JP2020522514A - マルチバイオティック剤及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

マルチバイオティック剤が開示される。マルチバイオティック剤は、インビボで切断可能な結合を介して連結された２つ又は複数の部分を含み得る。インビボで切断可能な結合は、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり得る。これらの部分は、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシルであり得る。また、マルチバイオティック剤を含有する組成物及びマルチバイオティック剤の使用方法も開示される。

Description

本発明は、例えば、生分解性結合を介して連結された２つ又は複数の部分を含有するマルチバイオティック剤（ｍｕｌｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）に関する。本発明はまた、１種又は複数のマルチバイオティック剤を含有する組成物及びマルチバイオティック剤を使用する方法を特徴とする。
哺乳動物微生物叢は、哺乳動物宿主系との双方向連絡に関与し得る。哺乳動物の微生物叢を活用する治療アプローチは、これまで主に活性物質としてのプロバイオティクス（例えば、生きた微生物）に着目してきたが、双方向連絡を利用する小分子はまだ十分に活用されていない。
哺乳動物宿主系と哺乳動物微生物叢との間の双方向連絡を利用する医薬品用途及び栄養補強食品用途のための小分子を用いたアプローチが求められている。
概して、本発明は、ヒトの健康状態を調節するための化合物、組成物、及び方法に関する。本発明の化合物、組成物、及び方法は、宿主の生理的コンパートメントのターゲティングを使用して、哺乳動物微生物叢と哺乳動物宿主系の間の双方向リンクを活用することができる。
一態様では、本発明は、独立にアルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を提供する。これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ又は複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して、１つ又は複数のアシルに結合した１つ又は複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。特定の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の結合を介して互いに結合した１つ又は複数の部分（例えば、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシル）を含み、例えば、この場合、インビボ加水分解性結合の少なくとも１つは、エステル結合である。特定の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の結合を介して互いに結合した１つ又は複数の部分（例えば、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシル）を含み、例えば、この場合、インビボ加水分解性結合の少なくとも１つは、アミド結合である。別の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の結合を介して互いに結合した１つ又は複数の部分（例えば、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシル）を含み、例えば、この場合、インビボ加水分解性結合の少なくとも１つは、アゾ結合である。また別の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の結合を介して互いに結合した１つ又は複数の部分（例えば、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシル）を含み、例えば、この場合、インビボ加水分解性結合の少なくとも１つは、アゾ結合である。さらに別の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の結合を介して互いに結合した１つ又は複数の部分（例えば、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシル）を含み、例えば、この場合、インビボ加水分解性結合の少なくとも１つは、グリコシド結合である。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の結合を介して互いに結合した１つ又は複数の部分（例えば、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシル）を含み、例えば、この場合、インビボ加水分解性結合の少なくとも１つは、カルボン酸リンカーである。特定の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の結合を介して互いに結合した１つ又は複数の部分（例えば、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシル）を含み、例えば、この場合、インビボ加水分解性結合の少なくとも１つは、カルバミン酸リンカーである。
本発明のマルチバイオティック剤において、アルコールコアは、アシル、別のアルコールコア、及びアミンコアの１つ又は複数にインビボで加水分解性の結合を介して共有結合され；アミンコアは、アシル、アルコールコア、及び別のアミンコアの１つ又は複数にインビボで加水分解性の結合を介して共有結合され；アシルは、アルコールコア及びアミンコアの１つ又は複数にインビボで加水分解性の結合を介して共有結合される。アルコールコアが別のアルコールコアに結合される場合、結合は、炭酸リンカーである。アルコールコアがアミンコアに結合される場合、結合は、アミド結合又はカルバミン酸リンカーである。アルコールコアがアシルに結合される場合、結合は、エステル結合である。アミンコアが別のアミンコアに結合される場合、結合は、アゾ結合である。アミンコアがアシルに結合される場合、結合は、アミド結合である。マルチバイオティック剤が、別のアルコールコアに結合した炭水化物又はそのオリゴマーを含む場合、結合は、グリコシド結合である。
特定の実施形態では、マルチバイオティック剤は、３つ又は複数の生物活性部分を含有し、これらは、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーの１つ又は複数により結合されたアルコールコア、アミンコア、又はアシルである。特定の実施形態では、少なくとも３つの生物活性部分が異なる。
別の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで切断可能な１つ又は複数のアゾ結合を介して互いに結合された２つ又は複数の部分を含有する。また別の実施形態では、これらの部分の１つが、アゾ結合を介して別の部分に結合されたメサラミンであるとき、アゾ結合を介してメサラミンに結合される他方の部分は、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ポリアミン、グルタチオン、又は葉酸である。
一部の実施形態では、各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、炭水化物又はそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、フラボノイド、ビタミン、リグナン、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、スチルベノイド若しくはその多量体、カプシノイド、ケトン体、プレケトン体、β−ヒドロキシカルボキシレート、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、メサラミン、五環トリテルペノイド、長鎖アルコール、ヒドロキシケイ皮酸エステル、カテキンポリフェノール、又はテロメラーゼ活性化剤である。特定の実施形態では、各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、抗高血糖ビグアニド、ビタミン、メサラミン、グルタチオン、又はポリアミンである。特定の実施形態では、各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、メサラミンアシル、ポリアミンアシル、又はピコリネートアシルである。
別の実施形態では、各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、ビタミン、リグナン、フラボノイド、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、カプシノイド、β−ヒドロキシアルカノエート、ケトン体、プレケトン体、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、メサラミン、五環トリテルペノイド、ヒドロキシケイ皮酸エステル、又はテロメラーゼ活性化剤である。また別の実施形態では、各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、抗高血糖ビグアニド、ビタミン、メサラミン、グルタチオン、又はポリアミンである。さらに別の実施形態では、各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、メサラミンアシル、ポリアミンアシル、又はピコリネートアシルである。別の実施形態では、アルコールコアがメサラミンであるとき、アシルは、Ｃ４〜Ｃ８アルカノイルではない。
特定の実施形態では、各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、炭水化物又はそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、非カテキンフラボノイド、ビタミン、リグナン、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、４−メトキシレベラトロール、カプシノイド、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、テロメラーゼ活性化剤、メサラミン、又はβ−ヒドロキシアルカノエートである。一部の実施形態では、各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、メサラミン、又はポリアミンである。特定の実施形態では、各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、又はピコリネートアシルである。別の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、アラビノース、キシロース、ガラクトース、リボース、又はグルコシノレート、若しくはそのオリゴマー；又はラクツロース、トレハロース、若しくはヒアルロン酸である。また別の実施形態では、アルコールコアがメサラミンであるとき、アシルは、Ｃ４〜Ｃ８アルカノイルではない。
特定の実施形態では、各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、炭水化物又はそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、非カテキンフラボノイド、ビタミン、リグナン、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、カプシノイド、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、テロメラーゼ活性化剤、メサラミン、又はβ−ヒドロキシカルボキシレートである。一部の実施形態では、各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、メサラミン、又はポリアミンである。いくつかの実施形態では、各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、又はピコリネートアシルである。別の実施形態では、脂肪酸は、飽和中鎖脂肪酸、飽和長鎖脂肪酸、又は不飽和脂肪酸である。
一部の実施形態では、アルコールコアは、炭水化物又はそのオリゴマー（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、リボース、グルコシノレート、若しくはそのオリゴマー；又はラクツロース、ヒアルロン酸、若しくはトレハロース）である。いくつかの実施形態では、アルコールコアは、フラボノイド（例えば、アピゲニン、ナリンゲニン、ゲニステイン、ケルセチン、ルテオリン、ダイゼイン、エクオール、又はヘスペレチン）である。特定の実施形態では、アルコールコアは、スチルベノイド又はその多量体（例えば、レスベラトロール、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、４−メトキシレスベラトロール、又はビニフェリン（例えば、α−ビニフェリン、β−ビニフェリン、γ−ビニフェリン、δ−ビニフェリン、若しくはε−ビニフェリン）である。別の実施形態では、アルコールコアは、長鎖アルコール（例えば、ポリコサノール）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、β−ヒドロキシカルボキシレート（例えば、カルニチン又はβ−ヒドロキシアルカノエート）である。
特定の実施形態では、少なくとも１つのアシルは、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル、中鎖脂肪酸アシル、又は長鎖脂肪酸アシル）である。特定の実施形態では、脂肪酸アシルは、飽和脂肪酸アシルである。他の実施形態では、脂肪酸アシルは、不飽和脂肪酸アシルである。また別の実施形態では、脂肪酸アシルは、短鎖脂肪酸アシルである。さらに別の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、又はスクシン−ジ−イルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、中鎖脂肪酸アシルである。また別の実施形態では、中鎖脂肪酸アシルは、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、又はドデカノイルである。さらに別の実施形態では、脂肪酸アシルは、長鎖脂肪酸アシルである。一部の実施形態では、脂肪酸アシルは、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ドコサノイル、テトラコサノイル、ヘキサコサノイル、エイコサペンタエノイル、ドコサヘキサエノイル、プニシル、アラキドニル、ジホモ−γ−リノレニル、ドコサペンタノイル、リノレニル、又はα−リノレニルである。
特定の実施形態では、アルコールコアは、β−ヒドロキシブチレートである。特定の実施形態では、アルコールコアは、胆汁酸（例えば、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、又はω−ムリコール酸）である。別の実施形態では、アルコールコアは、ビタミン（例えば、アスコルビン酸、レチノイン酸、ビタミンＢ５、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、若しくはビタミンＥ）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、リグナン（例えば、エンテロジオール、エンテロラクトン、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトン）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、フェノールフィトケミカル（例えば、フェナルキル、ゴシポール、ビタミンＥ、エラグ酸、又はエラグ酸類似体）である。一部の実施形態では、アルコールコアは、核酸である。いくつかの実施形態では、アルコールコアは、カロテノイド（例えば、フコキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン、又はアスタキサンチン）である。特定の実施形態では、アルコールコアは、クルクミノイド（例えば、クルクミン）である。別の実施形態では、アルコールコアは、カプシノイド（例えば、カプシエート、ジヒドロカプシエート、又はノルジヒドロカプシエート）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、エゼチミブである。さらに別の実施形態では、アルコールコアは、シチコリンである。特定の実施形態では、アルコールコアは、抗真菌剤（例えば、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、又はアニデュラファンギン））である。特定の実施形態では、アルコールコアは、アミノ酸代謝物（例えば、チラミン）である。他の実施形態では、アルコールコアは、アミノアルコール（例えば、コリン、メサラミン、又はエフェドリン）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、テロメラーゼ活性化剤である。さらに別の実施形態では、アルコールコアは、五環トリテルペノイドであり、これは、オレアノレート又はウルソール酸である。一部の実施形態では、アルコールコアは、ヒドロキシケイ皮酸エステル（例えば、クロロゲン酸）である。特定の実施形態では、アルコールコアは、ケトン体（例えば、アセトアセテート又はβ−ヒドロキシブチレート）である。いくつかの実施形態では、アルコールコアは、β−ヒドロキシブチレートである。別の実施形態では、アルコールコアは、シチコリンである。また別の実施形態では、アルコールコアは、フラボノイド（例えば、アピゲニン、ナリンゲニン、ゲニステイン、ケルセチン、ルテオリン、ダイゼイン、エクオール、又はヘスペレチン）である。さらに別の実施形態では、アルコールコアは、無水糖アルコール（例えば、ソルビタン又はイソソルビド）である。他の実施形態では、アルコールコアは、糖アルコール（例えば、イノシトール又はエリスリトール）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、糖酸（例えば、グルコン酸）である。
さらに別の実施形態では、アミンコアは、アミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、シトルリン、アミノ安息香酸、又はタウリン）である。一部の実施形態では、アミンコアは、アミノ酸代謝物（例えば、チラミン、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸）である。特定の実施形態では、アミンコアは、アミノアルコールであり、これは、メサラミン又はエフェドリンである。いくつかの実施形態では、アミンコアは、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン）である。別の実施形態では、アミンコアは、抗高血糖ビグアナイド（例えば、メトホルミン）である。また別の実施形態では、アミンコアは、グルタチオンである。さらに別の実施形態では、アミンコアは、メサラミンである。他の実施形態では、アミンコアは、ポリアミン（例えば、プトレシン、スペルミジン、テルモスペルミン、ジアミノプロパン、Ｎ−カルバモイルプトレシン、カダベリン、ホモスペルミジン、ノルスペルミン、カルボキシノルスペルミジン、カルボキシスペルミジン、ノルスペルミジン、スペルミン、又はアグマチン）である。
特定の実施形態では、アシルは、アミノ酸アシル（例えば、アラニンアシル、アルギニンアシル、アスパラギンアシル、アスパラギン酸アシル、システインアシル、グルタミン酸アシル、グルタミンアシル、グリシンアシル、ヒスチジンアシル、イソロイシンアシル、ロイシンアシル、リシンアシル、メチオニンアシル、フェニルアラニンアシル、プロリンアシル、セレノシステインアシル、セリンアシル、トレオニンアシル、チロシンアシル、トリプトファンアシル、オルニチンアシル、シトルリンアシル、又はアミノ安息香酸アシル）である。いくつかの実施形態では、アシルは、胆汁酸アシル（例えば、ケノデオキシコール酸アシル、コール酸アシル、デオキシコール酸アシル、グリココール酸アシル、グリコケノデオキシコール酸アシル、リトコール酸アシル、タウロコール酸アシル、タウロケノデオキシコール酸アシル、ヒオデオキシコール酸アシル、又はω−ムリコール酸アシル）である。一部の実施形態では、アシルは、プレケトン体アシル（例えば、構造：
Figure 2020522514
のプレケトン体）である。別の実施形態では、アシルは、アミノ酸代謝物アシル（例えば、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシル）である。また別の実施形態では、アシルは、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル（例えば、β−ヒドロキシブチレートアシル又はカルニチンアシル）である。さらに別の実施形態では、アシルは、ヒドロキシケイ皮酸アシル（例えば、クロロゲン酸アシル）である。特定の実施形態では、アシルは、フェノールフィトケミカルアシル（例えば、エラグ酸又はエラグ酸類似体）である。別の実施形態では、アシルは、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。いくつかの実施形態では、アシルは、ビタミンアシル（例えば、レチノイン酸アシル、ビタミンＢ５アシル、葉酸アシル、又はナイアシンアシル）である。一部の実施形態では、アシルは、五環トリテルペノイドアシル（例えば、ウルソール酸アシル又はオレアノレートアシル）である。他の実施形態では、アシルは、グルタチオンアシルである。また別の実施形態では、アシルは、α−リポ酸アシルである。さらに別の実施形態では、アシルは、ピコリネートアシルである。別の実施形態では、アシルは、糖酸アシル（例えば、グルコン酸アシル）である。また別の実施形態では、アシルは、メサラミンアシルである。さらに別の実施形態では、アシルは、ポリアミンアシル（例えば、カルボキシノルスペルミジン又はカルボキシスペルミジン）である。
一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、ヒト微生物叢により実質的に活性化されることが可能である。
別の態様では、本発明は、独立にアルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を十分な量で対象に投与することにより、対象の心臓血管障害の１つ又は複数のマーカのレベルを低下させる方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ又は複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
特定の実施形態では、マーカの各々は、独立に、コレステロール、トリグリセリド、脂質、リポタンパク質ａ（ＬＰａ）、アポリポタンパク質Ｃ３（Ａｐｏ−Ｃ３）、又は血圧測定値のレベルである。特定の実施形態では、この方法は、心臓血管障害の治療を目的とする。特定の実施形態では、本明細書に記載の心臓血管健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含んでもよく、これは、アミノアルコール、抗真菌剤、胆汁酸、β−ヒドロキシカルボキシレート、炭水化物若しくはそのオリゴマー、カロテノイド、スチルベノイド、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、長鎖アルコール、糖アルコール、無水糖アルコール、糖酸、又はビタミンである。一部の実施形態では、本明細書に記載の心臓血管健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含んでもよく、これは、アミノ酸、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、抗高血糖ビグアナイド、ポリアミン、又はビタミンである。特定の実施形態では、本明細書に記載の心臓血管健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含んでもよく、これは、アミノ酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、フェノールフィトケミカルアシル（例えば、フェナルキルアシル又はエラグ酸若しくはその類似体のアシル）、糖酸アシル、又はビタミンアシルである。
別の実施形態では、アミノアルコールは、コリンである。また別の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。さらに別の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートは、カルニチンである。いくつかの実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。一部の実施形態では、カロテノイドは、アスタキサンチン、ルテイン、又はゼキサチンである。別の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。さらに別の実施形態では、フラボノイドは、カテキン、ゲニステイン、ケルセチン、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。また別の実施形態では、長鎖アルコールは、ポリコサノールである。一部の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシスレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。いくつかの実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（好ましくは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。特定の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（好ましくは、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。別の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。また別の実施形態では、無水糖アルコールは、ソルビタン又はイソソルビドである。さらに別の実施形態では、糖酸は、グルコン酸（例えば、Ｄ−グルコン酸）である。
特定の実施形態では、アミノ酸は、アルギニンである。特定の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。一部の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、アニデュラファンギン）である。別の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。また別の実施形態では、ポリアミンは、スペルミジンである。さらに別の実施形態では、ビタミンは、葉酸である。
一部の実施形態では、アミノ酸アシルは、アルギニンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。特定の実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、リノレン酸アシルである。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、カルニチンアシルである。さらに別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（好ましくは、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカル酸は、エラグ酸アシル又はその類似体（好ましくは、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。いくつかの実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。別の実施形態では、ビタミンアシルは、ビタミンＢ５アシル、葉酸アシル、又はナイアシンアシルである。
また別の態様では、本発明は、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を十分な量で対象に投与することにより、対象のインスリン感受性を高める、対象の糖尿病の１つ若しくは複数のマーカのレベルを調節する、又は対象の糖尿病の１つ若しくは複数の症状を改善する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、グリコシド結合、アゾ結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ又は複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載のインスリン感受性を高める上で有用な本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗真菌剤、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、胆汁酸、ビタミン、五環トリテルペノイド、カロテノイド、カテキンポリフェノール、アミノアルコール、クルクミノイド、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、カプシノイド、ヒドロキシケイ皮酸エステル、又はβ−ヒドロキシカルボキシレートである。特定の実施形態では、本明細書に記載のインスリン感受性を高める上で有用な本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、アミノ酸代謝物、抗高血糖ビグアニド、又は抗真菌剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載のインスリン感受性を高める上で有用な本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、α−リポ酸アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、五環トリテルペノイドアシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、フェノールフィトケミカルアシル（例えば、フェナルキルアシル又はエラグ酸アシル若しくはその類似体）、ピコリネートアシル、糖酸アシル、又はビタミンアシルである。
一部の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。特定の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。特定の実施形態では、無水糖アルコールは、ソルビタン又はイソソルビドである。別の実施形態では、糖アルコールは、エリスリトール又はイノシトールである。また別の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。さらに別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５又はビタミンＤ３である。他の実施形態では、五環トリテルペノイドは、ウロリチン酸である。また別の実施形態では、カロテノイドは、フコキサンチン又はアスタキサンチンである。さらに別の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。一部の実施形態では、アミノアルコールは、エフェドリンである。いくつかの実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。いくつかの他の実施形態では、糖酸は、グルコン酸である。特定の実施形態では、フラボノイドは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。別の実施形態では、リグナンは、セコイソラリシレシノール、ピノレシノール、ラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。さらに別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。他の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。また別の実施形態では、カプシノイドは、カプシエートである。さらに別の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルは、クロロゲン酸である。一部の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートは、カルニチンである。
特定の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。いくつかの実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。他の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン）である。
いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。一部の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、エイコサペンタエン酸アシル、ドコサヘキサエン酸アシル、プニシック酸アシル、又はα−リノレン酸アシルである。別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、カルニチンアシルである。また別の実施形態では、五環トリテルペノイドアシルは、ウルソール酸アシルである。さらに別の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシルは、クロロゲン酸アシルである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。いくつかの実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。特定の実施形態では、ビタミンアシルは、ビタミンＢ５アシルである。
また別の実施形態では、糖尿病の１つ又は複数のマーカのレベルの調節は、糖尿病の１つ又は複数のマーカのレベルを高めることであり、この場合、マーカの各々は、独立に、インスリンレベル、ＧＬＰ−１のレベル、又はＰＹＹのレベルである。さらに別の実施形態では、糖尿病の１つ又は複数のマーカのレベルの調節は、糖尿病の１つ又は複数のマーカのレベルを低下させることであり、この場合、マーカの各々は、独立に、血糖値又はヘモグロビンＡ１ｃ値である。一部の実施形態では、本方法は、末梢疼痛、痺れ、又は神経障害症状である糖尿病の症状を改善することを目的とする。特定の実施形態では、本方法は、対象の糖尿病を治療することを目的とする。
さらに別の態様では、本発明は、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の炎症性腸疾患の１つ若しくは複数のマーカのレベルを調節する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、胆汁酸、カテキンポリフェノール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、クルクミノイド、フラボノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、糖アルコール、ビタミン、又はメサラミンである。別の実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、胆汁酸、カテキンポリフェノール、炭水化物又はそのオリゴマー、クルクミノイド、フラボノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、糖アルコール、ビタミン、メサラミン、ケトン体、又はプレケトン体である。特定の実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、アミノ酸代謝物又はメサラミンである。別の実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、アミノ酸代謝物アシル、フェノールフィトケミカルアシル、又はメサラミンアシルである。また別の実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、アミノ酸代謝物アシル、フェノールフィトケミカルアシル、メサラミンアシル、ケトン体アシル、又はプレケトン体アシルである。
一部の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。別の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、トレハロース又はリボースである。また別の実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。さらに別の実施形態では、フラボノイドは、ヘスペレチン、ダイゼイン、又はルテオリンである。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。いくつかの実施形態では、糖アルコールは、イノシトールである。また別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５である。
特定の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。一部の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
いくつかの実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸である。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、又はイソバレリルである。また別の実施形態では、ビタミンアシルは、レチノイン酸アシル又はビタミンＢ５アシルである。さらに別の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。
一部の実施形態では、炎症性腸疾患の１つ又は複数のマーカのレベルの調節は、炎症性腸疾患の１つ又は複数のマーカのレベルを高めることであり、この場合、各マーカは、独立に、腸運動性、Ｔｒｅｇ分化、又は粘液分泌である。特定の実施形態では、炎症性腸疾患の１つ又は複数のマーカのレベルの調節は、炎症性腸疾患の１つ又は複数のマーカのレベルを低下させることであり、この場合、各マーカは、独立に、腹痛、胃腸炎症、胃腸透過性、胃腸出血、腸運動性、又は排便の頻度である。いくつかの実施形態では、胃腸炎症は、腸上部、盲腸、回腸、結腸、又は直腸の炎症である。別の実施形態では、投与によって、胃腸粘膜の健全性を回復する。また別の実施形態では、本方法は、対象の炎症性腸疾患を治療することを目的とする。
さらに別の態様では、本発明は、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の便秘（例えば、対象の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）の続発性便秘）を治療する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、胆汁酸、カテキンポリフェノール、炭水化物又はそのオリゴマー、クルクミノイド、フラボノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、糖アルコール、ビタミン、又はメサラミンである。特定の実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、アミノ酸代謝物又はメサラミンである。別の実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、アミノ酸代謝物アシル、フェノールフィトケミカルアシル、又はメサラミンアシルである。
一部の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。別の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、トレハロース又はリボースである。また別の実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。さらに別の実施形態では、フラボノイドは、ヘスペレチン、ダイゼイン、又はルテオリンである。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。いくつかの実施形態では、糖アルコールは、イノシトールである。また別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５である。
特定の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。一部の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
いくつかの実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、又はイソバレリルである。また別の実施形態では、ビタミンアシルは、レチノイン酸アシル又はビタミンＢ５アシルである。さらに別の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。
一部の実施形態では、本方法は、腸運動性、粘液分泌、及び排便の頻度の１つ又は複数を高める。特定の実施形態では、本方法は、腹痛、胃腸炎症、胃腸透過性、及び胃腸出血の１つ又は複数を低減する。いくつかの実施形態では、胃腸炎症は、腸上部、盲腸、回腸、結腸、又は直腸の炎症である。別の実施形態では、投与によって、胃腸粘膜の健全性を回復する。
別の態様では、本発明は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の感染症を改善する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗感染症健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗菌剤、アミノ酸代謝物、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、炭水化物若しくはそのオリゴマー、又は糖アルコールである。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗感染症健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗真菌剤、抗高血糖ビグアナイド、又はアミノ酸代謝物である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗感染症健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、アミノ酸代謝物アシル、脂肪酸アシル、又はフェノールフィトケミカルアシルである。
特定の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。一部の実施形態では、フラボノイドは、ダイゼイン又はルテオリンである。別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。他の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。また別の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。さらに別の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。特定の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
一部の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ドコサノイル、テトラコサノイル、又はヘキサコサノイルである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。
さらに別の実施形態では、感染症は、カンジダ（ｃａｎｄｉｄａ）感染又はＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染である。一部の実施形態では、感染症は、カンジダ膣炎である。いくつかの実施形態では、投与によって、カンジダ（ｃａｎｄｉｄａ）ＣＦＵカウントが減少する。特定の実施形態では、カンジダ（ｃａｎｄｉｄａ）ＣＦＵカウントは、胃腸、粘膜、口腔、又は上皮カウントである。他の実施形態では、本方法は、感染症の治療を目的とする。
また別の態様では、本発明は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の筋成長を促進する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の筋成長健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗菌剤、無水糖アルコール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、糖アルコール、糖酸、胆汁酸、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、ビタミン、又は五環トリテルペノイドである。特定の実施形態では、本明細書に記載の筋成長健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、ポリアミン、又はビタミンである。一部の実施形態では、本明細書に記載の筋成長健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、フェノールフィトケミカルアシル、アミノ酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、又は糖酸アシルである。
特定の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。一部の実施形態では、無水糖アルコールは、ソルビトール又はイソソルビドである。別の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。また別の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。さらに別の実施形態では、糖酸は、グルコン酸である。他の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。また別の実施形態では、フラボノイドは、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。さらに別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。いくつかの実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。特定の実施形態では、スチルベノイドは、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５、ビタミンＤ２、又はビタミンＥである。また別の実施形態では、五環トリテルペノイドは、ウルソール酸である。一部の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。特定の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
一部の実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである。特定の実施形態では、脂肪酸アシルは、エイコサペンタエン酸アシル又はドコサヘキサエン酸アシルである。特定の実施形態では、ビタミンアシルは、ビタミンＢ５アシルである。別の実施形態では、五環トリテルペノイドアシルは、ウルソール酸アシルである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。また別の実施形態では、アミノ酸アシルは、オルニチンアシル又はシトルリンアシルである。他の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。また別の実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。
別の態様では、本発明は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の筋肉量を増加するか、又は１つ又は複数の肥満のマーカを低減する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の筋量増加健全性利益及び／又は肥満マーカ低減効果を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、胆汁酸、フラボノイド、五環トリテルペノイド、炭水化物若しくはそのオリゴマー、カテキンポリフェノール、アミノアルコール、クルクミノイド、カロテノイド、リグナン、スチルベノイド、フェノールフィトケミカル、糖アルコール、ヒドロキシケイ皮酸エステル、β−ヒドロキシカルボキシレート、ケトン体、又はプレケトン体である。特定の実施形態では、本明細書に記載の筋量増加健全性利益及び／又は肥満マーカ低減効果を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、抗真菌剤、又はアミノ酸代謝物である。一部の実施形態では、本明細書に記載の筋量増加健全性利益及び／又は肥満マーカ低減効果を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、五環トリテルペノイドアシル、カテキンポリフェノールアシル、フェノールフィトケミカルアシル、アミノアルコールアシル、アミノ酸代謝物アシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、又はプレケトン体アシルである。
特定の実施形態では、胆汁酸は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリコール酸、グリコケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、又はω−ムリコール酸である。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、アピゲニン、ナリンゲニン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。一部の実施形態では、五環トリテルペノイドは、ウルソール酸である。いくつかの実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。別の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。また別の実施形態では、アミノアルコールは、エフェドリンである。さらに別の実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。他の実施形態では、カロテノイドは、アスタキサンチンである。また別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。いくつかの実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。特定の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。別の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルは、クロロゲン酸である。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートは、β−ヒドロキシブチレートである。別の実施形態では、プレケトン体は、ブタン−１，３−ジオール又は４−ヒドロキシブタン−２−オンである。また別の実施形態では、ケトン体は、β−ヒドロキシブチレートである。他の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。また別の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。さらに別の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
一部の実施形態では、胆汁酸アシルは、ケノデオキシコール酸アシル、コール酸アシル、デオキシコール酸アシル、グリコール酸アシル、グリコケノデオキシコール酸アシル、リトコール酸アシル、タウロコール酸アシル、タウロケノデオキシコール酸アシル、ヒオデオキシコール酸アシル、又はω−ムリコール酸アシルである。いくつかの実施形態では、五環トリテルペノイドアシルは、ウルソール酸アシルである。特定の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。また別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイル、デカノイル、エイコサペンタエノイル、ドコサヘキサエノイル、プニシック酸アシル、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、スクシン−ジイル、又はα−リノレン酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル又はデカノイル）である。また別の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。他の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシルは、クロロゲン酸アシルである。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、β−ヒドロキシブチレートアシルである。さらに別の実施形態では、ケトン体アシルは、β−ヒドロキシブチレートアシルである。一部の実施形態では、プレケトン体アシルは、以下：
Figure 2020522514
である。
特定の実施形態では、肥満の各マーカは、独立に、総脂肪率（％）、細胞脂肪蓄積、体重増加率、腹部脂肪量、又は白色脂肪と褐色脂肪の比である。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の肥満を改善することを目的とする。
また別の実施形態では、本発明は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の皮膚健全性を促進する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
さらに別の態様では、本発明は、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の炎症を改善する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗炎症及び／又は抗自己免疫健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗真菌剤、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、胆汁酸、カテキンポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、フェノールフィトケミカル、又はビタミンである。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗炎症及び／又は抗自己免疫健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミノ酸代謝物、抗高血糖ビグアナイド、又はビタミンを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗炎症及び／又は抗自己免疫健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、アミノ酸代謝物アシル、又は糖酸アシルである。
特定の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。いくつかの実施形態では、炭水化物若しくはそのオリゴマーは、キシロース、リボース、若しくはそのオリゴマー、又はトレハロースである。一部の実施形態では、無水糖アルコールは、イソソルビド又はソルビタンである。別の実施形態では、糖アルコールは、エリスリトール又はイノシトールである。また別の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。さらに別の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。特定の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、ｐ−クマリン酸、６−ギンゲロール、又は６−ショウガオール）である。また別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５である。
一部の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。特定の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。別の実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである。また別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、又はブチリルである。さらに別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。また別の実施形態では、ビタミンアシルは、レチノイン酸アシル又はビタミンＢ５アシルである。さらに別の実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。
別の態様では、本発明は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な対象に投与することにより、対象の非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎を改善する方法を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合、グリコシド結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
特定の実施形態では、各アルコールコアは、独立に、アミノ酸である。いくつかの実施形態では、各アシルは、独立に、脂肪酸アシルであり、この場合、マルチバイオティック剤は、プロピオン酸イヌリンではない。
いくつかの実施形態では、アルコールコアは、アミノ酸であり、これは、グルタミンである。
別の実施形態では、アシルは、脂肪酸アシルである。
また別の実施形態では、本方法は、非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療を目的とする。
さらに別の実施形態では、マルチバイオティック剤は、経口又は非経口（例えば、局所）投与される。
一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、対象の微生物叢によって実質的に活性化される。
また別の態様では、本発明は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を含有する局所製剤を提供し、ここで、これらの部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーである。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、インビボで加水分解性の１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ若しくは複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、各アルコールコアは、独立に、抗真菌剤、ビタミン、カロテノイド、フェノールフィトケミカル、ポリフェノール、又はテロメラーゼ活性化剤である。特定の実施形態では、各アシルは、独立に、脂肪酸アシル、α−リポ酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、糖酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、ビタミンアシル、又はグルタチオンアシルである。
一部の実施形態では、アルコールコアは、ビタミン（例えば、アスコルビン酸、ビタミンＢ５、又はビタミンＥ）である。他の実施形態では、アルコールコアは、カロテノイド（例えば、アスタキサンチン又はゼアキサンチン）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、フェノールフィトケミカル（例えば、フェナルキル、エラグ酸、エラグ酸類似体、又はヒドロキシチロソール）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、スチルベノイド多量体（例えば、ビニフェリン（例えば、α−ビニフェリン、β−ビニフェリン、γ−ビニフェリン、δ−ビニフェリン、若しくはε−ビニフェリン））である。特定の実施形態では、アルコールコアは、テロメラーゼ活性化剤（例えば、シクロアストロゲノール）である。いくつかの実施形態では、アルコールコアは、無水糖アルコール（例えば、ソルビタン又はイソソルビド）である。一部の実施形態では、アルコールコアは、糖アルコール（例えば、イノシトール又はエリスリトール）である。別の実施形態では、アルコールコアは、炭水化物又はそのオリゴマー（例えば、リボース又はトレハロース）である。また別の実施形態では、アルコールコアは、糖酸（例えば、グルコン酸）である。さらに別の実施形態では、アルコールコアは、抗真菌剤（例えば、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン））である。一部の実施形態では、アルコールコアは、フラボノイド（例えば、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリン）である。いくつかの実施形態では、アルコールコアは、リグナン（例えば、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトン）である。
特定の実施形態では、アミンコアは、アミノ酸代謝物（例えば、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸）である。別の実施形態では、アミンコアは、抗真菌剤（例えば、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン））である。また別の実施形態では、アミンコアは、ビタミン（例えば、ビタミンＢ５）である。さらに別の実施形態では、アミンコアは、抗高血糖ビグアナイド（例えば、メトホルミン）である。他の実施形態では、アミンコアは、グルタチオンである。また別の実施形態では、アシルは、糖酸アシル（例えば、グルコン酸アシル）である。
さらに別の実施形態では、アシルは、アミノ酸代謝物アシル（例えば、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸）である。一部の実施形態では、アシルは、ビタミンアシルであり、これは、ビタミンＢ５アシルである。いくつかの実施形態では、アシルは、脂肪酸アシル（例えば、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、又はスクシン−ジイル）である。特定の実施形態では、アシルは、α−リポ酸アシルである。別の実施形態では、アシルは、フェノールフィトケミカルアシル（例えば、エラグ酸アシル又はエラグ酸類似体アシル）である。また別の実施形態では、アシルは、グルタチオンアシルである。
さらに別の実施形態では、マルチバイオティック剤は、ヒトの皮膚微生物叢によって実質的に活性化される。
別の態様では、対象の標的部位に生物活性化合物を送達する方法が提供される。本方法は、本明細書に開示のマルチバイオティック剤を対象、並びにこのマルチバイオティック剤を切断して、アルコールコア、アミンコア、及び／又はアシルを放出することができる酵素を含む標的部位に投与するステップを含む。
定義
用語「約」は、本明細書で使用されるとき、記載されている値の９０％〜１１０％である数を表す。
用語「アシル」は、本明細書で使用されるとき、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、又はヘテロアリールである）の１価の基を表す。アシルという用語は、さらに、本明細書に開示されるアシルも含む。アシルは、各々の基について本明細書に記載される通り、任意選択で置換してもよい。アシルは、典型的に、化合物−ＣＯＯＨ中の−ＯＨを１価で置換することにより形成される基である。
用語「アシルオキシ」は、本明細書で使用されるとき、式−ＯＲ（式中、Ｒはアシルである）の１価の基を表す。アシルオキシは、アシルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換してもよい。
用語「アルコール酸素原子」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１個のｓｐ３−ハイブリダイズ炭素原子に結合した２価酸素原子を指す。
用語「アルカノイル」は、本明細書で使用されるとき、カルボン酸中のカルボキシレートヒドロキシルを１価で置換することにより形成される１価の基を表す。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、１〜２４個の炭素原子と、１〜６個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐状の１価炭化水素基を表す。一部の実施形態では、アルケニルは、１〜１８個の炭素原子（例えば、１〜１２個の炭素原子）を含む。アルケニルは、アルケニルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換してもよい。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、式−ＯＲ（式中、Ｒはアルキルである）の１価の基を表す。アルコキシは、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換してもよい。
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、１〜２４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状、１価、飽和炭化水素基を表す。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１９個の炭素原子（例えば、１〜１２個の炭素原子）を含む。アルキルは、任意選択で、１、２、３、４、５、又は６個の置換基で置換してもよく、これらの置換基は、独立に、オキソ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＮＨ２、保護アミノ、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールである。一部の置換アルキル基において、１つ又は複数の置換基を、それぞれの置換基について記載される通り、非置換置換基でさらに置換してもよい。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、アルキルである２価の基を指し、この場合、１個の水素原子が１価で置換されている。アルキレンは、任意選択で、アルキルについて本明細書に記載される通り、置換されていてもよい。非置換アルキレンの非限定的な例として、以下：メチレン、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジアイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，１−ジイル、２−メチルプロパン−１，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル、２−メチルブタン−１，１−ジイル、２−メチル−ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−ブタン−１，３−ジイル、２−メチル−ブタン−１，４−ジイル、３−メチル−ブタン−１，１−ジイル、３−メチル−ブタン−１，２−ジイル、及び３−メチル−ブタン−１，３−ジイルが挙げられる。
用語「アミド結合」は、本明細書で使用されるとき、マルチバイオティック剤中のアミノ窒素原子とアシルのカルボニル基との間の共有結合を指す。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、−ＮＨ２を表す。
用語「アミノ酸」は、本明細書で使用されるとき、プロリン、タウリン、又は任意選択で置換されたアルキレン若しくは任意選択で置換されたアリレンにより隔てられたアミノ基とカルボキシレート基若しくはスルホネート基を有する化合物を表す。アミノ酸は、小分子であり、分子量＜９００ｇ／ｍｏｌ（好ましくは、＜５００ｇ／ｍｏｌ）を有する。好ましくは、リンカーがアルキレンであるとき、リンカーは、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換してもよい。一部の実施形態では、任意選択で置換されたアルキレンは、１又は２つの基で置換されたアルキレンであり、これらの基は、独立に、ヒドロキシル、チオール、アミノ、グアニジン、カルバモイルアミノ、イミダゾイル、インドリル、−ＳｅＨ、オキソ、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、又は−ＳＭｅである。アミノ酸の非限定的な例として、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、シトルリン、アミド安息香酸、タウリン、及びカルグルミン酸が挙げられる。
用語「アミノ酸代謝物」は、本明細書で使用されるとき、α−アミノ基が−ＯＨ若しくは−Ｈで置換されている、１−カルボキシル基がＨで置換されている、α−（ＣＨＮＨ２）基がカルボニルで置換されている、α−アミノ基及びβ−水素原子が二重結合で置換されている、又は１−カルボキシル基がヒドロキシルで置換され、且つ、α−（ＣＨＮＨ２）基がカルボニルで置換されている、タンパク質構成アミノ酸を表す。これに代わり、又は加えて、側鎖にアリール又はヘテロアリール基を有するタンパク質構成アミノ酸のアミノ酸代謝物は、−ＯＨを有する芳香族炭素原子に結合した１若しくは２個の水素原子の置換を含んでもよい。これに代わり、又は加えて、トリプトファンのアミノ酸代謝物は、キヌレニンであってもよい。アミノ酸代謝物の非限定的な例として、チラミン、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、３−（インドール−３−イル）−アクリル酸、キヌレニン、５−ヒドロキシトリプタミン、インドール−３−ピルビン酸、３−（インドール−３−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸、及び２−ヒドロキシエチル−３−インドールが挙げられる。
用語「アミノ窒素原子」は、本明細書で使用されるとき、３価の非芳香族窒素原子を指し、ここで、窒素原子の第１原子価は、アミンコア内の炭素原子に結合され、（ｉ）第２及び第３原子価が結合して、別のアミンコア中のアミノ窒素原子に対する二重結合を形成するか、又は（ｉｉ）第２原子価がアミンコア内の水素又は炭素原子に結合されると共に、第３原子価が、アシル若しくはカルバミン酸リンカー内のカルボニル基に結合される。
用語「無水糖アルコール」は、本明細書で使用されるとき、単一又は二重脱水糖アルコールを指す。無水糖アルコールは、１つのテトラヒドロフラン環、１つのテトラヒドロピラン環、又は２つの融合テトラヒドロフラン環を含有してもよい。無水糖アルコールの非限定的な例としては、ソルビタン及びイソソルビドがある。
用語「抗高血糖ビグアナイド」は、本明細書で使用されるとき、式：
Figure 2020522514
（式中、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、又はアシルに対する結合である）
の化合物を指す。
抗高血糖ビグアナイドが、マルチバイオティック剤中に存在する場合、Ｒ２は、アシルに対する結合である。抗高血糖ビグアナイドの非限定的な例としては、メトホルミンがある。
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、炭素原子の１つの環、又は炭素原子の２つ、３つ、若しくは４つの融合環から構成される１価又は多価の基であるが、ここで、アリール中の少なくとも１つの環は、π−芳香族である。非置換アリール基は、典型的に、６〜１８個の炭素原子を含有する。アリール基は、任意選択で１、２、３、４、若しくは５個の置換基により置換してもよく、これらの置換基は、独立に、アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、保護アミノ、又はヘテロアリールである。用語「アリール」は、本明細書に開示のアルコール及び／又はアシルコアから構成される１価又は多価の基をさらに含み、これらの基は、１つ若しくは複数のヒドロキシル及び／又はアシル基に結合した、少なくとも１つの任意選択で置換された芳香環を含有し、この場合、少なくとも１つのヒドロキシル基が１価で置換されている。一部の置換されたアリール基の場合、１つ又は複数の置換基を、各々の置換基のタイプについて記載される通り、非置換置換基でさらに置換してもよい。
用語「アリレン」は、本明細書で使用されるとき、アリール基である２価の基であり、この場合、１個の水素原子が１価で置換されている。アリレンは、アリールについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換してもよい。アリレンの非限定的な例として、フェニレン（例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、及び１，４−フェニレン）がある。
用語「アゾ結合」は、本明細書で使用されるとき、１つのアミンコア内のアミノ窒素原子と別のアミンコア内のアミノ窒素原子との間の共有二重結合を指す。
用語「胆汁酸」は、本明細書で使用されるとき、式：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
Ｒ２及びＲ３の各々は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、−ＯＲＡ、又はアルキル（例えば、エチル）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、−ＲＢ、−ＮＨ−ＣＨ（ＲＣ）−ＣＯ−ＲＤ、又はアミノスルホン酸であり；
各ＲＡは、存在すれば、独立に、アシルに対する結合であり；
ＲＢは、存在すれば、アルコールコア又はアミンコアに対する結合であり；
ＲＣは、存在すれば、タンパク質構成アミノ酸の側鎖であり；
ＲＤは、存在すれば、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合である）
の化合物を表す。
一部の実施形態では、胆汁酸は、式：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
Ｒ２及びＲ３の各々は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又は−ＯＲＡであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、−ＲＢ、−ＮＨ−ＣＨ（ＲＣ）−ＣＯ−ＲＤ、又はアミノスルホン酸であり；
各ＲＡは、存在すれば、独立に、アシルに対する結合であり；
ＲＢは、存在すれば、アルコールコア又はアミンコアに対する結合であり；
ＲＣは、存在すれば、タンパク質構成アミノ酸の側鎖であり；
ＲＤは、存在すれば、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合である）
の化合物である。
マルチバイオティック剤中に胆汁酸が存在する場合、胆汁酸は、アシルに対する少なくとも１つの結合、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する少なくとも１つの結合を含む。
胆汁酸の非限定的な例を、以下に挙げる：
Figure 2020522514
Figure 2020522514
用語「生分解性結合」は、本明細書で使用されるとき、酵素により切断可能である共有結合を表す。一部の実施形態では、結合は、例えば、規定のｐＨレベル、３７℃で少なくとも６時間の結合の半減期により測定される場合、ｐＨ２．０〜８．０の範囲で安定している。生分解性結合の非限定的な例として、エステル結合、アミド結合、ジアゾ結合、カルバミン酸リンカー、炭酸リンカー、及びグリコシド結合が挙げられる。
用語「カプシノイド」は、本明細書で使用されるとき、構造：
Figure 2020522514
（式中、
ｎは、４〜６の整数であり；
ｍは、０又は１であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合である）
の化合物を指す。
マルチバイオティック剤中にカプシノイドが存在する場合、ＲＡは、アシルに対する結合である。
カプシノイドの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2020522514
用語「カルバミン酸リンカー」は、本明細書で使用されるとき、基Ｒ１−（ＣＯ）−Ｒ２（Ｒ１は、１アルコールコア内のアルコール又はフェノール酸素原子に対する結合であり、Ｒ２は、１アミンコア内のアミノ窒素原子に対する結合である）を指す。
用語「炭水化物」は、本明細書で使用されるとき、当技術分野で公知の単糖又はグルコシノレートを指す。単糖は、例えば、アルドース（例えば、アルドペントース、アルドヘキソース、デオキシ−アルドペントース、デオキシ−アルドヘキソース）又はケトース（例えば、ケトペントース、ケトヘキソース、デオキシ−ケトペントース、又はデオキシ−ケトヘキソース）であってもよい。単糖は、例えば、ペントース又はヘキソースであってもよい。炭水化物の非限定的な例として、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、及びラムノースが挙げられる。本明細書に開示されるマルチバイオティック剤は、炭水化物オリゴマー、例えば、トレハロース、ラクツロース、ヒアルロン酸、又はアラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、若しくはラムノースのオリゴマー、又はこれらの組合せを含み得る。
用語「炭酸リンカー」は、本明細書で使用されるとき、基Ｒ１−（ＣＯ）−Ｒ２（Ｒ１は、１アルコールコア内のアルコール又はフェノール酸素原子に対する結合であり、Ｒ２は、別のアルコールコア内のアルコール又はフェノール酸素原子に対する結合である）を指す。
用語「カルボニル」は、本明細書で使用されるとき、２価の基：−（ＣＯ）−を指す。
用語「カルボン酸」は、本明細書で使用されるとき、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸、又はその不飽和類似体、又はその置換類似体、又は本明細書に記載されるアシルのカルボン酸である。カルボン酸は、任意選択で、置換基により１、２、３、又は４回置換してもよく、その各々は、独立に、オキソ、ヒドロキシル、トリアルキルアンモニウム、フェニル、又は−ＮＨ２である。非置換カルボン酸は、１〜２６の炭素数を有する。カルボン酸は、脂肪族又は芳香族であってよい。非置換脂肪族カルボン酸は、１〜２６の炭素数を有し、且つ、脂肪族炭化水素残基だけを含む。非置換芳香族カルボン酸は、７〜２６の炭素数を有し、且つ、少なくとも１つの炭素環を含む。カルボン酸は、本明細書に記載されるような脂肪酸であってもよい。
用語「カロテノイド」は、本明細書で使用されるとき、構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2020522514
であり；
Ｒ２は、
Figure 2020522514
であり；
各ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合である）
の化合物を指す。
マルチバイオティック剤中にカロテノイドが存在する場合、カロテノイドは、アシルに対する少なくとも１つの結合を含む。
カロテノイドの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2020522514
用語「カテキンポリフェノール」は、本明細書で使用されるとき、任意選択で置換された安息香酸塩により任意選択で置換されたフェニルクロマンコア（例えば、カテキン、ガロカテキン、又はエピガロカテキン）を有する化合物を指す。カテキンポリフェノールは、式：
Figure 2020522514
（式中、
ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
Ｒ１は、−ＯＲＡ又は
Figure 2020522514
であり；
一方のＲ２はＨであり、他方のＲ２は、
Figure 2020522514
であり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＯＲＡである）
の化合物であってもよい。
カテキンポリフェノールが、マルチバイオティック剤中に存在する場合、カテキンポリフェノールは、アシルに対する少なくとも１つの結合を含む。
或いは、カテキンポリフェノールは、式：
Figure 2020522514
（式中、
Figure 2020522514
は、単一炭素−炭素結合又は二重炭素−炭素結合であり；
Ｑは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１及び各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、又は硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈ又は−ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立に、アシルに対する結合、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、又は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、リン酸塩、及び硫酸塩からなる群から独立に選択される１、２、３、若しくは４つの置換基により任意選択で置換されたベンゾイルであり；
ｎ及びｍの各々は、独立に１、２、３、又は４である）
の化合物であってもよい。
マルチバイオティック剤中にカテキンポリフェノールが存在する場合、少なくとも１つのＲＡは、アシルに対する結合である。カテキンポリフェノールの非限定的な例として、没食子酸エピガロカテキンがある。用語「併用療法」又は「組み合わせて投与される」は、本明細書で使用されるとき、特定の疾患又は状態のための規定の治療レジメンの一環として、２種（若しくは２種以上）の異なる薬剤又は治療を対象に投与することを意味する。治療レジメンによって、対象に対する個別の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び定期性を定める。一部の実施形態では、２種以上の薬剤の送達は、同時又は同時並行であり、薬剤は、共製剤化してもよい。他の実施形態では、２種以上の薬剤を共製剤化せずに、処方されたレジメンの一環として連続的に投与する。一部の実施形態では、組み合わせた２種以上の薬剤又は治療は、症状、又は障害に関連する他のパラメータの減少が、一方の薬剤又は治療が単独で、若しくは他方の非存在下で送達される場合に観察され得るものを上回るようなものである。２種の治療の効果は、部分的に相加的、全く相加的、又は相加的より大きい（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の連続的な投与又はほぼ同時の投与は、限定はされないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収をはじめとする、任意の適切な経路によって実施することができる。治療薬は、同じ又は異なる経路によって投与することができる。例えば、第１の併用治療薬を静脈内注射により投与し、第２の併用治療薬を経口投与してもよい。
