄-1,3-디올(2.4 g)의 용액에 Ac2O(2.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(3R)-3-하이드록시부틸]아세테이트(1.4 g, 35.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF(5 mL) 중 트리포스겐(0.269 g)의 용액에 0℃에서 THF(5 mL) 중 [(3R)-3-하이드록시부틸]아세테이트(0.300 g) 및 트리에틸아민(0.230 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 약 0.23 M의 용액(15 mL)을 수득하였다. 혼합물 반응을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3: THF(3 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(0.090 g) 및 트리에틸아민(0.218 g)의 용액에 THF 중 [(3R)-3-클로로카보닐옥시부틸]아세테이트(0.23 M, 10 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 [(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-비스[[(1R)-3-아세톡시-1-메틸-프로폭시]카보닐옥시]페닐]비닐]페녹시]카보닐옥시부틸]아세테이트(0.085 g, 28.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 725.1 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.520 (d, 2H), 7.244 - 7.192 (m, 4H), 7.114 (d, 1H), 7.036 - 6.979 (m, 2H), 5.019 (m, 3H), 4.226 (m, 6H), 2.099 - 1.995 (m, 6H), 2.055 (s, 6H), 1.442 - 1.422 (m, 9H) ppm
Figure pct00265
실시예 179: [(1R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-비스[[(3R)-3-아세톡시부톡시]카보닐옥시]페닐]비닐]페녹시]카보닐옥시-1-메틸-프로필]아세테이트
단계 1: THF(100 mL) 중 NaH(2.35 g, 60%)의 용액에 0℃에서 (3R)-3-[3차-부틸 (디메틸)실릴]옥시부탄-1-올(10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(10.04 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르)에 의해 정제하여 [(1R)-3-벤질옥시-1-메틸-프로폭시]-3차-부틸-디메틸-실란(11 g, 55% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF(100 mL) 중 [(1R)-3-벤질옥시-1-메틸-프로폭시]-3차-부틸-디메틸-실란(10 g)의 용액에 15℃에서 피리딘 하이드로플루오라이드(8.41 g)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다른 배치와 합하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 H2O(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 (2R)-4-벤질옥시부탄-2-올(5.54 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 피리딘(50 mL) 중 (2R)-4-벤질옥시부탄-2-올(5.54 g)의 용액에 15℃에서 Ac2O(4.71 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(1R)-3-벤질옥시-1-메틸-프로필]아세테이트(4.7 g, 57% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: THF(20 mL) 중 [(1R)-3-벤질옥시-1-메틸-프로필]아세테이트(2 g)의 용액에 10% Pd/C(0.027 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(30 psi) 하에서 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(1R)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]아세테이트(1.07 g, 65% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: THF(5 mL) 중 [(1R)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]아세테이트(0.300 g)의 용액에 0℃에서 THF(5 mL) 중 트리포스겐(0.337 g) 및 트리에틸아민(0.230 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 6: THF(3 mL) 중 5-[(E)-2-(4-하이드록시페닐)비닐]벤젠-1,3-디올(0.080 g) 및 트리에틸아민(0.194 g)의 용액에 THF 중 [(1R)-3-클로로카보닐옥시-1-메틸-프로필]아세테이트(0.2 M, 10 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물 반응을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 4/1)에 의해 정제하여 (3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-비스[[(1R)-3-아세톡시-1-메틸-프로폭시]카보닐옥시]페닐]비닐]페녹시]카보닐옥시부틸]아세테이트(0.056 g, 21% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 703.1 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.513 (d, 2H), 7.232 - 7.181 (m, 4H), 7.154 (d, 1H), 7.129 - 7.002 (m, 2H), 5.106 (m, 3H), 4.340 (m, 6H), 2.072 (s, 9H), 2.078 - 1.995 (m, 6H), 1.323 - 1.282 (m, 9H) ppm
Figure pct00266
실시예 180: [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]옥시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 아세테이트
단계 1: 3-브로모피리딘-2-올(5 g)을 15℃에서 수성 NaOH(0.34 M, 84.52 mL) 및 수성 AgNO3(0.68 M, 42.26 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 H2O(800 mL) 및 냉각된 메탄올(200 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 은 3-브로모피리딘-2-올레이트(6.5 g, 80.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 톨루엔(10 mL) 중 [(1R,2R,3S,4R,5S)-2,3,4-트리아세톡시-5-브로모-사이클로헥실]메틸 아세테이트(0.488 g)의 용액에 15℃에서 은 3-브로모피리딘-2-올레이트(1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 [(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-트리아세톡시-5-[(3-브로모-2-피리딜)옥시]사이클로헥실]메틸 아세테이트(0.500 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: CH2Cl2(5 mL) 중 [(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-트리아세톡시-5-[(3-브로모-2-피리딜)옥시]사이클로헥실]메틸 아세테이트(0.350 g) 및 α-토코페롤(0.598 g)의 용액에 15℃에서 BF3.Et2O(47%, 0.629 g, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액(5 mL)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하여 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]옥시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 아세테이트(0.400 g, 75.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.362 - 5.179 (m, 3H), 4.724 (d, 1H), 4.191 - 4.049 (m, 3H), 3.536 (m, 1H), 2.568 (m, 2H), 2.152 (s, 3H), 2.120 (s, 3H), 2.105 (s, 3H), 2.082 (s, 3H), 2.054 - 2.027 (m, 9H), 1.838 - 1.737 (m, 2H), 1.572 - 1.042 (m, 24H), 0.882 - 0.842 (m, 12H) ppm
Figure pct00267
실시예 181: [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)-6-[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]옥시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트
단계 1: 메탄올(30 mL) 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]옥시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 아세테이트(2.7 g)의 용액에 15℃에서 메탄올 중 NaOMe(25%, 192 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 양이온 교환 수지로 중화시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 3:1 내지 에틸 아세테이트/메탄올, 20:1 구배)에 의해 정제하여 (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]옥시-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올(1.3 g, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2(5 mL) 중 (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]옥시-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 용액에 15℃에서 피리딘(0.107 g) 및 부타노일 클로라이드(0.144 g)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)-6-[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]옥시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 부타노에이트(0.075 g, 51% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.362 (m, 1H), 5.284 (m, 1H), 5.201 (m, 1H), 4.733 (d, 1H), 4.107 (m, 2H), 3.529 (m, 1H), 2.562 (m, 2H), 2.336 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 6H), 2.147 (s, 3H), 2.100 (s, 3H), 2.076 (s, 3H), 1.852 - 1.01 (m, 37H), 0.963 - 0.842 (m, 24H) ppm
Figure pct00268
실시예 182: [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카보닐]옥시]페닐]비닐]페닐] (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트
단계 1: 아세토니트릴(100 mL) 중 (3R)-부탄-1,3-디올(2 g) 및 메틸 2-옥소프로파노에이트(4.53 g)의 용액에 BF3.Et2O(47%, 13.40 g, 2 eq)를 적가하고, 이후에, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 sat. NaHCO3으로 7 내지 8까지 조정하고, 수성상을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 메틸 (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트(2.5 g, 64.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메탄올(40 mL) 및 H2O(10 mL) 중 메틸 (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트(2.5 g)의 용액에 NaOH(1.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 혼합물의 pH를 수성 HCl(6 M)로 pH 2 내지 3까지 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(30 mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실산(1.5 g, 65% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: CH2Cl2(30 mL) 중 레스베라트롤(0.2 g), (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실산(0.561 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.723 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.054 g)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 prep-HPLC(C18, [물(0.1% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]0)에 의해 정제하여 [4-[(E)-2-[3,5-비스[[(4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카보닐]옥시]페닐]비닐]페닐] (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트(0.1 g, 17% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 672.3 (M+18) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.552 (d, 2H), 7.211 (d, 2H), 7.170 - 7.104 (m, 3H), 7.034 (m, 1H), 6.944 (m, 1H), 4.163 - 4.005 (m, 9H), 1.975 - 1.709 (m, 12H), 1.549 - 1.513 (m, 3H), 1.318 (d, 9H) ppm
Figure pct00269
실시예 183: [(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일] (4R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트
CH2Cl2(10 mL) 중 α-토코페롤(1 g), (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실산(0.169 g), EDCI(0.223 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.071 g)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트. 5:1)에 의해 정제하여 [(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일] (4R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트(0.12 g, 9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 576.4 (M+18) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.297 (s, 1H), 4.306 (dd, 1H), 3.972 - 3.900 (m, 2H), 2.575 (t, 2H), 2.075 (s, 3H), 2.024 (s, 3H), 1.983 (s, 3H), 1.95 - 1.00 (m, 32H), 0.874 - 0.835 (m, 12H) ppm
Figure pct00270
실시예 184: [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥사노에이트
CH2Cl2(2 mL) 중 (1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산올(0.200 g) 및 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥산산(0.341 g)의 용액에 15℃에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.129 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.013 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔부를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하여 [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(부타노일옥시)헥사노에이트(0.300 g, 63% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.231 (d, 1H), 6.014 (d, 1H), 5.641 (dd, 1H), 5.511 (m, 1H), 5.262 (d, 1H), 5.121 - 5.066 (m, 2H), 4.967 (m, 1H), 4.847 (d, 1H), 4.317 (dd, 1H), 4.111 (m, 1H), 2.818 (m, 1H), 2.597 (m, 1H), 2.274 - 2.185 (m, 13H), 2.055 - 1.955 (m, 5H), 1.733 - 1.129 (m, 29H), 1.001 - 0.870 (m, 24H) ppm
Figure pct00271
실시예 185: [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(프로파노일옥시)헥사노에이트
CH2Cl2(5 mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(프로파노일옥시)헥산산(0.5 g)의 용액에 (1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산올(0.484 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.433 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.038 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타(프로파노일옥시)헥사노에이트(0.24 g, 25% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.228 (d, 1H), 6.104 (d, 1H), 5.649 (m, 1H), 5.523 (m, 1H), 5.272 (d, 1H), 5.123 - 5.068 (m, 2H), 4.989 (m, 1H), 4.852 (m, 1H), 4.299 (m, 1H), 4.129 (m, 1H), 2.834 (m, 1H), 2.65 - 0.95 (m, 68H), 0.94 - 0.869 (m, 12H) ppm
Figure pct00272
실시예 186: [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (4R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트
CH2Cl2(20 mL) 중 (1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산올(0.3 g), (4R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-카복실산(0.228 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.322 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.095 g)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하여 [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (4R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트(0.090 g, 21% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 513.3 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.230 (d, 1H), 6.030 (d, 1H), 5.068 - 5.035 (m, 2H), 4.990 (s, 1H), 4.844 (s, 1H), 4.233 (m, 1H), 3.868 - 3.801 (m, 2H), 2.798 (m, 1H), 2.612 (m, 1H), 2.442 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.050 - 0.095 (m, 29H), 0.925 (d, 3H), 0.875 (d, 3H), 0.870 (d, 3H), 0.546 (s, 3H) ppm
Figure pct00273
실시예 187: [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트
CH2Cl2(20 mL) 중 (1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산올(0.3 g), (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실산(0.250 g), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.322 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.048 g)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 [(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-디메틸헥실]-7a-메틸-2,3,3a,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-4-일리덴]에틸리덴]-4-메틸렌-사이클로헥실] (4R)-2,4-디메틸-1,3-디옥산-2-카복실레이트(0.050 g, 12% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 549.4 (M+Na+) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.130 (d, 1H), 5.938 (d, 1H), 5.026 - 4.978 (m, 2H), 4.784 (d, 1H), 3.843 - 3.772 (m, 3H), 2.730 (m, 1H), 2.552 - 0.995 (35H), 0.848 (d, 3H), 0.799 (d, 3H), 0.795 (d, 3H0, 0.469 (s, 3H) ppm
Figure pct00274
실시예 188: [(3R,4R,5R)-4,5,6-트리스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
Figure pct00275
실시예 189: [(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-트리스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
Figure pct00276
실시예 190: [(3R,4R,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]옥시]테트라하이드로피란-3-일] 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트
Figure pct00277
실시예 191: [(3R,4R,5R)-6-하이드록시-4,5-비스[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시]테트라하이드로피란-3-일] 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
Figure pct00278
실시예 192: [(2S,3R,4R,5S)-4,5,6-트리(부타노일옥시)-2-메틸-테트라하이드로피란-3-일]부타노에이트
Figure pct00279
실시예 193: 2-[(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-트리(부타노일옥시)-6-메틸-테트라하이드로피란-2-일]옥시벤조산
Figure pct00280
실시예 194: [4-[4-옥소-5,7-디(프로파노일옥시)크로멘-2-일]-2-프로파노일옥시-페닐]프로파노에이트
프로피온산 무수물(1.33 mL, 10.4 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에서 무수 피리딘(2.5 mL, 31.2 mmol) 중 루테올린(0.3 g, 1.04 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 교반된 용액을 실온이 되게 하였으며, 반응을 LCMS에 의해 완료될 때까지 모니터링하였다. 용액을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(30 mL), 1 M HCl(30 mL), H2O(30 mL), 및 포화된 NaHCO3(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔부를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 회전 증발에 의해 농축하여 화합물 194(0.073 g, 15% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 2.59-2.66 (m, 6H), 1.11-1.17 (m, 9H) ppm
Figure pct00281
실시예 195: [4-옥소-3,5-디(프로파노일옥시)-2-[3,4,5-트리(프로파노일옥시)페닐]크로멘-7-일] 프로파노에이트
프로피온산 무수물(2 mL, 15.6 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에서 무수 피리딘(2.78 mL, 47.1 mmol) 중 미리세틴(0.5 g, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 교반된 용액을 실온이 되게 하였으며, 반응을 LCMS에 의해 완료될 때까지 모니터링하였다. 용액을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(30 mL), 1 M HCl(30 mL), H2O(30 mL), 및 포화된 NaHCO3(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔부를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 회전 증발에 의해 농축하여 화합물 195(0.31 g, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.77 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.60-2.70 (m, 12H), 1.07-1.17 (m, 18H) ppm
Figure pct00282
실시예 196: [6-옥소-8,9-디(프로파노일옥시)벤조[c]크로멘-3-일] 프로파노에이트
프로피온산 무수물(2.61 mL, 20.4 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에서 무수 피리딘(4.92 mL, 61.2 mmol) 중 우롤리틴 C(0.5 g, 2.04 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 교반된 용액을 실온이 되게 하였으며, 반응을 LCMS에 의해 완료될 때까지 모니터링하였다. 용액을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(30 mL), 1 M HCl(30 mL), H2O(30 mL), 및 포화된 NaHCO3(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔부를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 회전 증발에 의해 농축하여 화합물 196(0.05 g, 6% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (m, 1H) , 2.73 -2.63 (m, 6H), 1.21 - 1.14 (m, 9H) ppm
Figure pct00283
실시예 197: [2-메톡시-4-[(1E,6E)-7-(3-메톡시-4-프로파노일옥시-페닐)-3,5-디옥소-헵타-1,6-디에닐]페닐] 프로파노에이트
프로피온산 무수물(1.72 mL, 13.5 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에서 무수 피리딘(3.25 mL, 40.5 mmol) 중 커큐민(0.5 g, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 교반된 용액을 실온이 되게 하였으며, 반응을 LCMS에 의해 완료될 때까지 모니터링하였다. 용액을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(30 mL), 1 M HCl(30 mL), H2O(30 mL), 및 포화된 NaHCO3(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔부를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 회전 증발에 의해 농축하여 197(0.350 g, 54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (m, 1H), 7.66 (m, 2 H), 7.51 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.19 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.62 (m, 4H), 1.13-1.24 (m, 6H) ppm
Figure pct00284
실시예 198: [4-[4-옥소-3,5,7-트리(프로파노일옥시)크로멘-2-일]-2-프로파노일옥시-페닐] 프로파노에이트
프로피온산 무수물(2.1 mL, 16.5 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에서 무수 피리딘(3.98 mL, 49.5 mmol) 중 케르세틴(0.5 g, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 교반된 용액을 실온이 되게 하였으며, 반응을 LCMS에 의해 완료될 때까지 모니터링하였다. 용액을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(30 mL), 1 M HCl(30 mL), H2O(30 mL), 및 포화된 NaHCO3(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔부를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 회전 증발에 의해 농축하여 화합물 198(0.1 g, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.85 (m, 2 H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.62-2.89 (m, 10H), 1.09-1.19 (m, 20H) ppm
Figure pct00285
실시예 199: [(2R,3R)-5,7-디(프로파노일옥시)-2-[3,4,5-트리(프로파노일옥시)페닐]크로만-3-일] 3,4,5-트리(프로파노일옥시)벤조에이트
프로피온산 무수물(2.78 mL, 21.8 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에서 무수 피리딘(2.61 mL, 32.6 mmol) 중 에피갈로카테킨 갈레이트(0.5 g, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 교반된 용액을 실온이 되게 하였으며, 반응을 LCMS에 의해 완료될 때까지 모니터링하였다. 용액을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(30 mL), 1 M HCl(30 mL), H2O(30 mL), 및 포화된 NaHCO3(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔부를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 회전 증발에 의해 농축하여 화합물 199(0.695 g, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.54 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.13-3.17 (m, 1 H), 2.96 (d, 1H), 2.5-2.65 (m, 16H), 1.0-1.2 (m, 24 H) ppm
Figure pct00286
실시예 200: [4-[(E)-2-[3,5-디(프로파노일옥시)페닐]비닐]페닐] 프로파노에이트
프로피온산 무수물(0.56 mL, 4.4 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에서 무수 피리딘(1 mL, 12.4 mmol) 중 레스베라트롤(0.1 g, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 교반된 용액을 실온이 되게 하였으며, 반응을 LCMS에 의해 완료될 때까지 모니터링하였다. 용액을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(30 mL), 1 M HCl(30 mL), H2O(30 mL), 및 포화된 NaHCO3(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 미정제 잔부를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 회전 증발에 의해 농축하여 화합물 200(0.075 g, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.65 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 2.6 (m, 6H), 1.1-1.3 (m, 9H) ppm
생물학적 검정
일부 바람직한 경우에서, 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟으로 하는 활성제를 방출시키기 위해 소장에서 가수분해된다. 예를 들어, 다발성 경화증, NAFLD/NASH, 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 멀티바이오틱제는 바람직하게, 위를 통해(SGF 검정, 검정 2) 안정하고, 소장(SIF 검정, 검정 3)을 통해 개개 작용제를 방출시키기 위해 가수분해된다.