用語「クルクミノイド」は、本明細書で使用されるとき、構造：
Figure 2020522514
（式中、
ａ及びｂの各々は、独立に、単一又は二重結合であり；
Ｘ１及びＸ２の各々は、それぞれが結合される炭素原子と一緒に、独立に、カルボニル又は−（ＣＨ（ＯＲＡ））−であり；
各ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ又はＯＭｅである）
の化合物を指す。
クルクミノイドがマルチバイオティック剤中に存在する場合、クルクミノイドは、アシルに対する少なくとも１つの結合を含む。
クルクミノイドの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
用語「エラグ酸」及び「エラグ酸類似体」は、本明細書で使用されるとき、集合的に、構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ又は−ＯＲＡであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ若しくは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ａは、−ＯＨ若しくはＲＢであるか、又はＲ１ＡとＲ５Ａが結合して、−Ｏ−を形成し；
Ｒ１Ｂは、Ｈ若しくは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ｂは、−ＯＨ若しくはＲＢであるか、又はＲ１ＢとＲ５Ｂが結合して、−Ｏ−を形成し；
各ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
各ＲＢは、独立に、アルコールコア又はアミンコアに対する結合である）
の化合物を指す。
エラグ酸又はその類似体がマルチバイオティック剤中に存在する場合、エラグ酸又はその類似体は、アルコールコア、アミンコア、又はアシルに対する少なくとも１つの結合を含む。
用語「エラグ酸類似体」は、エラグ酸ではない上記の構造の化合物を指す。
用語「エラグ酸」は、以下の２つの化合物：
Figure 2020522514
、又はマルチバイオティック剤の構造内のこれらの化合物
を指す。
エラグ酸類似体の非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
用語「エステル結合」は、本明細書で使用されるとき、マルチバイオティック剤中のアルコール又はフェノール酸素原子とアシルのカルボニル基との間の共有結合を指す。
用語「脂肪酸」は、本明細書で使用されるとき、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸、若しくはそれらの不飽和類似体、又はフェニルで置換された、若しくはメトキシカルボニルで置換されたそれらの類似体を指す。短鎖脂肪酸は１〜６個の炭素原子を含有し、中鎖脂肪酸は、７〜１３個の炭素原子を含有し、長鎖脂肪酸は、１４〜２２個の炭素原子を含有し、超長鎖脂肪酸は、２３〜２６個の炭素原子を含有する。脂肪酸は、飽和又は不飽和であってよい。不飽和脂肪酸は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素−炭素二重結合を含む。好ましくは、不飽和脂肪酸中の炭素−炭素二重結合は、Ｚ立体化学を有する。一部の実施形態では、脂肪酸アシルは、以下の構造：
Figure 2020522514
の基である。
用語「フラボノイド」は、本明細書で使用されるとき、カテキンの構造を含まない当技術分野で公知のフラボノイド及びイソフラボノイド（例えば、フラバン、フラボン、フラバノン、フラボノール、フラバノノール、イソフラバノン、イソフラボン、及び／又はイソフラボノール）を指す。フラボノイドは、構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｘ＝Ｏ、又はＸは、結合される炭素原子と一緒に、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ又は−ＯＲＡであり；
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ若しくは
Figure 2020522514
であるか、又はＲ２とＲ３は結合して、二重結合を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、又は
Figure 2020522514
であり；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立に、Ｈ又は−ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合である）
を有し得るが、但し、フラボノイドは、カテキンではない。
フラボノイドがマルチバイオティック剤中に存在する場合、フラボノイドは、アシルに対する少なくとも１つの結合を含む。
フラボノイドの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
用語「グリコシド結合」は、本明細書で使用されるとき、炭水化物又はそのオリゴマーのアノマー炭素と、炭水化物又はそのオリゴマーではない別のアルコールコアの酸素原子との間の共有結合を指す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１個の環状炭素原子が、ヘテロ原子で置換されたアリール基であり、ヘテロ原子は、酸素、窒素、又はイオウである。ヘテロアリールは、典型的に、１〜１７個の炭素原子と、１〜６個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、独立に、酸素、窒素、又はイオウである。ヘテロアリールの非限定的な例として、インドール、イミダゾリル、及びピリジルが挙げられる。
用語「インビボで加水分解性の」は、本明細書で使用されるとき、ヒトの生理的条件下で切断可能な共有結合を指す。或いは、用語「インビボで加水分解性の」は、炭酸リンカー又はカルバミン酸リンカーを指す。生理的条件は、以下：ヒトの所与の部位で認められるｐＨレベル、及び一部の実施形態では、酵素（内在性、又はバイオーム（ｂｉｏｍｅ）に存在する細菌により産生される酵素のいずれか）の存在を含む。結合は、生理的コンパートメント内の典型的な滞留時間内で、化合物の少なくとも２５％が結合にて切断されるとき、切断可能である。結合にて切断された化合物のパーセンテージの測定は、生理的コンパートメントでの媒質をシミュレートする組成物中での化合物（例えば、小腸媒質をシミュレートする場合、人工腸液、又は大腸媒質をシミュレートする場合には、嫌気条件下での健常なヒト糞便）のインキュベーション後に、当技術分野で公知の方法（例えば、液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法）を用いて実施することができる。結合は、生理的コンパートメント内の典型的な滞留時間内で、化合物の２５％未満が結合にて切断されるとき、生理的コンパートメント内で安定している。胃腸管について典型的な滞留時間は、胃の場合０．５〜２時間、小腸の場合、３〜５時間、大腸の場合、５〜４８時間である。
用語「β−ヒドロキシアルカノエート」は、本明細書で使用されるとき、ヒドロキシル基によりβ−位置で置換されたＣ３〜１２脂肪族カルボン酸残基である。β−ヒドロキシアルカノエートの非限定的な例として、β−ヒドロキシブチレートがある。
用語「β−ヒドロキシカルボキシレート」は、本明細書で使用されるとき、任意選択で置換されたβ−ヒドロキシアルカノエートである。β−ヒドロキシカルボキシレートは、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１は、Ｈ又は−Ｎ＋Ｍｅ３であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
ＲＢは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合である）
の化合物であってもよい。
β−ヒドロキシカルボキシレートがマルチバイオティック剤中に存在する場合、β−ヒドロキシカルボキシレートは、アシル又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する少なくとも１つの結合を含む。
β−ヒドロキシカルボキシレートの非限定的な例としては、β−ヒドロキシブチレート及びカルニチンが挙げられる。
用語「ヒドロキシケイ皮酸エステル」は、本明細書で使用されるとき、構造：
Figure 2020522514
（式中、
各ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
ＲＢは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合である）
の化合物を表す。
ヒドロキシケイ皮酸エステルがマルチバイオティック剤中に存在する場合、ヒドロキシケイ皮酸エステルは、アシル又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する少なくとも１つの結合を含む。
ヒドロキシケイ皮酸エステルの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
用語「増加する」及び「減少する」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、対照標準と比較して、測定基準の多い又は少ない量、機能、若しくは活性をもたらす調節を指す。例えば、本明細書に記載のマルチバイオティック剤の投与後に、本明細書に記載の炎症のマーカの量を、投与前のマーカの量と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上、対象において増加又は減少させ得る。一般的に、測定基準は、投与後に、投与によって記載の効果がもたらされた時点で、例えば、治療レジメンの開始から少なくとも１週間、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月後に測定される。
用語「イノシトール」は、本明細書で使用されるとき、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン、その鏡像体、そのジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はその部分的アルキル化類似体（例えば、１、２、３、４、若しくは５つのＣ１〜６アルキル基でアルキル化されたイノシトール）を指す。イノシトールの非限定的な例として、ミオ−イノシトール、シロ−イノシトール、ムコ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、Ｌ−カイロ−イノシトール、ネオ−イノシトール、アロ−イノシトール、エピ−イノシトール、又はシス−イノシトールが挙げられる。一部の実施形態では、イノシトールは、Ｄ−カイロ−イノシトールである。
用語「ケトン体」は、本明細書で使用されるとき、β−ヒドロキシ酪酸又はアセト酢酸を指す。
用語「リグナン」は、本明細書で使用されるとき、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｘ＝Ｏ、又はＸであり、それが結合される炭素原子と一緒に、−ＣＨ２−となり；
（ｉ）Ｒ１は、独立に、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合であり；Ｒ２は、独立に、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又は−ＯＲＡであり、Ｒ３及びＲ４の各々はＨであるか、或いは、
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が結合して、−Ｏ−を形成し、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ又は−ＯＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１とＲ４が結合して、−Ｏ−を形成し、Ｒ２とＲ３が結合して、−Ｏ−を形成し；
（ｉｖ）Ｒ１とＲ４が結合して、−Ｏ−を形成し、Ｒ２は−ＯＲＡであり、Ｒ３はＨであり；
（ｖ）Ｒ１は−ＯＲＡであり、Ｒ２とＲ３が結合して、−Ｏ−を形成し、Ｒ４はＨであり；
各ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
各ＲＢは、独立に、Ｈ又は−ＯＲＣであり、ここで、ＲＣはＨであり、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合である）
の化合物を指す。
リグナンがマルチバイオティック剤中に存在する場合、リグナンは、アシルに対する少なくとも１つの結合又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する少なくとも１つの結合を含む。
用語「長鎖アルコール」は、本明細書で使用されるとき、炭素数２４〜３６（例えば、２４〜３４）を有する脂肪族アルコール又はそうしたアルコールの混合物を指す。好ましくは、長鎖アルコールは、直鎖アルコールである。また、好ましくは、長鎖アルコールは、モノヒドロキシアルコールである。長鎖アルコールの非限定的な例として、ポリコサノールが挙げられる。
用語「心臓血管障害のマーカ」は、本明細書で使用されるとき、心臓血管疾患の存在、非存在、又はリスクの観察可能な指標を指す。心臓血管障害のマーカは、当技術分野で公知である。心臓血管障害のマーカの非限定的な例として、コレステロール、トリグリセリド、脂質、リポタンパク質ａ（ＬＰａ）、アポリポタンパク質Ｃ３（Ａｐｏ−Ｃ３）、及び血圧測定値のレベルが挙げられる。
用語「糖尿病のマーカ」は、本明細書で使用されるとき、糖尿病の存在、非存在、又はリスクの観察可能な指標を指す。糖尿病のマーカの非限定的な例として、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、血糖、及びヘモグロビンＡ１ｃのレベルが挙げられる。血糖値は、空腹時血糖値又は食後血糖値であってよい。
用語「炎症性腸疾患のマーカ」は、本明細書で使用されるとき、炎症性腸疾患の存在、非存在、又はリスクの観察可能な指標を指す。炎症性腸疾患のマーカの非限定的な例として、腸運動性、Ｔｒｅｇ分化、粘液分泌、腹痛、胃腸炎症、胃腸透過性、胃腸出血、及び排便の頻度が挙げられる。
用語「肥満のマーカ」は、本明細書で使用されるとき、肥満の存在、非存在、又はリスクの観察可能な指標を指す。肥満のマーカの非限定的な例は、総脂肪率（％）、細胞脂肪、体重増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪の比である。
用語「メトキシカルボニル」は、本明細書で使用されるとき、式−ＣＯＯＭｅの基を表す。
用語「４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル」は、本明細書で使用されるとき、式：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である）
の１価の基を指す。
用語「調節する」は、本明細書で使用されるとき、マーカを測定するための当技術分野で公知の技術及び方法を用いて測定される通り、対象のマーカのレベルの観測可能な変化を指す。対象のマーカレベルの調節により、投与前又は対照群と比較して、少なくとも１％（例えば、投与前又は対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは少なくとも９８％以上；例えば、投与前又は対照群と比較して、最大１００％）の変化がもたらされ得る。一部の実施形態では、調節は、対象のマーカのレベルの増加である。対象のマーカレベルの増加により、投与前又は対照群と比較して、少なくとも１％（例えば、投与前又は対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは少なくとも９８％以上；例えば、投与前又は対照群と比較して、最大１００％）の増加がもたらされ得る。他の実施形態では、調節は、対象のマーカのレベルの減少である。対象のマーカレベルの減少により、投与前又は対照群と比較して、少なくとも１％（例えば、投与前又は対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは少なくとも９８％以上；例えば、投与前又は対照群と比較して、最大１００％）の減少がもたらされ得る。本明細書に記載の組成物を投与するステップの後、対象においてパラメータが増加又は減少（若しくは低減）する実施形態では、増加又は減少は、投与後様々な時間内（例えば、６時間、２４時間、３日間、１週間以上）以内に起こり得る、及び／又は検出可能となり得ると共に、１回又は複数回の投与後（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上の投与後、例えば、対象のための投薬レジメンの一環として）起こり得る、及び／又は検出可能となり得る。
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるとき、２価の基＝Ｏを表す。
用語「フェノールフィトケミカル」は、本明細書で使用されるとき、当技術分野で公知の非カテキンフェノールフィトケミカルである。フェノールフィトケミカルの非限定的な例として、エラグ酸、エラグ酸類似体、ビタミンＥ、及びフェナルキルが挙げられる。
用語「五環トリテルペノイド」は、本明細書で使用されるとき、当技術分野で認識されるクラスの五環トリテルペノイドを指す。五環トリテルペノイドは、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｈ又はメチルであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
ＲＢは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合である）
の化合物であってよいが、但し、五環トリテルペノイドがマルチバイオティック剤中に存在する場合、五環トリテルペノイドは、アシルに対する結合又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合を含む。
五環トリテルペノイドの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」又は「医薬調剤」は、疾患の緩和、治療、又は予防における薬理学的活性若しくは他の直接作用を有する組成物若しくは調剤、及び／又はその完成剤形若しくは製剤であり、これは、ヒトへの使用に適しており、且つ適用される。本明細書で使用されるとき、「実質的に活性化された」とは、本明細書に記載のマルチバイオティック剤調製物が、対象の身体内の標的部位で、少なくとも２つの構成部分に少なくとも５０％切断される（例えば、標的部位に存在する酵素作用により、例えば、標的部位の微生物叢によって産生された酵素により、少なくとも５０％加水分解される）ことを意味する。実質的に活性化されたマルチバイオティック剤は対象の身体内の標的部位で、少なくとも２つの構成部分に少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、１００％切断され得る。活性になる能力は、微生物叢、その成分及び／又はヒトの酵素の存在下、成分に変換されながら、様々なｐＨ下で化学的に安定していることとして定義される。
用語「フェナルキル」は、本明細書で使用されるとき、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、又は−ＯＲＡであり；
Ｒ２は、−ＯＲＡ、−ＣＯ−ＲＢ、
Figure 2020522514
であり；
Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈであるか、又はＲ３とＲ４は結合して、二重結合を形成し；
各ＲＡは、独立に、Ｈ、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
ＲＢは、存在すれば、ＯＨ、−Ｏ−（Ｏ−保護基）、又はアルコールコア若しくはアミンコアに対する結合である）
の化合物を指す。
フェナルキルがマルチバイオティック剤中に存在する場合、フェナルキルは、アルコールコア、アミンコア、又はアシルに対する少なくとも１つの結合を含む。
フェナルキルの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
用語「フェノール酸素原子」は、本明細書で使用されるとき、π芳香環内のｓｐ２ハイブリダイズ炭素原子に結合した酸素原子を指す。
用語「ポリアミン」は、本明細書で使用されるとき、構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−又はシクロアルキレン（例えば、シクロヘキサン−ジイル）であり；
各Ｒ１Ａは、独立に、Ｈ、若しくはアシルに対する結合であるか、又は両方のＲ１Ａが結合して、アルキレン（例えば、Ｃ２アルキレン）を形成し；
各Ｒ１Ｂは、独立に、Ｈ又はアシルに対する結合であり；
Ｒ１Ｃは、Ｈ、又はアシルに対する結合であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、又はアシルに対する結合であり；
ＲＡは、Ｈ又は−ＣＯ−ＲＢであり、ここで、ＲＢは、アルコールコア若しくはアミンコアに対する結合であり；
ｎ及びｐの各々は、独立に、２〜６の整数であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
各ｋ及びｑは、独立に０又は１である）
の化合物を表す。
一部の実施形態では、ポリアミンは、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ又はアシルに対する結合であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、又はアシルに対する結合であり；
ＲＡは、Ｈ又は−ＣＯ−ＲＢであり、ここで、ＲＢは、アルコールコア若しくはアミンコアに対する結合であり；
ｎ及びｐの各々は、独立に、２〜６の整数であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
各ｋ及びｑは、独立に０又は１である）
の化合物である。
ポリアミンがマルチバイオティック剤中に存在する場合、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つが、アシルに対する結合であるか、又はＲＢが、アルコールコア若しくはアミンコアに対する結合である。
ポリアミンの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
用語「マルチバイオティック剤」は、本明細書で使用されるとき、生分解性結合を介して結合される２種以上の薬剤を含む化合物を表す。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤は、ポリバイオティクスと呼ばれることもある。
用語「プレケトン体」は、本明細書で使用されるとき、ケトン体の−ＣＯＯＨが、−ＣＨ２ＯＨで置換された化合物を表す。用語「プレケトン体」は、本明細書で使用されるとき、（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−（アルキレン）ｎ−ＣＯ−ＲＡ（式中、ｎは０又は１であり、ＲＡは、プレケトン体がマルチバイオティック剤の一部ではない場合、−ＯＨであるか、又は、プレケトン体がマルチバイオティック剤の一部である（例えば、プレケトン体アシルとして）場合には、１価である）も表す。プレケトン体の非限定的な例として、ブタン−１，３−ジオール、４−ヒドロキシブタン−２−オン、並びに以下の化合物：
Figure 2020522514
が挙げられる。
用語「保護基」は、本明細書で使用されるとき、官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ又はカルボニル）が化学合成中に１つ又は複数の望ましくない反応に参加するのを防ぐことを目的とする基を表す。用語「Ｏ−保護基」は、本明細書で使用されるとき、酸素含有（例えば、フェノール、ヒドロキシル又はカルボニル）基が化学合成中に１つ又は複数の望ましくない反応に参加するのを防ぐことを目的とする基を表す。用語「Ｎ−保護基」は、本明細書で使用されるとき、窒素含有（例えば、アミノ又はヒドラジン）基が化学合成中に１つ又は複数の望ましくない反応に参加するのを防ぐことを目的とする基を表す。一般的に使用されるＯ−及びＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＯ−及びＮ−保護基として、アルカノイル、アリールオイル、又はカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、４，４’−ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４−イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルマミジノ、及び４−ニトロベンゾイルが挙げられる。
カルボニル含有基を保護する例示的なＯ−保護基として、限定されないが、アセタール、アシラール（ａｃｙｌａｌ）、１，３−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及び１，３−ジチオランが挙げられる。
他のＯ−保護基として、限定されないが、以下のものが挙げられる：置換アルキル、アリール、及びアリールアルキルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２，−トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２−トリメチルシリルエチル；ｔ−ブチルエーテル；ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ−ブチルジメチルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；及びジフェニルメチルシリル）；炭酸塩（例えば、メチル、メトキシメチル、９−フルオロメチル；エチル；２，２，２−トリクロロエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４−ジメトキシベンジル；及びニトロベンジル）。
他のＮ−保護基として、限定されないが、以下のものが挙げられる：アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどといった保護又は非保護Ｄ，Ｌ若しくはＤ，Ｌ−アミノ酸などの不斉補助剤；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドロキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマニルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバミン酸塩形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、並びにトリメチルシリルなどのシリル基。
用語「スチルベノイド」は、本明細書で使用されるとき、ヒドロキシル化又はアルコキシル化スチルベンを指す。スチルベノイドは、構造：
Figure 2020522514
（式中、
各Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、メチル、Ｏ−保護基、又はアシルに対する結合であり；
各Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、又は−ＯＲＡであり、ここで、各ＲＡは、独立に、Ｈ、メチル、又はアシルに対する結合である）
を有し得る。
スチルベノイドがマルチバイオティック剤中に存在する場合、Ｒ１、Ｒ２、及びＲＡの少なくとも１つは、アシルに対する結合である。
スチルベノイドの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
スチルベノイド多量体は、当技術分野で公知であり、ビニフェリン、例えば、α−ビニフェリン、β−ビニフェリン、γ−ビニフェリン、δ−ビニフェリン、及びε−ビニフェリンが挙げられる。
用語「実質的に安定な」は、本明細書で使用されるとき、生理的コンパートメントの条件に曝露された場合、少なくとも４時間（例えば、少なくとも６時間、８時間、１２時間、又は２４時間）で、２５％未満（例えば、２０％未満、１５％未満、又は１０％未満）の分解を被るマルチバイオティック剤を指す。例えば、人工胃液アッセイ、人工腸液アッセイ、又は糞便安定性アッセイのように、生理的コンパートメント（例えば、胃、腸上部、又は結腸）の条件をインビトロでモデル化することができる。
用語「糖酸」は、本明細書で使用されるとき、その一端又は両端位置が、カルボン酸に酸化されている直鎖状の単糖を指す。糖酸には４つのクラス：アルドン酸、ウルソン酸、ウロン酸、及びアルダル酸がある。４つの糖酸クラスのいずれを本発明のマルチバイオティック剤に使用してもよい。糖酸の非限定的な例として、グルコン酸がある。
用語「糖アルコール」は、本明細書で使用されるとき、炭素数４〜８の環状又は非環状の飽和炭化水素を指し、その各炭素原子は、唯一のヒドロキシルで置換されている。糖アルコールが非環状である場合、炭化水素骨格は直鎖状である。糖アルコールの非限定的な例として、エリスリトール、ソルビトール、及びイノシトールが挙げられる。
「治療（療法）」及び「治療すること」は、本明細書で使用されるとき、疾患、病的状態、又は障害を改善、緩和、安定化、予防、又は治癒することを目的とする、対象の医療管理を指す。この用語は、積極的治療（疾患、病的状態、又は障害の改善に向けた治療）、原因療法（関連疾患、病的状態、又は障害の原因に向けた治療）、緩和療法（症状の軽減のために設計される治療）、予防療法（関連疾患、病的状態、又は障害の発生の最小化、又は部分的若しくは完全な阻害に向けた治療）；並びに支持療法（別の療法を補助するために使用される治療）を含む。
用語「トリアルキルアンモニウム」は、本明細書で使用されるとき、式−ＮＲ３（各Ｒは、独立に、１〜６個の炭素原子を含む１価の飽和炭水化物基である）の基である。一部の実施形態では、トリアルキルアンモニウムは、トリメチルアンモニウムである。
用語「ビタミン」は、本明細書で使用されるとき、当技術分野で公知のビタミン、プロビタミン、ビタミン代謝物、及びビタミン類似体を指す。ビタミンの非限定的な例として、ビタミンＡ、ビタミンＢ５、ビタミンＥ、ピリドキシン、葉酸、及びプララトレキセートが挙げられる。
用語「ビタミンＡ」は、本明細書で使用されるとき、レチノイン酸（例えば、トレチノイン）、イソトレチノイン、又はアリトレチノインを指す。
用語「ビタミンＢ５」は、本明細書で使用されるとき、−ＣＯＯＨが、−ＣＨ２ＯＨ（パントテノール）又は−ＣＯＮＨ２（パントテンアミド）で置換されたパントテン酸又はその誘導体を指す。
用語「ビタミンＥ」は、本明細書で使用されるとき、トコフェロール及びトコトリエノールを指す。ビタミンＥは、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2020522514
であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ又はＭｅであり；
ＲＡは、Ｈ、又はアシルに対する結合である）
の化合物であってもよい。
ビタミンＥがマルチバイオティック剤中に存在する場合、ＲＡは、アシルに対する結合である。
本明細書に記載されるマルチバイオティック剤は、別に注記されない限り、同位体濃縮化合物（例えば、重水素化化合物）、互変異性体、並びに全ての立体異性体及び配座異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体など）、さらにはそれらのラセミ体及び様々な割合の鏡像体若しくはジアステレオマーの混合物、又は上記形態のいずれかの混合物並びに塩（例えば、薬学的に許容される塩）を包含する。
マルチバイオティック剤の微生物叢媒介加水分解を示すスキームである。
本発明は、生分解性共有結合（例えば、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカー）を介して互いに連結された２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤に関する。本発明のマルチバイオティック剤中の部分は、例えば、アルコールコア、アシル、又はアミンコア（例えば、メサラミン）であってもよい。理論に拘束されるわけではないが、本発明のマルチバイオティック剤は、哺乳動物宿主の微生物叢と共同で、又はそれに代わり作用して、例えば、宿主の免疫系、神経内分泌視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系、自律（迷走神経）神経系、及び腸管神経系（ＥＮＳ）の１つ又は複数を調節すると考えられる。一部の実施形態では、本発明のマルチバイオティック剤は、例えば、宿主微生物叢の１成分によって産生される酵素の作用により、例えば、マルチバイオティック剤の送達の標的部位での宿主微生物叢の１成分により産生される１種又は複数種（例えば、２種、３種、若しくは４種）の酵素の作用により、所望の作用の部位で実質的に切断される。
マルチバイオティック剤は、インビボ加水分解性結合（例えば、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカー）を介して連結された２種以上の薬剤を含む化合物である。エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーは、対象の身体の標的部位に存在する酵素の結合切断活性（例えば、標的送達部位に存在する内在性酵素又は標的送達部位に存在する微生物により産生される酵素の酵素活性）によりインビボで加水分解可能であり得る。標的送達部位は、胃腸（ＧＩ）管（例えば、胃、小腸、若しくは大腸）内の皮膚又はコンパートメントであってよい。少なくとも１つのインビボ加水分解性結合を有するマルチバイオティック剤は、１つ又は複数の生理的コンパートメント、例えば、標的送達部位（例えば、消化管コンパートメント（例えば、胃、小腸、若しくは大腸）以外の１つ又は複数のコンパートメント内で、安定であり得る。インビボ加水分解性結合は、典型的な滞留時間内に、少なくとも１つの生理的コンパートメント内で切断可能である。典型的な消化管の滞留時間は、胃の場合、０．５〜２時間、小腸の場合、３〜５時間、大腸の場合には５〜４８時間である（Ｍａｕｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，１０：ｅ０１２９０７６，２０１５を参照）。一部の実施形態では、インビボ加水分解性結合は、１．０〜９．０（例えば、２．０〜８．０、１．０〜５．０、１．０〜４．０、２．０〜４．０、４．０〜８．０、又は５．０〜８．０）のｐＨ範囲内で安定しており；これらのｐＨ範囲は、消化管内に見出され得る。一部の実施形態では、マルチバイオティック剤の１０％未満（例えば、１５％未満、２０％未満、又は２５％未満）が、インビボで、例えば、消化管領域（例えば、胃、小腸、又は大腸）の１つ若しくは複数において、切断（例えば、エステル結合、アミド結合、グリコシド結合、アゾ結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーにて）を被る。別の実施形態では、マルチバイオティック剤の少なくとも１０％（例えば、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、若しくは少なくとも９０％）、又はマルチバイオティック剤の実質的に全部が、インビボで、例えば、消化管領域（例えば、胃、小腸、若しくは大腸）の１つ若しくは複数において、切断（例えば、エステル結合、アミド結合、グリコシド結合、アゾ結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーにて）を被る。従って、消化管コンパートメントをターゲティングする安定なマルチバイオティック剤は、標的部位で滞留時間内に切断を被り得る（例えば、マルチバイオティック剤の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、若しくは少なくとも９０％、又はマルチバイオティック剤の実質的に全部が切断を被る）。
本発明のマルチバイオティック剤は、インビボ加水分解性結合を介して互いに結合された１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、若しくは６つ）のアルコールコア、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、若しくは６つ）のアミンコア、及び／又は１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２など、又はアミノ窒素及び／若しくはアルコール酸素及び／若しくはフェノール酸素を過アシル化するのに必要なだけの数）のアシルを含み、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、及びカルバミン酸リンカーである。特定のマルチバイオティック剤は、インビボで加水分解可能な１つ若しくは複数のエステル結合及び／又はアミド結合を介して１つ又は複数のアシルに結合した１つ若しくは複数のアルコールコア及び／又はアミンコアを含む。一部のマルチバイオティック剤では、構成要素は異なっていてもよい。例えば、一部のマルチバイオティック剤では、少なくとも３つの異なる構成要素（例えば、３つの異なるアルコールコアタイプ又は１つのアルコールコアタイプと２つの異なるアシルタイプなど）が存在してもよい。当業者は、マルチバイオティック剤において、アルコールコアの酸素原子がアシル炭素原子に結合している場合、この結合がエステル結合と呼ばれることを認識されよう。当業者はまた、マルチバイオティック剤において、アミンコアのアミノ窒素原子がアシル炭素原子に結合している場合、この結合がアミド結合と呼ばれることも認識されよう。これに加え、又は代わり、マルチバイオティック剤において、２つのアルコールコアが、炭酸リンカー又はグリコシド結合を介して互いに連結されてもよいし（アルコールコアの一方が、炭水化物又はそのオリゴマーである場合）、アルコールコアとアミンコアが、カルバミン酸リンカーを介して互いに連結されてもよい。これに加え、又は代わり、本発明のマルチバイオティック剤は、アゾ結合を介して結合されたアミンコアを含んでもよい。アゾ結合は、第１アミンコアのアミノ窒素原子と第２アミンコアのアミノ窒素原子との間に形成される窒素−窒素二重結合である。
本発明のマルチバイオティック剤に含まれる部分は、他の部分に対する連結性にとって有用な複数の官能基を有してもよい。こうした部分は、マルチバイオティック剤に存在する場合、構造及び文脈に応じて、アルコールコア、アミンコア、又はアシルと呼ばれ得る。例えば、メサラミンの構造は、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−ＣＯＯＨを含む。アミド結合又はカルバミン酸リンカーを介して残りのマルチバイオティック剤分子に結合させるために−ＮＨ２が使用される場合、メサラミンは、アミンコアと呼ぶことができる。これに加え、又は代わり、エステル結合、グリコシド結合、又はカルバミン酸リンカーを介して残りのマルチバイオティック剤分子に結合させるために−ＯＨが用いられる場合、メサラミンは、アルコールコアと呼ばれ得る。これに加え、又は代わり、エステル又はアミド結合を介して残りのマルチバイオティック剤分子に結合させるために−ＣＯＯＨが用いられる場合、メサラミンは、アシルと呼ぶことができる。
本発明のマルチバイオティック剤において、アルコールコアは、インビボ加水分解性結合を介して、アシル、別のアルコールコア、及びアミンコアの１つ又は複数と共有結合され；アミンコアは、インビボ加水分解性結合を介して、アシル、アルコールコア、及び別のアミンコアの１つ又は複数と共有結合され；また、アシルは、インビボ加水分解性結合を介して、アルコールコア及びアミンコアの１つ又は複数と共有結合される。アルコールコアが別のアルコールコアに連結される場合、結合は炭酸リンカーであり、又はアルコールコアの１つが炭水化物若しくはそのオリゴマーであれば、結合はグリコシド結合又は炭酸リンカーであり得る。アルコールコアがアミンコアに連結される場合、結合は、アミド結合又はカルバミン酸リンカーである。アルコールコアがアシルに連結される場合、結合はエステル結合である。アミンコアが別のアミンコアに連結される場合、結合はアゾ結合である。アミンコアがアシルに連結される場合、結合はアミド結合である。
アルコールコア
本発明のマルチバイオティック剤は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、若しくは６つ）のアルコールコアを含み得る。一部の実施形態では、各アルコールコアは、独立に胆汁酸、炭水化物又はそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、多糖類、フラボノイド（例えば、非カテキンフラボノイド）、ビタミン、リグナン、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、カプシノイド、β−ヒドロキシアルカノエート、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、メサラミン、五環トリテルペノイド、ヒドロキシケイ皮酸エステル、又はテロメラーゼ活性化剤である。
一部の実施形態では、胆汁酸は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、リトコール酸、ω−ムリコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、又はウルソデオキシコール酸である。一部の実施形態では、炭水化物若しくはそのオリゴマーは、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、リボース、又はグルコシノレート、若しくはそのオリゴマー、又はヒアルロン酸、ラクツロース、又はトレハロースである。一部の実施形態では、フラボノイド（例えば、非カテキンフラボノイド）は、アピゲニン、ナリンゲニン、ゲニステイン、ケルセチン、ルテオリン、ダイゼイン、エクオール、又はヘスペレチンである。一部の実施形態では、ビタミンは、アスコルビン酸、レチノイン酸、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、又はビタミンＥである。いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物は、チラミン、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、３−（インドール−３−イル）−アクリル酸、キヌレニン、５−ヒドロキシトリプタミン、インドール−３−ピルビン酸、３−（インドール−３−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸、又は２−ヒドロキシエチル−３−インドールである。一部の実施形態では、リグナンは、エンテロジオール、エンテロラクトン、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。一部の実施形態では、核酸は、アデノシン、シチジン、グアノシン、５−メチルウリジン、ウリジン、又はこれらのポリマー組合せである。一部の実施形態では、スチルベノイドは、スチルベン、モノヒドロキシスチルベン、ジヒドロキシスチルベン、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。一部の実施形態では、アルコールコアは、カルニチン、コリン、トコフェロール、フェルレート、オレアノレート、アミノベンゾエート、タウリン、チラミン、ウルソール酸、フコキサンチン、没食子酸エピガロカテキン、エフェドリン、アスタキサンチン、ルテイン、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン、クロロゲン酸、レスベラトロール、プテロスチルベン、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、カテキン、アピゲニン、ナリンゲニン、ゲニステイン、ケルセチン、ルテオリン、ポリコサノール、ゼアキサンチン、エラグ酸、エラグ酸類似体（例えば、ウロリチンＭ５、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、若しくはウロリチンＥ）、ヒドロキシチロソール、ビニフェリン（例えば、α−ビニフェリン、β−ビニフェリン、γ−ビニフェリン、δ−ビニフェリン、若しくはε−ビニフェリン）、シクロアストロゲノール、ゴシポール、６−ギンゲロール、６−ショウガオール、β−ヒドロキシブチレート、シチコリン、メサラミン、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、又はアニデュラファンギン）、セコイソラリシレシノール、エンテロジオール、エンテロラクトン、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、７−ヒドロキシエンテロラクトン、コーヒー酸、ｐ−クマリン酸、又はトコトリエノールである。特定の実施形態では、アルコールコアは、抗真菌剤（例えば、ポサコナゾール）である。別の実施形態では、アルコールコアは、アミノアルコール（例えば、フィンゴリモド）である。
いくつかの実施形態では、アルコールコアは、一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）と考えられる。例えば、ＧＲＡＳ指定を有する可能性のある化合物として以下のものが挙げられる：胆汁酸（コール酸、グリココール酸、又はタウロコール酸）、炭水化物及びそのオリゴマー（例えば、アラビノース、キシロース、ラクツロース、フルクトース、ガラクトース、ヒアルロン酸、リボース、トレハロース、又はグルコシノレート）、フラボノイド（例えば、アピゲニン、ナリンゲニン、カテキン、ルテイン、ゲニステイン、ケルセチン、ヘスペレチン、エクオール、ダイゼイン、又はルテオリン）、ビタミン（例えば、アスコルビン酸、レチノイン酸、ビタミンＢ５、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、又はビタミンＥ）、リグナン（例えば、エンテロジオール、エンテロラクトン、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトン）、コリン、β−ヒドロキシカルボキシレート（例えば、カルニチン）、ケトン体（例えば、β−ヒドロキシブチレート）、プレケトン体（例えば、ブタン−１，３−ジオール）、アミノ酸代謝物（例えば、チラミン）、スチルベン又はその多量体（例えば、レスベラトロール、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、４−メトキシレスベラトロール、又はビニフェリン（例えば、α−ビニフェリン、β−ビニフェリン、γ−ビニフェリン、δ−ビニフェリン、若しくはε−ビニフェリン））、フェノールフィトケミカル（例えば、ゴシポール；フェナルキル、例えば、ショウガオール、ギンゲロール、ヒドロキシチロソール、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸；エラグ酸又はその類似体、例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５；又はビタミンＥ、例えば、トコトリエノール）、五環トリテルペノイド（例えば、オレアノレート又はウルソール酸）、カロテノイド（例えば、フコキサンチン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、又はルテイン）、カプシノイド（例えば、カプシエート）、クルクミノイド（例えば、クルクミン）、ヒドロキシケイ皮酸エステル（例えば、クロロゲン酸）、カテキンポリフェノール（例えば、没食子酸エピガロカテキン）、長鎖アルコール（例えば、ポリコサノール）、及びシチコリン。
アシル
本発明のマルチバイオティック剤は、１つ又は複数のアシルを含み得る。いくつかの実施形態では、各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、メサラミンアシル、ポリアミンアシル、又はピコリネートアシルである。別の実施形態では、各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ヒドロキシケイ皮酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、又はピコリネートアシルである。
一部の実施形態では、アミノ酸アシルは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、又はカルグルミン酸のアシルである。いくつかの実施形態では、胆汁酸アシルは、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ω−ムリコール酸、又はオベチコール酸のアシルである。特定の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉草酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、ノナン酸塩、デカン酸塩、ドデカン酸塩、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ドコサン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、プニシック酸、アラキドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸塩、ドコサペンタン酸塩（ｄｏｃｏｓｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）、コハク酸、リノール酸、α−リノレン酸、アゼライン酸、又は式：
Figure 2020522514
の基のアシルである。一部の実施形態では、アシルは、チオ硫酸塩、β−ヒドロキシブチレート、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル若しくはそのオリゴマー、レチノイン酸、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、３−（インドール−３−イル）−アクリル酸、ウルソール酸、クロロゲン酸、カルニチン、葉酸塩、ナイアシン、エラグ酸、エラグ酸類似体、グルタチオン、オルニチン、又はシトルリンである。他の実施形態では、アシルは、ビタミンアシル（例えば、ビタミンＡアシル（例えば、トレチノイン、イソトレチノイン、若しくはアリトレチノイン）、ビタミンＢ５アシル、葉酸アシル、又はプララトレキセートアシル）である。別の実施形態では、糖酸アシルは、アルドニル、ウロソニル、ウロニル、又はアルダリルである。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、カルニチンアシル又はβ−ヒドロキシアルカノエートアシル（例えば、β−ヒドロキシブチレートアシル）である。さらに別の実施形態では、プレケトン体アシルは、以下：
Figure 2020522514
である。
いくつかの実施形態では、アシルは、一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）と考えられる。例えば、ＧＲＡＳ指定を有する可能性のある化合物として以下のものが挙げられる：アミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、又はシトルリン）、胆汁酸（コール酸、グリココール酸、又はタウロコール酸）、脂肪酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ドコサン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、プニシック酸、アラキドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、ドコサペンタン酸、コハク酸、リノール酸、又はα−リノレン酸）、チオ硫酸塩、ケトン体（例えば、β−ヒドロキシ酢酸又はアセト酢酸）、ビタミン（例えば、レチノイン酸）、アミノ酸代謝物（例えば、インドール−３−酢酸）、α−リポ酸、五環トリテルペノイド（例えば、ウルソール酸）、ヒドロキシケイ皮酸エステル（例えば、クロロゲン酸）、β−ヒドロキシカルボキシレート（例えば、カルニチン）、ビタミンＢ（例えば、葉酸又はナイアシン）、グルタチオン、ピコリン酸、又はフェノールフィトケミカル（例えば、エラグ酸、エラグ酸類似体、又はフェンアルキル（例えば、フェルラ酸若しくはコーヒー酸））。
アミンコア
本発明のマルチバイオティック剤は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、若しくは６つ）のアミンコアを含み得る。特定の実施形態では、各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ポリアミン、グルタチオン、ビタミン、メサラミン、又は抗高血糖ビグアナイドである。別の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、アミノ安息香酸、グルタチオン、オルニチン、シトルリン、又はタウリンである。ポリアミンは、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−又はシクロアルキレン（例えば、シクロヘキサン−ジイル）であり；
各Ｒ１Ａは、独立に、Ｈ、若しくはアシルに対する結合であるか、又は両方のＲ１Ａが結合して、アルキレン（例えば、Ｃ２アルキレン）を形成し；
各Ｒ１Ｂは、独立に、Ｈ、又はアシルに対する結合であり；
Ｒ１Ｃは、Ｈ、又はアシルに対する結合であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、又はアシルに対する結合であり；
ＲＡは、Ｈ又は−ＣＯ−ＲＢであり、ここで、ＲＢは、アルコールコア若しくはアミンコアに対する結合であり；
ｎ及びｐの各々は、独立に、２〜６の整数であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
各ｋ及びｑは、独立に０又は１である）
の化合物である。
一部の実施形態では、ポリアミンは、以下の構造：
Figure 2020522514
（式中、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、又はアシルに対する結合であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、又はアシルに対する結合であり；
ＲＡは、Ｈ又は−ＣＯ−ＲＢであり、ここで、ＲＢは、アルコールコア若しくはアミンコアに対する結合であり；
ｎ及びｐの各々は、独立に、２〜６の整数であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
各ｋ及びｑは、独立に０又は１である）
の化合物であるが、但し、ポリアミンがマルチバイオティック剤中に存在する場合、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つはアシルに対する結合であり、Ｒ８はアルコールコア又はアミンコアに対する結合である。
ポリアミンの非限定的な例を以下に挙げる：
Figure 2020522514
エステル結合、グリコシド結合、及び／又は炭酸リンカーを形成することができるアミンコアとしては、メサラミン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、アミノ安息香酸、グルタチオン、オルニチン、シトルリン、カルボキシノルスペルミジン、カルボキシスペルミジン、グルタチオン、及びビタミン（例えば、葉酸）が挙げられる。アゾ結合を形成することができるアミンコアとしては、メサラミン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、アミノ安息香酸、グルタチオン、オルニチン、シトルリン、タウリン、ポリアミン、及びビタミン（例えば、葉酸）が挙げられる。アミド結合及び／又はカルバミン酸リンカーを形成することができるアミンコアとしては、メサラミン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、アミノ安息香酸、グルタチオン、オルニチン、シトルリン、ポリアミン、及びビタミン（例えば、葉酸）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、アミンコアは、一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）と考えられる。例えば、ＧＲＡＳ指定を有する可能性のある化合物として以下のものが挙げられる：アミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、又はシトルリン）、ポリアミン（例えば、プトレシン、スペルミジン、スペルミン、ジアミノプロパン、アグマチン、又はカダベリン）、ビタミン（例えば、葉酸）、及びグルタチオンが挙げられる。
加水分解性結合
理論に拘束されることは望まないが、本発明のマルチバイオティック剤は、所望の生物学的コンパートメントへの送達時に、ヒドロラーゼ又はレダクターゼにより切断され得ると考えられる。例えば、本発明のマルチバイオティック剤の経口投与の場合、マルチバイオティック剤は、胃腸管内の所望の位置に送達される。こうした位置で、マルチバイオティック剤は、ヒドロラーゼ又はレダクターゼにより切断されて、生物活性化合物を放出することができる。
ヒドロラーゼとしては、エステラーゼ、アミダーゼ、ペプチダーゼ、及びグリコシダーゼが挙げられる。エステラーゼとして、限定はされないが、アセチルエステラーゼ、コリンエステラーゼ、ペクチンエステラーゼ、チオエステラーゼ、ホスファターゼ、ビホスファターゼ、リン酸ジエステルヒドロラーゼ、三リン酸モノエステルヒドロラーゼ、スルフターゼ、二リン酸モノエステルヒドロラーゼ、リン酸トリエステルヒドロラーゼ、エキソデオキシリボヌクレアーゼ、エキソリボヌクレアーゼ、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼ、エンドリボヌクレアーゼ、グルコシダーゼ、グリコシダーゼ、及びグリコシラーゼが挙げられる。レダクターゼとして、限定はされないが、アゾベンゼンレダクターゼ、フェニルアゾキシベンゼンレダクターゼ、硝酸レダクターゼ、一酸化窒素レダクターゼ、亜硝酸レダクターゼ、次亜硝酸レダクターゼ、及びヒドロキシルアミンレダクターゼが挙げられる。
エステラーゼ及びアゾレダクターゼは、遠位胃腸管など、微生物叢がコロニーを形成する身体の領域内に見出すことができる。一部のケースでは、これらの酵素は、傷害を受けた宿主組織又は炎症している組織にも見出すことができる。
マルチバイオティック剤の調製方法
本発明はまた、マルチバイオティック剤を調製する方法も提供する。本明細書に記載する調製方法は限定的なものではない。当業者は、当技術分野で公知の反応及び技術並びに／又は後述する合成計画を所望のマルチバイオティック剤の調製に合わせて改変することができる。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する反応体に応じて変動し得る。別に指定のない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例のセクションに記載する。典型的に、所望であれば、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができ、また、中間体及び生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー及び／又は再結晶化によって精製してもよい。本発明の化合物の調製に用いられる、適切に置換された出発材料及び中間体は、市販のものか、又は当技術分野で公知の方法により容易に調製される。マルチバイオティック剤の調製計画の非限定的な例を以下に示す。
エステル含有マルチバイオティック剤の調製
エステル含有マルチバイオティック剤は、市販の出発材料、公知の中間体を用いて、又は当技術分野で公知の合成方法（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）に記載されている方法）を用いることにより、調製することができる。
以下の例示的なスキームは、本発明のマルチバイオティック剤エステルの調製方法を示す。これらの方法は、表示する化合物の生成に限定されるわけではなく、本明細書に記載するエステルなどの多種多様な分子を調製するために使用することもできる。本発明の化合物はまた、スキームには明示されていないが、十分に当業者の技能の範囲内である方法によって合成することもできる。化合物は、容易に入手可能な材料又は公知の中間体を用いて調製することができる。
以下のスキームにおいて、Ａｒは、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり；Ｘは、クロロ、ブロモ又はヨードであり；ＰＧは、保護基を表す。
エステル調製計画＃１（アシル化）
Figure 2020522514
スキーム１では、ポリフェノール化合物、化合物１（ｎは、１〜１５の整数を表す）を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のアシル化剤、化合物２で処理する。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称か否かにかかわらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化剤はまた、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸の事前の反応によりインサイチュで生成することも可能である。アシル化剤は、化合物１に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
エステル調製計画＃２（アシル化）
一部のケースでは、ポリフェノール化合物１は、官能基Ｙを含んでもよく、これは、エステル形成の過程で未反応のままであることが求められる。この場合、アシル化からポリフェノール化合物中の官能基、Ｙを保護することが適切である。この官能基は、アミノ基若しくはヒドロキシル基、又はヘテロ原子に結合した不安定な水素を有する他の官能基であってよい。こうしたポリフェノールエステルは、スキーム２に従って調製することができる。
Figure 2020522514
スキーム２のステップ１では、化合物１を、保護の必要がある不安定な水素を有する官能基Ｙを含むポリフェノール化合物を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のＢＯＣ無水物、ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）クロリド、塩化ＦＭＯＣ、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理することにより、化合物２スキーム２を取得する。化合物２は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
スキーム２のステップ２では、化合物２を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のアシル化剤、即ち化合物３と処理させる。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称か否かにかかわらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化剤はまた、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸の事前の反応によりインサイチュで生成することも可能である。アシル化剤は、化合物３に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。化合物４は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
スキーム２のステップ３では、保護基のＰＧを切断する条件に化合物４を付す。
ＢＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を酸性条件下で除去することにより、本発明の化合物５を取得する。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
ＦＭＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を塩基性条件下で除去することにより、本発明の化合物５を取得する。好適な塩基として、ピペリジン、トリエチルアミンなどがある。好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰジクロロメタンなどがある。また、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物による処理などにより、非塩基性条件下でも除去される。さらに、ＦＭＯＣ基は、接触水素化によっても除去される。水素化に好適な触媒としては、１０％パラジウム炭素及び酢酸パラジウム（ＩＩ）などがある。水素化に好適な溶媒としては、ＤＭＦ、エタノールなどがある。
ベンジルオキシカルボニル又はベンジル保護基の場合、化合物４の保護基を水素化により除去して、化合物５を取得する。水素化に好適な触媒としては、１０％パラジウム炭素及び酢酸パラジウムなどがある。水素化に好適な溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどがある。生成物、即ち化合物５は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
エステル調製計画＃３（アシル化）
Figure 2020522514
スキーム３のステップ１では、保護の必要がある不安定な水素を有する官能基Ｙを含むアシル化合物を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のＢＯＣ無水物、ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）クロリド、塩化ＦＭＯＣ、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理することにより、化合物２スキーム３を取得する。化合物２は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
スキーム３のステップ２では、化合物２を、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理することにより、活性化アシル化合物３を生成する。
スキーム３のステップ３では、ポリフェノール化合物４を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中の活性化アシル化合物３と反応させる。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物３は、化合物４に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
スキーム３のステップ４では、上のスキーム２に示す、保護基のＰＧを切断するために設計された条件に化合物５を付す。生成物、即ち化合物６は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
エステル調製計画＃４（アシル化）
Figure 2020522514
スキーム４のステップ１では、ポリ−オール化合物、即ち化合物１（Ｒは、非芳香族環状又は非環状部分を表し、ｎは、１〜１５の整数を表す）を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のアシル化剤、即ち化合物２で処理する。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称か否かにかかわらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化剤はまた、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸の事前の反応によりインサイチュで生成することも可能である。アシル化剤は、化合物１に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
エステル調製計画＃５（バイヤー・ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）酸化）
Figure 2020522514
スキーム５のステップ１では、ケトン化合物、即ち化合物１（Ｒ及びＲ１は、非芳香族環状又は非環状部分を表す）を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中の過酸化物又は過酸剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）で処理する。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ジエチルエーテル、それらの組合せなどが挙げられる。好適な触媒としては、ＢＦ３、カルボン酸などが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物、即ち化合物２は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
スキーム５の化合物１のＲ及びＲ１は、任意選択で、反応を被ることが可能な追加のケトン官能基を含んでもよい。加えて、化合物１のＲ及びＲ１は、環を形成してもよい。
エステル調製計画＃６（光延反応）
Figure 2020522514
スキーム６のステップ１では、アルコール化合物、即ち化合物１（Ｒは、非芳香族環状又は非環状部分を表す）と、カルボン酸、即ち化合物２（Ｒ１は、任意選択で１つ若しくは複数の保護ヒドロキシル基又はオキソにより置換されたアルカノイル基を表す）の混合物とを、適切な溶媒中のトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）といったジアゾ化合物などで処理する。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
化合物３が任意選択で１つ又は複数の保護アルコール基により置換されている場合には、上のスキーム２に示す方法によって脱保護を実施する。
エステル調製計画＃７（求核アルキル化）
Figure 2020522514
スキーム７のステップ１において、クロロギ酸化合物、即ち化合物１（Ｒは、芳香族部分、又は非芳香族環状若しくは非環状部分を表す）を、適切な溶媒中で、有機金属化合物、即ち化合物２（Ｒ１は、任意選択で１つ又は複数の保護ヒドロキシル基により置換されたアルキル基を表し、Ｘは、塩化物などの１つ又は複数の対イオンにより配位結合された金属（例えば、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｇなど）を表す）で処理する。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
化合物１は、対応するアルコール又はポリオール化合物から、当業者には公知の標準的方法により調製することができる。
化合物２が任意選択で１つ又は複数の保護アルコール基により置換されている場合には、上のスキーム２に示す方法によって脱保護を実施する。
当技術分野において公知であり、及び以下の実施例に例示する方法による初期生成物のさらなる修飾を用いて、本発明の別の化合物を調製することもできる。
エステル調製計画＃８（アシル化）
Figure 2020522514
スキーム８のステップ１では、化合物１を、アシル化しようとするヒドロキシル基を含むアシル化合物を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中の臭化ベンジルなどの保護試薬で処理することにより、化合物２スキーム８を取得する。化合物２は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
スキーム８のステップ２では、化合物２を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のアシル化剤で処理する。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称か否かにかかわらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化剤はまた、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸の反応によりインサイチュで生成することも可能である。アシル化剤は、化合物１に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
スキーム８のステップ３では、保護基のＰＧを切断する条件に化合物３を付す。ベンジル保護基の場合、水素化により化合物３の保護基を除去して、化合物４を取得する。水素化に好適な触媒として、１０％パラジウム炭素及び酢酸パラジウムなどがある。水素化に好適な溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどがある。生成物、即ち化合物４は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
スキーム８のステップ４では、化合物４を、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理することにより、活性化アシル化合物５を生成する。
スキーム８のステップ５では、ポリ−ヒドロキシル化合物、即ち化合物６（Ｒは、芳香族、又は脂肪族環状若しくは非環状コアを表す）を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中の活性化アシル化合物５で処理する。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒として、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物５は、化合物６に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
生成物、即ち化合物７は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アゾ含有マルチバイオティック剤の調製
アゾ含有マルチバイオティック剤は、市販の出発材料、公知の中間体を用いて、又は当技術分野で公知の合成方法を用いることにより、調製することができる。以下の例示的なスキームは、本発明のマルチバイオティック剤アゾ化合物の調製方法を示す。これらの方法は、表示する化合物の生成に限定されるわけではなく、本明細書に記載するアゾ含有化合物などの多種多様な分子を調製するために使用することができる。本発明の化合物はまた、スキームには明示されていないが、十分に当業者の技能の範囲内である方法によって合成することもできる。化合物は、容易に入手可能な材料又は公知の中間体を用いて調製することができる。
アゾ調製計画＃１
Figure 2020522514
アゾ調製計画＃１では、塩酸などの水性酸に溶解させた１級アミノ基を含む化合物、即ち化合物１（Ｒは、任意選択で置換された非環状脂肪族又は環状芳香族又は環状脂肪族部分を表す）を、０℃〜５℃にて、亜硝酸ナトリウムなどのニトロソ化剤で処理することにより、中間体ジアゾニウム化合物を生成する。次に、ｐＨをｐＨ６〜ｐＨ７に維持すると共に、温度を０℃〜１０℃の範囲内に最大２４時間維持しながら、化合物２（ｎは、１〜１５の整数を表す）を中間体ジアゾニウム化合物に添加する。生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アゾ調製計画＃２
Figure 2020522514
アゾ調製計画＃２では、好適な溶媒（例えば、エタノール、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなど）中の１級アミノ基を含む化合物（Ｒは、任意選択で置換された非環状脂肪族又は環状芳香族又は環状脂肪族部分を表す）を、溶媒の沸点以下の温度で、ニトロソ化合物２で１〜２４時間処理する。生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アゾ調製計画＃３
Figure 2020522514
アゾ調製計画＃３のステップ１では、化合物１（ｎ＝１〜３、Ｙは、カルボン酸塩又はカルボン酸エステルなどの任意の置換基である）を、０℃〜１０℃の温度、水性塩酸などの水性溶媒中で、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムなどのジアゾ化剤との反応により、ジアゾニウム化合物２に変換する。ジアゾニウム化合物を、好ましくは、水性塩酸中、Ｓｎ（ＩＩ）Ｃｌ２などの還元剤と直接反応させることにより、ステップ２に示すようにヒドラジン化合物３を取得する。ヒドラジン生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
ステップ３で、ヒドラジン化合物３を、カルボニル含有化合物、即ち化合物４（Ｚは、任意選択で水素原子、カルボン酸塩基又はカルボン酸塩エステルである）と不活性溶媒（例えば、エタノール、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなど）中、溶媒の沸点以下の温度で処理することにより、アゾ化合物５を取得し、これを当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アミド調製計画＃１
Figure 2020522514
アミド調製計画＃１では、ポリアミン、即ち化合物１（ｎは、２〜１５の整数を表す）を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中、アシル化剤の化合物２で処理する。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、ピリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤、即ち化合物２としては、対称か否かにかかわらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化剤はまた、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸の事前の反応によりインサイチュで生成することも可能である。アシル化剤は、化合物１に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アミド調製計画＃２
Figure 2020522514
アミド調製計画＃２では、ポリアミン、即ち化合物１（ｎは、独立に、２〜１５の整数を表す）を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中、アシル化剤の化合物２で処理する。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、ピリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤、即ち化合物２としては、対称か否かにかかわらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化剤はまた、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸の事前の反応によりインサイチュで生成することも可能である。アシル化剤は、化合物１に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アミド調製計画＃３
Figure 2020522514
アミド調製計画＃３では、ポリアミン、即ち化合物１（ｎは、独立に、２〜１５の整数を表す）を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中、アシル化剤の化合物２で処理する。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、ピリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤、即ち化合物２としては、対称か否かにかかわらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化剤はまた、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸の事前の反応によりインサイチュで生成することも可能である。アシル化剤は、化合物１に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
生成物、即ち化合物３は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アミド調製計画＃４
Figure 2020522514
アミド調製計画の＃４ステップ１では、保護の必要がある不安定な水素を有する官能基Ｙを含むアシル化合物を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のＢＯＣ無水物、ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）クロリド、塩化ＦＭＯＣ、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理することにより、化合物２を取得する。化合物２は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
ステップ２では、化合物２を、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ＥＤＣ又はＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理することにより、活性化アシル化合物３を生成する。
ステップ３では、ポリアミン化合物４を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中、活性化アシル化合物３で処理する。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、ピリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物３は、化合物４に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用してよい。
ステップ４では、保護基のＰＧを切断するために設計された条件に化合物５を付す。
ＢＯＣ保護基の場合、化合物５の保護基を酸性条件下で除去することにより、本発明の化合物６を取得する。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
ＦＭＯＣ保護基の場合、化合物５の保護基を塩基性条件下で除去することにより、本発明の化合物６を取得する。好適な塩基としては、ピペリジン、トリエチルアミンなどがある。好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰジクロロメタンなどがある。また、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物による処理によるものなど、非塩基性条件下でも除去される。さらに、ＦＭＯＣ基は、接触水素化によっても除去される。水素化に好適な触媒としては、１０％パラジウム炭素及び酢酸パラジウムなどがある。水素化に好適な溶媒としては、ＤＭＦ、エタノールなどがある。
ベンジルオキシカルボニル又はベンジル保護基の場合、化合物５の保護基を水素化により除去して、本発明の化合物６を取得する。水素化に好適な触媒としては、１０％パラジウム炭素及び酢酸パラジウムなどがある。水素化に好適な溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどがある。
生成物、即ち化合物６は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
アミド調製計画＃５
Figure 2020522514
アミド調製計画＃５のステップ１では、ポリアミン、即ち化合物１を、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中、活性化アシル化合物２（上のアミド調製計画＃４に記載されている）で処理する。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用してよい。好適な溶媒としては、ピリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組合せなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲であり；反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物３は、化合物１に対して０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
ステップ２では、上のアミド調製計画＃４に示す、保護基のＰＧを切断するために設計された条件に化合物３を付す。生成物、即ち化合物４は、当技術分野で公知の方法により精製することができる。
健全性利益
心臓血管健全性
従って、患者の心臓血管障害を治療するために、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤を用いることができる。典型的に、対象の心臓血管障害を治療する方法は、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤を含む医薬若しくは栄養補強組成物を対象に投与するステップを含み得る。
対象に心臓血管健全性利益を提供するために、例えば、高血圧、高コレステロール血症、又は高脂血症を治療するために、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤を用いることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、組織又は対象のコレステロールレベルを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改善する（例えば、ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬレベルを再均衡させる）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織若しくは対象のトリグリセリド及び／又は脂質を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織又は対象のリポタンパク質（ａ）レベルを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低下させる。別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織又は対象のａｐｏ−Ｃ３レベルを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低下させる。また別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の血圧を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低下させる。
コリン及びカルニチンなどの動物タンパク質生成物の成分は、腸内微生物叢中の酵素によりトリメチルアミン（ＴＭＡ）に代謝され得る。ＴＭＡは、消化管を介して吸収され、ヒトの肝酵素によってトリメチルアミン−Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ）に代謝され得る。ＴＭＡＯは、アテローム動脈硬化性心血管疾患、うっ血性心不全及び腎不全に寄与する物質として認識されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ Ｊ．７９：１８８２−９０，２０１５）。加えて、レスベラトロール（トリヒドロキシスチルベン）は、上皮機能の改善（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｔｒ Ｃａｎｃｅｒ．６２（１）：１−２０，２０１０）、ミトコンドリア酸化ストレスの軽減（Ｕｎｇｖａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９７（５）：Ｈ１８７６−８１，２００９）、並びに腸内微生物叢の再モデル化によるＴＭＡＯ合成の低減（Ｃｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．４８１（１−２）：６３−７０，２０１６）をはじめとする多様な推定生物学的機構により媒介される心臓血管保護作用を示している。
例示的な実施形態では、３，３−ジメチル−１−ブタノール（ＤＭＢ）とレスベラトロールの組合せを含むマルチバイオティック剤は、食事由来のコリン及びカルニチンからのＴＭＡの微生物叢触媒生成を低減又は阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される心臓血管健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含んでもよく、これは、アミノアルコール、抗真菌剤、胆汁酸、β−ヒドロキシカルボキシレート、炭水化物又はそのオリゴマー、カロテノイド、スチルベノイド、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、長鎖アルコール、糖アルコール、無水糖アルコール、糖酸、又はビタミンである。一部の実施形態では、本明細書に記載される心臓血管健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含んでもよく、これは、アミノ酸、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、抗高血糖ビグアナイド、ポリアミン、又はビタミンである。特定の実施形態では、本明細書に記載される心臓血管健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含んでもよく、これは、アミノ酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、フェノールフィトケミカルアシル（例えば、フェナルキルアシル又はエラグ酸若しくはその類似体のアシル）、糖酸アシル、又はビタミンアシルである。
別の実施形態では、アミノアルコールは、コリンである。また別の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。さらに別の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートは、カルニチンである。いくつかの実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。一部の実施形態では、カロテノイドは、アスタキサンチン、ルテイン、又はゼキサチンである。別の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。また別の実施形態では、フラボノイドは、カテキン、ゲニステイン、ケルセチン、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。さらに別の実施形態では、長鎖アルコールは、ポリコサノールである。一部の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシスレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。いくつかの実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（好ましくは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。特定の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（好ましくは、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。別の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。また別の実施形態では、無水糖アルコールは、ソルビタン又はイソソルビドである。さらに別の実施形態では、糖酸は、グルコン酸（例えば、Ｄ−グルコン酸）である。
特定の実施形態では、アミノ酸は、アルギニンである。特定の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。一部の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、アニデュラファンギン）である。別の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。また別の実施形態では、ポリアミンは、スペルミジンである。さらに別の実施形態では、ビタミンは、葉酸である。
一部の実施形態では、アミノ酸アシルは、アルギニンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。特定の実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、リノレン酸アシルである。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、カルニチンアシルである。さらに別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（好ましくは、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカル酸は、エラグ酸アシル又はその類似体（好ましくは、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。いくつかの実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。別の実施形態では、ビタミンアシルは、ビタミンＢ５アシル、葉酸アシル、又はナイアシンアシルである。
一部の実施形態では、心臓血管健全性利益を提供するマルチバイオティック剤は、小腸内で加水分解されて（例えば、人工腸液アッセイを用いて測定される通り）、疾患若しくは状態をターゲティングする活性薬剤を放出し、胃内で実質的に安定している（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）。特定の実施形態では、心臓血管健全性利益を提供するマルチバイオティック剤は、胃内で実質的に安定しており（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）、マルチバイオティック剤の個別の成分を結腸に供給する（例えば、結腸内での加水分解後）。結腸内の加水分解は、本明細書に記載される通り、糞便安定性アッセイを用いて測定することができる。
代謝健全性
本発明の組成物及び方法は、代謝疾患（例えば、糖尿病若しくは肥満）又はＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨを治療するために使用することができる。典型的に、対象の代謝障害を治療する方法は、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤を含有する医薬若しくは栄養補強組成物を対象に投与するステップを含み得る。
脂肪及び精製炭水化物を多く含む西洋型食事は、肥満並びに代謝症候群、２型糖尿病（ＤＭ２）及び非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）のリスクを招く体重増加に関連する。こうした食事の摂取は、脂肪組織及び肝臓内に脂肪の蓄積をもたらし得る。これによって、腸内微生物叢の変化、血中炎症マーカの上昇、肝臓内への炎症細胞浸潤及びインスリン抵抗性を伴う耐糖能障害が起こり得る。感受性個体では、これらの食事に起因する変化は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行し得る肝臓のＮＡＦＬＤ関連慢性炎症を伴う、又は伴わない完全な糖尿病を引き起こし得る。ＮＡＳＨは、致死的となり得る硬変に進行し得る。顕性肝疾患を伴う、又は伴わないＤＭ２は、心臓血管及び眼疾患を引き起こし得るが、これらの疾患は、失明、末梢血管不全、心臓疾患及び早期死亡を招き得る。こうした食事による変化はまた、腸内毒素症と呼ばれる腸内微生物叢の変化とも相関している。腸内微生物叢を修正することにより、体重減少及び耐糖能の改善をもたらすことができ、これは、長期的に、不健康な食事の有害作用の多くを解消すると考えることができる。短鎖脂肪酸（ＳＦＣＡ）などのヒト腸内微生物叢の代謝産物は、ヒト宿主に対して免疫調節及び代謝作用を有することが実証されている。一部のケースでは、これらの分子は、短鎖脂肪酸受容体と結合することにより、機能することが明らかにされている（Ｔｏｌｈｕｒｓｔ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．６１（２）：３６４−７１，２００２；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｐｒｏｃ Ｎｕｔｒ Ｓｏｃ．７４（３）：３２８−３６，２０１５）。他のケースでは、利益は、ペルオキシソーム増殖剤−活性化剤受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）などの機構又はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｉ）の阻害を介して機能すると考えられている。天然食物成分である、ポリフェノールエピガロカテキン−３−没食子酸（ＥＧＣＧ）は、抗炎症及び免疫調節作用を有するが、これらは、サイトカイン産生及び炎症細胞動員の抑制（Ｈａｎ，Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．３５（２）：１３６−９，２００３；Ｑｉｎ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６（６）：３６９３−７００，２０１１）並びに調節Ｔ細胞の誘導（Ｗｏｎｇ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．１３９（１−２）：７−１３，２０１１）など、いくつかの機構により媒介されることが提唱されている。
一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織若しくは対象の脂肪パーセンテージ又は細胞脂肪を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）減少させる。一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の耐糖能を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）高める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の体重又は体重増加率を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の腹部脂肪又は背脂肪を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）減少させる。別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織若しくは対象の白色脂肪と褐色脂肪の比を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低下させる。また別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、組織又は対象の筋肉量を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）増加させる。また別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の血糖を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）減少させる。他の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織若しくは対象のヘモグロビンＡ１ｃを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）減少させる。また別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、組織若しくは対象のインスリン感受性又はインスリンのレベルを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）高める。さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織若しくは対象の末梢疼痛、痺れ、又は他の神経障害症状を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）軽減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織若しくは対象のＧＬＰ−１又はＰＹＹを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）増大する。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、組織若しくは対象の肝脂肪又は肝脂肪率を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の線維症又は硬変を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）軽減する。
本明細書に記載するマーカは、当技術分野で公知の方法を用いて測定することができる。例えば、耐糖能は、ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ（ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ．ｇｏｖ）に記載されている経口ブドウ糖負荷検査（ＯＧＴＴ）を用いて評価することができる。この検査では、対象は、予定量のグルコース（典型的に、７５ｇのグルコース）を含む液体を飲み、次に、グルコース投与から１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、１５０分後、及び１８０分後に血糖値を測定する。インスリン感受性は、例えば、Ｆａｒｒｎｎｉｎｉ ａｎｄ Ｍａｒｉ，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１６：８９５−９０６，１９９８に記載されているように、インスリンクランプを用いて測定することができる。脂肪生合成は、例えば、Ｒａｂφｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０８：１３７０５−１３７０９，２０１１に記載されているように、肝脂肪新生検査を用いて測定することができる。この検査では、重水素標識水の投与期間中に、血漿超低密度リポタンパク質トリグリセリド（ＶＬＤＬ）への重水素の取込みを評価する。
例示的な実施形態では、ＳＦＣＡ基（例えば、酢酸塩又は酪酸塩）の１つ若しくは複数の分子に共有結合したＥＧＣＧを含むマルチバイオティック剤は、遠位小腸又は結腸内で生分解して、代謝マーカの調節、例えば、血糖（例えば、空腹時血糖値若しくは食後血糖値）の低下、インスリン応答の調節、及び／又はヘモグロビンＡ１ｃの減少を達成する成分を放出する。
例示的な実施形態では、遠位小腸又は大腸内で生分解するクルクミンに共有結合した１つ若しくは複数のＳＣＦＡ基（例えば、酪酸塩）を含むマルチバイオティック剤は、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの新規治療（例えば、肝臓内の脂質蓄積を解消し、及び／又は炎症を軽減する）を提供することができる。
例示的な実施形態では、マルチバイオティック剤は、ＳＣＦＡ（例えば、酪酸塩）とクルクミンを含む。
タンパク質は、インビボでアンモニアを生成するように触媒してもよい。過剰アンモニアを特徴とする代謝障害は、過アンモニア血症としても知られる。過アンモニア血症は、脳損傷及び死亡を招き得る危険な状態である。本発明のいくつかのマルチバイオティック剤を用いて、対象の過アンモニア血症を治療する、又は血中アンモニアレベルを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低下させることができる。典型的に、治療が必要な対象の過アンモニア血症を治療する方法、又は血中アンモニアを低下させる方法は、対象に対するマルチバイオティック剤の投与を含む。これらの方法に用いることができるマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、カルグルミン酸アシルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される代謝健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗真菌剤、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、胆汁酸、ビタミン、五環トリテルペノイド、カロテノイド、カテキンポリフェノール、アミノアルコール、クルクミノイド、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、カプシノイド、ヒドロキシケイ皮酸エステル、又はβ−ヒドロキシカルボキシレートである。特定の実施形態では、本明細書に記載される代謝健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、アミノ酸代謝物、抗高血糖ビグアナイド、又は抗真菌剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載される代謝健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、アミノ酸、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、α−リポ酸アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、五環トリテルペノイドアシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、フェノールフィトケミカルアシル（例えば、フェナルキルアシル又はエラグ酸アシル若しくはその類似体）、ピコリネートアシル、糖酸アシル、又はビタミンアシルである。
一部の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。いくつかの実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。特定の実施形態では、無水糖アルコールは、ソルビタン又はイソソルビドである。別の実施形態では、糖アルコールは、エリスリトール又はイノシトールである。また別の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。さらに別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５又はビタミンＤ３である。他の実施形態では、五環トリテルペノイドは、ウルソール酸である。また別の実施形態では、カロテノイドは、フルコキサンチン又はアスタキサンチンである。さらに別の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。一部の実施形態では、アミノアルコールは、エフェドリンである。いくつかの実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。いくつかの他の実施形態では、糖酸は、グルコン酸である。特定の実施形態では、フラボノイドは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。別の実施形態では、リグナンは、セコイソラリシレシノール、ピノレシノール、ラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。さらに別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。他の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。また別の実施形態では、カプシノイドは、カプシエートである。さらに別の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルは、クロロゲン酸である。一部の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートは、カルニチンである。
特定の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。いくつかの実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。他の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン）である。
一部の実施形態では、アミノ酸アシルは、カルグルミン酸アシルである。いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。一部の実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、エイコサペンタエン酸アシル、ドコサヘキサエン酸アシル、プニシック酸アシル、又はα−リノレン酸アシルである。別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、カルニチンアシルである。また別の実施形態では、五環トリテルペノイドアシルは、ウルソール酸アシルである。さらに別の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシルは、クロロゲン酸アシルである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。いくつかの実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。特定の実施形態では、ビタミンアシルは、ビタミンＢ５アシルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗肥満健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、胆汁酸、フラボノイド、五環トリテルペノイド、炭水化物若しくはそのオリゴマー、カテキンポリフェノール、アミノアルコール、クルクミノイド、カロテノイド、リグナン、スチルベノイド、フェノールフィトケミカル、糖アルコール、ヒドロキシケイ皮酸エステル、β−ヒドロキシカルボキシレート、ケトン体、又はプレケトン体である。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗肥満健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、抗真菌剤、又はアミノ酸代謝物である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗肥満健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、五環トリテルペノイドアシル、カテキンポリフェノールアシル、フェノールフィトケミカルアシル、アミノアルコールアシル、アミノ酸代謝物アシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、又はプレケトン体アシルである。
特定の実施形態では、胆汁酸は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリコール酸、グリコケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、フラボノイドは、アピゲニン、ナリンゲニン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。一部の実施形態では、五環トリテルペノイドは、ウルソール酸である。いくつかの実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。別の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。また別の実施形態では、アミノアルコールは、エフェドリンである。さらに別の実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。他の実施形態では、カロテノイドは、アスタキサンチンである。また別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。いくつかの実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。特定の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。別の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルは、クロロゲン酸である。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートは、β−ヒドロキシブチレートである。別の実施形態では、プレケトン体は、ブタン−１，３−ジオール又は４−ヒドロキシブタン−２−オンである。また別の実施形態では、ケトン体は、β−ヒドロキシブチレートである。他の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。また別の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。さらに別の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
一部の実施形態では、胆汁酸アシルは、ケノデオキシコール酸アシル、コール酸アシル、デオキシコール酸アシル、グリコール酸アシル、グリコケノデオキシコール酸アシル、リトコール酸アシル、タウロコール酸アシル、タウロケノデオキシコール酸アシル、ヒオデオキシコール酸アシル、ω−ムリコール酸アシル、又はオベチコール酸アシルである。いくつかの実施形態では、五環トリテルペノイドアシルは、ウルソール酸アシルである。特定の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。また別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエンノイル、プニシック酸アシル、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、スクシン−ジイル、又はα−リノレン酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル又はデカノイル）である。また別の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。他の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシルは、クロロゲン酸アシルである。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、β−ヒドロキシブチレートアシルである。さらに別の実施形態では、ケトン体アシルは、β−ヒドロキシブチレートアシルである。別の実施形態では、プレケトン体アシルは、構造：
Figure 2020522514
の基である。
一部の実施形態では、代謝健全性利益を提供するマルチバイオティック剤（例えば、２型糖尿病又はＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療薬に用いられる）は、小腸内で加水分解されて（例えば、人工腸液アッセイを用いて測定される通り）、疾患若しくは状態をターゲティングする活性薬剤を放出し、胃内で実質的に安定している（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）。特定の実施形態では、代謝健全性利益を提供するマルチバイオティック剤は、胃内で実質的に安定しており（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）、マルチバイオティック剤の個別の成分を結腸に供給する（例えば、結腸内での加水分解後）。結腸内の加水分解は、本明細書に記載される通り、糞便安定性アッセイを用いて測定することができる。
腸健全性
本発明の組成物及び方法は、腸健全性を改善する、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎若しくはクローン病）、慢性下痢、又は便秘を治療するために使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、胃腸の炎症を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）軽減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、組織又は対象の腹痛を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）軽減する。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織又は対象の胃腸透過性を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の腸運動性又は排便の頻度を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）増加する。また別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の腸運動性又は排便の頻度を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、組織又は対象の消化管出血を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）軽減する。他の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織又は対象のＴＲｅｇ分化を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）増加する。また別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織又は対象の腸組織（例えば、内皮組織）形態を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改善する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、胃腸細胞、組織又は対象の粘液分泌を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減若しくは増加するか、又は粘膜健全性を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改善する。
メサラミン（５−アミノ−サリチル酸）は、潰瘍性大腸炎のための確立された治療薬である。酪酸を含む注腸と組み合わせて、経口投与されると、臨床状態の改善は、メサラミン単独よりも優れていたが、直腸投与された酪酸塩が到達することができる領域内に限られた（Ｖｅｒｎｉａ ２０１３）。例示的な実施形態では、１つ又は複数の酪酸と共有結合したメサラミンを含む本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、結腸内で生分解される生成物を供給する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される腸健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、胆汁酸、カテキンポリフェノール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、クルクミノイド、フラボノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、糖アルコール、ビタミン、又はメサラミンである。特定の実施形態では、本明細書に記載される腸健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、アミノ酸代謝物又はメサラミンである。別の実施形態では、本明細書に記載される腸健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、アミノ酸代謝物アシル、フェノールフィトケミカルアシル、又はメサラミンアシルである。
一部の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。別の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、トレハロース又はリボースである。また別の実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。さらに別の実施形態では、フラボノイドは、ヘスペレチン、ダイゼイン、又はルテオリンである。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。いくつかの実施形態では、糖アルコールは、イノシトールである。また別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５である。
特定の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。一部の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
いくつかの実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、又はイソバレリルである。また別の実施形態では、ビタミンアシルは、レチノイン酸アシル又はビタミンＢ５アシルである。さらに別の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。
一部の実施形態では、腸健全性利益を提供するマルチバイオティック剤（例えば、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）の治療に用いられる）は、小腸内で加水分解されて（例えば、人工腸液アッセイを用いて測定される通り）、疾患若しくは状態をターゲティングする活性薬剤を放出し、胃内で実質的に安定している（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）。いくつかの実施形態では、腸健全性利益を提供するマルチバイオティック剤（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎若しくはクローン病）、慢性下痢、又は便秘（例えば、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）続発性便秘）の治療に用いられる）は、胃内で実質的に安定しており（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）、マルチバイオティック剤の個別の成分を結腸に供給する（例えば、結腸内での加水分解後）。結腸内の加水分解は、本明細書に記載される通り、糞便安定性アッセイを用いて測定することができる。
感染症
本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の感染症を治療するために使用することができる。典型的に、対象の感染症を治療する方法は、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤を含有する医薬組成物若しくは栄養補強組成物を対象に投与するステップを含み得る。
微生物叢の代謝産物は、敵対する局在化微小環境を形成することにより、侵入病原体の増殖及び定着を制限することが明らかにされている（ＭｃＫｅｎｎｅｙ，Ｐａｔｈｏｇ Ｄｉｓ．７４（５），ｄｏｉ：１０．１０９３／ｆｅｍｓｐｄ／ｆｔｗ０５１，２０１６；Ｗｅｉｎｇａｒｄｅｎ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１（１）：ｅ０１４７２１０，２０１６）。病原体（例えば、カンジダ症）に影響を及ぼす代謝物の例としては、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ）の皮抽出物から得られるポリフェノール（Ｍａｄｕｇｕｌａ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｒｅｓ．１１（１）：ＺＣ１１４−ＺＣ１１７，２０１７）、及び食物トリプトファン代謝物（Ｚｅｌａｎｔｅ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．３９（２）：３７２−８５，２０１３）が挙げられる。一部のケースでは、これらの分子は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）を介したシグナル伝達により機能することが明らかにされている。酢酸塩などの短鎖脂肪酸は、宿主の上皮細胞での防御機能を促進し、これによって、致死的な感染からの保護を達成する。短鎖、中鎖、及び長鎖脂肪酸は、脂肪酸鎖長に関してある程度の特異性で、口内菌に対する阻害の多様なパターンを示す。さらに、腸微生物叢により産生され、糞便微生物叢移植後の糞便中に存在する二次胆汁酸は、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の発芽及びその感染の増大を制御する上で十分である。感染症を有する対象に健全性利益を提供する、例えば、口腔、粘膜上皮、外陰膣、又は消化管カンジダ症を治療するために本明細書に記載のマルチバイオティック剤を用いることができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象におけるカンジダ症マーカの非培養マーカ、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）胞子管抗体（ＣＡＧＴＡ）、プラテリア・カンジダ（Ｐｌａｔｅｌｉａ Ｃａｎｄｉｄａ）マンナン抗原（ＭＮ）、抗マンナン抗体（ＡＭＮ）及び（１→３）−β−Ｄ−グルカン（ＢＤＧ）を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象におけるカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）ＣＦＵを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、有意な薬剤関連有害事象を発現する患者の数を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）減少させると共に、好ましい総合効果を有する患者の数を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）増加させる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、処置される動物又はヒト対象の便中の１つ又は複数の二次胆汁酸のレベルを（例えば、少なくとも０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、若しくは少なくとも０．００５％（例えば、０．００１％〜０．０１％若しくは０．００１％〜０．００５％）まで又は少なくとも０．５ｍＭ、１．０ｍＭ、１．５ｍＭ、若しくは２．０ｍＭ（例えば、０．５ｍＭ〜４．０ｍＭ若しくは０．５ｍＭ〜２．０ｍＭ）まで）高める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に感染した処置動物の便中のＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）のコロニー形成単位（ＣＦＵ）を（例えば、少なくとも１０２、１０３、１０４、１０５、又は１０６ＣＦＵ／ｇ便）低減する。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に感染したヒト対象の臨床的治癒率を高めるか、又はＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に感染したヒト対象の臨床的再発率を低下させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗感染症健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、炭水化物若しくはそのオリゴマー、又は糖アルコールである。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗感染症健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗真菌剤、抗高血糖ビグアナイド、又はアミノ酸代謝物である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗感染症健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、アミノ酸代謝物アシル、脂肪酸アシル、又はフェノールフィトケミカルアシルである。
特定の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。一部の実施形態では、フラボノイドは、ダイゼイン又はルテオリンである。別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。他の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。また別の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。さらに別の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。特定の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
一部の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ドコサノイル、テトラコサノイル、又はヘキサコサノイルである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。
一部の実施形態では、腸健全性利益を提供するマルチバイオティック剤は、小腸内で加水分解されて（例えば、人工腸液アッセイを用いて測定される通り）、疾患若しくは状態をターゲティングする活性薬剤を放出し、胃内で実質的に安定している（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）。一部の実施形態では、抗感染症健全性利益を提供するマルチバイオティック剤（例えば、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染の治療に用いられる）は、胃内で実質的に安定しており（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）、マルチバイオティック剤の個別の成分を結腸に供給する（例えば、結腸内での加水分解後）。結腸内の加水分解は、本明細書に記載される通り、糞便安定性アッセイを用いて測定することができる。
筋成長
本発明の組成物及び方法は、筋成長及び健康（ｆｉｔｎｅｓｓ）を改善する（例えば、サルコペニア又は筋萎縮を治療する）ために用いることができる。典型的に、対象のサルコペニア又は筋萎縮を治療する方法は、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤を含む医薬若しくは栄養補強組成物を対象に投与するステップを含み得る。
腸微生物の代謝活性状態は、宿主の成長健全性及び寿命に利益をもたらす上で重要である（Ｌｅｎａｅｒｔｓ，Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ２００８）。いくつかの微生物叢代謝物は、筋肉健全性と相関しており、こうしたものとして、筋消耗の阻害について証明された３−ヒドロキシイソ吉草酸（Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ２００６；８４：３８４−８．）、及び運動選手の微生物叢中に豊富に存在する酪酸塩、酢酸塩をはじめとする様々なＳＣＦＡ（Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ ２０１７；０：１−９．）が挙げられる。ポリフェノールエラジタンニンは、９日間にわたり投与されると、対照と比較して等尺性収縮力の回復を改善することが臨床的に証明されている（Ｔｒｏｍｂｏｌｄ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｉｎ ｓｐｏｒｔｓ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ，４９３，２０１０）。微生物叢由来の代謝物が筋成長及び健康に影響を与える厳密な機構は、依然として不明であるが、ＳＣＦＡは、ミトコンドリア形成を導入する役割を果たすＡＭＰキナーゼを活性化することがわかっている。加えて、エラジタンニンの微生物代謝物である代謝物ウロリチンＡは、微生物多様性を促進して、骨格筋酸化能力及びミトコンドリアの選択性オートファジー（ミトファジー）を増強することが判明している（Ｒｙｕ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２２：８７９−８８８，２０１６）。ウロリチン−酪酸塩を含むマルチバイオティック剤は、遠位小腸又は結腸内で生分解して、恐らく高レベルの酪酸塩並びにウロリチンの免疫調節特性を遠位腸に直接付与することができ、その成分が免疫系と相互作用すると考えられる。
別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象において、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子α、インスリン様成長因子１、酸化低密度リポタンパク質、カロテノイド、プロコラーゲンＩＩＩ Ｎ末端ペプチド、ミトファジー及び／若しくはオートファジーのための遺伝子及び／若しくはタンパク質発現、並びに／又はα−トコフェロリンを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改変する。また別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象において、アルブミン、ヘモグロビン、クレアチニンを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改変する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象において、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、電気インピーダンスミオグラフィー（ＥＩＭ）、又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）を用いて、筋肉又は除脂肪体重を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改変する。他の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、患者の疾患進行の複合転帰測定値、例えば、参加者除脂肪体重（Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ Ｌｅａｎ Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ）、両脚レッグプレス（ＢＬＰ）測定、歩行速度、膝伸展最大等速性筋力、及び４００メートル歩行時の動作を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される筋成長健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗真菌剤、無水糖アルコール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、糖アルコール、糖酸、胆汁酸、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、ビタミン、又は五環トリテルペノイドである。特定の実施形態では、本明細書に記載される筋成長健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、ポリアミン、又はビタミンである。一部の実施形態では、本明細書に記載される筋成長健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、フェノールフィトケミカルアシル、アミノ酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、又は糖酸アシルである。
特定の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。一部の実施形態では、無水糖アルコールは、ソルビタン又はイソソルビドである。別の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。また別の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。さらに別の実施形態では、糖酸は、グルコン酸である。他の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。また別の実施形態では、フラボノイドは、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。さらに別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。いくつかの実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。特定の実施形態では、スチルベノイドは、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５、ビタミンＤ２、又はビタミンＥである。また別の実施形態では、五環トリテルペノイドは、ウルソール酸である。一部の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
一部の実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである。いくつかの実施形態では、脂肪酸アシルは、エイコサペンタエン酸アシル又はドコサヘキサエン酸アシルである。特定の実施形態では、ビタミンアシルは、ビタミンＢ５アシルである。別の実施形態では、五環トリテルペノイドアシルは、ウルソール酸アシルである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。さらに別の実施形態では、アミノ酸アシルは、オルニチンアシル又はシトルリンアシルである。他の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。また別の実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される筋量増加健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、胆汁酸、フラボノイド、五環トリテルペノイド、炭水化物若しくはそのオリゴマー、カテキンポリフェノール、アミノアルコール、クルクミノイド、カロテノイド、リグナン、スチルベノイド、フェノールフィトケミカル、糖アルコール、ヒドロキシケイ皮酸エステル、β−ヒドロキシカルボキシレート、ケトン体、又はプレケトン体である。特定の実施形態では、本明細書に記載の筋量増加健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、抗高血糖ビグアナイド、抗真菌剤、又はアミノ酸代謝物である。一部の実施形態では、本明細書に記載の筋量増加健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、五環トリテルペノイドアシル、カテキンポリフェノールアシル、フェノールフィトケミカルアシル、アミノアルコールアシル、アミノ酸代謝物アシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、又はプレケトン体アシルである。
特定の実施形態では、胆汁酸は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリコール酸、グリコケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、又はω−ムリコール酸である。特定の実施形態では、フラボノイドは、アピゲニン、ナリンゲニン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。一部の実施形態では、五環トリテルペノイドは、ウルソール酸である。いくつかの実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。別の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。また別の実施形態では、アミノアルコールは、エフェドリンである。さらに別の実施形態では、クルクミノイドは、クルクミンである。他の実施形態では、カロテノイドは、アスタキサンチンである。また別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。さらに別の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。いくつかの実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。特定の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。別の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルは、クロロゲン酸である。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートは、β−ヒドロキシブチレートである。別の実施形態では、プレケトン体は、ブタン−１，３−ジオール又は４−ヒドロキシブタン−２−オンである。また別の実施形態では、ケトン体は、β−ヒドロキシブチレートである。他の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。また別の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。さらに別の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。
一部の実施形態では、胆汁酸アシルは、ケノデオキシコール酸アシル、コール酸アシル、デオキシコール酸アシル、グリコール酸アシル、グリコケノデオキシコール酸アシル、リトコール酸アシル、タウロコール酸アシル、タウロケノデオキシコール酸アシル、ヒオデオキシコール酸アシル、又はω−ムリコール酸アシルである。いくつかの実施形態では、五環トリテルペノイドアシルは、ウルソール酸アシルである。特定の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。また別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイル、デカノイル、エイコサペンタエノイル、ドコサヘキサエノイル、プニシック酸アシル、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、スクシン−ジイル、又はα−リノレン酸アシルである。別の実施形態では、脂肪酸アシルは、中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル又はデカノイル）である。また別の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。他の実施形態では、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシルは、クロロゲン酸アシルである。また別の実施形態では、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルは、β−ヒドロキシブチレートアシルである。さらに別の実施形態では、ケトン体アシルは、β−ヒドロキシブチレートアシルである。一部の実施形態では、プレケトン体アシルは、以下：
Figure 2020522514
である。
皮膚健全性
本発明の組成物及び方法は、皮膚健全性を改善する、例えば、ニキビ、ロザケア及びアトピー性湿疹を治療するために用いることができる。典型的に、対象の皮膚疾患を治療する方法は、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤を含む医薬若しくは栄養補強組成物を対象に投与するステップを含み得る。
アトピー性湿疹及びニキビの原因は、よく理解されておらず、特発性である。食事及び胃腸疾患が皮膚に影響を及ぼす可能性があり、皮膚病は、いくつかの消化管疾患と強く相関している。「衛生仮説」では、非常に多様な微生物への曝露の最小化に起因する西洋文化のアレルギー性疾患の著しい増加を説明しようとする。アトピー性湿疹の患者からの腸微生物叢の特性決定により、健常な対照と比較して科学的に低い細菌多様性が示されている（Ａｂｒａｈａｍｓｓｏｎ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９（２）：４３４−４０，２０１２）。特に、リポ多糖分子を含む種の数が少ないほど、小児のアトピー性湿疹と相関した。微生物叢代謝物を皮膚健全性の改善と関連付けるメカニズムは、プロバイオティクスを給餌したマウスにおいて実証される抗炎症性サイトカインＩＬ１０の血清レベルの増加、及びＩＬ１７レベルの低下の結果として得られた仮説である（Ｌｅｖｋｏｖｉｃｈ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，８（１）：ｅ５３８６７，２０１３）。ヒトボランティアでの研究もまた、経表皮水分喪失により測定される循環ＴＧＦ−β及び皮膚感受性が微生物多様性と相関することから、腸内菌であるＬ．パラカセイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）の役割を支持する。果物及び緑茶などの食物からの多くの代謝物は、遊離ラジカルをスカベンジして、経表皮水分喪失を防ぐ能力により、皮膚炎症を軽減することが明らかにされている（Ｔｕｎｄｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２：１５１５−１５３８，２０１５）。一部の実施形態では、本明細書に記載する方法は、皮膚疾患を治療する、又は本明細書に記載の皮膚疾患マーカを調節するために用いることができる。皮膚疾患の非限定的な例として、ニキビ、ロザケア、及びアトピー性湿疹が挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象における炎症及び自己免疫マーカ、例えば、ＩＬ１ａ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ１０、ＩＬ１７、ＣＲＰ、ＴＧＦ−β、血清胸腺及び活性化調節ケモカイン、カテリシジン、ＩｇＥ、エイコサノイドを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改変する。他の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象における皮膚健全性の機構的マーカ、例えば、角質層でのプロテアーゼ活性、経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）、皮脂ジアセチルグリセロールを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改変する。別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、患者の疾患進行の複合転帰測定値、例えば、６徴候アトピー性皮膚炎重症度スコア（ＳＡＳＳＡＤ）、掻痒事象の数、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）、親のクオリティオブライフ−アトピー性皮膚炎の指数（ＰＩＱｏＬ−ＡＤ）、炎症及び非炎症病変数並びにその総数のベースラインからの変化を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される皮膚健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、無水糖アルコール、糖アルコール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、糖酸、抗真菌剤、ビタミン、フラボノイド、リグナン、カロテノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド若しくはその多量体、又はテロメラーゼ活性化剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される皮膚健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミンコアを含み、これは、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、ビタミン、抗高血糖ビグアナイド、又はグルタチオンである。一部の実施形態では、本明細書に記載される皮膚健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、脂肪酸アシル、α−リポ酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、糖酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、ビタミンアシル、又はグルタチオンアシルである。
特定の実施形態では、無水糖アルコールは、ソルビタン又はイソソルビドである。一部の実施形態では、糖アルコールは、イノシトール又はエリスリトールである。別の実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、リボース又はトレハロースである。また別の実施形態では、糖酸は、グルコン酸である。さらに別の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。他の実施形態では、ビタミンは、アスコルビン酸、ビタミンＢ５、又はビタミンＥである。また別の実施形態では、フラボノイドは、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。さらに別の実施形態では、リグナンは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである。別の実施形態では、カロテノイドは、ゼアキサンチン又はアスタキサンチンである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。さらに別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸）である。別の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、ヒドロキシチロソールである。特定の実施形態では、スチルベノイド又はその多量体は、ビニフェリン（例えば、α−ビニフェリン、β−ビニフェリン、γ−ビニフェリン、δ−ビニフェリン、若しくはε−ビニフェリン）である。他の実施形態では、テロメラーゼ活性化剤は、シクロアストロゲノールである。
一部の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。いくつかの実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、若しくはアニデュラファンギン）又はポサコナゾールである。特定の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５である。他の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。
別の実施形態では、脂肪酸アシルは、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、スクシン−ジイル、又はアゼライン酸アシルである。また別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。さらに別の実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。他の実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。また別の実施形態では、ビタミンアシルは、ビタミンＢ５アシル又はビタミンＡアシル（例えば、レチノイン酸アシル、イソトレチノインアシル、又はアリトレチノインアシル）である。
抗炎症性及び自己免疫性
本明細書に開示されるマルチバイオティック剤は、対象の自己免疫疾患を治療するために用いることができる。典型的に、対象の自己免疫疾患を治療する方法は、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤を含む医薬若しくは栄養補強組成物を対象に投与するステップを含み得る。
微生物叢の代謝産物は、いくつかの様式で宿主免疫系と相互作用することが実証されている。代謝物は、中枢神経系との双方向相互作用を含め、かなり離れて胃腸管に対する作用を有し得る。例として、遊離脂肪酸受容体と相互作用するＳＣＦＡ、及びアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）と相互作用するトリプトファン代謝物が挙げられる。ＥＧＣＧオクタ−（インドール酢酸塩）を含むマルチバイオティック剤は、遠位小腸又は結腸内で生分解して、恐らく高レベルのＡＨＲアゴニストインドール酢酸塩並びにＥＧＣＧの免疫調節特性を遠位の腸に直接供給し、ここで、これらの成分が免疫系と相互作用すると考えられる。食物短鎖脂肪酸は、調節Ｔ細胞の拡大及びＪＮＫ１／Ｐ３８経路の抑制によって自己免疫に影響を及ぼし得る（Ｈａｇｈｉｋｉａ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４３：８１９−２９，２０１５）。
本明細書に開示されるマルチバイオティック剤は、自己免疫健全性利益を対象に提供する、例えば、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）を治療するために用いることができる。自己免疫疾患の非限定的な例として、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、バージャー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、脂肪便症、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、寒冷凝集疾患、１型糖尿病、円板状エリテマトーデス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、再発性多発軟骨炎、多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、及び多発血管炎性肉芽腫症が挙げられる。本発明の特定のマルチバイオティック剤を用いて、自己免疫疾患を治療する、又は対象の自己免疫マーカを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）調節することができる。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患である。他の実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。典型的に、治療が必要な対象の高アンモニア血症を治療する、又は血中アンモニアを低減する方法は、対象へのマルチバイオティック剤の投与を含む。これらの方法で用いることができるマルチバイオティック剤は、カルグルミン酸アシルであるアシルと、本明細書に記載のアルコールコア又はアミンコアを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、細胞、組織、体液若しくは対象における炎症及び自己免疫マーカ、例えば、ＭＭＰ９、ＩＮＦγ、ＩＬ１７、ＩＣＡＭ、ＣＸＣＬ１３、８−イソ−ＰＧＦ２αを（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、ＣＮＳ病変、例えば、ＭＲＩにより認められるガドリニウム増強病変を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改善する。一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の身体痛、筋肉強直又は他の神経障害症状を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）軽減する。別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の疾患進行の複合転帰測定値、例えば、対象の総合障害度評価スケール（ＥＤＳＳ）又は数値評価スケール（ＮＲＳ）を（例えば、投与前又は対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗炎症及び／又は抗自己免疫健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アルコールコアを含み、これは、抗真菌剤、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、胆汁酸、カテキンポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、フェノールフィトケミカル、ビタミン、又はアミノアルコールである。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗炎症及び／又は抗自己免疫健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アミノ酸代謝物、抗高血糖ビグアナイド、ビタミン、又はアミノアルコールを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗炎症及び／又は抗自己免疫健全性利益を有する本発明のマルチバイオティック剤は、アシルを含み、これは、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、アミノ酸代謝物アシル、又は糖酸アシルである。
特定の実施形態では、抗真菌剤は、エキノカンジン（例えば、ミカファンギン、カスポファンギン、又はアニデュラファンギン）である。いくつかの実施形態では、炭水化物又はそのオリゴマーは、キシロース、リボース、若しくはそのオリゴマー、又はトレハロースである。一部の実施形態では、無水糖アルコールは、イソソルビド又はソルビタンである。別の実施形態では、糖アルコールは、エリスリトール又はイノシトールである。また別の実施形態では、胆汁酸は、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である。さらに別の実施形態では、カテキンポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキンである。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである。特定の実施形態では、スチルベノイドは、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである。一部の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、エラグ酸又はその類似体（例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、若しくはウロリチンＭ５）である。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキル（例えば、フェルラ酸、コーヒー酸、ｐ−クマリン酸、６−ギンゲロール、又は６−ショウガオール）である。また別の実施形態では、ビタミンは、ビタミンＢ５である。別の実施形態では、アミノアルコールは、フィンゴリモドである。
一部の実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である。特定の実施形態では、抗高血糖ビグアナイドは、メトホルミンである。別の実施形態では、アミノアルコールは、フィンゴリモドである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸代謝物アシルは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである。別の実施形態では、胆汁酸アシルは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである。また別の実施形態では、脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、又は式：
Figure 2020522514
の基である。さらに別の実施形態では、フェノールフィトケミカルアシルは、エラグ酸アシル又はその類似体（例えば、ウロリチンＡアシル、ウロリチンＢアシル、ウロリチンＣアシル、ウロリチンＤアシル、ウロリチンＥアシル、若しくはウロリチンＭ５アシル）である。他の実施形態では、フェノールフィトケミカルは、フェナルキルアシル（例えば、フェルラ酸アシル、コーヒー酸アシル、又はｐ−クマリン酸アシル）である。また別の実施形態では、ビタミンアシルは、レチノイン酸アシル又はビタミンＢ５アシルである。さらに別の実施形態では、糖酸アシルは、グルコン酸アシルである。
多発性硬化症に関する実施形態では、マルチバイオティック剤は、例えば、少なくとも１つのフィンゴリモド又は式：
Figure 2020522514
の基を含み得る。
一部の実施形態では、自己免疫健全性利益を提供するマルチバイオティック剤（例えば、多発性硬化症又は炎症性腸疾患の治療に用いられる）は、小腸内で加水分解されて（例えば、人工腸液アッセイを用いて測定される通り）、疾患若しくは状態をターゲティングする活性薬剤を放出し、胃内では実質的に安定している（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）。特定の実施形態では、自己免疫健全性利益を提供するマルチバイオティック剤（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）の治療に用いられる）は、胃内で実質的に安定しており（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）、マルチバイオティック剤の個別の成分を結腸に供給する（例えば、結腸内での加水分解後）。結腸内の加水分解は、本明細書に記載される通り、糞便安定性アッセイを用いて測定することができる。
腫瘍学及び癌支持療法
本明細書に開示するマルチバイオティック剤は、対象の癌を治療するために、例えば、対象の癌支持療法として用いることができる。典型的に、対象の癌を治療する方法は、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤を含む医薬若しくは栄養補強組成物を対象に投与するステップを含み得る。特定の実施形態では、癌は、直腸癌、黒色腫、又は非小細胞肺癌である。
腸微生物叢は、代謝、炎症及び適応免疫応答に影響を及ぼし、これらは、癌の進行及び抗癌療法に対する宿主の応答を調節することができる（Ｒｏｙ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １７：２７１−２８５，２０１７）。癌療法に対して応答性の患者からの糞便物質を無菌マウスに移入することにより、これらのマウスを癌療法に対して感受性にすることができる。微生物叢代謝物である酪酸塩は、大腸癌予防に関与しており、いくつかのＨＤＡＣを阻害すると共に、腫瘍抑制に関与するＧＰＲ１０９ａのリガンドとして作用するという仮説が立てられている（Ｓｉｎｇｈ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４０：１２８−３９，２０１４）。インビトロで、酪酸塩は、多数の細胞株に抗増殖及び抗癌作用を及ぼす。多くのポリフェノール、及びそれらの代謝物もまた、癌療法を支持することが判明している。ＥＧＣＧは、ＶＥＧＦ及び多数の癌細胞株に存在する他の成長因子により促進される血管新生を阻害することによって、培養物中の様々な腫瘍タイプの増殖を阻害する。
腸微生物叢はまた、化学療法に誘導される末梢神経障害を軽減し得る代謝物を産生することが明らかにされている。イソフラボン及びそれらの代謝物は、オキサリプラチンで処置したラットにおいて、ニューロンの収縮を防ぐと共に、浮腫を阻害し（Ａｚｅｖｅｖｄｏ，Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，９：５３，２０１３）、ポリフェノールの酸化防止及び抗炎症特性を介して機能することが示唆される。クルクミン及びその代謝物も、ラットのニューロテンシン血漿レベルを低下させ、坐骨神経を損傷から保護する（Ｍｏｕｎｄｈｒｉ，Ｊ Ｍｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌ，９：２５−３３，２０１３）。
β−ヒドロキシブチレート及びアセト酢酸塩などのケトン体は、典型的には、空腹時又は極めて低い炭水化物摂取時に肝臓により産生されるが、これは体外から補給することもできる。動物モデル、並びにインビトロ癌モデルでは、ケトン生成食又はケトン補給は、腫瘍の進行を遅らせるか、又は腫瘍細胞の生存能を低下させた。複数のヒト試験から、ケトン生成食は、癌化学療法の転帰を改善することにより、癌化学療法に関連する有害事象を低減する、及び／又は癌アジュバント療法として役立つことが示唆された。