일부 바람직한 경우에, 멀티바이오틱제는 질병 또는 질환을 타겟으로 하는 활성제를 방출하기 위해 결장에서 가수분해된다. 예를 들어, 대장암, IBS, 궤양성 대장염, C. 디피실 감염증, 만성 설사, 및 변비(예를 들어, 신경퇴행성 장애(예를 들어, 파킨슨병)에 대해 2차적인 변비)를 치료하기 위한 멀티바이오틱제는 바람직하게, 위를 통해(SGF 검정, 검정 2), 및 일부 경우에, 소장(SIF 검정, 검정 3)을 통해 안정하고, 배변 검정, 검정 4에서 개개 작용제를 방출시키기 위해 가수분해된다.
멀티바이오틱제는 통상적으로, 소정 범위의 생리학적 pH 수준 하에서 안정하고, 국소 미세환경에 존재하는 효소에 의해 요망되는 작용 부위에서(예를 들어, GI관에서, 예를 들어, 위, 소장 또는 대장에서) 선택적으로 분열된다. 멀티바이오틱제는 소정 범위의 pH 수준에서의 화학적 안정성뿐만 아니라 예시적인 시험관내 시스템에서 분해하는 이의 능력에 대해 시험된다. 선택된 멀티바이오틱제에 대한 데이터는 하기에 나타낸다.
검정 1. 완충제에서 멀티바이오틱제의 안정성. 이러한 검정은 상이한 생리학적 pH 수준에서 멀티바이오틱제의 안정성의 평가를 위해 이용될 수 있다.
화합물을 DMSO에 용해하고, 얻어진 용액을 포스페이트 완충제(pH 수준 2, 4, 6, 및 8)에 적절한 양으로 첨가하여 2 μM의 전체 샘플 농도에 도달하였다. 화합물을 RT에서 인큐베이션하고, 분취액을 시점 0, 60, 120, 360 및 1440분에서 제거하고, LC/MS/MS에 의해 순도에 대해 분석하였다.
검정 2. 시뮬레이션된 장액(SIF)에서의 멀티바이오틱제의 안정성. 이러한 검정은 소장에서 멀티바이오틱제의 안정성을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
초순수수(MilliQ®, Millipore Sigma, Darmstadt, Germany)에 0.42 g의 나트륨 하이드록사이드 펠렛 및 3.95 g의 일염기성 나트륨 포스페이트 일수화물 및 6.19 g의 나트륨 클로라이드를 용해시킴으로써 포스페이트 완충제를 제조하였다. pH를 필요한 경우에, aq. HCl 및 aq. NaOH를 사용하여 6.7로 조절하고, 용액을 초순수수로 희석하여 1 L의 pH 6.7 완충제를 형성하였다.
112 mg FaSSIF 분말(Biorelevant™, London, UK)을 50 mL의 pH 6.7 완충제에 용해하였다. 이후에, 2 내지 3 mL의 얻어진 용액을 500 mg 판크레아틴(Millipore Sigma, Darmstadt, Germany)에 첨가하였다. 유백색 현탁액이 형성될 때까지 혼합물을 함유한 용기를 손가락으로 두드려줌으로써 얻어진 혼합물을 교반하였다. 이 때에, 나머지의 50 mL FaSSiF/pH 6.7 완충제 용액을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 10회 거꾸로 뒤집어 SIF를 생성하고, 이를 신선한 상태로 사용하였다.
시험 화합물을 DMSO 스톡에 1 mM까지 용해하였다. 분취액의 DMSO 스톡 용액을 제거하고, 15 mL 팔콘 튜브에서 SIF 배지 중에 희석하여 1 μM의 시험된 화합물 농도와의 혼합물을 생성시켰다. 1 mL 분취액을 바로 제거하고, T0 시점 동안 1 부피의 아세토니트릴로 1회 희석하였다. 혼합물을 인큐베이터에서 37℃에서 시일링하고 교반하였다. 분취액(1 mL)을 규칙적인 간격으로 제거하고, 1 부피의 아세토니트릴의 첨가에 의해 바로 켄칭시켰다. 얻어진 샘플을 LC/MS에 의해 분석하여 분해율을 결정하였다.
검정 3. 시뮬레이션된 위액(SGF)에서의 멀티바이오틱제의 안정성. 이러한 검정은 위에서 멀티바이오틱제의 안정성을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
0.6 L의 초순수수(MilliQ®, Millipore Sigma, Darmstadt, Germany)에 2 g의 나트륨 클로라이드를 용해시킴으로써 배지를 제조하였다. pH를 1 N 염산으로 1.6으로 조절하고, 이후에, 부피를 정제수로 1 L까지 조절하였다.
60 mg FaSSIF 분말(Biorelevant™, London, UK)을 500 mL 완충제(상기)에 용해하였다. 펩신을 첨가하고(0.1 mg/mL)(Millipore Sigma, Darmstadt, Germany), 용액을 교반하였다. 얻어진 SGF 배지를 각 실험에 대해 신선한 상태로 사용하였다.
시험 화합물을 DMSO 스톡에 1 mM까지 용해하였다. 분취액의 DMSO 스톡 용액을 제거하고, 15 mL 팔콘 튜브에서 SIF 배지 중에 희석하여 1 μM의 시험된 화합물 농도와의 혼합물을 생성시켰다. 1 mL 분취액을 바로 제거하고, T0 시점 동안 1 부피의 아세토니트릴로 1회 희석하였다. 혼합물을 인큐베이터에서 37℃에서 시일링하고 교반하였다. 분취액(1 mL)을 규칙적인 간격으로 제거하고, 1 부피의 아세토니트릴의 첨가에 의해 바로 켄칭시켰다. 얻어진 샘플을 LC/MS에 의해 분석하여 SGF에서의 분해율을 결정하였다.
검정 4. 배변 인큐베이션 안정성. 이러한 검정은 대장에서 멀티바이오틱제의 안정성을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 모든 실험은 90% 질소, 5% 수소 및 5% 이산화탄소를 함유한 혐기성 챔버에서 수행되었다. 슬러리에서의 배변(15%(w/v))을 YCFA 배지 또는 다른 적합한 배지(1.6 mL)를 함유한 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물을 각 개별 웰에 첨가하여 1 또는 10 μM의 최종 분석물 농도에 도달하고, 물질을 피펫팅에 의해 혼합하였다. 사전결정된 시점에, 샘플을 제거하고, 아세토니트릴로 켄칭시키고, LC/MS에 의해 분석하였다.
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
표 1에서, A: 시험된 화합물의 25% 미만이 잔류함; B: 시험된 화합물의 25 내지 75%가 잔류함; C: 시험된 화합물의 75% 초과가 잔류함; 및 D: 시험된 화합물의 양의 변화가 없음
표 1에서의 데이터는, 예를 들어, 검정 1에서 실시예 21, 24, 및 29의 화합물에 대해 명백한 분해가 관찰되지 않았음을 나타낸다. 표 1은 또한, 예를 들어, 실시예 7, 16, 55, 72 내지 75, 78, 79, 82, 90, 91, 93, 98, 102 내지 105, 107, 108, 110, 113, 115, 122, 141, 144 내지 148, 156, 157, 160 내지 163, 165, 166, 169 내지 171, 173, 177, 178, 183, 및 184의 화합물이 적어도 소장으로 전달될 수 있음을 나타낸다.
케톤체 방출 검정
초순수수(MilliQ®, Millipore Sigma, Darmstadt, Germany)에 0.42 g의 나트륨 하이드록사이드 펠렛, 3.95 g의 일염기성 나트륨 포스페이트 일수화물, 및 6.19 g의 나트륨 클로라이드를 용해시킴으로써 포스페이트 완충제를 제조하였다. 얻어진 용액의 pH를 필요한 경우에, aq. HCl 및 aq. NaOH를 사용하여 6.7로 조정하고, 용액을 초순수수로 희석하여 1 L의 pH 6.7 완충제를 형성하였다.
112 mg FaSSIF 분말(Biorelevant™, London, UK)을 50 mL의 pH 6.7 완충제에 용해시켰다. 이후에, 2 내지 3 mL의 이러한 용액을 500 mg 판크레아틴(Millipore Sigma, Darmstadt, Germany)에 첨가하였다. 유백색 현탁액이 형성될 때까지 혼합물을 함유한 용기를 손가락으로 두드려줌으로써 얻어진 혼합물을 교반하였다. 이 때에, 나머지 50 mL FaSSiF/pH 6.7 완충제 용액을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 10회 거꾸로 뒤집어서 SIF를 형성하고, 신선한 상태로 사용하였다.
시험 화합물을 15 mL 팔콘 튜브 내에 계량하고, SIF와 5 mL 총 부피까지 혼합하였다. 배지의 첨가 시에, 인큐베이션을 개시하였다. 방출된 β-하이드록시부티레이트의 양을 케톤 미터(Precision Xtra Blood Glucose & Ketone Monitoring System, Abbott, East Columbus, OH)을 이용하여 시간에 따라 측정하였다. 1.5 ㎕ 분취액을 튜브로부터 T=0 h, 0.5 h, 4 h, 및 16 h에 제거하고, 케톤 농도를 각 분취액에서 측정하였다.
이러한 검정의 결과는 표 2에 나타내었다.