本明細書に開示されるマルチバイオティック剤は、癌を治療する、又は化学療法処置後の回復を支持する、例えば、癌（例えば、大腸癌、グリア芽細胞腫、若しくは乳癌）を治療する、化学療法により誘導された神経障害、好中球減少症、血小板減少症、若しくは貧血を軽減する、又は１つ又は複数の癌マーカを調節するために用いることができる。癌の非限定的な例としては、非小細胞肺癌、頭部及び頸部の扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、大腸癌、小腸癌、急性リンパ芽球性白血球、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、グリア芽細胞腫、膀胱癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫）、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、膀胱癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、精巣癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、膵臓癌、副甲状腺癌、前立腺癌、直腸癌、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、腫瘍細胞の生存能をインビトロアッセイで低下させるか、又は癌の動物モデルにおいて腫瘍負荷を低減する。一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、疼痛の量又は対象が使用する支持薬を低減する、例えば、オピオイド薬の期間を変化させる、又は対象において組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子類似体の必要性を（例えば、対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、患者における有害事象発生率を低下させる、例えば、患者が報告するＣＩＰＮの転帰、患者の疼痛強度スコア、感覚性末梢神経障害により化学療法を停止する患者のパーセンテージ、又は有害事象による化学療法薬投薬強度の低下を必要とする患者のパーセンテージを（例えば、対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）変化させる。特定の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、患者の疾患進行の複合転帰測定値、例えば、対象の客観的奏功率、無憎悪生存期間、全生存、奏功率を（例えば、対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）改善する。一部の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の癌マーカ、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）カウント、細胞傷害性Ｔ細胞カウント、Ｔｈ１細胞カウント、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、又は細胞内アドヘシン分子（ＩＣＡＭ）レベルを（例えば、対照群又は投与前のレベル若しくは対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の癌マーカ、例えば、ＮＦκＢレベル、ＭＭＰ９レベル、８−イソ−ＰＧＦ２αレベル、若しくはＣＸＣＬ１３レベルを（例えば、対照群又は投与前のレベル若しくは対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）減少させる。別の実施形態では、本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、対象の癌マーカ、例えば、Ｔｈ１細胞カウント、ＩｇＡレベル、若しくはｉＮＯＳレベルを（例えば、対照群又は投与前のレベル若しくは対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９８％以上）調節（増加又は減少）させる。担当医師又は看護師は、Ｔｈ１細胞カウント、ＩｇＡレベル、若しくはｉＮＯＳレベルの増加又は減少が要望されるか否かを決定することができる。
一部の実施形態では、対象の癌を治療する、癌マーカを調節するために、又は対象の癌支持療法として有用な活性を有するマルチバイオティック剤は、少なくとも１つのアルコールコアを含み、これは、カテキンポリフェノール（例えば、没食子酸エピガロカテキン）又は核酸（例えば、ネララビン）である。いくつかの実施形態では、対象の癌を治療する、癌マーカを調節するために、又は対象の癌支持療法として有用な活性を有するマルチバイオティック剤は、少なくとも１つのアミンコアを含み、これは、核酸（例えば、ネララビン）である。いくつかの実施形態では、対象の癌を治療する、癌マーカを調節するために、又は対象の癌支持療法として有用な活性を有するマルチバイオティック剤は、少なくとも１つのアシルを含み、これは、脂肪酸アシル（例えば、ブチリル）又はビタミンアシル（例えば、イソトレチノインアシル、アリトレチノインアシル、若しくはプララトレキセートアシル）である。
癌マーカは、当技術分野で公知の方法を用いて測定することができる。例えば、血液サンプル分析を実施して、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）カウント、細胞傷害性Ｔ細胞カウント、Ｔｈ１レベル、ＮＦκＢレベル、誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間アドヘシン分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、及び８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−イソ−ＰＧＦ２α）レベルを測定することができる。
本発明のマルチバイオティック剤は、単独で、又は化学療法薬若しくは抗癌免疫治療薬（例えば、チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与することができる。例えば、こうした併用療法は、腎臓癌、黒色腫、又は非小細胞肺癌の治療に用いることができる。非限定的な例では、本明細書に開示するマルチバイオティック剤は、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュバルマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ−２２５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから）、ＡＭＰ−５１４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓから）、若しくはＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから））、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、又はＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタト、ナボキシモド、若しくはＢＭＳ−９８６２０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから））と一緒に対象に共投与してもよい。好ましくは、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤は、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュバルマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ−２２５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから）、ＡＭＰ−５１４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓから）、若しくはＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから））、又はＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ）と一緒に対象に共投与することができる。
一部の実施形態では、抗癌健全性利益を提供するマルチバイオティック剤は、小腸内で加水分解されて（例えば、人工腸液アッセイを用いて測定される通り）、疾患又は状態をターゲティングする活性薬剤を放出し、胃内で実質的に安定している（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）。いくつかの実施形態では、抗癌健全性利益を提供するマルチバイオティック剤（例えば、結腸癌を治療するための）は、胃内で実質的に安定しており（例えば、人工胃液アッセイを用いて測定される通り）、マルチバイオティック剤の個別の成分を結腸に供給する（例えば、結腸内での加水分解後）。結腸内の加水分解は、本明細書に記載される通り、糞便安定性アッセイを用いて測定することができる。
医薬又は栄養補強組成物
本明細書に開示されるマルチバイオティック剤は、インビボでの投与に好適な生物学的適合性形態をした、ヒト対象への投与のための医薬又は栄養補強組成物に製剤化することができる。医薬又は栄養補強組成物は、典型的に、本明細書に記載のマルチバイオティック剤と、生理学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）を含む。
本明細書に記載のマルチバイオティック剤はまた、遊離酸／塩基の形態、塩、双性イオンの形態で、又は溶媒和化合物として使用することもできる。形態は全て、本発明の範囲に含まれる。マルチバイオティック剤、その塩、双性イオン、溶媒和化合物、又は医薬若しくは栄養補強組成物は、当業者には理解される通り、選択した投与経路に応じた多様な形態で患者に投与してよい。本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻内、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与、並びにそれに応じて製剤化された医薬若しくは栄養補強組成物により投与することができる。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻内、肺内、髄腔内、直腸、及び局所投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択した期間にわたる持続注入により行ってもよい。
ヒトに使用する場合、本明細書に開示するマルチバイオティック剤は、単独で、又は意図する投与経路及び標準薬局実務に関して選択した医薬又は栄養補強食品担体と混合して投与することができる。従って本発明に従う使用のための医薬又は栄養補強組成物は、本明細書に開示のマルチバイオティック剤を薬剤として使用可能な調剤へと加工するのを容易にする賦形剤及び補助剤を含む１種若しくは複数種の生理学的に許容される担体を用いて、一般的な様式で製剤化することもできる。
本発明はまた、１種又は複数種の生理学的に許容される担体を含有し得る医薬又は栄養補強組成物も含む。本発明の医薬又は栄養補強組成物を製造する際、典型的には、活性成分を賦形剤と混合して、賦形剤により希釈するか、又は例えば、カプセル、サシェ、紙、若しくはその他の容器の形態の担体内に封入する。賦形剤を希釈剤として使用する場合、これは固体、半固体、又は液体材料（例えば、通常食塩水）であってよく、これは、活性成分のビヒクル、担体若しくは媒質の役割を果たす。従って、組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシール、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、並びに軟質及び硬質ゼラチンカプセルの形態であってよい。当技術分野で公知の通り、希釈剤の種類は、意図する投与経路に応じて変わり得る。得られる組成物は、追加の薬剤、例えば、保存料を含んでもよい。栄養補強組成物は、経腸（例えば、経口）投与してよい。栄養補強組成物は、栄養補強経口製剤（例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシール、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、又は軟質若しくは硬質ゼラチンカプセル）、食品添加物（例えば、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７０．３に定義される通りの食品添加物）、食品（例えば、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１０５．３に定義される通りの特別食のための食品）、又は栄養補助食品（例えば、活性薬剤が、食品材料である（例えば、２１ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§３２１（ｆｆ）に定義される通り））であってもよい。活性薬剤は、栄養補強食品用途に、また、食品添加物又は食品として使用することができる。本発明の活性薬剤を含む組成物の非限定的な例は、バー、飲料、シェーク、粉末、添加物、ゲル、又はチュー（ｃｈｅｗ）である。
賦形剤又は担体は、投与様式及び経路に基づいて選択する。好適な製薬用担体、並びに医薬製剤に使用する製薬上の必要品目は、当技術分野で公知の参考テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）とＵＳＰ／ＮＦ（米国薬局方−国民医薬品集）に記載されている。好適な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸塩、トラガカンス、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースである。製剤は、さらに、以下：潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；防腐剤、例えば、メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸塩；甘味料；並びに芳香剤を含み得る。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。
これらの医薬及び栄養補強組成物は、例えば、一般的な混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、均質な混合の形成、乳化、カプセル化、閉じ込め、又は凍結乾燥工程により、従来の様式で製造することができる。製剤を製造するための当技術分野で公知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができる。適切な製剤は、選択した投与経路に左右される。こうした組成物の製剤化及び調製は、医薬及び栄養補強食品製剤の分野の当業者には公知である。製剤を調製する際、マルチバイオティック剤を粉砕して、適切な粒度を付与した後、他の材料と合わせることができる。マルチバイオティック剤が実質的に不溶性であれば、これを２００メッシュ未満の粒度まで粉砕することができる。マルチバイオティック剤が実質的に水溶性であれば、粉砕により粒度を調節して、製剤中に実質的に均質な分布、例えば、約４０メッシュを付与することができる。
用量
本明細書に記載の方法で使用されるマルチバイオティック剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又は医薬若しくは栄養補強組成物の用量は、様々な要因、例えば、マルチバイオティック剤の薬物動態特性；投与様式；レシピエントの年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；処置の頻度、また、もしあれば、併用療法の種類；並びに治療対象の対象におけるマルチバイオティック剤のクリアランス速度に応じて変動し得る。当業者は、上記の要因に応じて適切な用量を決定することができる。本明細書に記載の方法で使用されるマルチバイオティック剤は、初め、好適な用量で投与してよく、これは、必要であれば、臨床応答に応じて調節することができる。一般に、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤の好適な一日の用量は、治療効果を生み出す上で有効な最も低い用量のマルチバイオティック剤の量となる。こうした有効用量は、概して、前述した要因に左右され得る。
本明細書に開示されるマルチバイオティック剤は、単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。複数回用量を投与する場合、用量は、互いに例えば、１〜２４時間、１〜７日、１〜４週間、又は１〜１２ヵ月の間隔をあけてよい。マルチバイオティック剤は、スケジュールに従って投与してもよいし、又は予め定めたスケジュールなしでマルチバイオティック剤を投与してもよい。ある特定の対象について、個別の必要性、及び組成物を投与する人又はその投与を監督する人の専門的判断に従って、具体的な投与レジームを経時的に調節するべきであることは理解されよう。
マルチバイオティック剤は、単位剤形で提供してもよい。一部の実施形態では、単位剤形は、経口単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤、溶液、粉末、結晶、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エレキシール、シロップなど）又は規定量食品（例えば、活性薬剤を食品添加物又は食物材料として含有させることができる）であってもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は、本明細書に開示する少なくとも１種のマルチバイオティック剤の投与の目的で設計され、ここで、投与されるマルチバイオティック剤の総量は、１ｍｇ〜５００ｇ、１００ｍｇ〜２５０ｇ、１ｇ〜１００ｇ、５ｇ〜８０ｇ、１０ｇ〜７０ｇ、又は１０ｇ〜６０ｇである。他の実施形態では、マルチバイオティック剤は、１日１ｇ〜２００ｇ、１日１０ｇ〜１００ｇ、１日１５ｇ〜８０ｇ、若しくは１日１５ｇ〜５０ｇ、又はそれ以上の速度で摂取される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、本明細書に開示する少なくとも１種のマルチバイオティック剤の投与の目的で設計され、投与されるマルチバイオティック剤の総量は、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、０．５ｇ〜１．５ｇ、０．５ｇ〜２ｇ、０．５ｇ〜２．５ｇ、１ｇ〜１．５ｇ、１ｇ〜２ｇ、１ｇ〜２．５ｇ、１．５ｇ〜２ｇ、１．５ｇ〜２．５ｇ、又は２ｇ〜２．５ｇ）である。他の実施形態では、マルチバイオティック剤は、１日０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、１日０．５ｇ〜１ｇ、１日０．５ｇ〜１．５ｇ、１日０．５ｇ〜２ｇ、１日０．５ｇ〜２．５ｇ、１日１ｇ〜１．５ｇ、１日１ｇ〜２ｇ、１日１ｇ〜２．５ｇ、１日１．５ｇ〜２ｇ、１日１．５ｇ〜２．５ｇ、若しくは１日２ｇ〜２．５ｇ）又はそれ以上の速度で摂取される。担当医師は、適切な量及び投与レジメンを最終的に決定し、本明細書に開示するマルチバイオティック剤の有効量は、例えば、本明細書に記載のマルチバイオティック剤のいずれかの総１日用量、例えば、０．１ｇ〜１０ｇであってよい。或いは、投与量は、患者の体重を用いて計算することができる。
本発明の方法では、本明細書に開示するマルチバイオティック剤の複数回用量が患者に投与される期間は、変動し得る。例えば、一部の実施形態では、マルチバイオティック剤の用量を１〜７日；１〜１２週間；又は１〜３ヵ月の期間にわたって患者に投与する。他の実施形態では、例えば、４〜１１ヵ月又は１〜３０年の期間にわたってマルチバイオティック剤を患者に投与する。また別の実施形態では、症状の発症時に、本明細書に開示のマルチバイオティック剤を患者に投与する。これらの実施形態のいずれにおいても、投与されるマルチバイオティック剤の量は、投与期間中変動し得る。マルチバイオティック剤を毎日投与する場合、投与は、例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２回実施され得る。
製剤
本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤と一緒に、単位剤形で対象に投与してもよい。障害に罹患した対象にマルチバイオティック剤を投与するために、一般的な薬局実務を使用して、好適な製剤又は組成物を提供することができる。投与は、患者が徴候を示す前に開始してもよい。
本明細書に開示するマルチバイオティック剤又はその医薬若しくは栄養補助組成物の例示的な投与経路としては、経口、舌下、口腔、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻内、吸入、及び局所投与が挙げられる。マルチバイオティック剤は、望ましくは、生理学的に許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）と一緒に投与する。本明細書に記載する障害の治療の目的で製剤化される本明細書に記載のマルチバイオティック剤の医薬製剤も、本発明の一部である。一部の好ましい実施形態では、本明細書に開示のマルチバイオティック剤を対象に経口投与する。他の好ましい実施形態では、本明細書に開示のマルチバイオティック剤を対象に局所投与する。
経口投与用製剤
本発明により考慮される医薬及び栄養補強組成物は、経口投与用に製剤化されたもの（「経口単位剤形」）を含む。経口単位剤形は、例えば、錠剤、カプセル、溶液若しくは懸濁液、粉末、又は液体若しくは固体結晶の形態であってよく、これらが、生理学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤若しくは充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微小結晶性セルロース、ジャガイモデンプンなどのデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）；造粒及び崩壊剤（例えば、微小結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、ジャガイモデンプンなどのデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、若しくはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファー化デンプン、微小結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）；並びに潤滑剤、滑剤、及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油、若しくはタルク）であってよい。他の生理学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）は、着色料、芳香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであってよい。
経口投与用製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微小結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリン）と混合されている、チュアブル錠、硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水若しくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている、軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。例えば、ミキサー、流動層装置又は噴霧乾燥装置を用いる従来の様式で、錠剤及びカプセル内部に、前述した材料を用いて粉末、顆粒、及びペレットを調製することができる。
活性薬剤物質の溶解及び／又は拡散を制御することにより、活性薬剤を放出するように、経口使用のための制御放出組成物を構成してもよい。制御放出、及び目標とする血漿濃度対時間プロフィールを達成するために、いくつかの計画のいずれを実行することもできる。一例では、例えば、多様なタイプの制御放出組成物及びコーティングを含め、様々な製剤パラメータ及び材料の適切な選択によって、制御放出を達成する。例として、単回又は複数回単位錠剤若しくはカプセル組成物、油剤、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、ミクロスフィア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソームが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、生分解性、ｐＨ、及び／又は温度感受性ポリマーコーティングを含む。
溶解若しくは拡散制御放出は、マルチバイオティック剤の錠剤、カプセル、ペレット、若しくは顆粒製剤の適切なコーティングにより、又はマルチバイオティック剤を適切なマトリックス中に組み込むことにより達成することができる。制御放出コーティングは、以下：前述したコーティング物質及び／又は例えば、シェラック、蜜蝋、グリコワックス、カスターワックス、カルナウバ蝋、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ジ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールの１つ若しくは複数を含んでもよい。制御放出マトリックス製剤において、マトリックス材料は、さらに、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバ蝋及びステアリルアルコール、カルボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又は水添フッ化炭素を含んでもよい。
経口投与用に本発明のマルチバイオティック剤及び組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、好適に着香されたシロップ、水性若しくは油性懸濁液、並びに食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、若しくはピーナッツ油を含む着香エマルジョン、並びにエレキシール及び類似の製薬及び栄養補強用ビヒクルが挙げられる。
口腔投与用製剤
口腔又は舌下投与のための投与量は、典型的に、１用量当たり必要に応じて０．１〜５００ｍｇである。実際には、個別の患者に最も適した実際投与レジメンを医師が決定し、投与量は、特定の患者の年齢、体重、及び応答に応じて変動する。上記の投与量は、平均症例を例示するものであるが、より高い若しくは低い投与量が有利となる個別の事例が存在し、それらも本発明の範囲に含まれる。
口腔投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化される錠剤、ロゼンジなどの形態であってよい。ネブライザー及び液体スプレー装置並びに電気流体力学（ＥＨＤ）エアゾール装置を用いた使用に好適な液体薬製剤は、典型的に、薬学的に許容される担体と共に本明細書に開示のマルチバイオティック剤を含む。好ましくは、薬学的に許容される担体は、液体、例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコール、又はパーフルオロカーボンである。任意選択で、別の材料を添加して、本明細書に開示のマルチバイオティック剤の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を改変することもできる。望ましくは、この材料は、液体、例えば、アルコール、グリコール、ポリグリコール、又は脂肪酸である。エアゾール装置に使用するのに好適な液体薬剤溶液又は懸濁液を製剤化する他の方法は、当技術分野で公知である（例えば、米国特許第５，１１２，５９８号明細書及び同第５，５５６，６１１号明細書を参照、尚、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
鼻内又は吸入投与用製剤
マルチバイオティック剤はまた、鼻内投与のために製剤化することもできる。鼻内投与用の組成物も、従来の様式で、エアゾール、点鼻薬、ゲル、及び粉末として製剤化することができる。製剤は、単回又は複数回用量形態で提供してよい。点鼻器又はピペットの場合、投与は、患者が適切な予定量の溶液又は懸濁液を投与することにより、達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。
マルチバイオティック剤は、さらに、吸入による気道へのエアゾール投与用にも製剤化することができ、これは、鼻内投与を含む。鼻又は吸入投与用のマルチバイオティック剤は、概して、例えば、５ミクロン以下程度の小さい粒度を有する。こうした粒度は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粉化により取得することができる。活性成分は、好適な高圧ガス、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロメタン、又は二酸化炭素、又はその他の好適なガスを含む加圧パック内に供給される。エアゾールはまた、一般に、界面活性剤、例えば、レシチンを含有してもよい。計量弁により薬剤の用量を制御してもよい。或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、好適な粉末基材、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中のマルチバイオティック剤の粉末ミックスの形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成することになる。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又は粉末を吸入器により投与することができるブリスターパック内の単位剤形で提供してもよい。
エアゾール製剤は、典型的に、生理学的に許容される水性若しくは非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、これらは、通常、密閉容器内の滅菌形態中に単回若しくは複数回用量で提供され、この容器は、噴霧装置を用いて使用されるカートリッジ若しくは詰め替え容器の形態であってよい。或いは、密閉容器は、単位ディスペンサー、例えば、単回用量鼻吸入器又は使用後に廃棄が意図される計量弁を取り付けたエアゾールディスペンサーであってもよい。単位剤形が、エアゾールディスペンサーを含む場合、これは高圧ガスを含有するが、これは、圧縮ガス、例えば、圧縮空気又は有機高圧ガス、例えば、フルオロクロロハイドロカーボンであってよい。エアゾール単位剤形はまた、ポンプ−噴霧器の形態であってもよい。
非経口投与用製剤
本発明の方法で使用する本明細書に記載のマルチバイオティック剤は、本明細書に記載するように、薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内又は筋肉内）製剤として投与することができる。医薬製剤はまた、一般的な非毒性の薬学的に許容される担体及び補助薬を含有する単位剤形又は製剤として非経口（静脈内、筋肉内、皮下など）投与することもできる。特に、非経口投与に好適な製剤としては、水性及び非水性滅菌注射液（抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を対象レシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；並びに水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤と増粘剤を含み得る）が挙げられる。例えば、こうした組成物を調製するために、本明細書に開示のマルチバイオティック剤を、非経口投与に許容される液体ビヒクルに溶解又は懸濁させてもよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、適量の塩酸、水酸化ナトリウム若しくは好適なバッファーの添加により好適なｐＨに調節された水、１，３−ブタノール、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。水性製剤はまた、１種又は複数種の防腐剤、例えば、メチル、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有してもよい。非経口製剤に関するさらなる情報は、例えば、米国薬局方−国民医薬品集（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（ＵＳＰ−ＮＦ）（参照により本明細書に組み込まれる）で見出すことができる。
非経口製剤は、非経口投与に適したＵＳＰ−ＮＦにより識別される５つの一般的な種類の調製物のいずれかであってよい：
（１）「薬剤注射」：原薬（例えば、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤又はその溶液）である液体調製物；
（２）「注射用薬剤」：薬剤注射として非経口投与するのに適切な滅菌ビヒクルと組み合わされる乾燥固体の原薬（例えば、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤）；
（３）「薬剤注射エマルジョン」：好適なエマルジョン媒体中に溶解又は分散させた原薬（例えば、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤）の液体調製物；
（４）「薬剤注射懸濁液」：好適な液体媒体中に溶解又は分散させた原薬（例えば、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤）の液体調製物；並びに
（５）「注射懸濁液用の薬剤」：薬剤注射懸濁液として非経口投与するのに適切な滅菌ビヒクルと組み合わされる乾燥固体の原薬（例えば、本明細書に開示されるマルチバイオティック剤）。
非経口投与のための例示的な製剤として、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水で調製されるマルチバイオティック剤の溶液を含む。分散液はまた、アルコールを含む、又は含まないグリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ及びそれらの混合物、並びに油中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び材料は、例えば、以下：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及び２０１３に刊行されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）に記載されている。
非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、若しくは食塩水、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、又は水添ナフタレンを含有してもよい。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを用いて、マルチバイオティック剤又はマルチバイオティック剤中の生物活性剤の放出を制御してもよい。他の潜在的に有用なマルチバイオティック剤用非経口送達系としては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよいし、又は例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水溶液であってもよいし、或いは、点鼻薬の形態で、又はゲルとして投与される油性溶液であってもよい。
非経口製剤は、マルチバイオティック剤の即時放出又は持続的／長期放出のために製剤化することができる。マルチバイオティック剤の非経口放出のための例示的な製剤としては、以下：水溶液、再形成される粉末、共溶媒溶液、油性／水性エマルジョン、懸濁液、油を基材とする溶液、リポソーム、ミクロスフィア、及びポリマーゲルが挙げられる。
以下の実施例は、本発明を例示することが意図される。これらは、本発明を何ら限定するものではない。
Figure 2020522514
実施例１：［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−［４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−３−メトキシ−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のクルクミン（３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（７．１３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ、５当量）、ＥＤＣＩ（７．４９ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ、４．８当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（４．７８ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ、４．８当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を塩水（１００ｍＬ）と混合してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラム精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）により精製し、濃縮して、粗生成物を取得した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた再結晶化により粗生成物をさらに精製して、純粋な生成物を得た。（６３８ｍｇ、９３５ｍｍｏｌ、１１％収率、９６．３９％純度）ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：６８３．２
Figure 2020522514
実施例２：５−アミノ−２−ブタノイルオキシ−安息香酸
ステップ１：
メタノール（５０ｍＬ）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．２８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ、１当量）をＮ２下１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で５時間攪拌した。残渣を水（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出してから、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（４ｇ、未処理）を粗生成物として取得した。
ステップ２：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（４ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（１１９．８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６４．８８μＬ、１当量）の溶液に、０℃でブタノイルクロリド（１２６．２２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１２３．７４μＬ、１当量）を滴下しながら添加し、その間、温度を０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃に昇温させてから、２時間攪拌した。氷をゆっくりと添加することにより反応をクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた再結晶化により残渣を精製して、純粋な２−ブタノイルオキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２９．３７％収率）を白色の固体として取得した。
ステップ３：
ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、４Ｍ）中の２−ブタノイルオキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過して、生成物５−アミノ−２−ブタノイルオキシ−安息香酸をオフホワイトの固体（０．７４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、５９．５８％収率、９６．９９３％純度、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）２２４．１
Figure 2020522514
実施例３：２−ブタノイルオキシ−５−［（Ｅ）−（４−ブタノイルオキシ−３−カルボキシ−フェニル）アゾ］安息香酸
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の［２−カルボキシ−４−［（Ｅ）−（３−カルボキシ−４−ソリドオキシ−フェニル）アゾ］フェノキシ］ナトリウム（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ブタノイルクロリド（２．４６ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、４当量）、及びＮａＯＨ（４６２．１２ｍｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を５０℃で０．５時間攪拌した。固体を濾過し、水（１５０ｍＬ）を濾過物に添加し、混合物を再度濾過した。得られた固形物の濾過ケークを真空下で乾燥させた。２−ブタノイルオキシ−５−［（Ｅ）−（４−ブタノイルオキシ−３−カルボキシ−フェニル）アゾ］安息香酸（０．８ｇ）を褐色固体として取得した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４３．１
Figure 2020522514
実施例４：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）ノナ−２，４，６，８−テトラエノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）ノナ−２，４，６，８−テトラエノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）、５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（１５１．９４ｍｇ、６６５．７０ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６８６．７６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、６７３．３０ｍＬ、１当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（４０．６６ｍｇ、３３２．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を２０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去してから、移動相として石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜５：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。標題の生成物（０．６ｇ、５５７．８８ｍｍｏｌ、１６．７６％収率）を黄色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１（ｍ，１２Ｈ），６．０７−６．１（ｍ，５Ｈ），６．２７−６．３３（ｍ，５Ｈ），５．９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒｓ，８Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１５Ｈ），１．６５（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．４２（ｍ，６Ｈ）０．９−１．０（ｍ，１８Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例５：４，８−ジメチル−１，５−ジオキソカン−２，６−ジオン
ステップ１：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノエート（２０ｇ、１３２．８４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＡｃ（２１．７９ｇ、２６５．６７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を２０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２＝３０：１：１〜１０：１：１）により精製した。生成物（ジメチル２，５−ジオキソシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート；５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、１６．４９％収率）を黄色の固体として取得した。
ステップ２：
アセトン（２００ｍＬ）中のジメチル２，５−ジオキソシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート（５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．５７ｇ、５４．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＭｅＩ（１５．５５ｇ、１０９．５５ｍｍｏｌ、６．８２ｍＬ、５当量）の溶液を７０℃で２時間攪拌した。固体を濾過し、濾過物を真空で濃縮した。移動相として石油エーテル／酢酸エチル（３０：１〜５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物（ジメチル１，４−ジメチル−２，５−ジオキソシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート；２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、３５．６２％収率）を黄色の固体として取得した。
ステップ３：
メタノール（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のジメチル１，４−ジメチル−２，５−ジオキソシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート（９ｇ、３５．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃縮（ｃｏｎｃ．）Ｈ２ＳＯ４（５０４．００ｇ、５．１４ｍｏｌ、２７３．９１ｍＬ、１４６．３１当量）を滴下しながら添加した。混合物を１００℃で５時間攪拌した。水性（ａｑ．）ＮａＯＨ（６Ｎ）の添加により混合物のｐＨを約６〜７に調節した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１〜１：１）により精製した。化合物２，５−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジオン（２ｇ、未処理）を黄色の固体として取得した。
ステップ４：
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２，５−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジオン（２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８．６９ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ、８５％純度、３当量）をＮ２下、一度に添加した後、混合物を２０℃の暗所で４８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過物をａｑ．Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ×２）及びａｑ．ＮａＳ２Ｏ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１（１００ｍＬ）と混合して、１０分間攪拌した。固体を濾過により分離して、真空下で乾燥させた。化合物４，８−ジメチル−１，５−ジオキソカン−２，６−ジオン（０．７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、２８．５０％収率、ラセミ体）を白色の固体として取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４５ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ），２．６（ｄｄ，４Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例６：（３Ｒ）−３−（３−オキソブタノイルオキシ）ブタン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシナトリウム（３ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモメチルベンゼン（４．４８ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ、１．１当量）をＮ２下、０℃で滴下しながら添加した。反応混合物を１５℃に昇温させてから、１５℃で６時間攪拌し、その時点で、残渣を水（８０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、５／１）により精製して、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（３．８２ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、８２．６０％収率）を白色の固体として取得した。
ステップ２：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソブタノエート（５ｇ、３１．６１ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（３６．０４ｇ、３１６．０７ｍｍｏｌ、２３．４０ｍＬ、１０当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、３−オキソブタン酸（２．３６ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、７３．１４％収率）を無色の油として取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−オキソブタン酸（１．３１ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（２．５ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（７８６．２５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びＥＤＣＩ（３．７０ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、残渣を取得し、これをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分離した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を取得した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）により精製して、ベンジル（３Ｒ）−３−（３−オキソブタノイルオキシ）ブタノエート（１．６２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、４５．２２％収率）を黄色の油として取得した。
ステップ４：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ）−３−（３−オキソブタノイルオキシ）ブタノエート（１．３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加する。懸濁液を脱ガスし、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、残渣を取得した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。（３Ｒ）−３−（３−オキソブタノイルオキシ）ブタン酸（７６９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、７１．３１％収率、８１．５１％純度）を灰色の油として取得した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：１８９．１
Figure 2020522514
実施例７：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（ブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］ブタノエート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（４．５４ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ブタノイルクロリド（５．６０ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、５．４９ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮することにより、残渣を取得し、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）により精製した。［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（ブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］ブタノエートを白色の固体として取得した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）：４５６．２
Figure 2020522514
実施例８：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（９７７．１６ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、４当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２．０９ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、４当量）及びＥＤＣＩ（３．２８ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を取得した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ（２）Ｃ１８ ２５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；Ｂ％：５０％〜８０％、２０分）により精製し、減圧下で濃縮することにより、残渣を取得し、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間でさらに分離した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、薄褐色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：７００．３
Figure 2020522514
実施例９：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］４−フェニルブタノエート
ステップ１
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−フェニルブタン酸（５ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０．８７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ、６．６３ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、残渣を取得し、これをトルエン（１５ｍＬ）に溶解させた。溶液を減圧下で濃縮することにより、４−フェニルブタノイルクロリド（４．３２ｇ、未処理）を黄色の油として取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．２７８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（４２０．８９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、４−フェニルブタノイルクロリド（１．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１０時間攪拌し、反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮することにより、残渣を取得した。残渣を別のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜８：１）により精製して、［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］４−フェニルブタノエート（３６７ｍｇ、９３．５１％純度）を白色の固体として取得した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）：６８４．３
Figure 2020522514
実施例１０：［（１Ｓ）−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−３，７，１２，１６−テトラメチル−１８−［（４Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−［（９Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ）−オクタデカ−９，１１，１３−トリエノイル］オキシ−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］シクロヘキス−３−エン−１−イル］（９Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ）−オクタデカ−９，１１，１３−トリエノエート
Figure 2020522514
実施例１１：［２−メトキシ−４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−［３−メトキシ−４−（３−オキソブタノイルオキシ）フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］フェニル］３−オキソブタノエート
Figure 2020522514
実施例１２：［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−３−メトキシ−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
Figure 2020522514
実施例１３：［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−［４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−３−メトキシ−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
Figure 2020522514
実施例１４：［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−（４−ブタノイルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン（３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．２９ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、１．５当量）の溶液に、ブタノイルクロリド（２．１７ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ、２．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１：１）により精製した。［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−（４−ブタノイルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（１．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３５．０２％収率、９６．７０％純度）を黄色の粉末として取得した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５０９．２
Figure 2020522514
実施例１５：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）ベンゾエート
塩化ブチリル（６．０３ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の没食子酸エピガロカテキン（２．０ｇ）及びピリジン（６．２８ｍＬ）の攪拌溶液に−５℃〜５℃の間で２時間かけて添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、及び塩水で順次洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた後、得られた粗材料を、３０％酢酸エチル／ヘプタンによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物（８００ｍｇ、１８％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，１６Ｈ），１．６−１．８（ｍ，１６Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，２４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジアセトキシ−２−［３，４，５−トリアセトキシフェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリアセトキシベンゾエート
酢酸無水物（６．１ｍＬ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の没食子酸エピガロカテキン（２．０ｇ）に０℃で滴下しながら添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を添加し、固体を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、固体をジクロロメタンに溶解させ、移動相としてジクロロメタンを用いるシリカゲルフィルターカラムを介して通過させることにより、生成物（１．０ｇ、２８％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７：［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−［４−［（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル］オキシ−３−メトキシ−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノエートを調製した。
Figure 2020522514
実施例１８：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）ベンゾエート
ステップ１：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−フェニルブタン酸（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１当量）及びＳＯＣｌ２（１０．８７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ、６．６３ｍＬ、５当量）の溶液に、１滴のＤＭＦを添加してから、混合物を２０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を真空下で濃縮することにより、４−フェニルブタノイルクロリド（３．５ｇ、未処理）を得た。
ステップ２：
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−［３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−フェニルブタノイル（７．９７ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液を添加した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により精製して、［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）ベンゾエート（２．２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、５８．７３％収率、９４．８％純度）を白色の固体として取得した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）：１６４５．１
Figure 2020522514
実施例１９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−２，５−ビス（ブタノイルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルブタノエート
ジクロロメタン（１００ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の塩化ブチリル（１２．１，９当量）を、無水ピリジン（２１．２ｍＬ、１８当量）中のラクツロース（５ｇ、１当量）の攪拌溶液に、温度を−５〜５℃に維持しながら、窒素下で１〜２時間かけて滴下しながら添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を１００ｍＬ（２０ｖｏｌ）のジクロロメタンで希釈してから、水（１００ｍＬ、２０ｖｏｌ）で洗浄した。有機相を分離して、２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ、２０ｖｏｌ）及び半塩水（１００ｍＬ、２０ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、淡い黄色の油として生成物Ｌ８Ｂを取得した。収率：８ｇ（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．９−５．４（ｍ，５Ｈ），４．３−４．８（ｍ，４Ｈ），３．８−４．２（ｍ，４Ｈ）２．１−２．４（ｍ，１６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１６Ｈ）０．８−１．５（ｍ，２４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例２０：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
Figure 2020522514
実施例２１：５−アミノ−２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
ステップ１
５−アミノサリチル酸（１０．０ｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びＮａＯＨ（２．６０ｇ）の混合物に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ無水物）（１５．６０ｇ）を添加し、混合物を室温まで昇温させてから、１．０時間攪拌した。溶液を６０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を氷浴中で冷却した。混合物をａｑ．ＫＨＳＯ４でｐＨ２〜３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（７．０ｇ、４２％）を取得した。
ステップ２
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ）をＤＭＦに溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．７ｇ）及びＤＢＵ（２．１ｇ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、固体生成物のｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゾエートを濾過により収集した（３．０ｇ、８１．９％）。
ステップ３
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゾエート、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（１．２ｇ）及びトリフェニルホスフェン（１．２ｇ）の混合物に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）（１．１ｇ）ＤＴＡＤを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。アセトニトリル−水を用いる逆相クロマトグラフィーにより生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−ベンゾエートを粘着性固体（０．６ｇ、３０．０％）として取得した。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−ベンゾエート（６００ｍｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに添加し、室温で一晩攪拌した。出発材料の消費後、有機相を蒸発させ、残渣をヘプタン及びジクロロメタンと一緒に２回以上同時蒸発させた。得られた固体を高真空下で乾燥させることにより、標題の生成物を濃い褐色の固体（２００ｍｇ、４３．８％）として取得した。生成物の分別により、２つのアノマー異性体（実施例２０及び２１の化合物）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：異性体１：δ ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６（ｄ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），４．７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６（１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，６Ｈ），１．４−１．６（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，９Ｈ）．異性体２：δ ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ），５．１−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９−５．０（ｍ，１Ｈ），４．０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，６Ｈ），１．４−１．６（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例２２：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］４−フェニルブタノエート
ステップ１
塩化オキサリル（２０６．４ｇ、７当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び触媒ＤＭＦ中の４−フェニル酪酸（２６７ｇ、７当量）の溶液に０〜５℃で滴下しながら添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌した後、約２時間にわたって、温度を−５〜５℃に維持しながら、窒素下、無水ピリジン（１７０ｍＬ、９当量）中のＤ−（＋）キシロース（３５ｇ、１当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１８時間にわたり室温で攪拌した。得られた混合物を１．４Ｌ（４０ｖｏｌ）のジクロロメタンで希釈し、水（１．４Ｌ、４０ｖｏｌ）で洗浄した。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｖｏｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍＬ、２０ｖｏｌ）、及び半塩水（７００ｍＬ、２０ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｋｇシリカゲル）により粗生成物を精製して、２２０ｎｍでのＨＰＬＣ解析によるα／βエピマーの約９１：９混合物として、無色の油状の生成物：キシローステトラフェニルブチレートを得た。収量：１４９ｇ（８７％）。
ステップ２
水酸化アンモニウム（２０２ｍＬ、５当量）を、アセトニトリル（１．７７Ｌ、７．５ｖｏｌ）中のキシローステトラフェニルブチレート（２３７ｇ、１当量）の混合物に室温でゆっくりと添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣ解析は、不完全な反応を示した。この時点で、ＴＬＣ解析から示されるさらなる分解を防ぐために、反応を停止した。ＭＴＢＥ（１．９Ｌ、８ｖｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮することにより、大部分のＭＴＢＥ及びアセトニトリルを除去した。残渣を水（１．２Ｌ、５ｖｏｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１．９Ｌ、８ｖｏｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（２ｋｇシリカゲル）により粗生成物を精製して、２２０ｎｍでのＨＰＬＣ解析によるα／βエピマーの約６４：３６混合物として蝋状固体の生成物：キシローストリフェニルブチレートを得た。収量：６８ｇ（３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．０−７．２（ｍ，１５Ｈ）５．５（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），４．８−５．０（ｍ，２Ｈ），４．１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８，（ｄｄ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，６Ｈ），２．２−２．３（ｍ，６Ｈ），１．８−０．９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例２３：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ステップ１
ジクロロメタン（６００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の塩化ブチリル（２９８ｇ、７当量）を約２時間にわたって、温度を−５〜５℃に維持しながら、窒素下、無水ピリジン（２８５ｇ、９当量）中のＤ−（＋）キシロース（６０ｇ、１当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１８時間にわたり室温で攪拌した。得られたオレンジ色の混合物を１．２Ｌ（２０ｖｏｌ）のジクロロメタンで希釈し、水（１．２Ｌ、２０ｖｏｌ）で洗浄した。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｖｏｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（９００ｍＬ、１５ｖｏｌ）、及び半塩水（１０ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｋｇシリカゲル）により粗生成物を精製して、２１０ｎｍでのＨＰＬＣ解析によるα／βエピマーの約９０：１０混合物として、無色の油状の生成物：キシローステトラブチレートを得た。収量：１５７ｇ（９１％）。
ステップ２：
水酸化アンモニウム（１４５ｍＬ、５当量）を、アセトニトリル（７５０ｍＬ、７．５ｖｏｌ）中のキシローステトラブチレート（１００ｇ、１当量）の混合物に室温でゆっくりと添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣ解析は、不完全な反応を示した。この時点で、ＴＬＣ解析から示されるさらなる分解を防ぐために、反応を停止した。ＭＴＢＥ（１Ｌ、１０ｖｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮することにより、大部分のＭＴＢＥ及びアセトニトリルを除去した。残渣を水（１Ｌ、１０ｖｏｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ、１５ｖｏｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲル）により粗生成物を精製して、２１０ｎｍでのＨＰＬＣ解析によるα／βエピマーの約６７：３３混合物として、蝋状固体の生成物：キシローストリブチレート（Ｘ３Ｂ）を得た。収率：３０ｇ（３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．５（ｔ，１Ｈ），５．２−５．３（ｍ，１Ｈ），４．８−５．０（ｍ，２Ｈ），４．１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８，（ｄｄ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，６Ｈ），１．５−１．６（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．９１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例２４：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］４−フェニルブタノエート
塩化オキサリル（２０６．４ｇ、７当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び触媒ＤＭＦ中の４−フェニル酪酸（２６７ｇ、７当量）の溶液に０〜５℃で滴下しながら添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌した後、約２時間にわたって、温度を−５〜５℃に維持しながら、窒素下、無水ピリジン（１７０ｍＬ、９当量）中のＤ−（＋）キシロース（３５ｇ、１当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１８時間にわたり室温で攪拌した。得られた混合物を１．４Ｌ（４０ｖｏｌ）のジクロロメタンで希釈し、水（１．４Ｌ、４０ｖｏｌ）で洗浄した。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｖｏｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍＬ、２０ｖｏｌ）、及び半塩水（７００ｍＬ、２０ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｋｇシリカゲル）により粗生成物を精製して、２２０ｎｍでのＨＰＬＣ解析によるα／βエピマーの約９１：９混合物として無色の油状の生成物：キシローステトラフェニルブチレートを得た。収量：１４９ｇ（８７％）。
Figure 2020522514
実施例２５：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，１０Ｓ，１２ａＲ）−１０−ヒドロキシ−１，２，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−２，３，４，５，６，６ａ，７，８，８ａ，１０，１１，１２，１３，１４ｂ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−ピセン−４ａ−カルボニル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（１Ｒ，２Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，１０Ｒ，１２ａＳ）−１０−ヒドロキシ−１，２，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−２，３，４，５，６，６ａ，７，８，８ａ，１０，１１，１２，１３，１４ｂ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−ピセン−４ａ−カルボキシレート
Figure 2020522514
実施例２６：［３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−５−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−フェニル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
Figure 2020522514
実施例２７：５−［（Ｅ）−［３−カルボキシ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−フェニル］アゾ］−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−安息香酸
Figure 2020522514
実施例２８：５−［（Ｅ）−［３−カルボキシ−４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］フェニル］アゾ］−２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］安息香酸
Figure 2020522514
実施例２９：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ジクロロメタン（６００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の塩化ブチリル（２９８ｇ、７当量）を約２時間にわたって、温度を−５〜５℃に維持しながら、窒素下、無水ピリジン（２８５ｇ、９当量）中のＤ−（＋）キシロース（６０ｇ、１当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１８時間にわたり室温で攪拌した。得られたオレンジ色の混合物を１．２Ｌ（２０ｖｏｌ）のジクロロメタンで希釈し、水（１．２Ｌ、２０ｖｏｌ）で洗浄した。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｖｏｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（９００ｍＬ、１５ｖｏｌ）、及び半塩水（１０ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｋｇシリカゲル）により粗生成物を精製して、２１０ｎｍでのＨＰＬＣ解析によるα／βエピマーの約９０：１０混合物として無色の油状の生成物であるキシローステトラブチレートを得た。収量：１５７ｇ（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．３（ｄ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９，（ｄｄ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，８Ｈ），１．５−１．６（ｍ，８Ｈ），０．９１−１．０（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例３０：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（ヒドロキシブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）ベンゾエート
Figure 2020522514
実施例３１：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
Figure 2020522514
実施例３２：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
Figure 2020522514
実施例３３：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
Figure 2020522514
実施例３４：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］３−ヒドロキシブタノエート
Figure 2020522514
実施例３５：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（３−オキソブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］３−オキソブタノエート
Figure 2020522514
実施例３６：５−［（Ｅ）−［３−カルボキシ−４−（３−オキソブタノイルオキシ）フェニル］アゾ］−２−（３−オキソブタノイルオキシ）安息香酸
Figure 2020522514
実施例３７：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（３−オキソブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（３−オキソブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（３−オキソブタノイルオキシ）ベンゾエート
Figure 2020522514
実施例３８：５−アミノ−２−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノイルオキシ］安息香酸
Figure 2020522514
実施例３９：５−アミノ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−安息香酸
Figure 2020522514
実施例４０：５−アミノ−２−（３−オキソブタノイルオキシ）安息香酸
Figure 2020522514
実施例４１：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（３−オキソブタノイルオキシ）−２，５−ビス（３−オキソブタノイルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３，４，５−トリス（３−オキソブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル３−オキソブタノエート
Figure 2020522514
実施例４２：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，５−ビス［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）オキシ］−４−ヒドロキシ−ベンゾエート
Figure 2020522514
実施例４３：５−アミノ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−安息香酸
Figure 2020522514
実施例４４：５−［（Ｅ）−［３−カルボキシ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−フェニル］アゾ］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ安息香酸
Figure 2020522514
実施例４５：５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
Figure 2020522514
実施例４６：５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
Figure 2020522514
実施例４７：５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（３−オキソブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
Figure 2020522514
実施例４８：［４−［（１Ｅ，３Ｚ，６Ｅ）−３−ブタノイルオキシ−７−（４−ブタノイルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ヘプタ−１，３，６−トリエニル］−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート
Figure 2020522514
実施例４９：［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）オキシ−５−ブタノイルオキシ−４−ヒドロキシ−フェニル］−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）クロマン−３−イル］３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）オキシ−５−ブタノイルオキシ−４−ヒドロキシ−ベンゾエート
Figure 2020522514
実施例５０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）−２，５−ビス（３−ヒドロキシブタノイルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３，４，５−トリス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル３−ヒドロキシブタノエート
Figure 2020522514
実施例５１：（８，９−ジアセトキシ−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ）及び酢酸無水物（０．５ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３７ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、３：１〜１：１）により精製して、（８，９−ジアセトキシ−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）アセテートを灰色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：３７１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１４（ｓ，１Ｈ），７．９３７（ｄ，１Ｈ），７．９２６（ｓ，１Ｈ），７．１８１−７．１２７（ｍ，２Ｈ），２．３８１（ｓ，３Ｈ），２．３６１（ｓ，３Ｈ），２．３５３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例５２：８，９−ジ（ブタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］ブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ）及びブタノイルクロリド（０．５２ｇ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ）を添加した。混合物を４５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を別のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜１：１）による精製に付して、８，９−ジ（ブタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］ブタノエートを灰色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：４５５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９９（ｓ，１Ｈ），７．９３９（ｄ，１Ｈ），７．９２１（ｓ，１Ｈ），７．１７０−７．１１５（ｍ，２Ｈ），２．６２２−２．５７３（ｍ，６Ｈ），１．８２９−１．８０６（６Ｈ，ｍ），１．１０２−１．０５６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例５３：［６−オキソ−８，９−ビス（３−オキソブタノイルオキシ）ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）３−オキソブタノエート
Figure 2020522514
実施例５４：［８，９−ビス［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ］−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
Figure 2020522514
実施例５５：［８，９−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．８６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６０ｇ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０１ｇ）の混合物を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル勾配）により精製して、［８，９−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．１２７ｇ）を褐色固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．０７９−１１．０３８（ｍ，３Ｈ），８．３７１−８．３３３（ｍ，２Ｈ），８．０７１（ｓ，１Ｈ），７．７−６．９（ｍ，１７Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８３８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例５６：［８，９−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ）、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（０．９３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０２ｇ）の混合物を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル勾配）により精製して、［８，９−ビス［３−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．０４８ｇ、４．８％）を褐色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．８７２（ｍ，３Ｈ），８．２５０−８．２３３（ｍ，２Ｈ），８．０８７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．０６（ｍ，１７Ｈ），３．３１７−２．９１２（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例５７：［８，９−ジ（オクタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］オクタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ）、続いて塩化オクタノイル（０．８ｇ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２４時間攪拌した。塩化オクタノイル（０．８ｇ）をさらに添加し、混合物を５０℃で１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチしてから、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、９：１〜１：１）により精製して、［８，９−ジ（オクタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］オクタノエート（０．４５ｇ、５５．５％）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８６（ｓ，１Ｈ），７．９２６（ｄ，１Ｈ），７．９０８（ｓ，１Ｈ），７．１５７−７．０９６（ｍ，２Ｈ），２．６２１−２．５７３（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．５−１．２５（ｍ，２４Ｈ），０．９１６−０．８７８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例５８：［８，９−ジ（デカノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］デカノエート
Figure 2020522514
実施例５９：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−アセトキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−イル］アセテート
Figure 2020522514
実施例６０：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−ブタノイルオキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−イル］ブタノエート
Figure 2020522514
実施例６１：［（１Ｓ）−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−３，７，１２，１６−テトラメチル−１８−［（４Ｓ）−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−４−（３−オキソブタノイルオキシ）シクロヘキセン−１−イル］オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］シクロヘキス−３−エン−１−イル］３−オキソブタノエート
Figure 2020522514
実施例６２：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−イル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
Figure 2020522514
実施例６３：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
Figure 2020522514
実施例６４：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
Figure 2020522514
実施例６５：［（１Ｓ）−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−３，７，１２，１６−テトラメチル−１８−［（４Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−オクタノイルオキシ−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］シクロヘキス−３−エン−１−イル］−オクタノエート
Figure 2020522514
実施例６６：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−デカノイルオキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−イル］デカノエート
Figure 2020522514
実施例６７：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（プロパノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］プロパノエート
Figure 2020522514
実施例６８：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（３−オキソブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］３−オキソブタノエート
Figure 2020522514
実施例６９：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（オクタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］オクタノエート
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（１ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ）の混合物に、塩化オクタノイル（２．１４ｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０時間攪拌した。塩化オクタノイル（１．４２ｇ）をさらに添加し、混合物を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（オクタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］オクタノエート（０．５３ｇ、２０％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８１（ｍ，２Ｈ），７．１０７−６．９５６（ｍ，６Ｈ），６．８０９，（ｍ，１Ｈ），２．５６４（ｍ，６Ｈ），１．７８１（ｍ，６Ｈ），１．３８３（ｍ，２４Ｈ），０．８９４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７０：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（デカノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］デカノエート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のレスベラトロール（１ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ）の溶液に、塩化デカノイル（５．８５ｇ）を滴下しながら添加した。次に、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）、続いてｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、生成物（０．０６２ｇ、２％）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：６９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４７９（ｍ，２Ｈ），７．１１０−６．９５４（ｍ，６Ｈ），６．８０２，（ｍ，１Ｈ），２．５６２（ｍ，６Ｈ），１．７５９（ｍ，６Ｈ），１．４２２−１．３２２（ｍ，３６Ｈ），０．８９４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７１：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］フェニル］ビニル］フェニル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のレスベラトロール（１ｇ）、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（２．７４ｇ）、ＥＤＣＩ（２．７７ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．７７ｇ）の溶液を２５℃で１０時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜１：３）により精製して、生成物（０．５ｇ、１５％）を褐色の油として取得した。ＬＣＭＳ：７４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．８５１（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．３５，（ｍ，３Ｈ），７．２１−６．９８（ｍ，１５Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），３．１００−３．０６４（ｍ，６Ｈ），２．９６５−２．９２８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７２：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタノエート
ステップ１：ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシナトリウム（５０ｇ）の溶液に、ブロモメチルベンゼン（６７．８ｇ）を２５℃で滴下しながら添加した。次に、混合物を６０℃で１２時間攪拌した。水（８００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜４０／１）により精製して、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（５７ｇ、６６．６％）を無色の油として取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：ベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（５７０ｍＬ）中のピリジン（５５．７ｇ）の溶液に、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（５７ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｇ）を２５℃で添加した。Ｎ２下、ブタノイルクロリド（４３．８ｇ）を混合物に滴下した後、２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈してから、有機層をＨ２Ｏ（５５０ｍＬ）、塩水（２７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００：１〜７０：１）により精製して、ベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（５４ｇ、６２．６％）を無色の油として取得した。
ＬＣＭＳ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ３：
ＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ１０％（９ｇ）の懸濁液に、ベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（５４ｇ）を２５℃で添加した。Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下、反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮することにより、（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（３０ｇ）を無色の油として取得した。
ステップ４：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．２５ｇ）及び（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（０．７６ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２９ｇ）を添加した。混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．０４０ｇ）を２５℃で添加し、混合物を１２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却してから、石油エーテル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した後、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で溶解させ、０．５Ｎ ＨＣｌ（１８ｍＬ）及び塩水（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタノエート（０．０６０ｇ、７％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：６９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４９４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０４２（ｍ，６Ｈ），６．８２４（ｍ，１Ｈ），５．４２８，（ｍ，３Ｈ），２．９０９−２．７８５（ｍ，６Ｈ），２．３０３（ｍ，６Ｈ），１．６９６−１．６５８（ｍ，６Ｈ），１．５２７（ｄ，９Ｈ），０．９５６（ｔ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７３：［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−［４−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−３−メトキシ−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
ステップ１：［（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（１ｇ）の溶液に、Ｎ２下、（ＣＯＣｌ）２（３．６４ｇ）を滴下しながら添加した。次に、ＤＭＦ（０．００４ｇ、４．４μＬ）を混合物に添加した。反応物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮することにより、［（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート（０．８０ｇ）を黄色の油として取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：
アセトニトリル（１ｍＬ）中のクルクミン（０．０５ｇ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０４３ｇ）を２５℃で添加した。（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート（０．１３ｇ）を混合物に滴下しながら添加した。反応物を２５℃で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、［４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−［４−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−３−メトキシ−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］−２−メトキシ−フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエートを褐色の油（０．０４ｇ、４１％）として取得した。ＬＣＭＳ：７０３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２５（ｄ，２Ｈ），７．１７５−７．０４９（ｍ，６Ｈ），６．５７４（ｍ，２Ｈ），５．８６７（ｓ，１Ｈ），５．４６４−５．３８４（ｍ，２Ｈ），３．８７２（ｓ，６Ｈ），２．９６０−２．９０３（ｍ，２Ｈ），２．８１６−２．７７８（ｍ，２Ｈ），２．３００（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４１０（ｄ，６Ｈ），０．９５８（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７４：［２−アセトキシ−４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］アセテート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）及び酢酸無水物（２．３６ｇ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ）を２５℃で添加した後、混合物を５５℃で１２時間攪拌した。酢酸無水物（３当量）をさらに添加し、混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［２−アセトキシ−４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］アセテート（０．８３７ｇ、４９％）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７４２−７．７０３（ｍ，２Ｈ），７．３７３−７．３４６（ｍ，２Ｈ），６．８８８（ｓ，１Ｈ），２．４４３，（ｓ，３Ｈ），２．３５６（ｓ，６Ｈ），２．３５０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７５：［２−ブタノイルオキシ−４−（３，５，７−トリ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］ブタノエート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−（３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）及びブタノイルクロリド（３．５３ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（３．３５ｇ）を２５℃で添加した後、混合物を５５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［２−ブタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］ブタノエート（１．１３ｇ、５２％収率）を無色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６６−７．６０８（ｍ，２Ｈ），７．２９２−７．２１０（ｍ，２Ｈ），６．８８０（ｓ，１Ｈ），２．５４２（ｔ，２Ｈ），２．５３５−２．４８４（ｍ，８Ｈ），１．７５３（ｍ，１０Ｈ），１．０２０−０．９９７（ｍ，１２Ｈ），０．９４９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７６：［２−オクタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（オクタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］オクタノエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（０．３２ｇ）及び塩化オクタノイル（１．７２ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（１．０７ｇ）を２５℃で添加した。次に、混合物を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空下で除去してから、沈殿物を濾過により収集して、［２−オクタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（オクタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］オクタノエート（０．２０ｇ、２０％）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０９−７．６５５（ｍ，２Ｈ），７．３２９−７．３０１（ｍ，２Ｈ），６．８３７（ｓ，１Ｈ），２．７２３（ｔ，２Ｈ），２．６１２−２．５３９（ｍ，８Ｈ），１．７５１（ｍ，１０Ｈ），１．４１２−１．３０９（ｍ，４０Ｈ），０．８９６（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７７：［２−デカノイルオキシ−４−［３，５，７−トリス（デカノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］デカノエート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）及び塩化デカノイル（６．３１ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（３．３５ｇ）を２５℃で添加した後、混合物を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空下で除去してから、沈殿物を濾過により収集して、［２−デカノイルオキシ−４−［３，５，７−トリス（デカノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］デカノエート（２．４７ｇ、６９％）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７７２−７．６６９（ｍ，２Ｈ），７．３４３−７．３２１（ｍ，２Ｈ），６．６８５（ｓ，１Ｈ），２．７３６（ｔ，２Ｈ），２．６１０−２．５５１（ｍ，８Ｈ），１．７６２（ｍ，１０Ｈ），１．５５７−１．２９５（ｍ，５０Ｈ），０．８９９（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７８：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
ステップ１：メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（１０ｇ）及びベンジル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（２３．６ｇ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（７．２ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（９０ｍＬ）で４回抽出してから、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、２０：１〜９：１）により精製して、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（１０ｇ、５６．７％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２：（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン酸
メタノール（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（１０ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．８８ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出してから、減圧下で濃縮して、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン酸（３ｇ、３２％）を無色の油として取得した。
ステップ３：（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイルクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン酸（２．６５ｇ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃で（ＣＯＣｌ）２（１０．４ｇ）及びＤＭＦ（０．０９９ｇ）を一度に添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、粗（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイルクロリド（２．５５ｇ）を無色の油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップ４：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（０．３７ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０８ｇ）の混合物に、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイルクロリド（２．２３ｇ）を添加した後、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（０．２７ｇ、１８％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ５：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（０．２７ｇ）の溶液に、Ｎ２下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱ガスし、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：１〜０：１）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（０．０８９ｇ、４９％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．５２４（ｂｒ，１Ｈ），５．２０３（ｍ，１Ｈ），４．４８６（ｍ，１Ｈ），４．５００（ｄ，１Ｈ），４．４１２（ｂｒ，２Ｈ），３．９９１−３．９４９（ｍ，３Ｈ），３．８６８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ，１Ｈ），２．７（ｂｒ，１Ｈ），２．５４１−２．４６０（ｍ，４Ｈ），１．２５１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例７９：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
アセトニトリル（３ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（０．１４ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．３０ｇ）の混合物に、Ｎ２下、［（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート（０．９２ｇ）を滴下しながら添加した後、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１００：１〜５０：１）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（０．０６３ｇ、１３％）を褐色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２７９（ｍ，２Ｈ），５．１９６（ｍ，１Ｈ），５．１５０（ｍ，１Ｈ），４．８２８（ｔ，１Ｈ），４．４７１（ｍ，１Ｈ），３．９７６−３．９１９（ｍ，３Ｈ），３．８１０，（ｍ，１Ｈ），２．６８１−２．５８６（ｍ，４Ｈ），２．２３９（ｍ，４Ｈ），１．６４３（ｍ，４Ｈ），１．３１２（ｍ，６Ｈ），０．９４１（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８０：［４−（アセトキシメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジル］メチルアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピリジン−３−オール（０．５ｇ）の溶液に、２５℃でトリエチルアミン（０．６３ｇ）及び酢酸無水物（０．６３ｇ）を添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、［４−（アセトキシメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジル］メチルアセテート（０．０３６ｇ、６９％）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２２４（ｓ，１Ｈ），８．１２２（ｓ，１Ｈ），５．２２２（ｓ，２Ｈ），５．１９４（ｓ，２Ｈ），２．５２９（ｓ，３Ｈ），２．１４１（ｓ，３Ｈ），２．１０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８１：（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトライルテトラアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトロール（０．５ｇ）及びトリエチルアミン（３．３１ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（３．３４ｇ）を添加した。次に、混合物を６５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、０：１〜２０：１）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトライルテトラアセテート（０．４ｇ、３４％）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．１７８−５．１３４（ｍ，２Ｈ），４．２５７（ｍ，２Ｈ），４．１６５（ｍ，２Ｈ），２．０２９（ｓ，６Ｈ），１．９９５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８２：（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトライルテトラブチレート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトロール（０．３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ）の溶液に、塩化ブチリル（２．０９ｇ）を添加した。次に、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：０〜２０：１）、続いてｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトライルテトラブチレート（０．１ｇ、９．９％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．１９７−５．１５３（ｍ，２Ｈ），４．２６８（ｍ，２Ｈ），４．１２０（ｍ，２Ｈ），２．２９６−２．２０６（ｍ，８Ｈ），１．５１７−１．４６３（ｍ，８Ｈ），０．８６６−０．８１８（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８３：［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］ブチル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトロール（０．３ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ）の溶液に、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（２．７９ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］ブチル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．３５ｇ、１７％）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：８０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７８７（ｓ，４Ｈ），７．４８３（Ｍ，４Ｈ），７．３１０（ｍ，４Ｈ），７．０９３−６．９３７（ｍ，１２Ｈ），５．２４３（ｍ，２Ｈ），４．２７８（ｍ，２Ｈ），４．１３６（ｍ，２Ｈ），２．９６１−２．９１０（ｍ，８Ｈ），２．６７９−２．６０１（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，６−テトラキス（アセチルオキシ）−５−メトキシシクロヘキシルアセテート
ピリジン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メトキシシクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（０．３ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．２６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１９ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４０：１〜１０：１）により精製した。生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）によりさらに精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，６−テトラキス（アセチルオキシ）−５−メトキシシクロヘキシルアセテート（０．１６ｇ、２６％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．４０２−５．３３７（ｍ，３Ｈ），５．２３９−５．２０４（ｍ，２Ｈ），３．６３３（ｍ，１Ｈ），３．４７７（ｓ，３Ｈ），２．１７４（ｓ，３Ｈ），２．１７１（ｓ，３Ｈ），２．１０２（ｓ，３Ｈ），２．０５６（ｓ，３Ｈ），１．９９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，６−テトラキス（ブタノイルオキシ）−５−メトキシシクロヘキシルブタノエート
ピリジン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メトキシシクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（０．１５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００９ｇ）の溶液に、酪酸無水物（１．２２ｇ）を添加した。次に、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜１０：１）により精製した。次に、生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、５：１）によりさらに精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，６−テトラキス（ブタノイルオキシ）−５−メトキシシクロヘキシルブタノエート（０．０５８ｇ、１４％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．２４８−５．２１２（ｍ，３Ｈ），５．１０３−５．００５（ｍ，２Ｈ），３．６６６（ｍ，１Ｈ），３．３６６（ｓ，３Ｈ），２．４３４−２．１５４（ｍ，１０Ｈ），１．６００−１．５３７（ｍ，１０Ｈ），０．９５４−０．８１９（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８６：［（２Ｒ）−２−アセトキシ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］エチル］アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．３ｇ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃で酢酸無水物（１．１２ｇ）及びトリエチルアミン（１．１１ｇ）を一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（２Ｒ）−２−アセトキシ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］エチル］アセテート（０．０７６ｇ、１２％収率）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３５７（ｍ，１Ｈ），５．１２２（ｍ，１Ｈ），５．０２１（ｍ，１Ｈ），５．０１７（ｍ，１Ｈ），４．２２０−４．１３１（ｍ，２Ｈ），４．０６１（ｍ，１Ｈ），３．７５４（ｍ，１Ｈ），２．１１１（ｓ，３Ｈ），２．０８４（ｓ，３Ｈ），２．０７３（ｓ，３Ｈ），２．０１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８７：［（２Ｒ）−２−ブタノイルオキシ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル］ブタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．３ｇ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でブタノイルクロリド（１．１７ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ）を一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（２Ｒ）−２−ブタノイルオキシ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル］ブタノエート（０．０６７ｇ、８％）を黄色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３７６（ｍ，１Ｈ），５．２１２（ｍ，１Ｈ），５．０６３（ｍ，１Ｈ），４．５９１（ｍ，１Ｈ），４．２７２−４．１１２（ｍ，３Ｈ），３．７８７（ｍ，１Ｈ），２．２３９−２．２２８（ｍ，８Ｈ），１．６８２−１．６０８（ｍ，８Ｈ），０．９８８−０．９２６（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８８：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］アセテート
ピリジン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（１ｇ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃で酢酸無水物（２．７９ｇ）を一度に添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜１０：１）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アセトキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］アセテート（０．８７１ｇ、５５％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．１７７−５．１１９（ｍ，２Ｈ），４．８２２（ｍ，１Ｈ），４．４７９（ｍ，１Ｈ），３．９８６−３．９２１（ｍ，３Ｈ），３．７９８（ｍ，１Ｈ），２．０６９（ｓ，３Ｈ），２．０９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例８９：３−［［（２Ｒ）−２，４−ジアセトキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピルアセテート
ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２ｇ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＡｃ２Ｏ（０．４９７ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、７５：１〜１：１）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ジアセトキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピルアセテート（０．２１ｇ、６２％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．４２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．００７（ｓ，１Ｈ），４．１４５−４．０４８（ｍ，４Ｈ），３．８５７（ｍ，１Ｈ），３．３２２−３．２７８（ｍ，２Ｈ），２．１７６（ｓ，３Ｈ），２．０７７（ｓ，３Ｈ），２．０７１（ｓ，３Ｈ），１．８７９−１．７９８（ｍ，２Ｈ），１．０８７（ｓ，３Ｈ），１．０３７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９０：３−［［（２Ｒ）−２，４−ジ（ブタノイルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピルブタノエート
ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２ｇ）の溶液に、Ｎ２下、ブタノイルブタノエート（０．９２５ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜０：１）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ジ（ブタノイルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピルブタノエート（０．２８７ｇ、６７％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．４１６（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．０２４（ｓ，１Ｈ），４．１５６−４．１２６（ｍ，２Ｈ），４．０３８（ｍ，１Ｈ），３．８７７（ｍ，１Ｈ），３．２９１（ｍ，２Ｈ），２．４０３（ｍ，２Ｈ），２．２９１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６２９（ｍ，１０Ｈ），１．０３８（ｓ，３Ｈ），１．０３５（ｓ，３Ｈ），０．９８７−０．９３１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９１：３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．４１３ｇ）の溶液に、Ｎ２下、［（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート（１．０７ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、８０：１〜３：１）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（０．１１ｇ、１６％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６６４（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．３２１−５．２６１（ｍ，３Ｈ），４．８８９（ｓ，１Ｈ），４．１４３−４．１１３（ｍ，２Ｈ），４．０４８ Ｍ，１Ｈ），３．８２３（ｍ，１Ｈ），３．３０２（ｍ ２Ｈ），２．８−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．２３８（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６０２（ｍ，６Ｈ），１．２９３（ｍ，９Ｈ），１．０５４（ｓ，３Ｈ），１．０１７（ｓ，３Ｈ），０．９２４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９２：３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．１ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）の溶液に、Ｎ２下、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．２９８ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．２６ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として取得した。ＬＣＭＳ：６７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９４５（ｓ，３Ｈ），７．９４７（ｍ，１Ｈ），７．４９６（ｍ，３Ｈ），７．３４９（ｍ，３Ｈ），７．２６２（ｍ，３Ｈ），７．０７１（ｍ，３Ｈ），６．９６８（ｍ，３Ｈ），４．７３７（ｓ，１Ｈ），４．００６（ｍ，２Ｈ），３．８４７（ｍ，４Ｈ），３．７３６（ｍ，４Ｈ），３．１３６−３．０８８（ｍ，２Ｈ），１．６９７（ｍ，２Ｈ），０．８８９（ｓ，３Ｈ），０．８５９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９３：３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０６０ｇ）の溶液に、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（０．６４５ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．３０７ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として取得した。ＬＣＭＳ：７１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９８１（ｍ，１Ｈ），７．４８５（ｍ，３Ｈ），７．２０８（ｍ，３Ｈ），７．１０７−６．９４２（ｍ，９Ｈ），４．７１８（ｓ，１Ｈ），４．００５−３．８３７（ｍ，３Ｈ），２．９５０（ｍ，２Ｈ），２．９３７（ｍ，６Ｈ），２．７８１（ｍ，２Ｈ），２．６９３−２．６３９（ｍ，４Ｈ），１．６８７（ｍ，２Ｈ），０．８９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９４：［（３Ｒ）−３−アセトキシ−４［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］アセテート
ピリジン（８ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２ｇ）の溶液に、Ｎ２下、Ａｃ２Ｏ（０．３７ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜石油エーテル／ＥｔＯＨ、８０：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−アセトキシ−４［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］アセテート（０．１３５ｇ、４６％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８８５（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．７３３（ｂｒ，２Ｈ），４．９３７（ｓ，１Ｈ），４．０３３（ｍ，１Ｈ），３．８４７（ｍ，１Ｈ），３．６００−３．５００（ｍ，２Ｈ），２．５００−２．３８９（ｍ，２Ｈ），２．１５５（ｓ，３Ｈ），２．０７５（ｓ，３Ｈ），１．０７１（ｓ，３Ｈ），１．０３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９５：［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−ブタノイルオキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］ブタノエート
ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２ｇ）の溶液に、Ｎ２下、酪酸無水物（０．５８ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜０：１）により精製して、［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−ブタノイルオキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］ブタノエート（０．１８９ｇ、５０％）を無色の油として取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８２５（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．７４２（ｂｒ，１Ｈ），５．４３０（ｂｒ，１Ｈ），４．９５８（ｓ，１Ｈ），４．０１５（ｍ，１Ｈ），３．８６３（ｍ，１Ｈ），３．５９２−３．５０８（ｍ，２Ｈ），２．４４４−２．２９２（ｍ，６Ｈ），１．７０９−１．６４５（ｍ，４Ｈ），１．０７３（ｓ，３Ｈ），１．０２９（ｓ，３Ｈ），０．９６９（ｔ，３Ｈ），（ｓ，３Ｈ），０．９５０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９６：［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．３９ｇ）の溶液に、Ｎ２下、［（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート（０．７０６ｇ）を滴下しながら添加した。溶液を２５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜０：１）により精製して、［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（０．１０９ｇ、２１％）を黄色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０３０（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７．３１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１７３−５．１０７（ｍ，２Ｈ），４．６９５（ｓ，１Ｈ），３．８６１（ｍ，２Ｈ），３．２６０−３．２３１（ｍ，２Ｈ），２．７１２−２．６２８（ｍ，４Ｈ），２．２０１（ｍ，６Ｈ），１．４９５（ｍ，４Ｈ），１．２１１（ｍ，６Ｈ），０．９２１−０．８３４（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９７：［（３Ｒ）−４［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ステップ１：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−アミノプロパンアミド（４．７９ｇ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０．６２ｇ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−テトラヒドロフラン−２−オン（５ｇ）を添加した。混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージしてから、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール、１：０〜５：１）により精製して、（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（１．８ｇ、２１％）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：２１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２００ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４１６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５６ｇ）の溶液に、Ｎ２下、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．４０１ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール、５：１）により精製して、［（３Ｒ）−４［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．０５３ｇ、１１％）を黄色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９３６（ｂｒ，２Ｈ），７．９６６（ｂｒ，１Ｈ），７．４８９（ｂｒ，３Ｈ），７．３３９（ｂｒ，３Ｈ），７．２４６（ｍ，２Ｈ），７．０６４（ｍ，２Ｈ），６．９７０（ｍ，２Ｈ），６．８４８（ｍ，１Ｈ），４．７４４（ｓ，１Ｈ），３．８４２（ｂｒ，４Ｈ），３．６９２（ｂｒ，２Ｈ），３．２４９（ｂｒ，２Ｈ），２．２２５（ｂｒ，２Ｈ），０．８７７（ｓ，３Ｈ），０．８３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９８：［（３Ｒ）−４［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．２００ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４１５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ）の溶液に、Ｎ２下、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ワークアップのために混合物を別のバッチと合わせた。混合反応物を濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール、５：１）により精製して、［（３Ｒ）−４［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．０６３ｇ）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７９６（ｂｒ，２Ｈ），７．９７５（ｂｒ，１Ｈ），７．５０８（ｍ，２Ｈ），７．３２１（ｍ，３Ｈ），７．１３２−６．９６５（ｍ，９Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．７４０（ｓ，１Ｈ），３．９４８−３．８３１（ｍ，２Ｈ），３．２３０（ｍ，２Ｈ），２．９５０（ｍ，４Ｈ），２．７９８−２．６７４（ｍ，４Ｈ），２．２２６（ｍ，２Ｈ），０．９１７（ｓ，３Ｈ），０．８８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例９９：［５−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）−６−メチル−３−ピリジル］メチル］アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピリジン−３−オール（１ｇ）の溶液に、２５℃で酢酸無水物（１．８１ｇ）及びトリエチルアミン（１．７９ｇ）を添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した後、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜５：１）により精製して、［５−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）−６−メチル−３−ピリジル］メチルアセテート（１．２ｇ、６８％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４１（ｓ，１Ｈ），５．２５８（ｓ，１Ｈ），５．１３３（ｓ，１Ｈ），２．４１２（ｓ，３Ｈ），２．３７６（ｓ，３Ｈ），２．０７３（ｓ，３Ｈ），２．０２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１００：［５−ブタノイルオキシ−４−（ブタノイルオキシメチル）−６−メチル−３−ピリジル］メチル］ブタノエート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピリジン−３−オール（１ｇ）の溶液に、２５℃で、ブタノイルクロリド（１．８９ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．２７ｇ）を添加した。次に、混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜５：１）により精製して、［５−ブタノイルオキシ−４−（ブタノイルオキシメチル）−６−メチル−３−ピリジル］メチル］ブタノエート（１．２ｇ、５０％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ８．３９１（ｓ，１Ｈ），５．３２６（ｓ，１Ｈ），５．１７３（ｓ，１Ｈ），２．６８３（ｍ，２Ｈ），２．３６６（ｓ，３Ｈ），２．３２７−２．２５３（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５９６（ｍ，４Ｈ），１．０８８（ｔ，３Ｈ），０．９２４（ｔ，３Ｈ），０．９１８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０１：［５−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−４−［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシメチル］−６−メチル−３−ピリジル］メチル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピリジン−３−オール（０．２ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．７５ｇ）の溶液に、Ｎ２下、［（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート（１．３７ｇ）を滴下しながら添加した後、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）により精製して、［５−［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ−４−［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシメチル］−６−メチル−３−ピリジル］メチル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（０．０６０ｇ、７．８％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４４（ｓ，１Ｈ），５．４１９（ｍ，１Ｈ），５．２８９−５．０９６（ｍ，６Ｈ），３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３９３（ｓ，３Ｈ），２．２８７（ｍ，２Ｈ），２．１６３（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．４２３（ｄ，３Ｈ），１．２８７−１．２５０（ｍ，６Ｈ），０．９５２−０．８８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０２：［５−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−４−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシメチル］−６−メチル−３−ピリジル］メチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピリジン−３−オール（０．５ｇ）及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．５５ｇ）の混合物に、２５℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ）を添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［５−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−４−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシメチル］−６−メチル−３−ピリジル］メチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１．６ｇ、４６％収率）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３３９（ｓ，１Ｈ），８．０−７．９（ｂｒ ２Ｈ），７．６８１（ｍ，１Ｈ），７．５０３−７．０１１（ｍ，１５Ｈ），５．１４３（ｓ，２Ｈ），４．８５０（ｓ，２Ｈ），３．９９８（ｓ，２Ｈ），３．７１４（ｓ，２Ｈ），３．５７６（ｓ，２Ｈ），２．２７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０３：［５−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシメチル］−６−メチル−３−ピリジル］メチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピリジン−３−オール（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ）の混合物に、２５℃で３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１．１７ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を取得し、これを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［５−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシメチル］−６−メチル−３−ピリジル］メチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（１．２ｇ、５９％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：６８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０６（ｓ，１Ｈ），８．０−７．８５（ｂｒ ２Ｈ），７．７８６（ｂｒ，１Ｈ），７．６５−７．０９４（ｍ，１２Ｈ），７．０１４（ｓ，１Ｈ），６．８３６（ｓ，１Ｈ），６．７９３（ｓ，１Ｈ），５．０６５（ｓ，２Ｈ），４．８０６（ｓ，２Ｈ），３．２３８（ｍ，２Ｈ），３．０３３（ｍ，６Ｈ），２．７２６（ｍ，２Ｈ），２．６０４（ｍ，２Ｈ），２．２７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０４：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，４−ビス［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］ブチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトロール（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．９１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）の溶液に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（５．０２ｇ）を添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、凍結乾燥後に固体を得た。飽和重炭酸ナトリウムＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を固体に添加した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，４−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］ブチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．１ｇ、４％）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７３０（ｂｒ，３Ｈ），７．４７９（ｍ，３Ｈ），７．３５３（ｍ，３Ｈ），７．１９７（ｍ，３Ｈ），７．０７４（ｍ，３Ｈ），６．９７６（ｍ，３Ｈ），５．２６５（ｂｒ，１Ｈ），５．０４８（ｂｒ，１Ｈ），４．３９８（ｍ，１Ｈ），４．１９９（ｍ，１Ｈ），４．０５４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｂｒ，１Ｈ），３．７１１（ｓ，２Ｈ），３．６７２（ｓ，２Ｈ），３．６２２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０５：［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］ブチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトロール（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．２２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の溶液に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３．５９ｇ）を添加した。次に、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）、続いて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５１：２）により精製して、［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］ブチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．５ｇ、１６％）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：７６８（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９５４（ｓ，４Ｈ），７．４２６（ｍ，４Ｈ），７．３３９（ｍ，４Ｈ），７．１９９（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．９４４（ｍ，４Ｈ），５．２４０（ｍ，２Ｈ），４．２９３（ｍ，２Ｈ），４．１０１（ｍ，２Ｈ），３．６０８ −３．５８６（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０６：［（２Ｒ）−２−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロフラン−２−イル］−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−エチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．１ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０６２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７４ｇ）の溶液に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．５３４ｇ）を添加した。Ｎ２下、混合物を２５℃で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（フェニル固定相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（２Ｒ）−２−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロフラン−２−イル］−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−エチル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．０５３ｇ、４０％）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：７９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．００３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９６−７．５５１（ｍ，４Ｈ），７．３５６−７．０８５（ｍ，１３Ｈ），６．９９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１７２（ｍ，２Ｈ），４．９９６（ｍ，１Ｈ），４．５８２（ｍ，１Ｈ），４．０６２（ｍ，３Ｈ），３．７８９（ｓ，２Ｈ），３．６２９（ｓ，２Ｈ），３．６１６−３．６０６（ｍ ３Ｈ），３．５５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０７：［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロフラン−２−イル］−２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］エチル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．１ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７５４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７４ｇ）の溶液に、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（０．６９１ｇ）を添加した。次に、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロフラン−２−イル］−２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］エチル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．１１５ｇ、２２％）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：８４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２０（ｍ，４Ｈ），７．２６５−７．００３（ｍ，１２Ｈ），６．８８８（ｂｒ，２Ｈ），６．８３８（ｍ，１Ｈ），６．７８３（ｍ，１Ｈ），５．１００（ｍ，２Ｈ），４．７３０（ｍ，１Ｈ），４．４５２（ｍ，１Ｈ），４．９６９（ｍ，１Ｈ），３．８５０（ｍ，２Ｈ），３．４７１（ｍ，１Ｈ），３．０４４−２．９２２（ｍ，８Ｈ），２．６７５−２．９１０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０８：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ブタノイルオキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］ブタノエート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（１ｇ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＫ２ＣＯ３（３．７８ｇ）、続いてブタノイルクロリド（２．９２ｇ）を一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ブタノイルオキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］ブタノエート（０．１７４ｇ、８％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．１８２−５．１３２（ｍ，２Ｈ），４．８１５（ｍ，１Ｈ），４．４５９（ｍ，１Ｈ），３．９３３（ｍ，３Ｈ），３．７９１（ｍ，１Ｈ），２．３５６−２．２６２（ｍ，４Ｈ），１．６６９−１．５８３（ｍ，４Ｈ），０．９４９（ｔ，３Ｈ），０．９２７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１０９：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（０．５ｇ）及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．２６ｇ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４１ｇ）を一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．３９５ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として取得した。ＬＣＭＳ：４６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６１５（ｍ，２Ｈ），７．３４６（ｍ，２Ｈ），７．２１０−７．１４０（ｍ，６Ｈ），５．１６７（ｍ，２Ｈ），４．８１４（ｍ，１Ｈ），４．４０３（ｍ，１Ｈ），３．９０６−３．７７７（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１０：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（０．５ｇ）及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１．３６ｇ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４１ｇ）を一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．３９８ｇ、２４％）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：４８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０４（ｍ，２Ｈ），７．３６３（ｍ，２Ｈ），７．２０９−７．１３５（ｍ，４Ｈ），７．０１５（ｍ，２Ｈ），５．１６７ ５．１０７（ｍ，２Ｈ），４．６９３（ｍ，１Ｈ），４．３１４（ｍ，１Ｈ），３．８９１−３．８５９（ｍ，３Ｈ），３．７３９（ｍ，１Ｈ），３．１３５ ２．０９４（ｍ，４Ｈ），２．８２０−２．７２７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１１：３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