Figure pct00290
다른 구현예
기술된 발명의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정 구현예와 관련하여 기술되었지만, 청구된 본 발명이 이러한 특정 구현예로 과도하게 제한되지 않아야 하는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위한 기술된 모드의 다양한 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
다른 구현예는 청구범위에 속한다.

Claims (337)

  1. 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는, 멀티바이오틱제(multibiotic agent)로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합(hydrolyzable in vivo bond)을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 플라보노이드, 비타민, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머, 캡시노이드, 케톤체, 사전-케톤체, β-하이드록시카복실레이트, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 메살라민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 장쇄 알코올, 하이드록시신남산 에스테르, 카테킨 폴리페놀, 또는 텔로머라제 활성제이며,
    각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 항고혈당 비구아니드, 비타민, 메살라민, 글루타티온, 또는 폴리아민이며,
    각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 메살라민 아실, 폴리아민 아실, 또는 피콜리네이트 아실이며;
    모이어티 중 하나가 아조 결합을 통해 다른 모이어티에 결합된 메살라민일 때, 다른 모이어티는 아미노산, 아미노산 대사물, 폴리아민, 글루타티온, 또는 폴산인 멀티바이오틱제.
  2. 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 세 개 이상의 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제로서, 단, 멀티바이오틱제는 적어도 세 개의 상이한 모이어티를 포함하며, 모이어티는 하나 이상의 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커에 의해 연결된 멀티바이오틱제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올 코어가 아라비노스, 자일로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코시놀레이트, 리보스, 또는 이의 올리고머; 트레할로스; 락툴로스; 또는 히알루론산인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 멀티바이오틱제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올 코어가 카테킨 또는 에피갈로카테킨 갈레이트인 카테킨 폴리페놀인 멀티바이오틱제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올 코어가 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 비니페린, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머인 멀티바이오틱제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올 코어가 장쇄 알코올인 멀티바이오틱제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올 코어가 카니틴 또는 β-하이드록시알카노에이트인 β-하이드록시카복실레이트인 멀티바이오틱제.
  8. 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 비타민, 리그난, 플라보노이드, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 캡시노이드, β-하이드록시알카노에이트, 케톤체, 사전-케톤체, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 메살라민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 하이드록시신남산 에스테르, 또는 텔로머라제 활성제이며,
    각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 항고혈당 비구아니드, 비타민, 메살라민, 글루타티온, 또는 폴리아민이며,
    각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드로카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 메살라민 아실, 폴리아민 아실, 또는 피콜리네이트 아실이며;
    알코올 코어가 메살라민일 때, 아실은 C4-C8 알카노일이 아니며;
    모이어티 중 하나가 아조 결합을 통해 다른 모이어티에 결합된 메살라민일 때, 다른 모이어티는 아미노산, 아미노산 대사물, 폴리아민, 글루타티온, 또는 폴산인 멀티바이오틱제.
  9. 제2항 또는 제8항에 있어서, 적어도 하나의 아실이 단쇄 지방산 아실, 중쇄 지방산 아실, 또는 장쇄 지방산 아실인 지방산 아실인 멀티바이오틱제.
  10. 제9항에 있어서, 지방산 아실이 단쇄 지방산 아실인 멀티바이오틱제.
  11. 제10항에 있어서, 단쇄 지방산 아실이 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 숙시닐, 또는 숙신-디-일인 멀티바이오틱제.
  12. 제9항에 있어서, 지방산 아실이 중쇄 지방산 아실인 멀티바이오틱제.
  13. 제12항에 있어서, 중쇄 지방산 아실이 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 또는 도데카노일인 멀티바이오틱제.
  14. 제9항에 있어서, 지방산 아실이 장쇄 지방산 아실인 멀티바이오틱제.
  15. 제14항에 있어서, 장쇄 지방산 아실이 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 도코사노일, 테트라코사노일, 헥사코사노일, 에이코사펜타에노일, 도코사헥사에노일, 푸니실, 아라키도닐, 디호모-γ-리놀레닐, 도코사펜타노일, 리놀레일, 또는 α-리놀레닐인 멀티바이오틱제.
  16. 제9항, 제10항, 제12항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 아실이 포화 지방산 아실인 멀티바이오틱제.
  17. 제9항, 제10항, 제12항, 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 아실이 불포화 지방산 아실인 멀티바이오틱제.
  18. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산인 멀티바이오틱제.
  19. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 아스코르브산, 레티노산, 비타민 B5, 비타민 D2, 비타민 D3, 또는 비타민 E인 비타민인 멀티바이오틱제.
  20. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 엔테로디올, 엔테로락톤, 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 멀티바이오틱제.
  21. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 고시폴, 펜알킬, 비타민 E, 엘라그산, 또는 엘라그산 유사체인 페놀성 피토케미컬인 멀티바이오틱제.
  22. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 핵산인 멀티바이오틱제.
  23. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 푸코산틴, 루테인, 제악산틴, 또는 아스탁산틴인 카로티노이드인 멀티바이오틱제.
  24. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 커큐민인 커큐미노이드인 멀티바이오틱제.
  25. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 및 노르디하이드로캡시에이트인 캡시노이드인 멀티바이오틱제.
  26. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 에제티미브인 멀티바이오틱제.
  27. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 멀티바이오틱제.
  28. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 티라민인 아미노산 대사물인 멀티바이오틱제.
  29. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 콜린, 메살라민, 또는 에페드린인 아미노 알코올인 멀티바이오틱제.
  30. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 텔로머라제 활성제인 멀티바이오틱제.
  31. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 시티콜린인 멀티바이오틱제.
  32. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 올레아놀레이트 또는 우르솔산인 펜타시클릭 트리테르페노이드인 멀티바이오틱제.
  33. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 클로로겐산인 하이드록시신남산 에스테르인 멀티바이오틱제.
  34. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 아세토아세테이트 또는 β-하이드록시부티레이트인 케톤체인 멀티바이오틱제.
  35. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 β-하이드록시부티레이트인 멀티바이오틱제.
  36. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 아피게닌, 나린게닌, 제니스테인, 케르세틴, 루테올린, 다이드제인, 에쿠올, 또는 헤스페레틴인 플라보노이드인 멀티바이오틱제.
  37. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어이 소르비탄 또는 이소소르비드인 무수당 알코올인 멀티바이오틱제.
  38. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨 또는 에리스리톨인 당 알코올인 멀티바이오틱제.
  39. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 코어가 글루콘산인 당산인 멀티바이오틱제.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 오르니틴, 시트룰린, 아미노벤조산, 또는 타우린인 아미노산인 멀티바이오틱제.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 티라민, 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 멀티바이오틱제.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메살라민 또는 에페드린인 아미노 알코올인 멀티바이오틱제.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 멀티바이오틱제.
  44. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 멀티바이오틱제.
  45. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 글루타티온인 멀티바이오틱제.
  46. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메살라민인 멀티바이오틱제.
  47. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 푸트레신, 스페르미딘, 써모스페르민, 디아미노프로판, N-카바모일푸트레신, 카다베린, 호모스페르미딘, 노르스페르민, 카복시노르스페르미딘, 카복시스페르미딘, 노르스페르미딘, 스페르민, 또는 아그마틴인 폴리아민인 멀티바이오틱제.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 알라닌 아실, 아르기닌 아실, 아스파라긴 아실, 아스파르트산 아실, 시스테인 아실, 글루탐산 아실, 글루타민 아실, 글리신 아실, 히스티딘 아실, 이소류신 아실, 류신 아실, 라이신 아실, 메티오닌 아실, 페닐알라닌 아실, 프롤린 아실, 셀레노시스테인 아실, 세린 아실, 트레오닌 아실, 티로신 아실, 트립토판 아실, 오르니틴 아실, 시트룰린 아실, 또는 아미노벤조산 아실인 아미노산 아실인 멀티바이오틱제.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 케노데옥시콜산 아실, 콜산 아실, 데옥시콜산 아실, 글리코콜산 아실, 글리코케노데옥시콜산 아실, 리토콜산 아실, 타우로콜산 아실, 타우로케노데옥시콜산 아실, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산 아실인 멀티바이오틱제.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 멀티바이오틱제.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 β-하이드록시부티레이트 아실 또는 카니틴 아실인 β-하이드록시카복실레이트 아실인 멀티바이오틱제.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 β-하이드록시부티레이트 아실 또는 아세토아세테이트 아실인 케톤체인 멀티바이오틱제.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 클로로겐산 아실인 하이드록시신남산 아실인 멀티바이오틱제.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 또는 엘라그산 유사체인 페놀성 피토케미컬 아실인 멀티바이오틱제.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 멀티바이오틱제.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 레티노산 아실, 비타민 B5 아실, 폴산 아실, 또는 니아신 아실인 비타민 아실인 멀티바이오틱제.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 우르솔산 아실 또는 올레아놀레이트 아실인 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실인 멀티바이오틱제.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루타티온 아실인 멀티바이오틱제.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 α-리포산 아실인 멀티바이오틱제.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 피콜리네이트 아실인 멀티바이오틱제.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루콘산 아실인 당산 아실인 멀티바이오틱제.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 메살라민 아실인 멀티바이오틱제.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 카복시노르스페르미딘 또는 카복시스페르미딘인 폴리아민 아실인 멀티바이오틱제.
  64. 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 플라보노이드, 비타민, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 4-메톡시레스베라트롤, 캡시노이드, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 텔로머라제 활성제, 메살라민, 또는 β-하이드록시알카노에이트이며,
    각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 비타민, 메살라민, 또는 폴리아민이며,
    각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 또는 피콜리네이트 아실이며;
    탄수화물 또는 이의 올리고머는 아라비노스, 자일로스, 갈락토스, 리보스, 트레할로스, 글루코시놀레이트, 또는 이의 올리고머, 또는 히알루론산, 락툴로스, 또는 트레할로스이며;
    알코올 코어가 메살라민일 때, 아실은 C4-C8 알카노일이 아니며;
    모이어티 중 하나가 아조 결합을 통해 다른 모이어티에 결합된 메살라민일 때, 다른 모이어티는 아미노산, 아미노산 대사물, 폴리아민, 또는 폴산인 멀티바이오틱제.
  65. 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 비-카테킨 플라보노이드, 비타민, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 핵산, 카로티노이드, 커큐미노이드, 스틸베노이드, 캡시노이드, 에제티미브, 시티콜린, 항진균제, 아미노산 대사물, 아미노 알코올, 텔로머라제 활성제, 메살라민, 또는 β-하이드록시카복실레이트이며,
    각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 비타민, 메살라민, 또는 폴리아민이며,
    각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 아미노산 대사물 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 사전-케톤체 아실, 당산 아실, 하이드록시신남산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 글루타티온 아실, α-리포산 아실, 또는 피콜리네이트 아실이며;
    지방산은 포화 중쇄 지방산, 포화 장쇄 지방산, 또는 불포화 지방산이며;
    모이어티 중 하나가 아조 결합을 통해 다른 모이어티에 결합된 메살라민일 때, 다른 모이어티는 아미노산, 아미노산 대사물, 폴리아민, 또는 폴산인, 멀티바이오틱제.
  66. 생체내에서 분열 가능한 하나 이상의 아조 결합을 통해 서로 결합된 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제로서,
    단,
    모이어티 중 하나가 메살라민일 때, 잔류하는 모이어티 중 적어도 하나는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 폴리아민, 글루타티온, 또는 폴산인, 멀티바이오틱제.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티바이오틱제가 인간 미생물군(human microbiota)에 의해 실질적으로 활성화될 수 있는, 멀티바이오틱제.
  68. 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 심혈관 장애에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 감소시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 비타민, 아미노 알코올, 항진균성 산, 담즙산, β-하이드록시카복실레이트, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 카로티노이드, 스틸베노이드, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 장쇄 알코올, 당 알코올, 무수당 알코올, 또는 당산이며;
    각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산, 아미노산 대사물, 항진균제, 항고혈당 비구아니드, 폴리아민, 또는 비타민인 방법.
  69. 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 심혈관 장애에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 감소시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 아미노산 아실, 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 당산 아실, 또는 비타민 아실인 방법.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 비타민 B5, 비타민 D2, 또는 비타민 E인 비타민인 방법.
  71. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 콜린인 아미노 알코올인 방법.
  72. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 카니틴인 β-하이드록시카복실레이트인 방법.
  73. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 아스탁산틴, 루테인, 또는 제산틴인 카로티노이드인 방법.
  74. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 리보스 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 방법.
  75. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드인 방법.
  76. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 카테킨, 제니스테인, 케르세틴, 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린인 플라보노이드인 방법.
  77. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 폴리코사놀인 장쇄 알코올인 방법.
  78. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  79. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 피노레시놀, 라리시스레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 방법.
  80. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 엘라그산 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  81. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  82. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨 또는 에리스리톨인 당 알코올인 방법.
  83. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 소르비탄 또는 이소소르비드인 무수당 알코올인 방법.
  84. 제68항 또는 제69항에 있어서, 알코올 코어가 글루콘산인 당산인 방법.
  85. 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 아르기닌인 아미노산인 방법.
  86. 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  87. 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  88. 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  89. 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 스페르미딘인 폴리아민인 방법.
  90. 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 폴산인 비타민인 방법.
  91. 제68항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 아르기닌 아실인 아미노산 아실인 방법.
  92. 제68항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 리놀레산 아실인 지방산 아실인 방법.
  93. 제68항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 카니틴 아실인 β-하이드록시카복실레이트 아실인 방법.
  94. 제68항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 비타민 B5 아실, 폴레이트 아실, 또는 니아신 아실인 비타민 아실인 방법.
  95. 제68항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  96. 제68항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실인 담즙산 아실인 방법.
  97. 제68항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 펜알킬 아실인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  98. 제68항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 아실 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬 산인 방법.
  99. 제68항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루콘산 아실인 당산 아실인 방법.
  100. 제68항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 마커 각각이 독립적으로, 콜레스테롤의 수준, 트리글리세라이드의 수준, 지질의 수준, 지질단백질 a(LPa)의 수준, 아포지질단백질 C3(Apo-C3)의 수준, 또는 혈압 측정인 방법.
  101. 제68항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 심혈관 장애를 치료하는 방법.
  102. 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 인슐린 감수성을 증가시키거나, 대상체에서 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하거나, 대상체에서 당뇨병의 하나 이상의 증상을 개선시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 항진균제, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 당산, 담즙산, 비타민, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 카로티노이드, 카테킨 폴리페놀, 아미노 알코올, 커큐미노이드, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 캡시노이드, 하이드록시신남산 에스테르, 또는 β-하이드록시카복실레이트이며;
    각 아민 코어는 아미노산 대사물, 항고혈당 비구아니드, 또는 항진균제이며;
    알코올 코어가 스틸베노이드일 때, 아실은 지방산 아실이 아닌 방법.
  103. 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 인슐린 감수성을 증가시키거나, 대상체에서 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하거나, 대상체에서 당뇨병의 하나 이상의 증상을 개선시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, α-리포산 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 피콜리네이트 아실, 당산 아실 또는 비타민 아실인 방법.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 비타민 B5 또는 비타민 D3인 비타민인 방법.
  105. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 우르솔산인 펜타시클릭 트리테르페노이드인 방법.
  106. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 푸코산틴 또는 아스탁산틴인 카로티노이드인 방법.
  107. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 에피갈로카테킨 갈레이트인 카테킨 폴리페놀인 방법.
  108. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 에페드린인 아미노 알코올인 방법.
  109. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 커큐민인 커큐미노이드인 방법.
  110. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 세코이소라리시레시놀, 피노레시놀, 라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 방법.
  111. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬 또는 엘라그산 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  112. 제111항에 있어서, 알코올 코어가 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온, 페룰산, 카페산, 또는 p-코우마르산인 펜알킬인 방법.
  113. 제102항 또는 제103항에 있어서, 생물학적 활성 알코올 코어가 트리하이드록시스틸벤, 프테로스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드인 방법.
  114. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 캡시에이트인 캡시노이드인 방법.
  115. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 클로로겐산인 하이드록시신남산 에스테르인 방법.
  116. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 카니틴인 β-하이드록시카복실레이트인 방법.
  117. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  118. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산인 방법.
  119. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 리보스 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 방법.
  120. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 소르비탄 또는 이소소르비드인 무수당 알코올인 방법.
  121. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 에리스리톨 또는 이노시톨인 당 알코올인 방법.
  122. 제102항 또는 제103항에 있어서, 알코올 코어가 글루콘산인 당산인 방법.
  123. 제102항 또는 제103항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  124. 제102항 또는 제103항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  125. 제102항 또는 제103항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  126. 제102항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 에이코사펜탄산 아실, 도코사헥사엔산 아실, 푸니크산 아실, 또는 α-리놀렌산 아실인 지방산 아실인 방법.
  127. 제102항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 α-리포산 아실인 방법.
  128. 제102항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 우르솔산 아실인 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실인 방법.
  129. 제102항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 피콜리네이트 아실인 방법.
  130. 제102항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  131. 제102항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산 아실인 방법.
  132. 제102항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 카니틴 아실인 β-하이드록시카복실레이트 아실인 방법.
  133. 제102항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 클로로겐산 아실인 하이드록시신남산 에스테르 아실인 방법.
  134. 제102항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  135. 제102항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 펜알킬 아실인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  136. 제102항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루콘산 아실인 당산 아실인 방법.
  137. 제102항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 비타민 B5 아실인 비타민 아실인 방법.
  138. 제102항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 것이 인슐린, GLP-1, 또는 PYY의 수준을 증가시키는 것을 포함하는 방법.
  139. 제102항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 것이 혈당 또는 헤모블로빈 A1c의 수준을 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  140. 제102항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 말초 통증, 무감각, 또는 신경병성 증상인 당뇨병의 하나 이상의 증상을 개선시키는 방법.
  141. 제102항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법.
  142. 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준의 조절을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 장 질환에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 커큐미노이드, 플라보노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 당 알코올, 비타민, 메살라민, 케톤체, 또는 사전-케톤체이며;
    각 아민 코어는 독립적으로, 항고혈당 비구아니드, 아미노산 대사물 또는 메살라민인 방법.
  143. 염증성 장 질환 또는 과민성 대장 증후군에 대한 하나 이상의 마커의 수준의 조절을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 장 질환 또는 과민성 대장 증후군에 대한 하나 이상의 마커의 수준을 조절하는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 아미노산 대사물 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 메살라민 아실, 케톤체 아실, 또는 사전-케톤체 아실인 방법.