ステップ１：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．３００ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）の溶液に、Ｎ２下、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン酸（１．７０ｇ）を滴下しながら添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、２０：１〜０：１）、続いて、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（０．２３０ｇ、１９％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：７３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）の溶液に、３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（０．１８０ｇ）を添加した。脱ガスし、Ｈ２で３回パージした後、混合物を５０ｐｓｉ下、６５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（０．０５１ｇ、４０％）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９８（ｓ，１Ｈ），４．２２６（ｂｒ，３Ｈ），４．１４１−４．０６１（ｍ，４Ｈ），３．９０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，１Ｈ），３．３１０−３．１９１（ｍ，４Ｈ），２．５３７−２．４５９（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３１５ １．２５５（ｍ，９Ｈ），１．１１４（ｓ，３Ｈ），１．０９７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１２：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］５−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾエート
ステップ１：（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−１−オール
ドライＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．３１３ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン酸（２ｇ）の溶液を滴下しながら添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、さらには１５ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を滴下した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜２０：１から１５／１〜１０／１）により精製して、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−１−オール（０．９０ｇ、４３％）を褐色の油として取得した。ＬＣＭＳ：１８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２：ベンジル２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸（１ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４５ｇ）を添加し、次に、臭化ベンジル（２．１０ｇ）を滴下した後、反応混合物を８０℃で１０時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、８０：１〜２０：１）により精製して、ベンジル２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート（１．３ｇ、５９％）を黄色の固体として取得した。
ステップ３：２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−安息香酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジル２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．８００ｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．５２７ｇ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ５に酸性化した。黄色の沈殿物を濾過により収集し、石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ、３０：１）で洗浄した後、減圧下で乾燥させることにより、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−安息香酸（０．６００ｇ、９０％）を黄色の固体として取得した。
ステップ４：［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブチル］２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−１−オール（０．１９５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３３５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３９ｇ）の溶液に、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−安息香酸（０．５９１ｇ）を添加した。混合物を脱ガスし、Ｈ２で３回パージした後、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜２０：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブチル］２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエートを褐色の油として取得した。ＬＣＭＳ：４５８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップ５：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］５−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブチル］２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．４５０ｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を添加した。混合物を脱ガスし、Ｈ２で３回パージした後、５０ｐｓｉ、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜０：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］５−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾエート（０．１７４ｇ、７１％）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．８２０（ｓ，１Ｈ），７．４４８（ｍ，１Ｈ），６．１１６（ｍ，１Ｈ），５．９８６（ｍ，１Ｈ），４．５９１（ｍ，１Ｈ），４．２７１（ｍ，２Ｈ），３．７６９（ｍ，１Ｈ），１．７２８（ｍ，２Ｈ），１．１０６（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサン酸
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸、ナトリウム塩（４ｇ）及びブタノイルブタノエート（１９．３ｇ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＨＣｌＯ４（４．０５ｇ）を一度に添加した。混合物を４０℃で２時間攪拌した。混合物を氷に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で２回抽出した。水（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（８ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、一晩攪拌して、無水物を加水分解した。有機層を分離して、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜０：１）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサン酸（６ｇ、１９％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ−）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．６３３（ｍ，１Ｈ），５．４９２（ｍ，１Ｈ），５．０８９（ｍ，２Ｈ），４．４０１（ｍ，１Ｈ），４．０９６（ｍ，１Ｈ），２．４１５−２．２２６（ｍ，１０Ｈ），１．６７７−１．６０８（ｍ，１０Ｈ），０．９８４−０．９２９（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１４：［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．３００ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．５８３ｇ）の溶液に、Ｎ２下、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイルクロリド（１．１７ｇ）を滴下しながら添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（０．１７０ｇ、１９．５％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）の懸濁液に、［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタノエート（０．１２０ｇ）を添加し、反応混合物を脱ガスし、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、６５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜０：１から酢酸エチル／エタノール、１０：１〜３：１）により精製して、［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（０．０７０ｇ、８１％）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４０（ｍ，１Ｈ），５．９９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９５６（１Ｈ，ｍ），４．２８９−４．４．２４８（ｍ，２Ｈ），４．０１４（ｄ，１Ｈ），３．９１６（ｄ，１Ｈ），３．５５５，ｍ，１Ｈ），３．４０３（ｍ，１Ｈ），２．５９５−２．３６２（ｍ，６Ｈ），１．３０２（ｄ，３Ｈ），１．２６７（ｄ，３Ｈ），１．０９６（ｓ，３Ｈ），１．０８７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１５：［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（３−オキソブタノイルオキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］３−オキソブタノエート
キシレン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（１ｇ）及び２，２，６−トリメチル−１，３−ジオキシン−４−オン（２．９２ｇ）の溶液を１５０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜０：１）、続いて逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：０〜５：１）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（３−オキソブタノイルオキシ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］３−オキソブタノエート（０．４６ｇ、２１％）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．１４６（ｍ，１Ｈ），５．０８６（ｍ，１Ｈ），４．４１２（ｄ，１Ｈ），３．８７７−３．６１８（ｍ，９Ｈ），２．１８９（ｓ，３Ｈ），２．１７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１６：５−（ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（１ｇ）及びトリエチルアミン（０．９９１ｇ）の溶液に、酪酸無水物（１．２４ｇ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、０℃で水性３Ｎ ＨＣｌを添加することにより、ｐＨを５〜６に調節した。固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で３回洗浄した後、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、５−（ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（０．３ｇ、２０％）を薄桃色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．０１５（ｂｒ，１Ｈ），９．８０７（ｓ，１Ｈ），８．１０６（ｄ，１Ｈ），７．６５２（ｄｄ，１Ｈ），６．８９３（ｄ，１Ｈ），２．２３９（ｍ，２Ｈ），１．６０４（ｍ，２Ｈ），０．９０２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１７：５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
ステップ１．リボーステトラブチレート
無水ピリジン（２４．２ｍＬ）中のＤ−（＋）リボース１（５ｇ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化ブチリル（２３．７０ｇ）の溶液を０〜５℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ 水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、リボーステトラブチレート（７．５ｇ、５２％、α／βアノマーの混合物）を無色の油として得た。
ステップ２．リボーストリブチレート
水酸化アンモニウム（１１ｍＬ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中のリボーステトラブチレート２（７．５ｇ）の混合物に室温でゆっくりと添加し、得られた反応混合物を５時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した後、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分配した。ＭＴＢＥ層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル１００〜２００メッシュ及び溶出溶媒として１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる］により精製して、リボーストリブチレート（１．１ｇ、１７％）を無色の油として得た。
ステップ３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸
１，４−ジオキサン及び水（１：１；１００ｍＬ）中の５−アミノサリチル酸４（５ｇ）の攪拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（１．３ｇ）及びＢｏｃ−無水物（７．８３ｇ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してから、０℃で０．５Ｎ水性ＨＣｌを滴下しながら添加することにより、ｐＨを約３〜４に調節した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、オフホワイトの固体として５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（５．３ｇ、６４％）を取得した。
ステップ４．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（５．３ｇ）の攪拌溶液に、０〜５℃でＣＤＩ（３．３９ｇ）を添加し、２時間攪拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．０２５ｍＬ）及びＤＢＵ（２．５４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ；５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出で］により残渣を精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、３１％）をオフホワイトの固体として取得した。
ステップ５．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリス−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（０．８５０ｇ）及びリボーストリブチレート（１．０４ｇ）の攪拌溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．９４８ｇ）を順次添加し、混合物を１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５〜１８％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配）により精製して、粗５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリス−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップ６．５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリス−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（１．３ｇ、前実験からの粗生成物）の攪拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０５ｇ）を取得した。ＬＣＭＳ：４９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．９１９−６．８９８（ｍ，２Ｈ），６．６５８（ｍ，１Ｈ），５．４３１（ｍ，１Ｈ），５．３５０（ｍ，１Ｈ），５．２３４（ｍ，１Ｈ），５．１６１（ｍ，１Ｈ），４．２１３（ｍ １Ｈ），３．７４９（ｍ，１Ｈ），２．４９７−２．２６８（ｍ，４Ｈ），２．１９７（ｍ，１Ｈ），１．６２０−１．４８７（ｍ，６Ｈ），０．９２６−０．８８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１１８：［（Ｅ）−２−（３，５−ジアセトキシフェニル）ビニル］アセテート
Figure 2020522514
実施例１１９：２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸
ステップ１．キシローストリブチレート（１２ｇ）、サリチル酸、ベンジルエステル（１１．４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１３．１ｇ）をＴＨＦ（２４０ｍＬ）に溶解させ、０℃で攪拌した。この混合物に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１１．５ｇ）を添加し、攪拌を０℃で１時間、次に、室温で一晩継続した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、β−異性体（ベンジル２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート）（７ｇ、３２％）とα−異性体（ベンジル２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート）（４．６ｇ、２１％）を取得した。
ステップ２．α−異性体のベンジル２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート）（２．８ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌した。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。水素雰囲気下、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾過物と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．９３６ｇ、４０％）を取得した。ＭＳ：４７９．２（Ｍ−Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ ８．１７５（ｄ，１Ｈ），７．５４２（ｍ，１Ｈ），７．３６３（ｍ，１Ｈ），７．２４７（ｍ，１Ｈ），５．７２５（ｍ，２Ｈ），５．１３２（ｍ，２Ｈ），４．００７（ｍ，１Ｈ），３．７６５（ｍ，１Ｈ），２．３２４−２．２４９（ｍ，６Ｈ），１．６０６−１．５８２（ｍ，６Ｈ），０．９２１−０．８６５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２０：２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸
β−異性体（ベンジル２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート）（４．２ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌した。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾過物と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（２．１ｇ、６０％）を取得した。
Figure 2020522514
実施例１２１：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
ステップ１：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾエート（２０ｇ）及びＫＨＣＯ３（１３．１ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、臭化ベンジル（２２．４ｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水、塩水で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。ヘキサン中１５％酢酸エチルからの再結晶化により、ベンジル２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾエート（１０．５ｇ）を取得した。
ステップ２：ベンジル２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾエート（８．５ｇ）、アラビノーストリブチレート（７．５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（８．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で攪拌した。この混合物に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７．２ｇ）を添加し、０℃で１時間、次に、室温で一晩攪拌を継続した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、ベンジル５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−ベンゾエート（１．７８ｇ、１４％）を得た。
ステップ３：５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−ベンゾエート（０．０９５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌した。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾過物と洗浄液を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸及び水中０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０４５ｇ、５９％）を得た。ＭＳ：４９４．２（Ｍ−Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ７．２２３（ｍ，１Ｈ），７．１３９（ｍ，１Ｈ），６．９９７（ｓ，１Ｈ），７．８５１（ｄ，１Ｈ），５．４６９（ｍ，１Ｈ），５．３５０（ｍ，１Ｈ），５．２３９（ｍ，１Ｈ）４．１２７（ｄ，１Ｈ），３．６７２（ｄ，１Ｈ），２．４９０−２．３６９（Ｍ，６Ｈ），１．５９６−１．４８５（ｍ，６Ｈ），０．９２４−０．８１８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２２：［８，９−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
アセトニトリル（１ｍＬ）中の３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．１ｇ）及びＫ２ＣＯ３（０．２２６ｇ）の溶液に、Ｎ２下、［（１Ｒ）−３−クロロ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］ブタノエート（０．３１５ｇ）を添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、［８，９−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（０．０５０ｇ、１９％）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：７３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１２（ｓ，１Ｈ），７．９８２−７．９４１（ｍ，２Ｈ），７．１７６−７．１３０（ｍ，２Ｈ），５．４４８−５．３７２（ｍ，３Ｈ），２．９６６−２．８３１（ｍ，６Ｈ），２．３２９−２．２９２（ｍ，６Ｈ），１．６９８−１．６４３（ｍ，６Ｈ），１．４４２−１．４０８（ｍ，９Ｈ），０．９７６−０．９４０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２３：［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート
ステップ１：ＴＨＦ（５６０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エン酸（２１ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４８．９７ｇ）及びトリエチルアミン（２８．３８ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６８５ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エン酸（１３ｇ、３６％収率）を黄色の固体として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（０．２００ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７０６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０８３ｇ）の１５℃の溶液に、（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エン酸（０．９８３ｇ）を添加し、反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］キシ−２，３，３ａ，５，６，６ａヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、５４％収率）を黄色の固体として取得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（０．６００ｇ）及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）で溶解させ、１５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で８回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート（０．０８８ｇ、２０％収率）を桃色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：４８３．２（Ｍ−Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８３２（ｓ，２Ｈ），８．００４−７．８７７（ｍ，６Ｈ），７．４６９（ｍ，２Ｈ），７．２１８−７．１５０（ｍ，４Ｈ），６．４２６−６．３５２（ｍ，２Ｈ），５．２５８−５．２１９（ｍ，２Ｈ），４．８８８（ｍ，１Ｈ），４．５３５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９１８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２４：［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート
ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．１１６ｇ）及び（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノン酸（０．３３７ｇ）の溶液に、Ｎ２下、１５℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２４２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３３ｇ）を添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（０．２ｇ、３０％収率）を白色の固体として取得した。
ステップ２．トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（０．２００ｇ）の溶液を１５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、［（３Ｒ）−４−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）アミノ］−３−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル］（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート（０．０２ｇ、１３％収率）を桃色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５５７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５４（２ ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８９１−７．８４３（ｍ，４Ｈ），７．４３６−７．３５１（ｍ，５Ｈ），７．３３２−７．１４４（ｍ，３Ｈ），６．８６１（ｍ，１Ｈ），６．３８０−６．４３８（ｍ，２Ｈ），５．５９４（ｂｒ，１Ｈ），５．３４８（ｂｒ，１Ｈ），５．１６１（ｓ，１Ｈ），４．１１７（ｓ，２Ｈ），３．５１３（ｍ，２Ｈ），２．３２９（ｍ，２Ｈ），１．１４６（ｓ，３Ｈ），１．１３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２５：３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート
ステップ１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（０．３００ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０８９ｇ）の溶液に、（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エン酸（１．４７ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−３，３−ジメチルブタノイル］アミノ］プロポキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（１．２ｇ、６９％収率）を黄色の固体として取得した。
ステップ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−３，３−ジメチルブタノイル］アミノ］プロポキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（１．２ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．７８ｇ）を滴下し、混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合反応物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、３−［［（２Ｒ）−２，４−ビス［［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］プロピル（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート（０．３７０ｇ、４２％収率）を桃色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：７１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．１１８（ｍ，１Ｈ），８．２６８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），８．０５７（ｂｒ，１Ｈ），８．０１８（ｂｒ，１Ｈ），７．９８０（ｂｒ（１Ｈ），７．９３９（ｂｒ，１Ｈ），７．８６８−７．７８２（ｍ，３Ｈ），７．６１０（ｍ，１Ｈ），７．５０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１５−７．３９５（ｍ，３Ｈ），７．２０１−７．０７２（ｍ，６Ｈ），６．５６１−６．３５７（ｍ，３Ｈ），５．１６５（ｓ，１Ｈ），４．２９４−４．１３２（ｍ，４Ｈ），３．４１３−３．３１０（ｍ，２Ｈ），２．０１９−１．９２３（ｍ，３Ｈ），１．２２９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２６：Ｎ−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］ブタンアミド
アセトニトリル（５ｍＬ）中のプロパン−１，３−ジアミン（０．５００ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．０５ｇ）の溶液に、Ｎ２下、ブタノイルクロリド（１．４４ｇ）を滴下し、混合物を１５℃で４時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、主要ピークとして生成物を示した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、Ｎ−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］ブタンアミド（０．２３３ｇ、１５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ３．２０３（ｔ，４Ｈ），２．１７２（ｔ，４Ｈ），１．６９２−１．６０９（ｍ，６Ｈ），ｏ．９４５（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２７：Ｎ−［４−［ブタノイル−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］アミノ］ブチル］ブタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ’−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（０．３００ｇ）及びトリエチルアミン（０．６４８ｇ）の溶液に、Ｎ２下、ブタノイルクロリド（０．６７１ｇ）を滴下し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、Ｎ−［４−［ブタノイル−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］アミノ］ブチル］ブタンアミド（０．２６４ｇ、３４％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ３．４０３−３．３５６（ｍ，４Ｈ），３．２６０−３．１３３（ｍ，４Ｈ），２．３９４−２．３５６（ｍ，２Ｈ），２．２５３ −２．１５４（ｍ，４Ｈ），１．８０９−１．５０４（ｍ，１２Ｈ），０．９９０−０．９３６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２８：Ｎ−［３−［ブタノイル−［４−［ブタノイル−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］アミノ］ブチル］アミノ］プロピル］ブタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（０．３００ｇ）及びトリエチルアミン（０．６７５ｇ）の溶液に、Ｎ２下、ブタノイルクロリド（０．６４８ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、Ｎ−［３−［ブタノイル−［４−［ブタノイル−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］アミノ］ブチル］アミノ］プロピル］ブタンアミド（０．３６０ｇ、４８％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：４８３．５ （Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ３．３９３（ｂｒ，８Ｈ），３．２４６−３．１８５（ｍ，４Ｈ），２．３９６−２．３３８（ｍ，４Ｈ），２．２３２−２．２０２（ｍ，４Ｈ），１．７７２−１．５２６（ｍ，１６Ｈ），０．９８９−０．９４０（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１２９：Ｎ−［３−［ブタノイル−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル］ブタンアミド
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ’−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン（０．５００ｇ）及びトリエチルアミン（１．３５ｇ）の溶液に、Ｎ２下、ブタノイルクロリド（１．２４ｇ）を滴下し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−（ブタノイル−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル］ブタンアミド（０．６２３ｇ、４５％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：３４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ３．３９０−３．３４４（ｍ，４Ｈ），３．２１４−３．１７３（ｍ，４Ｈ），２．３６８−２．２１２（ｍ，２Ｈ），２．２０２−２．１６５（ｍ，４Ｈ），１．７９７−１．６１６（ｍ，１０Ｈ），０．９８５−０．９３４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３０：１−（４−（ブタノイルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピペラジン（０．５ｇ）及びトリエチルアミン（１．１７ｇ）の溶液に、０℃でブタノイルクロリド（２．４７ｇ）を滴下しながら添加した。次に、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］）により精製して、１−（４−（ブタノイルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（０．３８ｇ、２９％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：２２７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６７８（ｍ，４Ｈ），３．５１７（ｍ，４Ｈ），２．３７５（ｍ，４Ｈ），１．６７４（ｍ，４Ｈ），０．９９５（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３１：Ｎ−［３−［ブタノイル（メチル）アミノ］プロピル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．５ｇ）及びトリエチルアミン（０．９９０ｇ）の溶液に、０℃で、ブタノイルクロリド（２．０９ｇ）を滴下しながら添加した。次に、溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］）により精製して、Ｎ−［３−［ブタノイル−（メチル）アミノ］プロピル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（０．３５８ｇ、３０％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：２４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：δ ３．４１５−３．３１２（ｍ，４Ｈ），４．１６６−１．６０２（２ｘｓ，６Ｈ），２．３３８−２．２８３（ｍ，４Ｈ），１．８０５−１．６３２（ｍ，６Ｈ），０．９６９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３２：トランス−Ｎ−［４−（ブタノイルアミノ）シクロヘキシル］ブタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１ｇ）及びトリエチルアミン（１．７７ｇ）の溶液に、ブタノイルクロリド（２．３３ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］）により精製して、トランス−Ｎ−［４−（ブタノイルアミノ）シクロヘキシル］ブタンアミド（０．１ｇ、４．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ３．６２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１３０（ｔ，４Ｈ），１．９０９（ｍ，４Ｈ），１．６５０−１．５９５（ｍ，４Ｈ），１．３４８−１．３２０（ｍ，４Ｈ），０．９３６（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３３：（２Ｓ）−２，５−ビス（ブタノイルアミノ）ペンタン酸
ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２，５−ジアミノペンタノエートジヒドロクロリド（２ｇ）及びトリエチルアミン（３．６９ｇ）の溶液に、ブタノイルクロリド（２．１４ｇ）を滴下しながら添加し、溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。粗生成物を別のバッチと合わせ、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］）により精製して、（２Ｓ）−２，５−ビス（ブタノイルアミノ）ペンタン酸メチルエステル（０．６ｇ）を無色の油として得た。
ステップ２：メタノール（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２，５−ビス（ブタノイルアミノ）ペンタン酸メチルエステル（０．２５ｇ）及びＮａＯＨ（０．０７０ｇ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（１０ｍＭ Ｎａ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、（２Ｓ）−２，５−ビス（ブタノイルアミノ）ペンタン酸（０．０８０ｇ、３４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８８９（ｍ，１Ｈ），２．９９２−２．９０２（ｍ，２Ｈ），２．０４４（ｔ，２Ｈ），１．９７８（ｔ，２Ｈ），１．６３９−１．６０２（ｍ，１Ｈ），１．５１０−１．４１９（ｍ，５Ｈ），１．３５０−１．３１５（ｍ，２Ｈ），０．８２３（ｔ，３Ｈ），０．８１０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３４：Ｎ−［４−［［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ブタノイル）カルバミミドイル］アミノ］ブチル］ブタンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）グアニジンスルフェート（０．５００ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．８２ｇ）の溶液に、Ｎ２下、ブタノイルクロリド（０．７２４ｇ）を滴下しながら添加し、１５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、Ｎ−［４−［［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ブタノイル）カルバミミドイル］アミノ］ブチル］ブタンアミド（０．０５０ｇ、６．６４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．２４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４５４（ｍ，２Ｈ），３．３０８（ｍ，２Ｈ），２．３４６（ｍ，４Ｈ），２．１４９（ｍ，２Ｈ），１．７０５−１．６４９（ｍ，１０Ｈ），１．００４−０．９３５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３５：（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］ブタンアミド
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のプロパン−１，３−ジアミン（０．１３８ｇ）及び（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノエート（１．８ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃で、トリエチルアミン（０．４１４ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、勾配）により精製して、（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノイル］アミノ］プロピル］ブタンアミド（１ｇ、６７％収率）を無色の油として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノイル］アミノ］プロピル］ブタンアミド（０．３５ｇ）及びピリジン．ＨＦ（０．２４０ｇ）の混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］ブタンアミド（０．０１４ｇ、１２％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：２４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７５８（ｂｒ，２Ｈ），４．７７７（ｂｒ ２Ｈ），３．９６０−３．８８２（ｍ，２Ｈ），３．００４（ｍ，４Ｈ），２．１８６−２．０３２（ｍ，４Ｈ），１．４９２（ｍ，２Ｈ），１．０２６（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３６：（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［４−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］アミノ］プロピル］ブタンアミド
Figure 2020522514
実施例１３７：（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［４−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチルアミノ］プロピル］ブタンアミド
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（０．２ｇ）及びトリエチルアミン（０．５００ｇ）の溶液に、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノエート（２．１７ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮し、次のステップで直ちに使用した。
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノイル］−［４−［［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノイル］−［３−［［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノイル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］アミノ］プロピル］ブタンアミド（１．２ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃で、ピリジン．ＨＦ（０．０７９ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］）により精製して、無色の油としての（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［４−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］アミノ］プロピル］ブタンアミド（０．０６５ｇ、１５％収率）と、無色の油としての（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［４−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチルアミノ］プロピル］ブタンアミド（０．０９０ｇ、２３％収率）を取得した。
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［４−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］アミノ］プロピル］ブタンアミド
ＬＣＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８９７（ｂｒ，１Ｈ），７．７８３（ｂｒ，１Ｈ），６．０（ｂｒ，４Ｈ），４．００３−３．９３６（ｍ，４Ｈ），３．２３４−３．１９８（ｍ，８Ｈ），３．０５８（ｍ，２Ｈ），３．００１（ｍ，２Ｈ），２．４５５−２．０９８（ｍ，８Ｈ），１．６４６−１．３６４（ｍ，８Ｈ），１．０９１−１．０４７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［４−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピル］アミノ］ブチルアミノ］プロピル］ブタンアミド
ＬＣＭＳ：４６１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５６（ｂｒ，１Ｈ），８．８７３（ｂｒ，１Ｈ），８．０６２−７．８２８（ｍ，２Ｈ），６．０（ｂｒ，３Ｈ），４．０１１−３．９３１（ｍ，３Ｈ），３．３０６−２．８５８（ｍ，１２Ｈ），２．３８６−２．１０８（ｍ，７Ｈ），１．７６６−１．５７７（８Ｈ），１．１４７−１．０６１（９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３８：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリアセトキシテトラヒドロピラン−３−イル］アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（２ｇ）、トリエチルアミン（１０．９１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１６３ｇ）の溶液に、酢酸アセチル（８．７２ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリアセトキシテトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（１．５ｇ、３５％収率）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．３４８（ｄ，１Ｈ），５．３７９−５．３４７（ｍ，３Ｈ），４．０６１（ｄ，１Ｈ），３．８２４（ｍ，１Ｈ），２．１３９（ｓ，６Ｈ），２．０３９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１３９：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（３ｇ）、トリエチルアミン（１６．１８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４８８ｇ）の溶液に、０℃でブタン酸無水物（１９．３４ｇ）を添加した。続いて、溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、１５℃でさらに１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（８ｇ、９３％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：４５３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．３８２（ｄ，１Ｈ），５．３９７（ｍ，３Ｈ），４．０４６（ｄ，１Ｈ），３．８２５（ｍ，１Ｈ），２．４０２−２．２１９（ｍ，８Ｈ），１．７１３−１．６０８（ｍ，８Ｈ），１．１０４−０．９２３（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１４０：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（１ｇ）の溶液に、メタンアミンのＴＨＦ（２Ｍ、１．５１ｍＬ）を添加し、混合物を１５℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（０．１５ｇ、１７．７％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３８３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物）：δ ５．４１１（ｄ，１Ｈ，主要アノマー），５．３７０（ｄｄ，１Ｈ，主要アノマー），５．３００（ｂｒ，１Ｈ，主要アノマー），５．２３５（ｂｒ，１Ｈ，副アノマー），５．１５４（ｄｄ，１Ｈ，主要アノマー），５．０４０（ｍ，１Ｈ）５．５５７（ｂｒ，１Ｈ，副アノマー）４．１３９（ｄ，１Ｈ，主要アノマー）３．９５９（ｄｄ，１Ｈ，副アノマー），３．６４２（ｄｄ，１Ｈ，主要アノマー），３．６２０（ｄ，１Ｈ，副アノマー），３．３５０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，副アノマー），２．６１９（ｂｒ，２Ｈ，副アノマー），２．３３０−２．１１６（ｍ，６Ｈ，主要及び副アノマー），１．６６６−１．４９６（ｍ，６Ｈ，主要及び副アノマー），０．９３１−０．８３４（９Ｈ，主要及び副アノマー）．
Figure 2020522514
実施例１４１：２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸
ステップ１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８ｇ）の溶液をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のサリチル酸（５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ）の溶液に滴下しながら添加し、溶液を１５℃で１６時間攪拌した。石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、サリチル酸ｔ−ブチルエステル（３ｇ、４３％収率）を無色の油として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（０．７ｇ）及びサリチル酸ｔ−ブチルエステル（０．３５８ｇ）の溶液に、ＰＰｈ３（０．７２８ｇ）及びＤＴＡＤ（０．６７１ｇ）を少量ずつ添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート（０．４ｇ、３８％収率）を黄色の油として取得した。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート（０．２ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ）を添加し、Ｎ２下、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］）により精製して、２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．０３０ｇ、１６％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５０３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０２（ｄｄ，１Ｈ），７．５６７（ｍ，１Ｈ），７．２３４（ｍ，２Ｈ），５．４７５（ｍ，１Ｈ），５．４２４−５．３５１（ｍ，３Ｈ），４．０６７（ｄｄ，１Ｈ），３．７８３（ｄｄ，１Ｈ），２．４４５−２−２９７（ｍ，６Ｈ），１．７２６−１．５４３（ｍ，６Ｈ），０．９９７−０．９２０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１４２：［５−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２−メチル−４−ピリジル］メチル（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エン酸（０．６ｇ）、ピリドキシン（２．０４ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４３３ｇ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［［３−（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メトキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２８％収率）を白色の固体として取得した。
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−３−［［３−［（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メトキシ］−３−オキソ−プロプ−１−エニル］インドール−１−カルボキシレート（０．２ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０３２ｇ）を添加し、溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、［５−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ−２−メチル−４−ピリジル］メチル（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノエート（０．０２５ｇ）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５０８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４０７（ｓ，１Ｈ），８．１３０（ｓ，１Ｈ），８．０９０（ｓ，１Ｈ），７．７３７（ｂｒ，１Ｈ），７．８４０−７．７１４（ｍ，３Ｈ），７．４５７−７．４１７（ｍ，２Ｈ），７．１７５（ｄｄ，２Ｈ），７．０５０（ｄｄ，２Ｈ），６．６２０（ｄ，１Ｈ），６．２５２（ｄ，１Ｈ），５．２２８（ｓ，２Ｈ），４．７１７（ｓ，２Ｈ），２．３６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１４３：（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−３−［［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピルアミノ］プロピル］ブタンアミド
ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ’−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（０．１５ｇ）及び（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノエート（１．４５ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃でトリエチルアミン（０．３３４ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、（３Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−Ｎ−３−［［３−［［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノイル］アミノ］プロピルアミノ］プロピル］ブタンアミド（１ｇ）を無色の油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−Ｎ−３−［［３−［［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブタノイル］アミノ］プロピルアミノ］プロピル］ブタンアミド（１ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃でピリジンヒドロフルオロリド（０．６３５ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより残渣を取得し、これを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］により精製して、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−３−［［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］アミノ］プロピルアミノ］プロピル］ブタンアミド（０．１１ｇ、２８％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．８０３（ｂｒ，２Ｈ），３．９５７（ｍ，２Ｈ），３．１４９−３．０７９（ｍ，３Ｈ），２．８４２−２．８１３（ｍ，４Ｈ），２．１１１−２．０７６（ｍ，４Ｈ），１．７５５−１．６８５（ｍ，４Ｈ），１．０４９（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１４４：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（１５ｇ）、トリエチルアミン（８０．８８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．４４ｇ）の混合物に、０℃でブタノイルブタノエート（９４．８３ｇ）を添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（３０ｇ）を無色の油として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（６ｇ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、１６．０３ｍＬ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合物を別のバッチと合わせて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（２．８ｇ）を褐色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３８３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ５．５３３（ｂｒ，１Ｈ），５．０７１（ｍ，１Ｈ），４．９９０（ｍ，１Ｈ），４．８４９（ｍ，１Ｈ），４．０４１（ｄｄ，１Ｈ），３．７５１（ｄｄ，１Ｈ），２．３７３−２．２９２（ｍ，６Ｈ），１．６９７ １．６２６（ｍ，６Ｈ），０．９８９−０．９３０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１４５：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
Figure 2020522514
実施例１４６：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（０．２００ｇ）及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．８７ｇ）の溶液に、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）（３．４２ｇ）及びヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（１．３８ｇ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、２つの異性体（１５０ｍｇ及び６００ｍｇ）を黄色の固体として取得した。
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＬＣＭＳ：７７７．２（Ｍ−Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ７．４５２（ｍ，３Ｈ），７．３３０−７．２６３（ｍ，５Ｈ），７．１０１ −６．９３９（ｍ，１２Ｈ），６．０９３（ｓ，１Ｈ），５．２３５（ｄ，１Ｈ），５．０５６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１６（ｄｄ，１Ｈ），３．７６２（ｄｄ，１Ｈ），３．６５６（ｄｄ，１Ｈ），３．５９２（ｍ，２Ｈ），３．４７５−３．３７９（ｍ，４Ｈ），３．２４５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＬＣＭＳ：７７７．１（Ｍ−Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ７．５−７．２９６（ｍ，５Ｈ），７．１１２−６．９５２（ｍ，１２Ｈ），５．８０１（ｄ，１Ｈ），５．５０２（ｍ，１Ｈ），４．９０９（ｍ，２Ｈ），３．６４２−３．２６３（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１４７：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（２ｇ）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１８．６７ｇ）、ＣＯＭＵ（３４．２３ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１３．７７ｇ）の溶液をＮ２下、５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（３ｇ、２９％収率）を黄色の固体として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１ｇ）及びメタンアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１．２８ｍＬ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．１８５ｇ、１１％収率）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：６３９．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）：６３９．３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）（アノマーの混合物）：δ ７．２５８−６．４７７（ｍ，１５Ｈ），５．３３９−５．１２７（ｍ），４．９９８−４．９２８，（ｍ），４．６０６（ｄ），４．１３３（ｍ），３．８１５（ｍ），３．５７２−５２０（ｍ），３．４５７（ｂｒ ｓ），３．３０３（ｂｒ ｓ），２．９３４（ｂｒ ｓ），２．８８１（ｂｒ ｓ）ｐｐｍ

Figure 2020522514
実施例１４８：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（２ｇ）、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１７．６ｇ）、ＣＯＭＵ（３４．２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１３．７７ｇ）の溶液を５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（２ｇ）を褐色の固体として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（１ｇ）及びメタンアミンのＴＨＦ（２Ｍ、１．０８ｍＬ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．１８ｇ、２２％収率）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：６８１．２（Ｍ＋１８）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物、主要アノマーのシグナルを記録）：δ ７．７６３−６．５９９（ｍ，１８Ｈ），５．４１０−５．０７５）（ｍ，４Ｈ），４．１４８（ｍ，１Ｈ），３．６３８（ｍ，１Ｈ），３．１２２−２．１８３（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１４９：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート
ピリジン（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（１０ｇ）の溶液に、プロピオン酸無水物（５２ｇ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（２１ｇ、８４％収率）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：３９７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物、主要アノマーのシグナルを記録）：δ ６．３７１（ｍ，１Ｈ），５．６９１（ｄ，１Ｈ），５．４０７−５．３７９（ｍ，３Ｈ），４．０２４（ｍ，１Ｈ），３．８３５（ｍ，１Ｈ），２．４３３−２．２５９（ｍ，８Ｈ），１．１８１−１．０９５（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５０：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（４４ｇ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（４０％、１８．２５ｇ、２当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（１５ｇ、３９％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３３６．１（Ｍ＋１８）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物、主要アノマーのシグナルを記録）：δ ５．４７９（ｍ，１Ｈ），５．３７２（ｍ，１Ｈ），５．３７０（ｍ，１Ｈ），５．２２８（ｍ，１Ｈ），４．２１６（ｍ，１Ｈ），３．７０７（ｍ，１Ｈ），２．４３２ −２．２５８（ｍ，６Ｈ），１．１９５−１．１０６（３ ｘ ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５１：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（０．２００ｇ）、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（０．２３８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１５ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１９４ｇ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．０４３ｇ、１３．９％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物、主要アノマーのシグナルを記録）：δ ８．０３３（ｂｒ，１Ｈ），７．６１９（ｍ，１Ｈ），７．３６９（ｍ，１Ｈ），７．２０８−７．０２８（ｍ，３Ｈ），７．３６２（ｍ，１Ｈ），５．３８２−５．５１７（ｍ，３Ｈ），３．８２２（ｍ，１Ｈ），３．７１８（ｍ，１Ｈ），３．１５５（ｍ，２Ｈ），２．７６０（ｍ，２Ｈ），２．４５６ ２．１０４（ｍ，６Ｈ），１．１８０（ｓ，３Ｈ），１．１１６（ｓ，３Ｈ），１．０２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５２：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチルテトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（１ｇ）、トリエチルアミン（４．９３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１４９ｇ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でブタノイルブタノエート（５．７８ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（１．５ｇ）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：４６２．３（Ｍ＋１８）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．０１７（ｄ，１Ｈ），５．３３０ ５．２７６（ｍ，２Ｈ），５．２６３（ｍ，１Ｈ），３．９２７（ｍ，１Ｈ），２．４００−２．１９３（ｍ，８Ｈ），１．７０５−１．６３８（ｍ，８Ｈ），１．２１８（ｄ，３Ｈ），１．００２−０．９０１（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５３：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチルテトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（２０ｇ）、トリエチルアミン（９８．６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．９８ｇ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でブタノイルブタノエート（１１５．６ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を取得し、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（２５ｇ、未処理）を無色の油として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（２５ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃で、ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液（２Ｍ、３６．６ｍＬ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を取得した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（１６ｇ、７２％収率）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３１１（ｍ，１Ｈ），５．２２５（ｍ，１Ｈ），５．０７７−４．８８６（ｍ，２Ｈ），４．０７４（ｍ，１Ｈ），３．４０１（ｍ，１Ｈ），２．３８６−２．１１１（ｍ，６Ｈ），１．６２４−１．４８２（ｍ，６Ｈ），１．１４２（ｄ，３Ｈ），０．９３１−０．８３１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５４：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（４．２７ｇ）及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチルテトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（０．５ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃でヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（３．１５ｇ）及びＣＯＭＵ（７．８３ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を取得した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］により精製して、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの２つの異性体を取得した。
異性体１：ＬＣＭＳ：７９１．１（Ｍ−Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７８−１０．９２９（ｂｒ ｍ，４Ｈ），７．５５２−６．９０７（ｍ，２０Ｈ），６．０５０（ｓ，１Ｈ），５．４１２（ｄ，１Ｈ），５．２７９（ｄｄ，１Ｈ），５．００７（ｔ，１Ｈ），３．８３３（ｍ，１Ｈ），３．６６９ −３．５５２（ｍ，６Ｈ），３．１８０−３．００９ Ｍ，２Ｈ），１．０２２（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
異性体２：ＬＣＭＳ：７９１．１（Ｍ−Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９９８−１０．９３８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），７．４９７−６．９９３（ｍ，２０Ｈ），５．８６０（ｄ，１Ｈ），５．１９２−５．１２７（ｍ，２Ｈ），５．０１８（ｔ，１Ｈ），３．９１０（ｄ，１Ｈ），３．８０９（ｄ，１Ｈ），３．６８１−３．５４４（ｍ，６Ｈ），３．１７２（ｓ，２Ｈ），０．８３６（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５５：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（０．０２ｇ）異性体の混合物に、Ｎ２下、１５℃で、ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液（２Ｍ、１６．４０μＬ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を取得し、これを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］により精製して、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（６ｍｇ、３７％収率）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：６３４．２（Ｍ−Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（アノマーの混合物）：δ １０．９７０−１０．９００（ｍ，３Ｈ），７．５１２−６．９９５（ｍ，１５Ｈ），５．１６８−４．９３０（ｍ，４Ｈ），３．９５０−３．５５７（ｍ，７Ｈ），１．０１９ −０．９６９（ｍ ３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５６：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（６ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃で、ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液（２Ｍ、１０．１２ｍＬ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を取得した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（７．９ｇ、３９％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３９２．２（Ｍ＋１８）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（アノマーの混合物、主要アノマーを記録）：δ ６．９３５（ｄ，１Ｈ），５．３０３（ｍ，１Ｈ），５．１９０（ｍ，２Ｈ），４．９１２（ｍ，１Ｈ），４．３１８（ｍ，１Ｈ），２．４０１−２．２５３（ｍ，６Ｈ），１．５９６−１．５００（ｍ，６Ｈ），１．０１３−０．８１７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１５７：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート
ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサナール（１ｇ）の溶液に、プロパノイルプロパノエート（４．３６ｇ）を添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（０．８ｇ、３４％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）及び４０６．２（Ｍ＋Ｎａ＋）４１１．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物、主要アノマーのシグナルを記録）：δ ３．３６７（ｍ，１Ｈ），３．３５３（ｍ，３Ｈ），４．２９２（ｍ，１Ｈ）２．２９４−２．２４１（ｍ，８Ｈ），１．２２４−０．９３４（ｍ，１５Ｈ）
Figure 2020522514
実施例１５８：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（５ｇ）の溶液に、ＭｅＮＨ２のＨ２Ｏ溶液（４０％、１．８０ｇ）を添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（１８ｇ、８３％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）＆３５５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物，約１：１）：δ ５．４７７−５．０５２（ｍ），４．６７８（ｍ），４．４３７（ｍ），３．８８１（ｍ），２．４９２−２．２３２（ｍ，６Ｈ），１．２２０−０．９５０（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ

Figure 2020522514
実施例１５９：［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（０．５ｇ）及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（０．４２７ｇ）の溶液に、Ｎ２下、１５℃で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６２１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０９２ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．３５ｇ、４４％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）＆５２１．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）＆５２６．２（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物、主要アノマーのシグナルを記録）：δ ８．０５６（ｂｒ，１Ｈ），７．６２３（ｍ，１Ｈ），７．３５９（ｍ，１Ｈ），７．１９０−７．０１８（ｍ，３Ｈ），６．３２７（ｍ，１Ｈ），５．３８０−５．２５７（ｍ，３Ｈ），３．９６９（ｍ，１Ｈ），３．１３４（ｍ，２Ｈ），２．８３４（ｍ，２Ｈ），２．４４０（ｍ，２Ｈ），２．２４９（ｍ，２Ｈ），２．１１０（ｍ，２Ｈ），１．２１４−１．０１６（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６０：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサナール（２０ｇ）の溶液に、ブタノイルクロリド（９４．６ｇ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間攪拌した後、溶液にピリジン（７０．２５ｇ）をゆっくりと滴下しながら添加した。混合物を１５℃でさらに１５．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート（５８ｇ、９８％収率）を黄色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．３５７（ｄ，１Ｈ），５．５０３（ｔ，１Ｈ），５．１６３−５．０８９（ｍ，２Ｈ），４．２０２（ｍ，１Ｈ），４．１２７ ４．０９３（ｍ，２Ｈ），２．４６０ −２．２０７（ｍ，１０Ｈ），１．６５６ −１．５６９（ｍ，１０Ｈ），０．９９０−０．８９３（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート
ＴＨＦ（８５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート（１０ｇ）の溶液に、メタンアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１２．２５ｍＬ）を添加した後、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート（１０ｇ、５７％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：４８３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物、主要アノマーのシグナルを記録）：δ ５．５７０（ｔ，１Ｈ），５．４６４（ｂｒ，１Ｈ），５．１１７（ｍ，１Ｈ），４．９２８（ｍ，１Ｈ），４．２１５ −４．１３２（ｍ，３Ｈ），２．３５１−２．２１６（８Ｈ），１．６４９−１．５７１（ｍ，８Ｈ），０．９６７−０．８９５（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６２：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ピリジン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（６ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（６５．４０ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（６ｇ、４３．９％収率）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：４９３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．４６１（ｄ，１Ｈ），５．３２７（ｄｄ，１Ｈ），５．２５０（ｍ，１Ｈ），４．７９７（ｄ，１Ｈ），４．４１５（ｄ，１Ｈ），４．１０２（ｄｄ，１Ｈ），３．４９６（ｔ，１Ｈ），２．１６５（ｓ，３Ｈ０，２．１３４（ｓ，３Ｈ），２．０５０（ｓ，３Ｈ），２．０１９（ｓ，３Ｈ），１．９９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６３：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート
この化合物は、酢酸無水物の代わりに酪酸無水物を使用した以外は、実施例１６２に記載した手法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：５５３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．０１２（ｄｄ，１Ｈ），５．３７３（ｍ，１Ｈ），５．２８７（ｍ，１Ｈ），４．８４７（ｄ，１Ｈ），４．３４８（ｄ，１Ｈ），４．０９６（ｍ，１Ｈ），３．５１４（ｔ，１Ｈ），２．４４３−２．２０７（ｍ，１０Ｈ），１．７１６−１．５９７（ｍ，１０Ｈ），１．００３−０．９１０（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６４：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１８０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ）の溶液に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサン酸（０．４７９ｇ）を添加し、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノエート（０．０８０ｇ、１６％収率）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５２９−７．４８１（ｍ，２Ｈ），７．１７７−７．０８９（ｍ，５Ｈ），６．６６９（ｍ，１Ｈ），６．８２５（ｍ，１Ｈ），５．７８１（ｍ，２Ｈ），５．４９５−５．４８３（ｍ ，２Ｈ），５．３４１−５．３０５（ｍ，２Ｈ），５．２８９−５．１８４（ｍ，２Ｈ），５．０５３（ｄ，１Ｈ），４．７２８（ｄｄ，１Ｈ），４．３７５（ｍ，２Ｈ），４．１５６−３．９８９（ｍ，４Ｈ），２．４７４−２．２２１（ｍ，３０Ｈ），１．５９７−１．５６６（ｍ，３０Ｈ），０．９２３−０．８４７（ｍ，４５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６５：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート
ピリジン（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタナール（１０ｇ）の溶液に、プロパノイルプロパノエート（４７．６８ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、２つのバッチから［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（４０ｇ）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：３９７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物）：δ ６．２９１（ｄ），５．７４５（ｄ），５．５００（ｔ），５．２４２（ｔ），５．０８９−４．９７７（ｍ），４．１５１（ｄｄ），３．９３６（ｄｄ），３．７１５（ｔ），３．５３９（ｄｄ），２．５１９−２．２５４（ｍ），１．２１１−１．０８４（ｍ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６６：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（２０．０ｇ）の溶液に、ＭｅＮＨ２のＨ２Ｏ溶液（７．４７ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（６ｇ、３２％収率）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物）：δ ５．５５０（ｔ），５．３９８（ｄ），５．２８２（ｔ），５．０４６−４．９６４（ｍ），４．８８４（ｄｄ），４．８６８（ｍ），４．６８５（ｄ），４．１４０（ｄｄ），３．９５８−３．６２６（ｍ），３．３８７（ｄｄ），２．３６８−２．２７７（ｍ），１．１６９−１．０６６（ｍ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６７：２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（０．５００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシベンゾエート（０．６１０ｇ）及びＰＰｈ３（０．８２４ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバメート（０．７２３ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート（０．３２０ｇ、３７％収率）を褐色固体として取得した。
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１５．４０ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシベンゾエート（０．３００ｇ）を添加し、混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合反応物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水［１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］）により精製して、２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．０１０ｇ、３．４％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：４３７．１（Ｍ−Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５６６（ｂｒ １Ｈ），７．３２５（ｍ，１Ｈ），７．１３２（ｍ，１Ｈ），７．０３８（ｍ，１Ｈ），５．９４０（ｍ，１Ｈ），５．５９４（ｔ，１Ｈ），５．０３２（ｍ，２Ｈ），４．０１９（ｂｒ，１Ｈ），３．７３２（ｍ，１Ｈ），２．３３８−２．２３６（ｍ，６Ｈ），１．０１９−０．９６３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６８：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパノエート（０．０５０ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０３２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００５８ｇ）の溶液に、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（０．０２９７ｇ）を添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（０．０２０ｇ、２３％収率）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（約１：１ アノマーの混合物）：δ ７．９９７（ｂｒ），７．８８３（ｂｒ），７．４９２（ｍ），７．３６２（ｄ），７．２０３（ｍ），７．１４７−７．１０４（ｍ），７．０２０（ｍ），６．２８８（ｄ），５．７７２（ｄ），５．４５８（ｔ），５．２１９（ｔ），５．０６８−４．９５６（ｍ），４．０２５（ｍ），３．４４４（ｍ），３．０８５−３．０１１（ｍ），２．７９４（ｍ），２．６８８（ｍ），２．２６０−１．９８６（ｍ），１．０６６−０．９１４（ｍ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１６９：［４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］アセテート
ピリジン（１５ｍＬ）中の３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（２ｇ）の混合物に、酢酸アセチル（３０ｇ）を添加した後、Ｎ２雰囲気下、１５℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去してから、残渣を砕氷中に激しく攪拌しながら注ぎ込んだ。固体沈殿物を濾過により収集し、冷水、続いてメタノールで洗浄した。所望の化合物［４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］アセテート（２．１ｇ、６５％収率）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５８（ｄ，２Ｈ），７．３３９（ｄ，１Ｈ），７．２７８ ７．２５７（ｍ，２Ｈ），６．８８３（ｄ，１Ｈ），２．４４７（ｓ，３Ｈ），２．３５７（ｓ，６Ｈ），２．３３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７０：［４−（５，７−ジアセトキシ−４−オキソ−クロマン−２−イル）フェニル］アセテート
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させた後、酢酸アセチル（０．８４４ｇ）を混合反応物に添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［４−（５，７−ジアセトキシ−４−オキソ−クロマン−２−イル）フェニル］アセテート（０．３００ｇ、３９％収率）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４６８（ｄ，２Ｈ），７．１６６（ｄ，２Ｈ），６．７９３（ｄ，１Ｈ），６．５５１（ｄ，１Ｈ），５．４９７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３９（ｄｄ，１Ｈ），２．７８３（ｄｄ，１Ｈ），２．３９３（ｓ，３Ｈ），２．３２６（ｓ，３Ｈ），２．３０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７１：［４−（５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロマン−２−イル］フェニル］ブタノエート
ピリジン（１０ｍＬ）中の５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）の溶液に、ブタノイルブタノエート（１．０２ｇ）を添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［４−［５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロマン−２−イル］フェニル］ブタノエート（０．３２５ｇ、３４％収率）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５００．２（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４６３（ｄ，２Ｈ），７．１５８（ｄ，２Ｈ），６．７８６（ｄ，１Ｈ），６．５３６（ｄ，１Ｈ），５．４８３（ｍ，１Ｈ），３．０３１（ｍ，１Ｈ），２．６６２（ｍ，１Ｈ），２．５８６−２．５２４（ｍ，６Ｈ），１．８３７−１．７８５（ｍ，６Ｈ），１．０８９−１．０２１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７２：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（１０ｇ）の溶液に、イミダゾール（２３．０５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２５．５２ｇ）を０℃で添加した後、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、メチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノエート（１６ｇ、７３％収率）を無色の油として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．７１ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノエート（５ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で２回洗浄し、次に、塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン酸（４．７ｇ）を無色の油として取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。
ステップ３：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．６３ｇ）の溶液に、メチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノエート（１０ｇ）を−３０℃で添加し、同じ温度で１時間攪拌した。−３０℃でＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。続いて、混合物に１０％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン−１−オール（３ｇ）を無色の油として取得した。
ステップ４：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン−１−オール（３ｇ），Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５３８ｇ）の溶液に、（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン酸（３．６ｇ）を１５℃で添加し、１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブチル］（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノエート（２．４ｇ、３２．３％収率）を無色の油として取得した。
ステップ５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブチル］（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノエート（２．４ｇ）の溶液に、ピリジンヒドロフルオリド（２．６４ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（０．９００ｇ）を無色の油として取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ ４．２０９−４．１２６（ｍ，Ｈ），３．８５６（ｍ，１Ｈ），２．４３５（ｍ，２Ｈ），１．７６７−１．７０５（ｍ，２Ｈ），１．２０６（ｄ，３Ｈ），１．１８９（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７３：［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
アセトニトリル（５ｍＬ）中の［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（０．４００ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７８４ｇ）の溶液に、ブタノイルクロリド（０．５３２ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（０．２２０ｇ、２７．５％収率）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．１９７（ｍ，１Ｈ），４．９６５（ｍ，１Ｈ），４．０４５（ｍ，２Ｈ），２．５２８（ｍ，１Ｈ），２．４４９（ｍ，１Ｈ），２．２２２−２．１５８（ｍ，４Ｈ），１．７９９（ｍ，２Ｈ），１．６０２−１．５４６（ｍ，４Ｈ），１．２２２（ｄ，３Ｈ），１．１８２（ｄ，３Ｈ），０．８８４（ｔ，３Ｈ），０．８７４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７４：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］ブタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（１０ｇ）及びトリエチルアミン（１２．３５ｇ）の溶液に、ブタノイルブタノエート（１９．３１ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］ブタノエート（１２ｇ、６１％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：１６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．７７７−１．６３２（ｍ，４Ｈ），１．２３０（ｄ，３Ｈ），０．９５４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７５：［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］ブタノエート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（６ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２３．９２ｇ）の溶液に、ブタノイルクロリド（１８．４４ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］ブタノエート（１１ｇ、６４．５７％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．０２２（ｍ，１Ｈ），４．１０１（ｍ，２Ｈ），２．３００−２．２４７（ｍ，４Ｈ），１．８８５（ｍ，２Ｈ），１．６７９−１．５９４（ｍ，４Ｈ），１．２６０（ｄ，３Ｈ），０．９４９（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７６：（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸
ステップ１：メタノール（１３３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６７ｍＬ）中のメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（２０ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃でＮａＯＨ（８．１３ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシナトリウム（２０ｇ、９３．６９％収率）を取得し、これは、白色の固体として得られた。
ステップ２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシナトリウム（１９ｇ）、ブロモメチルベンゼン（２５．７７ｇ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で３回抽出してから、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（１９．５ｇ、６６％収率）を無色の油として取得した。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（１９．５ｇ）、ピリジン（１９．０６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３６８ｇ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃でブタノイルクロリド（１４．９８ｇ）を一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、ベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（１８．４ｇ、６９％収率）を無色の油として取得した。
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（１８４ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（１８．４ｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００当量）を添加した。懸濁液を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした。Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（８ｇ、５８％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：１７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）＆１９７．０（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２８８（ｍ，１Ｈ），２．６８８（ｄｄ，１Ｈ），２．５５２（ｄｄ，１Ｈ），２．２６０（ｔ，２Ｈ），１．６４７（ｍ，２Ｈ），１．３１８（ｄ，３Ｈ），０．９３５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７７：［３，５−ジアセトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロメン−７−イル］アセテート
ピリジン（１０ｍＬ）中の３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ）の溶液に、酢酸アセチル（１５．２６ｇ）を添加した後、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去してから、混合物を攪拌しながら、氷水に注ぎ込んだ。固体を濾過し、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることにより、［３，５−ジアセトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロメン−７−イル］アセテート（１．１ｇ、６１％収率）を灰色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６０（ｓ，２Ｈ），７．３４９（ｄ，１Ｈ），６．８８６（ｄ，１Ｈ），２．４４１（ｓ，３Ｈ），２．３７２（ｓ，３Ｈ），２．３５３（ｓ，３Ｈ），２．３４１（ｓ，３Ｈ），２．３３３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７８：［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−アセトキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］アセテート
ステップ１：ピリジン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（２．４ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．１７ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］アセテート（１．４ｇ、３５．８％収率）を無色の油として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２６９ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］アセテート（０．３００ｇ）及びトリエチルアミン（０．２３０ｇ）の溶液を０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間攪拌した。約０．２３Ｍ溶液（１５ｍＬ）を取得した。混合反応物を次のステップで直接使用した。
ステップ３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０９０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中の［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］アセテート（０．２３Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を１５℃で５時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−アセトキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニル］オキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］アセテート（０．０８５ｇ、２８．８％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：７２５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５２０（ｄ，２Ｈ），７．２４４−７．１９２（ｍ，４Ｈ），７．１１４（ｄ，１Ｈ），７．０３６−６．９７９（ｍ，２Ｈ），５．０１９（ｍ，３Ｈ），４．２２６（ｍ，６Ｈ），２．０９９−１．９９５（ｍ，６Ｈ），２．０５５（ｓ，６Ｈ），１．４４２−１．４２２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１７９：［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−アセトキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］アセテート
ステップ１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（２．３５ｇ、６０％）の溶液に、（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン−１−オール（１０ｇ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間攪拌した。臭化ベンジル（１０．０４ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロポキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１１ｇ、５５％収率）を無色の油として取得した。
ステップ２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロポキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０ｇ）の溶液に、ピリジンヒドロフルオリド（８．４１ｇ）を１５℃で添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（５．５４ｇ）を無色の油として取得した。
ステップ３：ピリジン（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（５．５４ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（４．７１ｇ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］アセテート（４．７ｇ、５７％収率）を無色の油として取得した。
ステップ４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］アセテート（２ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２７ｇ）を添加した。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］アセテート（１．０７ｇ、６５％収率）を無色の油として取得した。
ステップ５：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］アセテート（０．３００ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．３３７ｇ）及びトリエチルアミン（０．２３０ｇ）の溶液を添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌した。混合反応物を濾過し、これを次のステップで直接使用した。
ステップ６：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０８０ｇ）及びトリエチルアミン（０．１９４ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中の［（１Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］アセテート（０．２Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を１５℃で５時間攪拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４／１）により精製して、（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−アセトキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］アセテート（０．０５６ｇ、２１％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：７０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５１３（ｄ，２Ｈ），７．２３２−７．１８１（ｍ，４Ｈ），７．１５４（ｄ，１Ｈ），７．１２９−７．００２（ｍ，２Ｈ），５．１０６（ｍ，３Ｈ），４．３４０（ｍ，６Ｈ），２．０７２（ｓ，９Ｈ），２．０７８−１．９９５（ｍ，６Ｈ），１．３２３−１．２８２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８０：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップ１：３−ブロモピリジン−２−オール（５ｇ）を水性ＮａＯＨ（０．３４Ｍ、８４．５２ｍＬ）及び水性ＡｇＮＯ３（０．６８Ｍ、４２．２６ｍＬ）に１５℃で添加した。混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）及び冷却メタノール（２００ｍＬ）で洗浄してから、減圧下で乾燥させることにより、銀３−ブロモピリジン−２−オレート（６．５ｇ、８０．５％収率）を白色の固体として取得した。
ステップ２：トルエン（１０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−５−ブロモ−シクロヘキシル］メチルアセテート（０．４８８ｇ）の溶液に、銀３−ブロモピリジン−２−オレート（１ｇ）を１５℃で添加した。混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−５−［（３−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］シクロヘキシル］メチルアセテート（０．５００ｇ、７５％収率）を白色の固体として取得した。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−５−［（３−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］シクロヘキシル］メチルアセテート（０．３５０ｇ）及びα−トコフェロール（０．５９８ｇ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４７％、０．６２９ｇ、３当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で５時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチしてから、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（０．４００ｇ、７５．７％収率）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３６２−５．１７９（ｍ，３Ｈ），４．７２４（ｄ，１Ｈ），４．１９１−４．０４９（ｍ，３Ｈ），３．５３６（ｍ，１Ｈ），２．５６８（ｍ，２Ｈ），２．１５２（ｓ，３Ｈ），２．１２０（ｓ，３Ｈ），２．１０５（ｓ，３Ｈ），２．０８２（ｓ，３Ｈ），２．０５４−２．０２７（ｍ，９Ｈ），１．８３８−１．７３７（ｍ，２Ｈ），１．５７２−１．０４２（ｍ，２４Ｈ），０．８８２−０．８４２（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート
ステップ１：メタノール（３０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２．７ｇ）の溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール（２５％、１９２ｍｇ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物をカチオン交換樹脂で中和してから、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、３：１から酢酸エチル／メタノール、２０：１の勾配）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（１．３ｇ、６２％収率）を黄色の固体として取得した。
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの溶液に、ピリジン（０．１０７ｇ）及びブタノイルクロリド（０．１４４ｇ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート（０．０７５ｇ、５１％収率）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３６２（ｍ，１Ｈ），５．２８４（ｍ，１Ｈ），５．２０１（ｍ，１Ｈ），４．７３３（ｄ，１Ｈ），４．１０７（ｍ，２Ｈ），３．５２９（ｍ，１Ｈ），２．５６２（ｍ，２Ｈ），２．３３６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１４７（ｓ，３Ｈ），２．１００（ｓ，３Ｈ），２．０７６（ｓ，３Ｈ），１．８５２−１．０１（ｍ，３７Ｈ），０．９６３ ０．８４２（ｍ，２４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８２：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
ステップ１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（２ｇ）及び２−オキソプロパン酸メチル（４．５３ｇ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４７％、１３．４０ｇ、２当量）を滴下しながら添加した後、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶液のｐＨをｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で７〜８に調節し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、メチル（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、６４．７％収率）を黄色の油として取得した。
ステップ２：メタノール（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（２．５ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．１５ｇ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。メタノールを除去してから、混合物のｐＨを水性ＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ＝２〜３に調節した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することにより、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（１．５ｇ、６５％収率）を黄色の油として取得した。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のレスベラトロール（０．２ｇ）、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．５６１ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７２３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。濾過により固体を除去し、溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］０）により精製して、［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ｂｉｓ［［（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、１７％収率）を無色の油として取得した。ＬＣＭＳ：６７２．３（Ｍ＋１８）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５２（ｄ，２Ｈ），７．２１１（ｄ，２Ｈ），７．１７０−７．１０４（ｍ，３Ｈ），７．０３４（ｍ，１Ｈ），６．９４４（ｍ，１Ｈ），４．１６３−４．００５（ｍ，９Ｈ），１．９７５−１．７０９（ｍ，１２Ｈ），１．５４９−１．５１３（ｍ，３Ｈ），１．３１８（ｄ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８３：［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のα−トコフェロール（１ｇ）、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．１６９ｇ）、ＥＤＣＩ（０．２２３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７１ｇ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、９％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５７６．４（Ｍ＋１８）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２９７（ｓ，１Ｈ），４．３０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７２−３．９００（ｍ，２Ｈ），２．５７５（ｔ，２Ｈ），２．０７５（ｓ，３Ｈ），２．０２４（ｓ，３Ｈ），１．９８３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，３２Ｈ），０．８７４−０．８３５（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８４：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．２００ｇ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサン酸（０．３４１ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１２９ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３ｇ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノエート（０．３００ｇ、６３％収率）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．２３１（ｄ，１Ｈ），６．０１４（ｄ，１Ｈ），５．６４１（ｄｄ，１Ｈ），５．５１１（ｍ，１Ｈ），５．２６２（ｄ，１Ｈ），５．１２１−５．０６６（ｍ，２Ｈ），４．９６７（ｍ，１Ｈ），４．８４７（ｄ，１Ｈ），４．３１７（ｄｄ，１Ｈ），４．１１１（ｍ，１Ｈ），２．８１８（ｍ，１Ｈ），２．５９７（ｍ，１Ｈ），２．２７４−２．１８５（ｍ，１３Ｈ），２．０５５−１．９５５（ｍ，５Ｈ），１．７３３−１．１２９（ｍ，２９Ｈ），１．００１−０．８７０（ｍ，２４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８５：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（プロパノイルオキシ）ヘキサノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（プロパノイルオキシ）ヘキサン酸（０．５ｇ）の溶液に、（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．４８４ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４３３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３８ｇ）を添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（プロパノイルオキシ）ヘキサノエート（０．２４ｇ、２５％収率）を無色の油として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．２２８（ｄ，１Ｈ），６．１０４（ｄ，１Ｈ），５．６４９（ｍ，１Ｈ），５．５２３（ｍ，１Ｈ），５．２７２（ｄ，１Ｈ），５．１２３−５．０６８（ｍ，２Ｈ），４．９８９（ｍ，１Ｈ），４．８５２（ｍ，１Ｈ），４．２９９（ｍ，１Ｈ），４．１２９（ｍ，１Ｈ），２．８３４（ｍ，１Ｈ），２．６５−０．９５（ｍ，６８Ｈ），０．９４−０．８６９（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８６：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．３ｇ）、（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．２２８ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３２２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０９５ｇ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。固体を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（０．０９０ｇ、２１％収率）を黄色の固体として取得した。ＬＣＭＳ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．２３０（ｄ，１Ｈ），６．０３０（ｄ，１Ｈ），５．０６８−５．０３５（ｍ，２Ｈ），４．９９０（ｓ，１Ｈ），４．８４４（ｓ，１Ｈ），４．２３３（ｍ，１Ｈ），３．８６８−３．８０１（ｍ，２Ｈ），２．７９８（ｍ，１Ｈ），２．６１２（ｍ，１Ｈ），２．４４２（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０５０−０．０９５（ｍ，２９Ｈ），０．９２５（ｄ，３Ｈ），０．８７５（ｄ，３Ｈ），０．８７０（ｄ，３Ｈ），０．５４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８７：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．３ｇ）、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．２５０ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３２２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ）の溶液を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（０．０５０ｇ、１２％収率）を黄色の油として取得した。ＬＣＭＳ：５４９．４（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．１３０（ｄ，１Ｈ），５．９３８（ｄ，１Ｈ），５．０２６−４．９７８（ｍ，２Ｈ），４．７８４（ｄ，１Ｈ），３．８４３−３．７７２（ｍ，３Ｈ），２．７３０（ｍ，１Ｈ），２．５５２−０．９９５（３５Ｈ），０．８４８（ｄ，３Ｈ），０．７９９（ｄ，３Ｈ），０．７９５（ｄ，３Ｈ０，０．４６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１８８：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
Figure 2020522514
実施例１８９：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
Figure 2020522514
実施例１９０：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ］−テトラヒドロピラン−３−イル］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
Figure 2020522514
実施例１９１：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート
Figure 2020522514
実施例１９２：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ））−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート
Figure 2020522514
実施例１９３：２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ］−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸
Figure 2020522514
実施例１９４：［４−［４−オキソ−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシーフェニル］プロパノエート
プロピオン酸無水物（１．３３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、無水ピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）中のルテオリン（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下しながら添加した。得られた攪拌溶液を室温まで昇温させてから、ＬＣＭＳにより反応を完了までモニターした。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。未処理の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発により濃縮して、化合物１９４（０．０７３ｇ、１５％収率）をオフホワイトの固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．１７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１９５：［４−オキソ−３，５−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロメン−７−イル］プロパノエート
プロピオン酸無水物（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、無水ピリジン（２．７８ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）中のミリセチン（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下しながら添加した。得られた攪拌溶液を室温まで昇温させてから、ＬＣＭＳにより反応を完了までモニターした。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。未処理の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発により濃縮して、化合物１９５（０．３１ｇ、３０％収率）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１２Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，１８Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１９６：［６−オキソ−８，９−ジ（プロパノイルオキシ）ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］プロパノエート
プロピオン酸無水物（２．６１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、無水ピリジン（４．９２ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）中のウロリチンＣ（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下しながら添加した。得られた攪拌溶液を室温まで昇温させてから、ＬＣＭＳにより反応を完了までモニターした。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。未処理の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発により濃縮して、化合物１９６（０．０５ｇ、６％収率）を桃色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３ −２．６３（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１９７：［２−メトキシ−４−［（１Ｅ，６Ｅ）−７−（３−メトキシ−４−プロパノイル−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル］フェニル］プロパノエート
プロピオン酸無水物（１．７２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、無水ピリジン（３．２５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）中のクルクミン（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下しながら添加した。得られた攪拌溶液を室温まで昇温させてから、ＬＣＭＳにより反応を完了までモニターした。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。未処理の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発により濃縮して、化合物１９７（０．３５０ｇ、５４％収率）を黄色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１９８：［４−［４−オキソ−３，５，７−トリ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパノエート
プロピオン酸無水物（２．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、無水ピリジン（３．９８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）中のケルセチン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下しながら添加した。得られた攪拌溶液を室温まで昇温させてから、ＬＣＭＳにより反応を完了までモニターした。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。未処理の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発により濃縮して、化合物１９８（０．１ｇ、１０％収率）を白色の固体として取得した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），２．６２−２．８９（ｍ，１０Ｈ），１．０９−１．１９（ｍ，２０Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例１９９：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）ベンゾエート
プロピオン酸無水物（２．７８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、無水ピリジン（２．６１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）中の没食子酸エピガロカテキン（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下しながら添加した。得られた攪拌溶液を室温まで昇温させてから、ＬＣＭＳにより反応を完了までモニターした。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。未処理の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発により濃縮して、化合物１９９（０．６９５ｇ、７０％収率）を白色の固体として取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．５４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，２４Ｈ）ｐｐｍ
Figure 2020522514
実施例２００：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（プロパノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］プロパノエート
プロピオン酸無水物（０．５６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で無水ピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中のレスベラトロール（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下しながら添加した。得られた攪拌溶液を室温まで昇温させてから、ＬＣＭＳにより反応を完了までモニターした。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。未処理の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発により濃縮して、化合物２００（０．０７５ｇ、４３％収率）を白色の固体として取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），２．６（ｍ，６Ｈ），１．１−１．３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
生物学的アッセイ
一部の好ましい事例では、マルチバイオティック剤は、小腸内で加水分解されて、疾患又は状態をターゲティングする活性薬剤を放出する。例えば、多発性硬化症、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ、又は２型糖尿病の治療を目的とするマルチバイオティック剤は、好ましくは、胃の通過時に安定しており（ＳＧＦアッセイ、アッセイ２）、小腸内で加水分解されて、個別の薬剤を放出する（ＳＩＦアッセイ、アッセイ３）。
一部の好ましい事例では、マルチバイオティック剤は、結腸内で加水分解されて、疾患又は状態をターゲティングする活性薬剤を放出する。例えば、大腸癌、ＩＢＳ、潰瘍性大腸炎、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染、慢性下痢、及び便秘（例えば、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）の続発性便秘）の治療を目的とするマルチバイオティック剤は、好ましくは、胃の通過時（ＳＧＦアッセイ、アッセイ２）、また、一部の事例では、小腸の通過時（ＳＩＦアッセイ、アッセイ３）に安定しており、糞便アッセイ、アッセイ４において、加水分解されて、個別の薬剤を放出する。
マルチバイオティック剤は、典型的に、生理的ｐＨレベルの範囲で安定しており、局所微小環境に存在する酵素によって、所望の作用部位（例えば消化管、例えば、胃、小腸、又は大腸内）で選択的に切断される。様々なｐＨレベルでの化学的安定性、並びにそれぞれのインビトロ系で分解されるそれらの能力について、マルチバイオティック剤を試験する。選択マルチバイオティック剤についてのデータを以下に示す。
アッセイ１．緩衝液中のマルチバイオティック剤の安定性。このアッセイは、様々な生理的ｐＨレベルでのマルチバイオティック剤の安定性の評価のために使用することができる。
化合物をＤＭＳＯで希釈し、得られた溶液を適切な量でリン酸緩衝液（ｐＨレベル２、４、６、及び８）に添加して、２μＭの総サンプル濃度に到達させる。化合物をＲＴでインキュベートし、アリコートを０、６０、１２０、３６０及び１４４０分の時点で取り出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより純度を解析する。
アッセイ２．人工腸液（ＳＩＦ）におけるマルチバイオティック剤の安定性。このアッセイは、小腸内でのマルチバイオティック剤の安定性を評価するために使用することができる。
０．４２ｇの水酸化ナトリウムペレット及び３．９５ｇの一塩基リン酸ナトリウム一水和物及び６．１９ｇの塩化ナトリウムを超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標），Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に溶解させることにより、リン酸緩衝液を調製した。必要に応じて、ａｑ．ＨＣｌ及びａｑ．ＮａＯＨを用いてｐＨを６．７に調節した後、溶液を超純水で希釈して、１ＬのｐＨ６．７緩衝液を生成した。
１１２ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標），Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）を５０ｍＬのｐＨ６．７緩衝液に溶解させた。次に、得られた溶液の２〜３ｍＬを５００ｍｇのパンクレアチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に添加した。混合物を含む容器を指で叩くことにより、得られた混合物を、乳状の懸濁液が形成されるまで攪拌した。この時点で、５０ｍＬのＦａＳＳｉＦ／ｐＨ６．７緩衝溶液の残りを添加した。得られた懸濁液を１０回上下にひっくり返して、ＳＩＦを生成し、これを新鮮なまま使用した。
試験化合物をＤＭＳＯストックに１ｍＭまで溶解させた。ＤＭＳＯストック溶液のアリコートを取り出し、１５ｍＬファルコンチューブ内のＳＩＦ培地で希釈して、試験化合物濃度１μＭの混合物を生成する。１ｍＬのアリコートを直ちに取り出し、Ｔ０時点について１容量のアセトニトリルで１回希釈する。混合物を密封して、３７℃のインキュベータ内で攪拌する。規則的間隔でアリコート（１ｍＬ）を取り出し、１容量のアセトニトリルの添加により直ちにクエンチした。得られたサンプルをＬＣ／ＭＳにより解析して、分解速度を決定する。
アッセイ３．人工胃液（ＳＧＦ）中でのマルチバイオティック剤の安定性。このアッセイは、胃内でのマルチバイオティック剤の安定性を評価するために使用することができる。
２ｇの塩化ナトリウムを０．６Ｌの超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標），Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に溶解させることにより、培地を調製した。１Ｎ塩酸でｐＨを１．６に調節した後、容量を純粋で１Ｌに調節した。
６０ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標），Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）を５００ｍＬの緩衝液（上述）に溶解させた。ペプシンを添加し（０．１ｍｇ／ｍＬ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、溶液を攪拌した。得られたＳＧＦ培地を新鮮なまま各実験に使用した。
試験化合物をＤＭＳＯストックに１ｍＭまで溶解させた。ＤＭＳＯストック溶液のアリコートを取り出し、１５ｍＬファルコンチューブ内のＳＧＦ培地で希釈して、１μＭの総化合物濃度を生成した。１ｍＬのアリコートを直ちに取り出し、Ｔ０時点について１容量のアセトニトリルで１回希釈した。混合物を密封して、３７℃のインキュベータ内で混合した。規則的間隔でアリコート（１ｍＬ）を取り出し、１容量のアセトニトリルの添加により直ちにクエンチした。得られたサンプルをＬＣ／ＭＳにより解析して、ＳＧＦ中での分解速度を決定する。
アッセイ４．糞便インキュベーション安定性。このアッセイは、大腸内でのマルチバイオティック剤の安定性を評価するために使用することができる。全ての試験は、９０％窒素、５％水素及び５％二酸化炭素を含有する嫌気性チャンバー内で実施した。スラリー中の糞便（１５％（ｗ／ｖ））を、ＹＣＦＡ培地又は他の好適な培地（１．６ｍＬ）を含む９６ウェルプレートに添加した。最終被検体濃度が１又は１０μＭに達するように、化合物を個別の各ウェルに添加して、ピペット操作により材料を混合した。予め定めた時点で、サンプルを取り出し、アセトニトリルでクエンチしてから、ＬＣ／ＭＳにより解析した。
Figure 2020522514
Figure 2020522514
Figure 2020522514
表１のデータは、例えば、アッセイ１の実施例２１、２４、及び２９の化合物について明らかな分解が観察されなかったことを示す。表１は、さらに、例えば、実施例７、１６、５５、７２〜７５、７８、７９、８２、９０、９１、９３、９８、１０２〜１０５、１０７、１０８、１１０、１１３、１１５、１２２、１４１、１４４〜１４８、１５６、１５７、１６０〜１６３、１６５、１６６、１６９〜１７１、１７３、１７７、１７８、１８３、及び１８４が、少なくとも小腸に送達され得ることも示している。
ケトン体放出アッセイ
０．４２ｇの水酸化ナトリウムペレット、３．９５ｇの一塩基リン酸ナトリウム一水和物、及び６．１９ｇの塩化ナトリウムを超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標），Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に溶解させることにより、リン酸緩衝液を調製した。必要に応じて、ａｑ．ＨＣｌ及びａｑ．ＮａＯＨを用いて、得られた溶液のｐＨを６．７に調節した後、溶液を超純水で希釈して、１ＬのｐＨ６．７緩衝液を生成した。
１１２ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標），Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）を５０ｍＬのｐＨ６．７緩衝液に溶解させた。次に、２〜３ｍＬのこの溶液を５００ｍｇのパンクレアチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に添加した。混合物を含む容器を指で叩くことにより、得られた混合物を、乳状の懸濁液が形成されるまで攪拌した。この時点で、５０ｍＬのＦａＳＳｉＦ／ｐＨ６．７緩衝溶液の残りを添加した。得られた懸濁液を１０回上下にひっくり返して、ＳＩＦを生成し、これを新鮮なまま使用した。
試験化合物を計量して１５ｍＬファルコンチューブに導入し、総体積５ｍＬまでＳＩＦと混合した。培地を添加して、インキュベーションを開始した。ケトンメータ（Ｋｅｔｏｎｅ Ｍｅｔｅｒ）（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘｔｒａ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ ＆ Ｋｅｔｏｎｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ，Ａｂｂｏｔｔ，Ｅａｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）を用いて、放出されたβ−ヒドロキシブチレートの量を経時的に測定した。Ｔ＝０ｈ、０．５ｈ、４ｈ、及び１６ｈで、１．５μＬアリコートをチューブから取り出し、各アリコート中のケトン濃度を測定した。
このアッセイの結果を表２に示す。
Figure 2020522514
他の実施形態
記載される本発明の様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を具体的な実施形態に関して説明してきたが、請求される本発明は、こうした具体的な実施形態に不当に限定されないことは理解するべきである。実際に、本発明を実施する本明細書に記載の様式の様々な改変は、当業者には明らかであり、これらは、本発明の範囲に含まれることが意図される。
他の実施形態は、特許請求の範囲に記載される。

Claims (337)

  1. 独立にアルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤であって、
    前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、フラボノイド、ビタミン、リグナン、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、スチルベノイド若しくはその多量体、カプシノイド、ケトン体、プレケトン体、β−ヒドロキシカルボキシレート、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、メサラミン、五環トリテルペノイド、長鎖アルコール、ヒドロキシケイ皮酸エステル、カテキンポリフェノール、又はテロメラーゼ活性化剤であり、
    各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、抗高血糖ビグアニド、ビタミン、メサラミン、グルタチオン、又はポリアミンであり、
    各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、メサラミンアシル、ポリアミンアシル、又はピコリネートアシルであり；且つ
    前記部分の１つが、アゾ結合を介して別の部分に結合されたメサラミンであるとき、他方の部分は、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ポリアミン、グルタチオン、又は葉酸であるマルチバイオティック剤。
  2. 独立にアルコールコア、アミンコア、又はアシルである３つ又は複数の生物活性部分を含むマルチバイオティック剤において、前記マルチバイオティック剤が、少なくとも３つの異なる部分を含み、且つ、前記部分が、１つ又は複数のエステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーにより連結されているマルチバイオティック剤。
  3. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコシノレート、リボース、若しくはそのオリゴマー；トレハロース；ラクツロース；又はヒアルロン酸である、請求項１又は２に記載のマルチバイオティック剤。
  4. 前記アルコールコアが、カテキンポリフェノールであり、これは、カテキン又は没食子酸エピガロカテキンである、請求項１又は２に記載のマルチバイオティック剤。
  5. 前記アルコールコアが、スチルベノイド又はその多量体であり、これは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ビニフェリン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項１又は２に記載のマルチバイオティック剤。
  6. 前記アルコールコアが、長鎖アルコールである、請求項１又は２に記載のマルチバイオティック剤。
  7. 前記アルコールコアが、β−ヒドロキシカルボキシレートであり、これは、カルニチン又はβ−ヒドロキシアルカノエートである、請求項１又は２に記載のマルチバイオティック剤。
  8. アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤であって、
    前記部分が、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、ビタミン、リグナン、フラボノイド、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、カプシノイド、β−ヒドロキシアルカノエート、ケトン体、プレケトン体、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、メサラミン、五環トリテルペノイド、ヒドロキシケイ皮酸エステル、又はテロメラーゼ活性化剤であり、
    各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、抗高血糖ビグアニド、ビタミン、メサラミン、グルタチオン、又はポリアミンであり、
    各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、メサラミンアシル、ポリアミンアシル、又はピコリネートアシルであり；