  144. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 에피갈로카테킨 갈레이트인 카테킨 폴리페놀인 방법.
  145. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 커큐민인 커큐미노이드인 방법.
  146. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드인 방법.
  147. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 메살라민인 방법.
  148. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산인 방법.
  149. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 트레할로스 또는 리보스인 탄수화물 또는 올리고머인 방법.
  150. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 헤스페레틴, 다이드제인, 또는 루테올린인 플라보노이드인 방법.
  151. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 엘라그산 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  152. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  153. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨인 당 알코올인 방법.
  154. 제142항 또는 제143항에 있어서, 알코올 코어가 비타민 B5인 비타민인 방법.
  155. 제142항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  156. 제142항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  157. 제142항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메살라민인 방법.
  158. 제142항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 또는 이소발레릴인 지방산 아실인 방법.
  159. 제142항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 레티노산 아실 또는 비타민 B5 아실인 비타민 아실인 방법.
  160. 제142항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  161. 제142항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산 아실인 방법.
  162. 제142항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 펜알킬 아실인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  163. 제142항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  164. 제142항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 메살라민 아실인 방법.
  165. 제142항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 조절이 장 운동성, Treg 분화, 또는 점액 분비를 증가시키는 것을 포함하는 방법.
  166. 제142항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 조절이 복부 통증, 위장 염증, 위장 투과성, 위장 출혈, 장 운동성, 또는 배변 횟수를 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  167. 제166항에 있어서, 위장 염증이 상부 장관(upper intestine), 맹장, 회장, 결장, 또는 직장의 염증인 방법.
  168. 제142항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 위장 점막 건강을 회복시키는 방법.
  169. 제142항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
  170. 감염성 질병의 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질병을 개선시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 항진균제, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 또는 당 알코올이며;
    아민 코어는 독립적으로, 항진균제, 항고혈당 비구아니드, 또는 아미노산 대사물인 방법.
  171. 감염성 질병의 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질병을 개선시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 아미노산 대사물 아실, 지방산 아실, 또는 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  172. 제170항 또는 제171항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  173. 제170항 또는 제171항에 있어서, 알코올 코어가 다이드제인 또는 루테올린인 플라보노이드인 방법.
  174. 제170항 또는 제171항에 있어서, 알코올 코어가 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 방법.
  175. 제170항 또는 제171항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  176. 제170항 또는 제171항에 있어서, 알코올 코어가 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드인 방법.
  177. 제170항 또는 제171항에 있어서, 알코올 코어가 리보스 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 방법.
  178. 제170항 또는 제171항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨 또는 에리스리톨인 당 알코올인 방법.
  179. 제170항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  180. 제170항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  181. 제170항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  182. 제170항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-프로피온산 아실 및 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  183. 제170항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 펜알킬 아실인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  184. 제170항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 도코사노일, 테트라코사노일, 또는 헥사코사노일인 지방산 아실인 방법.
  185. 제170항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 감염성 질병이 칸디다 감염증 또는 C. 디피실 감염증인 방법.
  186. 제170항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 감염성 질병이 질 효모 감염증인 방법.
  187. 제170항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 칸디다 CFU 총수를 감소시키는 방법.
  188. 제187항에 있어서, 칸디다 CFU 총수가 위장, 점막, 경구, 또는 상피 총수인 방법.
  189. 제170항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감염성 질병을 치료하는 방법.
  190. 근육 성장의 촉진을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 근육 성장을 촉진시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 항진균제, 무수당 알코올, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 당 알코올, 당산, 담즙산, 플라보노이드, 리그난, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드, 비타민, 또는 펜타시클릭 트리테르페노이드이며;
    각 아민 코어는 독립적으로, 항고혈당 비구아니드, 아미노산 대사물, 항진균제, 또는 폴리아민인 방법.
  191. 근육 성장의 촉진을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 근육 성장을 촉진시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 담즙산 아실, 지방산 아실, 비타민 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 아미노산 아실, 아미노산 대사물 아실, 또는 당산 아실인 방법.
  192. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 비타민 D2 또는 비타민 E인 비타민인 방법.
  193. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 우르솔산인 펜타시클릭 트리테르페노이드인 방법.
  194. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  195. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 소르비탄 또는 이소소르비드인 무수당 알코올인 방법.
  196. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 리보스 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 방법.
  197. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨 또는 에리스리톨인 당 알코올인 방법.
  198. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 글루콘산인 당산인 방법.
  199. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산인 방법.
  200. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린인 플라보노이드인 방법.
  201. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 방법.
  202. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 엘라그산 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  203. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  204. 제190항 또는 제191항에 있어서, 알코올 코어가 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드인 방법.
  205. 제190항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  206. 제190항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  207. 제190항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  208. 제190항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 폴리아민인 방법.
  209. 제190항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 하이오데옥시콜산 아실 또는 ω-뮤리콜산 아실인 담즙산 아실인 방법.
  210. 제190항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 에이코사펜타엔산 아실 또는 도코사헥사엔산 아실인 지방산 아실인 방법.
  211. 제190항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 비타민 B5 아실인 비타민 아실인 방법.
  212. 제190항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 아실 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  213. 제190항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  214. 제190항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루콘산 아실인 당산 아실인 방법.
  215. 제190항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 에이코사펜타엔산 아실 또는 도코사헥사엔산 아실인 지방산 아실인 방법.
  216. 제190항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 우르솔산 아실인 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실인 방법.
  217. 제190항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 오르니틴 또는 시트룰린인 아미노산 아실인 방법.
  218. 근육 질량의 증가 또는 비만에 대한 하나 이상의 마커의 감소를 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 근육 질량을 증가시키거나 비만에 대한 하나 이상의 마커를 감소시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 담즙산, 플라보노이드, 펜타시클릭 트리테르페노이드, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 카테킨 폴리페놀, 아미노 알코올, 커큐미노이드, 카로티노이드, 리그난, 스틸베노이드, 페놀성 피토케미컬, 당 알코올, 하이드록시신남산 에스테르, β-하이드록시카복실레이트, 케톤체, 또는 사전-케톤체이며;
    각 아민 코어는 독립적으로, 항고혈당 비구아니드, 항진균제, 또는 아미노산 대사물인 방법.
  219. 근육 질량의 증가 또는 비만에 대한 하나 이상의 마커의 감소를 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 또는 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 근육 질량을 증가시키거나 비만에 대한 하나 이상의 마커를 감소시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 담즙산 아실, 지방산 아실, 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 아미노 알코올 아실, 아미노산 대사물 아실, 하이드록시신남산 에스테르 아실, β-하이드록시카복실레이트 아실, 케톤체 아실, 또는 사전-케톤체 아실인 방법.
  220. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코케노데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산 아실인 방법.
  221. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 아피게닌, 나린게닌, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린인 플라보노이드인 방법.
  222. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 우르솔산인 펜타시클릭 트리테르페노이드인 방법.
  223. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 에피갈로카테킨 갈레이트인 카테킨 폴리페놀인 방법.
  224. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 에페드린인 아미노 알코올인 방법.
  225. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 커큐민인 커큐미노이드인 방법.
  226. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 아스탁산틴인 카로티노이드인 방법.
  227. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 트리하이드록시스틸벤, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드인 방법.
  228. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 클로로겐산인 하이드록시신남산 에스테르인 방법.
  229. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 β-하이드록시부티레이트인 β-하이드록시카복실레이트인 방법.
  230. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 리보스 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 방법.
  231. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 피노레시놀, 라리시시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 방법.
  232. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 엘라그산 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  233. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  234. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨 또는 에리스리톨인 당 알코올인 방법.
  235. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 β-하이드록시부티레이트인 케톤체인 방법.
  236. 제218항 또는 제219항에 있어서, 알코올 코어가 부탄-1,3-디올 또는 4-하이드록시부탄-2-온인 사전-케톤체인 방법.
  237. 제218항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  238. 제218항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  239. 제218항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  240. 제218항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 케노데옥시콜산 아실, 콜산 아실, 데옥시콜산 아실, 글리코콜산 아실, 글리코케노데옥시콜산 아실, 리토콜산 아실, 타우로콜산 아실, 타우로케노데옥시콜산 아실, 하이오데옥시콜산 아실, 또는 ω-뮤리콜산 아실인 담즙산 아실인 방법.
  241. 제218항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 옥타노일, 데카노일, 에이코사펜타에노일, 도코사헥사에노일, 푸니크산 아실, 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 숙신-디일, 또는 α-리놀렌산 아실인 지방산 아실인 방법.
  242. 제218항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 β-하이드록시부티릴인 β-하이드록시카복실레이트인 방법.
  243. 제218항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 우르솔산 아실인 펜타시클릭 트리테르페노이드 아실인 방법.
  244. 제218항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 클로로겐산 아실인 하이드록시신남산 에스테르 아실인 방법.
  245. 제218항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 아실 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  246. 제218항 내지 제245항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 펜알킬 아실인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  247. 제218항 내지 제246항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 메살라민 아실인 아미노 알코올 아실인 방법.
  248. 제218항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  249. 제218항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 β-하이드록시부티레이트 아실인 케톤체 아실인 방법.