    前記アルコールコアが、メサラミンであるとき、前記アシルは、Ｃ４〜Ｃ８アルカノイルではなく；且つ
    前記部分の１つが、アゾ結合を介して別の部分に結合されたメサラミンであるとき、他方の部分は、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ポリアミン、グルタチオン、又は葉酸であるマルチバイオティック剤。
  9. 少なくとも１つのアシルが、脂肪酸アシルであり、これは、短鎖脂肪酸アシル、中鎖脂肪酸アシル、又は長鎖脂肪酸アシルである、請求項２又は８に記載のマルチバイオティック剤。
  10. 前記脂肪酸アシルが、短鎖脂肪酸アシルである、請求項９に記載のマルチバイオティック剤。
  11. 前記短鎖脂肪酸アシルが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、又はスクシン−ジ−イルである、請求項１０に記載のマルチバイオティック剤。
  12. 前記脂肪酸アシルが、中鎖脂肪酸アシルである、請求項９に記載のマルチバイオティック剤。
  13. 前記中鎖脂肪酸アシルが、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、又はドデカノイルである、請求項１２に記載のマルチバイオティック剤。
  14. 前記脂肪酸アシルが、長鎖脂肪酸アシルである、請求項９に記載のマルチバイオティック剤。
  15. 前記長鎖脂肪酸アシルが、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ドコサノイル、テトラコサノイル、ヘキサコサノイル、エイコサペンタエノイル、ドコサヘキサエノイル、プニシル、アラキドニル、ジホモ−γ−リノレニル、ドコサペンタノイル、リノレニル、又はα−リノレニルである、請求項１４に記載のマルチバイオティック剤。
  16. 前記脂肪酸アシルが、飽和脂肪酸アシルである、請求項９、１０、１２、又は１４のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  17. 前記脂肪酸アシルが、不飽和脂肪酸アシルである、請求項９、１０、１２、又は１４のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  18. 前記アルコールコアが、胆汁酸であり、これは、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、又はω−ムリコール酸である、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  19. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、アスコルビン酸、レチノイン酸、ビタミンＢ５、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、若しくはビタミンＥである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  20. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、エンテロジオール、エンテロラクトン、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  21. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、ゴシポール、フェナルキル、ビタミンＥ、エラグ酸、又はエラグ酸類似体である、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  22. 前記アルコールコアが、核酸である、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  23. 前記アルコールコアが、カロテノイドであり、これは、フコキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン、又はアスタキサンチンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  24. 前記アルコールコアが、クルクミノイドであり、これは、クルクミンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  25. 前記アルコールコアが、カプシノイドであり、これは、カプシエート、ジヒドロカプシエート、及びノルジヒドロカプシエートである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  26. 前記アルコールコアが、エゼチミブである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  27. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  28. 前記アルコールコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、チラミンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  29. 前記アルコールコアが、アミノアルコールであり、これは、コリン、メサラミン、又はエフェドリンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  30. 前記アルコールコアが、テロメラーゼ活性化剤である、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  31. 前記アルコールコアが、シチコリンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  32. 前記アルコールコアが、五環トリテルペノイドであり、これは、オレアノレート又はウルソール酸である、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  33. 前記アルコールコアが、ヒドロキシケイ皮酸エステルであり、これは、クロロゲン酸である、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  34. 前記アルコールコアが、ケトン体であり、これは、アセトアセテート又はβ−ヒドロキシブチレートである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  35. 前記アルコールコアが、β−ヒドロキシブチレートである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  36. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、アピゲニン、ナリンゲニン、ゲニステイン、ケルセチン、ルテオリン、ダイゼイン、エクオール、又はヘスペレチンである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  37. 前記アルコールコアが、無水糖アルコールであり、これは、ソルビタン又はイソソルビドである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  38. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトール又はエリスリトールである、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  39. 前記アルコールコアが、糖酸であり、これは、グルコン酸である、請求項１、２、及び７〜１６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  40. 前記アミンコアが、アミノ酸であり、これは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、シトルリン、アミノ安息香酸、又はタウリンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  41. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、チラミン、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  42. 前記アミンコアが、アミノアルコールであり、これは、メサラミン又はエフェドリンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  43. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  44. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  45. 前記アミンコアが、グルタチオンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  46. 前記アミンコアが、メサラミンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  47. 前記アミンコアが、ポリアミンであり、これは、プトレシン、スペルミジン、テルモスペルミン、ジアミノプロパン、Ｎ−カルバモイルプトレシン、カダベリン、ホモスペルミジン、ノルスペルミン、カルボキシノルスペルミジン、カルボキシスペルミジン、ノルスペルミジン、スペルミン、又はアグマチンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  48. 前記アシルが、アミノ酸アシルであり、これは、アラニンアシル、アルギニンアシル、アスパラギンアシル、アスパラギン酸アシル、システインアシル、グルタミン酸アシル、グルタミンアシル、グリシンアシル、ヒスチジンアシル、イソロイシンアシル、ロイシンアシル、リシンアシル、メチオニンアシル、フェニルアラニンアシル、プロリンアシル、セレノシステインアシル、セリンアシル、トレオニンアシル、チロシンアシル、トリプトファンアシル、オルニチンアシル、シトルリンアシル、又はアミノ安息香酸アシルである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  49. 前記アシルが、胆汁酸アシルであり、これは、ケノデオキシコール酸アシル、コール酸アシル、デオキシコール酸アシル、グリココール酸アシル、グリコケノデオキシコール酸アシル、リトコール酸アシル、タウロコール酸アシル、タウロケノデオキシコール酸アシル、ヒオデオキシコール酸、又はω−ムリコール酸である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  50. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項１〜４９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  51. 前記アシルが、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルであり、これは、β−ヒドロキシブチレートアシル又はカルニチンアシルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  52. 前記アシルが、ケトン体であり、これは、β−ヒドロキシブチレートアシル又はアセトアセテートアシルである、請求項１〜５１のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  53. 前記アシルが、ヒドロキシケイ皮酸アシルであり、これは、クロロゲン酸アシルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  54. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸又はエラグ酸類似体である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  55. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項１〜５３のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  56. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、レチノイン酸アシル、ビタミンＢ５アシル、葉酸アシル、又はナイアシンアシルである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  57. 前記アシルが、五環トリテルペノイドアシルであり、これは、ウルソール酸アシル又はオレアノレートアシルである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  58. 前記アシルが、グルタチオンアシルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  59. 前記アシルが、α−リポ酸アシルである、請求項１〜５８のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  60. 前記アシルが、ピコリネートアシルである、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  61. 前記アシルが、糖酸アシルであり、これは、グルコン酸アシルである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  62. 前記アシルが、メサラミンアシルである、請求項１〜６１のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  63. 前記アシルが、ポリアミンアシルであり、これは、カルボキシノルスペルミジン又はカルボキシスペルミジンである、請求項１〜６２のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  64. 独立にアルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤であって、
    前記部分が、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、フラボノイド、ビタミン、リグナン、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、４−メトキシレベラトロール、カプシノイド、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、テロメラーゼ活性化剤、メサラミン、又はβ−ヒドロキシアルカノエートであり、
    各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、メサラミン、又はポリアミンであり、
    各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、又はピコリネートアシルであり；
    前記炭水化物又はそのオリゴマーは、アラビノース、キシロース、ガラクトース、リボース、トレハロース、グルコシノレート、若しくはそのオリゴマー；又はヒアルロン酸、ラクツロース、若しくはトレハロースであり；
    前記アルコールコアがメサラミンであるとき、前記アシルは、Ｃ４〜Ｃ８アルカノイルではなく；且つ
    前記部分の１つが、アゾ結合を介して別の部分に結合されたメサラミンであるとき、他方の部分は、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ポリアミン、又は葉酸である、マルチバイオティック剤。
  65. 独立にアルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤であって、
    前記部分が、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、非カテキンフラボノイド、ビタミン、リグナン、フェノールフィトケミカル、核酸、カロテノイド、クルクミノイド、スチルベノイド、カプシノイド、エゼチミブ、シチコリン、抗真菌剤、アミノ酸代謝物、アミノアルコール、テロメラーゼ活性化剤、メサラミン、又はβ−ヒドロキシアルカノエートであり、
    各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、メサラミン、又はポリアミンであり、
    各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル、ヒドロキシケイ皮酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、グルタチオンアシル、α−リポ酸アシル、又はピコリネートアシルであり；
    前記脂肪酸は、飽和中鎖脂肪酸、飽和長鎖脂肪酸、又は不飽和脂肪酸であり；且つ
    前記部分の１つが、アゾ結合を介して別の部分に結合されたメサラミンであるとき、他方の部分は、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ポリアミン、又は葉酸である、マルチバイオティック剤。
  66. インビボで切断可能な１つ又は複数のアゾ結合を介して互いに結合された２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤において、
    前記部分の１つが、メサラミンであるとき、残る部分の少なくとも１つは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ポリアミン、グルタチオン、又は葉酸である、マルチバイオティック剤。
  67. 前記マルチバイオティック剤が、ヒト微生物叢により実質的に活性化されることが可能である、請求項１〜６６のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤。
  68. 対象の心臓血管障害の１つ又は複数のマーカのレベルを低下させる方法であって、独立にアルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、ビタミン、アミノアルコール、抗真菌剤、胆汁酸、β−ヒドロキシカルボキシレート、炭水化物若しくはそのオリゴマー、カロテノイド、スチルベノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、長鎖アルコール、糖アルコール、無水糖アルコール、又は糖酸であり；
    各アミンコアは、独立に、アミノ酸、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、抗高血糖ビグアナイド、ポリアミン、又はビタミンである方法。
  69. 対象の心臓血管障害の１つ又は複数のマーカのレベルを低下させる方法であって、独立にアルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、アミノ酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、フェノールフィトケミカルアシル、糖酸アシル、又はビタミンアシルである方法。
  70. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、ビタミンＢ５、ビタミンＤ２、又はビタミンＥである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  71. 前記アルコールコアが、アミノアルコールであり、これは、コリンである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  72. 前記アルコールコアが、β−ヒドロキシカルボキシレートであり、これは、カルニチンである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  73. 前記アルコールコアが、カロテノイドであり、これは、アスタキサンチン、ルテイン、又はゼキサンチン（ｚｅｘａｎｔｈｉｎ）である、請求項６８又は６９に記載の方法。
  74. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、リボース又はトレハロースである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  75. 前記アルコールコアが、スチルベノイドであり、これは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  76. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、カテキン、ゲニステイン、ケルセチン、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  77. 前記アルコールコアが、長鎖アルコールであり、これは、ポリコサノールである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  78. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  79. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  80. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、エラグ酸又はその類似体である、請求項６８又は６９に記載の方法。
  81. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  82. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトール又はエリスリトールである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  83. 前記アルコールコアが、無水糖アルコールであり、これは、ソルビトール又はイソソルビドである、請求項６８又は６９に記載の方法。
  84. 前記アルコールコアが、糖酸であり、これは、グルコン酸である、請求項６８又は６９に記載の方法。
  85. 前記アミンコアが、アミノ酸であり、これは、アルギニンである、請求項６８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項６８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項６８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項６８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記アミンコアが、ポリアミンであり、これは、スペルミジンである、請求項６８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記アミンコアが、ビタミンであり、これは、葉酸である、請求項６８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  91. 前記アシルが、アミノ酸アシルであり、これは、アルギニンアシルである、請求項６８〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  92. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、リノレン酸アシルである、請求項６８〜９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記アシルが、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルであり、これは、カルニチンアシルである、請求項６８〜９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、ビタミンＢ５アシル、葉酸塩アシル、又はナイアシンアシルである、請求項６８〜９３のいずれか１項に記載の方法。
  95. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項６８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
  96. 前記アシルが、胆汁酸アシルであり、これは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである、請求項６８〜９５のいずれか１項に記載の方法。
  97. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、フェナルキルアシルである、請求項６８〜９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記アシルが、フェノールフィトケミカル酸であり、これは、エラグ酸又はその類似体である、請求項６８〜９７のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記アシルが、糖酸アシルであり、これは、グルコン酸アシルである、請求項６８〜９８のいずれか１項に記載の方法。
  100. 前記マーカの各々が、独立に、コレステロールのレベル、トリグリセリドのレベル、脂質のレベル、リポタンパク質ａ（ＬＰａ）のレベル、アポリポタンパク質Ｃ３（Ａｐｏ−Ｃ３）のレベル、又は血圧測定値である、請求項６８〜９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 前記方法によって、心臓血管障害を治療する、請求項６８〜１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 対象のインスリン感受性を高める、対象の糖尿病の１つ若しくは複数のマーカのレベルを調節する、又は対象の糖尿病の１つ若しくは複数の症状を改善する方法であって、前記方法は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を十分な量で前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、抗真菌剤、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、糖酸、胆汁酸、ビタミン、五環トリテルペノイド、カロテノイド、カテキンポリフェノール、アミノアルコール、クルクミノイド、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、カプシノイド、ヒドロキシケイ皮酸エステル、又はβ−ヒドロキシカルボキシレートであり；
    各アミンコアは、アミノ酸代謝物、抗高血糖ビグアニド、又は抗真菌剤であり；且つ
    前記アルコールコアがスチルベノイドであるとき、前記アシルは、脂肪酸アシルではない方法。
  103. 対象のインスリン感受性を高める、対象の糖尿病の１つ若しくは複数のマーカのレベルを調節する、又は対象の糖尿病の１つ若しくは複数の症状を改善する方法であって、前記方法は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を十分な量で前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、α−リポ酸アシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、五環トリテルペノイドアシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、フェノールフィトケミカルアシル、ピコリネートアシル、糖酸アシル、又はビタミンアシルである方法。
  104. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、ビタミンＢ５又はビタミンＤ３である、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  105. 前記アルコールコアが、五環トリテルペノイドであり、これは、ウルソール酸である、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  106. 前記アルコールコアが、カロテノイドであり、これは、フコキサンチン又はアスタキサンチンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  107. 前記アルコールコアが、カテキンポリフェノールであり、これは、没食子酸エピガロカテキンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  108. 前記アルコールコアが、アミノアルコールであり、これは、エフェドリンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  109. 前記アルコールコアが、クルクミノイドであり、これは、クルクミンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  110. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、セコイソラリシレシノール、ピノレシノール、ラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  111. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキル又はエラグ酸若しくはその類似体である、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  112. 前記アルコールコアが、フェナルキルであり、これは、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン、フェルラ酸、コーヒー酸、又はｐ−クマリン酸である、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記生物活性アルコールコアが、スチルベノイドであり、これは、トリヒドロキシスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  114. 前記アルコールコアが、カプシノイドであり、これは、カプシエートである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  115. 前記アルコールコアが、ヒドロキシケイ皮酸エステルであり、これは、クロロゲン酸である、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  116. 前記アルコールコアが、β−ヒドロキシカルボキシレートであり、これは、カルニチンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  117. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  118. 前記アルコールコアが、胆汁酸であり、これは、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  119. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、リボース又はトレハロースである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  120. 前記アルコールコアが、無水糖アルコールであり、これは、ソルビトール又はイソソルビドである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  121. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、エリスリトール又はイノシトールである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  122. 前記アルコールコアが、糖酸であり、これは、グルコン酸である、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  123. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  124. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  125. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  126. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、エイコサペンタエン酸アシル、ドコサヘキサエン酸アシル、プニシック酸アシル、又はα−リノレン酸アシルである、請求項１０２〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
  127. 前記アシルが、α−リポ酸アシルである、請求項１０２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
  128. 前記アシルが、五環トリテルペノイドアシルであり、これは、ウルソール酸アシルである、請求項１０２〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
  129. 前記アシルが、ピコリネートアシルである、請求項１０２〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
  130. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項１０２〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
  131. 前記アシルが、胆汁酸アシルであり、これは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである、請求項１０２〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
  132. 前記アシルが、β−ヒドロキシカルボキシレートアシルであり、これは、カルニチンアシルである、請求項１０２〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
  133. 前記アシルが、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシルであり、これは、クロロゲン酸アシルである、請求項１０２〜１３２のいずれか１項に記載の方法。
  134. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸又はその類似体である、請求項１０２〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
  135. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、フェナルキルアシルである、請求項１０２〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
  136. 前記アシルが、糖酸アシルであり、これは、グルコン酸アシルである、請求項１０２〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
  137. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、ビタミンＢ５アシルである、請求項１０２〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
  138. 前記糖尿病の１つ又は複数のマーカのレベルの調節が、インスリン、ＧＬＰ−１、又はＰＹＹのレベルを高めることを含む、請求項１０２〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
  139. 前記糖尿病の１つ又は複数のマーカのレベルの調節が、血糖値又はヘモグロビンＡ１ｃのレベルを低下させることを含む、請求項１０２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
  140. 前記方法により、末梢疼痛、痺れ、又は神経障害症状である糖尿病の１つ又は複数の症状を改善する、請求項１０２〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
  141. 前記方法により、前記対象の糖尿病を治療する、請求項１０２〜１４０のいずれか１項に記載の方法。
  142. 対象の炎症性腸疾患の１つ若しくは複数のマーカのレベルを調節する方法であって、前記方法は、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり：
    各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、カテキンポリフェノール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、クルクミノイド、フラボノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、糖アルコール、ビタミン、メサラミン、ケトン体、又はプレケトン体であり；
    各アミンコアは、独立に、抗高血糖ビグアナイド、アミノ酸代謝物又はメサラミンである、方法。
  143. 対象の炎症性腸疾患又は過敏性腸症候群の１つ若しくは複数のマーカのレベルを調節する方法であって、前記方法は、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり：
    各アシルは、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、アミノ酸代謝物アシル、フェノールフィトケミカルアシル、メサラミンアシル、ケトン体アシル、又はプレケトン体アシルである、方法。
  144. 前記アルコールコアが、カテキンポリフェノールであり、これは、没食子酸エピガロカテキンである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  145. 前記アルコールコアが、クルクミノイドであり、これは、クルクミンである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  146. 前記アルコールコアが、スチルベノイドであり、これは、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  147. 前記アルコールコアが、メサラミンである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  148. 前記アルコールコアが、胆汁酸であり、これは、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  149. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、トレハロース又はリボースである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  150. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、ヘスペレチン、ダイゼイン、又はルテオリンである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  151. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、エラグ酸又はその類似体である、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  152. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  153. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトールである、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  154. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、ビタミンＢ５である、請求項１４２又は１４３に記載の方法。
  155. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項１４２〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
  156. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項１４２〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
  157. 前記アミンコアが、メサラミンである、請求項１４２〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
  158. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、又はイソバレリルである、請求項１４２〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
  159. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、レチノイン酸アシル又はビタミンＢ５アシルである、請求項１４２〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
  160. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項１４２〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
  161. 前記アシルが、胆汁酸アシルであり、これは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである、請求項１４２〜１６０のいずれか１項に記載の方法。
  162. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、フェナルキルアシルである、請求項１４２〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
  163. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸又はその類似体である、請求項１４２〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
  164. 前記アシルが、メサラミンアシルある、請求項１４２〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
  165. 前記調節が、腸運動性、Ｔｒｅｇ分化、又は粘液分泌を高めることを含む、請求項１４２〜１６４のいずれか１項に記載の方法。
  166. 前記調節が、腹痛、胃腸炎症、胃腸透過性、胃腸出血、腸運動性、又は排便の頻度を低減することを含む、請求項１４２〜１６５のいずれか１項に記載の方法。
  167. 前記胃腸炎症が、腸上部、盲腸、回腸、結腸、又は直腸の炎症である、請求項１６６に記載の方法。
  168. 前記投与によって、胃腸粘膜の健全性を回復する、請求項１４２〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
  169. 前記方法によって、対象の炎症性腸疾患を治療する、請求項１４２〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
  170. 対象の感染症を改善する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、抗真菌剤、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、炭水化物若しくはそのオリゴマー、又は糖アルコールであり；且つ
    各アミンコアは、独立に、抗真菌剤、抗高血糖ビグアナイド、又はアミノ酸代謝物である、方法。
  171. 対象の感染症を改善する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、アミノ酸代謝物アシル、脂肪酸アシル、又はフェノールフィトケミカルアシルである方法。
  172. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
  173. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、ダイゼイン又はルテオリンである、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
  174. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
  175. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
  176. 前記アルコールコアが、スチルベノイドであり、これは、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
  177. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、リボース又はトレハロースである、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
  178. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトール又はエリスリトールである、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
  179. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１７０〜１７８のいずれか１項に記載の方法。
  180. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項１７０〜１７９のいずれか１項に記載の方法。
  181. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項１７０〜１８０のいずれか１項に記載の方法。
  182. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル及び３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項１７０〜１８１のいずれか１項に記載の方法。
  183. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、フェナルキルアシルである、請求項１７０〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
  184. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ドコサノイル、テトラコサノイル、又はヘキサコサノイルである、請求項１７０〜１８３のいずれか１項に記載の方法。
  185. 前記感染症が、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）感染又はＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｉｃｉｌｅ）感染である、請求項１７０〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
  186. 前記感染症が、カンジダ膣炎である、請求項１７０〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
  187. 前記投与によって、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）ＣＦＵカウントが減少する、請求項１７０〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
  188. 前記カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）ＣＦＵカウントは、胃腸、粘膜、口腔、又は上皮カウントである、請求項１８７に記載の方法。
  189. 前記方法によって、感染症を治療する、請求項１７０〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
  190. 対象の筋成長を促進する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、抗真菌剤、無水糖アルコール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、糖アルコール、糖酸、胆汁酸、フラボノイド、リグナン、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド、ビタミン、又は五環トリテルペノイドであり；且つ
    各アミンコアは、独立に、抗高血糖ビグアナイド、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、又はポリアミンである方法。
  191. 対象の筋成長を促進する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、ビタミンアシル、五環トリテルペノイドアシル、フェノールフィトケミカルアシル、アミノ酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、又は糖酸アシルである方法。
  192. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、ビタミンＤ２又はビタミンＥである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  193. 前記アルコールコアが、五環トリテルペノイドであり、これは、ウルソール酸である、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  194. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  195. 前記アルコールコアが、無水糖アルコールであり、これは、ソルビタン又はイソソルビドである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  196. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、リボース又はトレハロースである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  197. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトール又エリスリトールである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  198. 前記アルコールコアが、糖酸であり、これは、グルコン酸である、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  199. 前記アルコールコアが、胆汁酸であり、これは、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  200. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  201. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  202. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、エラグ酸又はその類似体である、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  203. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  204. 前記アルコールコアが、スチルベノイドであり、これは、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項１９０又は１９１に記載の方法。
  205. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項１９０〜２０４のいずれか１項に記載の方法。
  206. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項１９０〜２０４のいずれか１項に記載の方法。
  207. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項１９０〜２０４のいずれか１項に記載の方法。
  208. 前記アミンコアが、ポリアミンである、請求項１９０〜２０４のいずれか１項に記載の方法。
  209. 前記アシルが、胆汁酸アシルであり、これは、ヒオデオキシコール酸アシル又はω−ムリコール酸アシルである、請求項１９０〜２０８のいずれか１項に記載の方法。
  210. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、エイコサペンタエン酸アシル又はドコサヘキサエン酸アシルである、請求項１９０〜２０９のいずれか１項に記載の方法。
  211. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、ビタミンＢ５アシルである、請求項１９０〜２１０のいずれか１項に記載の方法。
  212. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸アシル又はその類似体である、請求項１９０〜２１１のいずれか１項に記載の方法。
  213. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項１９０〜２１２のいずれか１項に記載の方法。
  214. 前記アシルが、糖酸アシルであり、これは、グルコン酸アシルである、請求項１９０〜２１３のいずれか１項に記載の方法。
  215. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、エイコサペンタエン酸アシル又はドコサヘキサエン酸アシルである、請求項１９０〜２１４のいずれか１項に記載の方法。
  216. 前記アシルが、五環トリテルペノイドアシルであり、これは、ウルソール酸アシルである、請求項１９０〜２１５のいずれか１項に記載の方法。
  217. 前記アシルが、アミノ酸アシルであり、これは、オルニチンアシル又はシトルリンアシルである、請求項１９０〜２１６のいずれか１項に記載の方法。
  218. 対象の筋肉量を増加するか、又は１つ又は複数の肥満のマーカを低減する方法であって、前記方法は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、胆汁酸、フラボノイド、五環トリテルペノイド、炭水化物若しくはそのオリゴマー、カテキンポリフェノール、アミノアルコール、クルクミノイド、カロテノイド、リグナン、スチルベノイド、フェノールフィトケミカル、糖アルコール、ヒドロキシケイ皮酸エステル、β−ヒドロキシカルボキシレート、ケトン体、又はプレケトン体であり；且つ
    各アミンコアは、独立に、抗高血糖ビグアナイド、抗真菌剤、又はアミノ酸代謝物である、方法。
  219. 対象の筋肉量を増加するか、又は１つ又は複数の肥満のマーカを低減する方法であって、前記方法は、独立に、アルコールコア、アミンコア、又はアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、五環トリテルペノイドアシル、フェノールフィトケミカルアシル、アミノアルコールアシル、アミノ酸代謝物アシル、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシル、β−ヒドロキシカルボキシレートアシル、ケトン体アシル、又はプレケトン体アシルである、方法。
  220. 前記アルコールコアが、胆汁酸であり、これは、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、グリコール酸、グリコケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、又はω−ムリコール酸である、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  221. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、アピゲニン、ナリンゲニン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  222. 前記アルコールコアが、五環トリテルペノイドであり、これは、ウルソール酸である、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  223. 前記アルコールコアが、カテキンポリフェノールであり、これは、没食子酸エピガロカテキンである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  224. 前記アルコールコアが、アミノアルコールであり、これは、エフェドリンである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  225. 前記アルコールコアが、クルクミノイドであり、これは、クルクミンである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  226. 前記アルコールコアが、カロテノイドであり、これは、アスタキサンチンである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  227. 前記アルコールコアが、スチルベノイドであり、これは、トリヒドロキシスチルベン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  228. 前記アルコールコアが、ヒドロキシケイ皮酸エステルであり、これは、クロロゲン酸である、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  229. 前記アルコールコアが、β−ヒドロキシカルボキシレートであり、これは、β−ヒドロキシブチレートである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  230. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、リボース又はトレハロースである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  231. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  232. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、エラグ酸又はその類似体である、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  233. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  234. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトール又エリスリトールである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  235. 前記アルコールコアが、ケトン体であり、これは、β−ヒドロキシブチレートである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  236. 前記アルコールコアが、プレケトン体であり、これは、ブタン−１，３−ジオール又は４−ヒドロキシブタン−２−オンである、請求項２１８又は２１９に記載の方法。
  237. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項２１８〜２３６のいずれか１項に記載の方法。
  238. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項２１８〜２３７のいずれか１項に記載の方法。
  239. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項２１８〜２３８のいずれか１項に記載の方法。
  240. 前記アシルが、胆汁酸アシルであり、これは、ケノデオキシコール酸アシル、コール酸アシル、デオキシコール酸アシル、グリコール酸アシル、グリコケノデオキシコール酸アシル、リトコール酸アシル、タウロコール酸アシル、タウロケノデオキシコール酸アシル、ヒオデオキシコール酸アシル、又はω−ムリコール酸アシルである、請求項２１８〜２３９のいずれか１項に記載の方法。
  241. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイル、デカノイル、エイコサペンタエノイル、ドコサヘキサエノイル、プニシック酸アシル、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、スクシン−ジイル、又はα−リノレン酸アシルである、請求項２１８〜２４０のいずれか１項に記載の方法。
  242. 前記アシルが、β−ヒドロキシカルボキシレートであり、これは、β−ヒドロキシブチレートである、請求項２１８〜２４１のいずれか１項に記載の方法。
  243. 前記アシルが、五環トリテルペノイドアシルであり、これは、ウルソール酸アシルである、請求項２１８〜２４２のいずれか１項に記載の方法。
  244. 前記アシルが、ヒドロキシケイ皮酸エステルアシルであり、これは、クロロゲン酸アシルである、請求項２１８〜２４３のいずれか１項に記載の方法。
  245. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸アシル又はその類似体である、請求項２１８〜２４４のいずれか１項に記載の方法。
  246. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、フェナルキルアシルである、請求項２１８〜２４５のいずれか１項に記載の方法。
  247. 前記アシルが、アミノアルコールアシルであり、これは、メサラミンアシルである、請求項２１８〜２４６のいずれか１項に記載の方法。
  248. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項２１８〜２４７のいずれか１項に記載の方法。
  249. 前記アシルが、ケトン体アシルであり、これは、β−ヒドロキシブチレートアシルである、請求項２１８〜２４８のいずれか１項に記載の方法。
  250. 前記肥満のマーカが、独立に、総脂肪率（％）、細胞脂肪蓄積、体重増加率、腹部脂肪量、又は白色脂肪と褐色脂肪の比である、請求項２１８〜２４９のいずれか１項に記載の方法。
  251. 前記方法によって、前記対象の肥満を改善する、請求項２１８〜２５０のいずれか１項に記載の方法。
  252. 対象の皮膚健全性を促進する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、無水糖アルコール、糖アルコール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、糖酸、抗真菌剤、ビタミン、フラボノイド、リグナン、カロテノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド若しくはその多量体、又はテロメラーゼ活性化剤であり；且つ
    各アミンコアは、独立に、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、ビタミン、抗高血糖ビグアナイド、又はグルタチオンである、方法。
  253. 対象の皮膚健全性を促進する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、脂肪酸アシル、α−リポ酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、糖酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、ビタミンアシル、又はグルタチオンアシルである方法。
  254. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、アスコルビン酸、ビタミンＢ５、又はビタミンＥである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  255. 前記アルコールコアが、カロテノイドであり、これは、アスタキサンチン又はゼアキサンチンである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  256. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、エラグ酸、エラグ酸類似体、フェナルキル、又はヒドロキシチロソールである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  257. 前記アルコールコアが、スチルベノイド多量体であり、これは、ビニフェリンである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  258. 前記アルコールコアが、テロメラーゼ活性化剤であり、これは、シクロアストロゲノールである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  259. 前記アルコールコアが、無水糖アルコールであり、これは、ソルビトール又はイソソルビドである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  260. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトール又エリスリトールである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  261. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、リボース又はトレハロースである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  262. 前記アルコールコアが、糖酸であり、これは、グルコン酸である、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  263. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  264. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、アスコルビン酸、ビタミンＢ５、又はビタミンＥである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  265. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  266. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項２５２又は２５３に記載の方法。
  267. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項２５２〜２６６のいずれか１項に記載の方法。
  268. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項２５２〜２６６のいずれか１項に記載の方法。
  269. 前記アミンコアが、ビタミンであり、これは、ビタミンＢ５である、請求項２５２〜２６６のいずれか１項に記載の方法。
  270. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項２５２〜２６６のいずれか１項に記載の方法。
  271. 前記アミンコアが、グルタチオンである、請求項２５２〜２６６のいずれか１項に記載の方法。
  272. 前記アシルが、糖酸アシルであり、これは、グルコン酸アシルである、請求項２５２〜２７１のいずれか１項に記載の方法。
  273. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項２５２〜２７２のいずれか１項に記載の方法。
  274. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、ビタミンＢ５アシルである、請求項２５２〜２７３のいずれか１項に記載の方法。
  275. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、スクシン−ジイルである、請求項２５２〜２７４のいずれか１項に記載の方法。
  276. 前記アシルが、α−リポ酸アシルである、請求項２５２〜２７５のいずれか１項に記載の方法。
  277. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸アシル又はその類似体である、請求項２５２〜２７６のいずれか１項に記載の方法。
  278. 前記アシルが、グルタチオンアシルである、請求項２５２〜２７７のいずれか１項に記載の方法。
  279. 対象の炎症を改善する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、抗真菌剤、炭水化物若しくはそのオリゴマー、無水糖アルコール、糖アルコール、胆汁酸、カテキンポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、フェノールフィトケミカル、又はビタミンであり；且つ
    各アミンコアは、アミノ酸代謝物又は抗高血糖ビグアナイドであり；
    前記アルコールコアがカテキンポリフェノールであるとき、前記アシルは脂肪酸アシルではない、方法。
  280. 対象の炎症を改善する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、アミノ酸代謝物アシル、胆汁酸アシル、脂肪酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、ビタミンアシル、又は糖酸アシルであり；
    前記アルコールコアがカテキンポリフェノールであるとき、前記アシルは脂肪酸アシルではない、方法。
  281. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、キシロース、リボース、若しくはそのオリゴマー；又はトレハロースである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  282. 前記アルコールコアが、カテキンポリフェノールであり、これは、没食子酸エピガロカテキンである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  283. 前記アルコールコアが、スチルベノイドであり、これは、トリヒドロキシスチルベン、ラポンチゲニン、ピセアタンノール、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、又は４−メトキシレスベラトロールである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  284. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  285. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、フェナルキルである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  286. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  287. 前記アルコールコアが、無水糖アルコールであり、これは、イソソルビド又はソルビタンである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  288. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、エリスリトール又はイノシトールである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  289. 前記アルコールコアが、胆汁酸であり、これは、ヒオデオキシコール酸又はω−ムリコール酸である、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  290. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  291. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、ビタミンＢ５である、請求項２７９又は２８０に記載の方法。
  292. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項２７９〜２９１のいずれか１項に記載の方法。
  293. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項２７９〜２９１のいずれか１項に記載の方法。
  294. 前記アシルが、胆汁酸アシルであり、これは、ヒオデオキシコール酸アシル及びω−ムリコール酸アシルである、請求項２７９〜２９３のいずれか１項に記載の方法。
  295. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸アシル又はその類似体である、請求項２７９〜２９４のいずれか１項に記載の方法。
  296. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、フェナルキルである、請求項２７９〜２９５のいずれか１項に記載の方法。
  297. 前記アシルが、糖酸アシルであり、これは、グルコン酸アシルである、請求項２７９〜２９６のいずれか１項に記載の方法。
  298. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、アセチル、プロピオニル、又はブチリルである、請求項２７９〜２９７のいずれか１項に記載の方法。
  299. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、レチノイン酸アシル又はビタミンＢ５アシルである、請求項２７９〜２９８のいずれか１項に記載の方法。
  300. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−酢酸アシル、インドール−３−プロピオン酸アシル、又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項２７９〜２９９のいずれか１項に記載の方法。
  301. 対象の非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎を改善する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、アミノ酸である、方法。
  302. 対象の非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎を改善する方法であって、独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を有効量で、それが必要な前記対象に投与するステップを含み、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、脂肪酸アシルであり、この場合、前記マルチバイオティック剤は、プロピオン酸イヌリンではない、方法。
  303. 前記アルコールコアが、アミノ酸であり、これは、グルタミンである、請求項３０１又は３０２に記載の方法。
  304. 前記アシルが、脂肪酸アシルである、請求項３０１〜３０３のいずれか１項に記載の方法。
  305. 前記方法によって、非アルコール性脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する、請求項３０１〜３０４のいずれか１項に記載の方法。
  306. 対象の標的部位に生物活性化合物を送達する方法であって、前記方法は、請求項１〜６７のいずれか１項に記載のマルチバイオティック剤を前記対象、並びに前記マルチバイオティック剤を切断して、前記アルコールコア、前記アミンコア、及び／又は前記アシルを放出することができる酵素を含む前記標的部位に投与するステップを含む、方法。
  307. 前記マルチバイオティック剤が、経口的又は非経口的に投与される、請求項６８〜３０６のいずれか１項に記載の方法。
  308. 前記マルチバイオティック剤が、局所投与される、請求項３０７に記載の方法。
  309. 前記マルチバイオティック剤が、経口投与される、請求項３０７に記載の方法。
  310. 前記マルチバイオティック剤が、前記対象の微生物叢により実質的に活性化される、請求項６８〜３０９のいずれか１項に記載の方法。
  311. 独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を含有する局所製剤であって、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アルコールコアは、独立に、無水糖アルコール、糖アルコール、炭水化物若しくはそのオリゴマー、糖酸、抗真菌剤、ビタミン、フラボノイド、リグナン、カロテノイド、フェノールフィトケミカル、スチルベノイド若しくはその多量体、又はテロメラーゼ活性化剤であり；且つ
    各アミンコアは、独立に、アミノ酸代謝物、抗真菌剤、ビタミン、抗高血糖ビグアナイド、又はグルタチオンである、製剤。
  312. 独立に、アルコールコア、アミンコア、及びアシルである２つ又は複数の部分を含むマルチバイオティック剤を含有する局所製剤であって、
    ここで、前記部分は、インビボ加水分解性結合を介して互いに共有結合されており、これらの結合は、独立に、エステル結合、アミド結合、アゾ結合、グリコシド結合、炭酸リンカー、又はカルバミン酸リンカーであり；
    各アシルは、独立に、脂肪酸アシル、α−リポ酸アシル、フェノールフィトケミカルアシル、糖酸アシル、アミノ酸代謝物アシル、ビタミンアシル、又はグルタチオンアシルである、製剤。
  313. 前記アルコールコアが、ビタミンであり、これは、アスコルビン酸、ビタミンＢ５、又はビタミンＥである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  314. 前記アルコールコアが、カロテノイドであり、これは、アスタキサンチン又はゼアキサンチンである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  315. 前記アルコールコアが、フェノールフィトケミカルであり、これは、エラグ酸、エラグ酸類似体、フェナルキル、又はヒドロキシチロソールである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  316. 前記アルコールコアが、スチルベノイド多量体であり、これは、ビニフェリンである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  317. 前記アルコールコアが、テロメラーゼ活性化剤であり、これは、シクロアストロゲノールである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  318. 前記アルコールコアが、無水糖アルコールであり、これは、ソルビタン又はイソソルビドである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  319. 前記アルコールコアが、糖アルコールであり、これは、イノシトール又はエリスリトールである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  320. 前記アルコールコアが、炭水化物又はそのオリゴマーであり、これは、リボース又はトレハロースである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  321. 前記アルコールコアが、糖酸であり、これは、グルコン酸である、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  322. 前記アルコールコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  323. 前記アルコールコアが、フラボノイドであり、これは、ヘスペレチン、ダイゼイン、エクオール、又はルテオリンである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  324. 前記アルコールコアが、リグナンであり、これは、ピノレシノール、ラリシレシノール、セコイソラリシレシノール、マタイレシノール、又は７−ヒドロキシエンテロラクトンである、請求項３１１又は３１２に記載の製剤。
  325. 前記アミンコアが、アミノ酸代謝物であり、これは、インドール−３−プロピオン酸又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸である、請求項３１１〜３２４のいずれか１項に記載の製剤。
  326. 前記アミンコアが、抗真菌剤であり、これは、エキノカンジンである、請求項３１１〜３２４のいずれか１項に記載の製剤。
  327. 前記アミンコアが、ビタミンであり、これは、ビタミンＢ５である、請求項３１１〜３２４のいずれか１項に記載の製剤。
  328. 前記アミンコアが、抗高血糖ビグアナイドであり、これは、メトホルミンである、請求項３１１〜３２４のいずれか１項に記載の製剤。
  329. 前記アミンコアが、グルタチオンである、請求項３１１〜３２４のいずれか１項に記載の製剤。
  330. 前記アシルが、糖酸アシルであり、これは、グルコン酸アシルである、請求項３１１〜３２９のいずれか１項に記載の製剤。
  331. 前記アシルが、アミノ酸代謝物アシルであり、これは、インドール−３−プロピオン酸アシル又は３−（インドール−３−イル）−アクリル酸アシルである、請求項３１１〜３３０のいずれか１項に記載の製剤。
  332. 前記アシルが、ビタミンアシルであり、これは、ビタミンＢ５アシルである、請求項３１１〜３３１のいずれか１項に記載の製剤。
  333. 前記アシルが、脂肪酸アシルであり、これは、ジホモ−γ−リノレン酸アシル、ドコサペンタノイル、スクシニル、又はスクシン−ジイルである、請求項３１１〜３３２のいずれか１項に記載の製剤。
  334. 前記アシルが、α−リポ酸アシルである、請求項３１１〜３３３のいずれか１項に記載の製剤。
  335. 前記アシルが、フェノールフィトケミカルアシルであり、これは、エラグ酸アシル又はその類似体である、請求項３１１〜３３４のいずれか１項に記載の製剤。
  336. 前記アシルが、グルタチオンアシルである、請求項３１１〜３３５のいずれか１項に記載の製剤。
  337. 前記マルチバイオティック剤が、ヒトの皮膚微生物叢によって実質的に活性化される、請求項３１１〜３３６のいずれか１項に記載の製剤。
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