  250. 제218항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 비만에 대한 마커가 독립적으로, 총 지방 백분율, 세포 지방증, 체중 증가율, 복부 지방량, 또는 갈색 지방에 대한 백색 지방의 비율인 방법.
  251. 제218항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체에서 비만을 개선시키는 방법.
  252. 피부 건강의 촉진을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 건강을 촉진시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 무수당 알코올, 당 알코올, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 당산, 항진균제, 비타민, 플라보노이드, 리그난, 카로티노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머, 또는 텔로머라제 활성제이며;
    각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산 대사물, 항진균제, 비타민, 항고혈당 비구아니드, 또는 글루타티온인 방법.
  253. 피부 건강의 촉진을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 건강을 촉진시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 지방산 아실, α-리포산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 당산 아실, 아미노산 대사물 아실, 비타민 아실, 또는 글루타티온 아실인 방법.
  254. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 아스코르브산, 비타민 B5, 또는 비타민 E인 비타민인 방법.
  255. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 아스탁산틴 또는 제악산틴인 카로티노이드인 방법.
  256. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 엘라그산, 엘라그산 유사체, 펜알킬, 또는 하이드록시티로솔인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  257. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 비니페린인 스틸베노이드 멀티머인 방법.
  258. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 사이클로아스트라게놀인 텔로머라제 활성제인 방법.
  259. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 소르비탄 또는 이소소르비드인 무수당 알코올인 방법.
  260. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨 또는 에리스리톨인 당 알코올인 방법.
  261. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 리보스 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 방법.
  262. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 글루콘산인 당산인 방법.
  263. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  264. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 아스코르브산, 비타민 B5, 또는 비타민 E인 비타민인 방법.
  265. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린인 플로보노이드인 방법.
  266. 제252항 또는 제253항에 있어서, 알코올 코어가 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 방법.
  267. 제252항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  268. 제252항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  269. 제252항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 비타민 B5인 비타민인 방법.
  270. 제252항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  271. 제252항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 글루타티온인 방법.
  272. 제252항 내지 제271항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루콘산 아실인 당산 아실인 방법.
  273. 제252항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  274. 제252항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 비타민 B5 아실인 비타민 아실인 방법.
  275. 제252항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 또는 숙신-디일인 지방산 아실인 방법.
  276. 제252항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 α-리포산 아실인 방법.
  277. 제252항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 아실 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  278. 제252항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루타티온 아실인 방법.
  279. 염증 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증을 개선하는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 항진균제, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 무수당 알코올, 당 알코올, 담즙산, 카테킨 폴리페놀, 플라보노이드, 스틸베노이드, 페놀성 피토케미컬, 또는 비타민이며;
    각 아민 코어는 아미노산 대사물 또는 항고혈당 비구아니드이며;
    알코올 코어가 카테킨 폴리페놀일 때, 아실은 지방산 아실이 아닌 방법.
  280. 염증 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 염증을 개선시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 아미노산 대사물 아실, 담즙산 아실, 지방산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 비타민 아실, 또는 당산 아실이며;
    알코올 코어가 카테킨 폴리페놀일 때, 아실은 지방산 아실이 아닌 방법.
  281. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 자일로스, 리보스, 또는 이의 올리고머; 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 방법.
  282. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 에피갈로카테킨 갈레이트인 카테킨 폴리페놀인 방법.
  283. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 트리하이드록시스틸벤, 라폰티게닌, 피세아타놀, 피노스틸벤, 옥시레스베라트롤, 또는 4-메톡시레스베라트롤인 스틸베노이드인 방법.
  284. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  285. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 펜알킬인 페놀성 피토케미컬인 방법.
  286. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 방법.
  287. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 이소소르비드 또는 소르비탄인 무수당 알코올인 방법.
  288. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 에리스리톨 또는 이노시톨인 당 알코올인 방법.
  289. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 하이오데옥시콜산 또는 ω-뮤리콜산인 담즙산인 방법.
  290. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린인 플라보노이드인 방법.
  291. 제279항 또는 제280항에 있어서, 알코올 코어가 비타민 B5인 비타민인 방법.
  292. 제279항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-아세트산, 인돌-3-프로피온산, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 방법.
  293. 제279항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 방법.
  294. 제279항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 하이오데옥시콜산 아실 및 ω-뮤리콜산 아실인 담즙산 아실인 방법.
  295. 제279항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 아실 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  296. 제279항 내지 제295항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 펜알킬인 페놀성 피토케미컬 아실인 방법.
  297. 제279항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루콘산 아실인 당산 아실인 방법.
  298. 제279항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴인 지방산 아실인 방법.
  299. 제279항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 레티노산 아실 또는 비타민 B5 아실인 비타민 아실인 방법.
  300. 제279항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-아세트산 아실, 인돌-3-프로피온산 아실, 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산 아실인 아미노산 대사물 아실인 방법.
  301. 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염의 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염을 개선시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 아미노산인 방법.
  302. 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염의 개선을 필요로 하는 대상체에 유효량의, 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염을 개선시키는 방법으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 지방산 아실이며, 멀티바이오틱제는 이눌린 프로피오네이트가 아닌 방법.
  303. 제301항 또는 제302항에 있어서, 알코올 코어가 글루타민인 아미노산인 방법.
  304. 제301항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 지방산 아실인 방법.
  305. 제301항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염을 치료하는 방법.
  306. 대상체의 타겟 부위에 생물학적 활성 화합물을 전달하는 방법으로서,
    대상체에 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 멀티바이오틱제를 투여하는 것을 포함하며,
    타겟 부위는 알코올 코어, 아민 코어, 및/또는 아실을 방출시키기 위해 멀티바이오틱제를 분열시킬 수 있는 효소를 포함하는 방법.
  307. 제68항 내지 제306항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티바이오틱제가 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되는 방법.
  308. 제307항에 있어서, 멀티바이오틱제가 국소적으로 투여되는 방법.
  309. 제307항에 있어서, 멀티바이오틱제가 경구적으로 투여되는 방법.
  310. 제68항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티바이오틱제가 대상체의 미생물군에 의해 실질적으로 활성화되는 방법.
  311. 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 포함하는 국소 제형으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 알코올 코어는 독립적으로, 무수당 알코올, 당 알코올, 탄수화물 또는 이의 올리고머, 당산, 항진균제, 비타민, 플라보노이드, 리그난, 카로티노이드, 페놀성 피토케미컬, 스틸베노이드 또는 이들의 멀티머, 또는 텔로머라제 활성제이며;
    각 아민 코어는 독립적으로, 아미노산 대사물, 항진균제, 비타민, 항고혈당 비구아니드, 또는 글루타티온인 국소 제형.
  312. 독립적으로, 알코올 코어, 아민 코어, 및 아실인 둘 이상의 모이어티를 포함하는 멀티바이오틱제를 포함하는 국소 제형으로서,
    모이어티는 독립적으로, 에스테르 결합, 아미드 결합, 아조 결합, 글리코사이드 결합, 카보네이트 링커, 또는 카바메이트 링커인 생체내에서 가수분해 가능한 결합을 통해 서로 공유 결합되며;
    각 아실은 독립적으로, 지방산 아실, α-리포산 아실, 페놀성 피토케미컬 아실, 당산 아실, 아미노산 대사물 아실, 비타민 아실, 또는 글루타티온 아실인 국소 제형.
  313. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 아스코르브산, 비타민 B5, 또는 비타민 E인 비타민인 제형.
  314. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 아스탁산틴 또는 제악산틴인 카로티노이드인 제형.
  315. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 엘라그산, 엘라그산 유사체, 펜알킬, 또는 하이드록시티로솔인 페놀성 피토케미컬인 제형.
  316. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 비니페린인 스틸베노이드 멀티머인 제형.
  317. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 사이클로아스트라게놀인 텔로머라제 활성제인 제형.
  318. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 소르비탄 또는 이소소르비드인 무수당 알코올인 제형.
  319. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 이노시톨 또는 에리스리톨인 당 알코올인 제형.
  320. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 리보스 또는 트레할로스인 탄수화물 또는 이의 올리고머인 제형.
  321. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 글루콘산인 당산인 제형.
  322. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 제형.
  323. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 헤스페레틴, 다이드제인, 에쿠올, 또는 루테올린인 플라보노이드인 제형.
  324. 제311항 또는 제312항에 있어서, 알코올 코어가 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 또는 7-하이드록시엔테로락톤인 리그난인 제형.
  325. 제311항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 인돌-3-프로피온산 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물인 제형.
  326. 제311항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 에키노칸딘인 항진균제인 제형.
  327. 제311항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 비타민 B5인 비타민인 제형.
  328. 제311항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 메트포르민인 항고혈당 비구아니드인 제형.
  329. 제311항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 코어가 글루타티온인 제형.
  330. 제311항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루콘산 아실인 당산 아실인 제형.
  331. 제311항 내지 제330항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 인돌-3-프로피온산 아실 또는 3-(인돌-3-일)-아크릴산인 아미노산 대사물 아실인 제형.
  332. 제311항 내지 제331항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 비타민 B5 아실인 비타민 아실인 제형.
  333. 제311항 내지 제332항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 디호모-γ-리놀렌산 아실, 도코사펜타노일, 숙시닐, 또는 숙신-디일인 지방산 아실인 제형.
  334. 제311항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 α-리포산 아실인 제형.
  335. 제311항 내지 제334항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 엘라그산 아실 또는 이의 유사체인 페놀성 피토케미컬 아실인 제형.
  336. 제311항 내지 제335항 중 어느 한 항에 있어서, 아실이 글루타티온 아실인 제형.
  337. 제311항 내지 제336항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티바이오틱제가 인간 피부 미생물군에 의해 실질적으로 활성화되는 제형.
KR1020197038304A 2017-06-05 2018-06-05 멀티바이오틱제 및 이를 사용하는 방법 KR20200011972A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762515409P 2017-06-05 2017-06-05
US62/515,409 2017-06-05
US201862613359P 2018-01-03 2018-01-03
US62/613,359 2018-01-03
US201862632531P 2018-02-20 2018-02-20
US62/632,531 2018-02-20
PCT/US2018/036113 WO2018226732A1 (en) 2017-06-05 2018-06-05 Multibiotic agents and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200011972A true KR20200011972A (ko) 2020-02-04

Family

ID=64566240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197038304A KR20200011972A (ko) 2017-06-05 2018-06-05 멀티바이오틱제 및 이를 사용하는 방법

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20200101030A1 (ko)
EP (1) EP3634430A4 (ko)
JP (1) JP2020522514A (ko)
KR (1) KR20200011972A (ko)
CN (1) CN110869024A (ko)
AU (1) AU2018281327A1 (ko)
BR (1) BR112019025614A2 (ko)
CA (1) CA3062067A1 (ko)
IL (1) IL271025A (ko)
MX (1) MX2019014539A (ko)
RU (1) RU2019144960A (ko)
SG (1) SG11201910198UA (ko)
WO (1) WO2018226732A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112367987A (zh) 2018-06-05 2021-02-12 旗舰创业创新五公司 活性剂和其用于治疗代谢障碍和非酒精性脂肪性肝病的方法
JP2021528385A (ja) 2018-06-05 2021-10-21 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ， インコーポレイテッド 自己免疫障害を治療するためのアシル化活性剤およびその使用方法
WO2020106454A2 (en) * 2018-11-07 2020-05-28 Regents Of The University Of Minnesota Analgesic and anti-addictive compositions for treatment of chronic pain and opioid addiction
KR20210100120A (ko) * 2018-12-06 2021-08-13 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 모노메틸 푸마르산염-담체 접합체 및 그 사용 방법
US20220315520A1 (en) * 2019-06-12 2022-10-06 Ioi Oleo Gmbh Process for preparing acyl-capped 3-hydroxycarboxylic acids and their salts and esters
CN114867811A (zh) * 2019-12-26 2022-08-05 住友化学株式会社 粘合剂组合物
CN115515581A (zh) 2020-01-10 2022-12-23 帕西拉制药股份有限公司 通过给予缓释脂质体麻醉组合物治疗疼痛
CN115297854A (zh) 2020-01-10 2022-11-04 帕西拉制药股份有限公司 通过蛛网膜下腔给予缓释脂质体麻醉组合物治疗疼痛
US10738077B1 (en) * 2020-04-09 2020-08-11 Shaanxi University Of Science And Technology Hydroxytyrosol ursodeoxycholic acid ester with antioxidant activity and a method of preparing the same
MY198026A (en) * 2020-11-06 2023-07-26 Stellar Biomolecular Res Gmbh Parenteral nutrition formulation and methods of preparation thereof
WO2022140580A1 (en) * 2020-12-24 2022-06-30 Orn Almarsson Xanthophyll derivatives
CN112979464B (zh) * 2020-12-28 2022-02-11 中国农业科学院农产品加工研究所 白藜芦醇共轭亚油酸酯及其制备方法
EP4274573A1 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hip pain with sustained-release liposomal anesthetic compositions
US11931459B2 (en) 2021-03-19 2024-03-19 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain in pediatric patients by administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN113045416B (zh) * 2021-03-23 2023-08-18 南京纽邦生物科技有限公司 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法
CA3238205A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Rajaram Samant A synergistic composition for activating intracellular secondary messenger(camp) pathway
CN114957004A (zh) * 2022-05-20 2022-08-30 上海远志昌浦生物科技有限公司 一种(r)-3-羟基丁酸-(r)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用
US11918565B1 (en) 2022-11-03 2024-03-05 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
DE19709787A1 (de) * 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag Oligosaccaride und deren Derivate sowie ein chemo-enzymatisches Verfahren zu deren Herstellung
WO2001017528A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Nitromed, Inc. Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
WO2005000248A2 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Geron Corporation Compositions and methods for skin conditioning
US20040265345A1 (en) * 2003-06-30 2004-12-30 Perricone Nicholas V. Treatment of skin damage using acetyl carnitine and lipoic acid
AU2005210299A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Prodrug comprising 5-aminosalicylate glycoside
DE102005046237A1 (de) * 2005-09-28 2007-04-05 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Buttersäureester von Kohlenhydraten und Kohlenhydratpolyolen
TW201242961A (en) * 2007-06-20 2012-11-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc FAAH inhibitors
US8026285B2 (en) 2007-09-04 2011-09-27 Bezwada Biomedical, Llc Control release of biologically active compounds from multi-armed oligomers
FR2923717B1 (fr) * 2007-11-15 2015-01-16 Caudalie Compositions de derives polyphenoliques stilbeniques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le veillissement des organismes vivants
FR2927801B1 (fr) * 2008-02-22 2010-03-05 Sederma Sa Composition cosmetique hydratante comprenant une combinaison d'homarine et d'erythritol
AU2009284157B2 (en) 2008-08-18 2014-05-08 Bioactor B.V. Arabinoxylans for modulating the barrier function of the intestinal surface
CN104507309B (zh) * 2012-03-19 2017-05-03 奇达拉治疗公司 用于棘白菌素类化合物的给药方案
KR101814895B1 (ko) * 2013-06-04 2018-01-04 바이옴 바이오사이언스 피브이티. 엘티디. 코팅된 입자 및 이를 포함하는 조성물
WO2016025668A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 The Regents Of The University Of California Biodegradable trehalose glycopolymers
US9492473B2 (en) * 2015-01-26 2016-11-15 Kaleido Biosciences, Inc. Glycan therapeutics and related methods thereof
JP2016222612A (ja) * 2015-06-01 2016-12-28 昭和電工株式会社 化粧料または皮膚外用剤
TWI703147B (zh) * 2015-11-24 2020-09-01 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療胃腸發炎性疾病之jak抑制劑化合物之前藥

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201910198UA (en) 2019-11-28
BR112019025614A2 (pt) 2020-06-16
CN110869024A (zh) 2020-03-06
JP2020522514A (ja) 2020-07-30
US20200101030A1 (en) 2020-04-02
US20230293458A1 (en) 2023-09-21
WO2018226732A8 (en) 2019-01-17
AU2018281327A1 (en) 2019-12-05
MX2019014539A (es) 2020-02-10
EP3634430A4 (en) 2021-04-14
RU2019144960A (ru) 2021-07-12
WO2018226732A1 (en) 2018-12-13
IL271025A (en) 2020-01-30
CA3062067A1 (en) 2018-12-13
RU2019144960A3 (ko) 2021-09-30
EP3634430A1 (en) 2020-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230293458A1 (en) Multibiotic agents and methods of using the same
JP7377220B2 (ja) 代謝障害および非アルコール性脂肪肝疾患の治療のための活性薬剤およびその使用方法
EP2841066B1 (en) Anti-influenza agent conjugated to anti-inflammatory agent
US11058698B2 (en) Acylated active agents and methods of their use for the treatment of autoimmune disorders
CA3019890A1 (en) Bioenzymatic synthesis of tetrahydrocannabivarin (thc-v), cannabinol (cbn), and cannabivarin (cbv) and their use as therapeutic agents
US20210085640A1 (en) Acylated catechin polyphenols and methods of their use for the treatment of cancer
JP2011525486A (ja) 活動亢進性免疫系を治療するためのシクロリグナンの使用
WO2011153353A1 (en) Tocopherol derivatives and methods of use
Tao et al. Magnolol–Coumarin–Phenylbutyric acid Conjugates: An Anticancer Prodrug via multiple targets
JP2010526812A (ja) 炎症性疾患の治療のためのスピロ化合物
US20240180941A1 (en) Active agents and methods of their use for the treatment of metabolic disorders and nonalcoholic fatty liver disease
WO2014173957A2 (en) Compound
WO2012116577A1 (zh) 绿原酸类似物及其制备方法和应用
GB2494595A (en) Phenylbutyryl curcumin derivatives and uses for preparing anti-tumor drugs thereof
KR102051508B1 (ko) 프로피오닐 에스테르 유도체를 유효성분으로 함유하는 x-연관 부신백질이영양증 예방 또는 치료용 약학조성물
KR100979921B1 (ko) 갈색꽃구름 버섯추출물과 이로부터 분리된 락톤계 화합물 및 이를 포함하는 항 비만제 조성물
WO2010090234A1 (ja) 12-デオキシフシコクシン糖鎖改変誘導体およびその用途
WO2002096921A1 (fr) Nouveau derive glucose induisant l'apoptose, procede de production et utilisation comme medicament
JP2005041828A (ja) 新規セラミド誘導体とその制がん剤などへの利用

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application