CN114957004A - 一种(r)-3-羟基丁酸-(r)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑3‑羟基丁酸‑(R)‑羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用，涉及医药化学领域。本发明以(R)‑3‑羟基丁酸钠和(R)‑3‑羟基丁酸乙酯为原料，提供了一种安全可控，生产成本低，纯度高，环境友好，适合工业化生产(R)‑3‑羟基丁酸‑(R)‑羟基丁酯的方法，且合成效率高，产品纯度达到98.0％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体而言，涉及一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用。
背景技术
在肝脏中，脂肪酸氧化分解的中间产物乙酰乙酸、β-羟基丁酸及丙酮，三者统称为酮体。机体在饥饿、禁食或者某些病理状态下，脂肪分解产生大量酮体，其中，乙酰乙酸和β-羟基丁酸可转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，丙酮可呼出或者排泄出体外，此外，酮体是脑、骨骼肌和心肌许多组织的燃料，因此具有重要的生理意义。有报道指出，提高血液中酮体水平可以改善认知或者用于神经系统疾病、糖尿病和心血管疾病等。
由于β-羟基丁酸是中强酸，直接给药经胃肠道快速吸收后可能导致酸中毒，而该化合物钠盐给药可能会导致钠超负荷，都具有潜在的危险。而(R)-3-羟基丁酰-(R)-羟基丁酯是酮体β-羟基丁酸的可口服前体，吸收较好，且安全性高。
专利WO2010021766公开了一种制备(R)-3-羟基丁酰-(R)-羟基丁酯的方法。(R)-3-羟基丁酸乙酯与(R)-1,3-丁二醇在南极甲丝酵母酯酶B的催化作用下减压反应，经过3天过滤除酶，减压蒸馏除去过量的(R)-3-羟基丁酸乙酯，经溶解、脱色、过滤、蒸干、蒸馏得到(R)-3-羟基丁酰-(R)-羟基丁酯。该工艺所需条件较为苛刻、不便于操作、反应时间较长、后处理复杂，难以工业化。
专利WO2018226732公开了由(R)-3-羟基丁酸甲酯为原料制备(R)-3-羟基丁酰-(R)-羟基丁酯的方法。(R)-3-羟基丁酸甲酯经过叔丁基二甲基硅烷保护后分别水解和还原，然后在缩合剂二环己基碳二亚胺作用下缩合，最后脱除保护基得到目标化合物，该路线中还原和缩合收率很低，三次经柱层析纯化，成本较高，难以工业化。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供了一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其包括：
以(R)-3-羟基丁酸盐为原料，在第一溶剂中，将所述(R)-3-羟基丁酸盐与苄基卤进行取代反应，得到第一中间体；在第二溶剂中，将所述第一中间体进行醚化反应，得到第二中间体；在第三溶剂中，将所述第二中间体进行酯的水解，得到为第三中间体；
以(R)-3-羟基丁酸乙酯为原料，在第四溶剂中，将(R)-3-羟基丁酸乙酯进行醚化反应，转化为第四中间体；在第五溶剂中，将所述第四中间体进行还原反应，得到第五中间体；
在第六溶剂中，将所述第三中间体和所述第五中间体进行缩合反应，得到第六中间体，即(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体；
所述第一中间体的结构式为
所述第二中间体的结构式为
所述第三中间体的结构式为
所述第四中间体的结构式为
所述第五中间体的结构式为
第六中间体的结构式为
其中，R1和R2均选自苄基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基和苯甲酰基中的任意一种。
第二方面，本发明实施例提供了一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法，其包括：对如前述实施例所述的合成方法合成的第六中间体脱除保护剂，获得(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯。
第二方面，本发明实施例提供了一种用于防治由血浆中游离脂肪酸提高而引起的病症的产品的制备方法，其包括：采用如前述实施例所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法或(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法进行合成。
本发明具有以下有益效果：
本发明以(R)-3-羟基丁酸盐和(R)-3-羟基丁酸乙酯为原料，提供了一种安全可控，生产成本低，纯度高，环境友好，适合工业化生产(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的方法，且合成效率高，产品纯度达到98.0％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请提供的3-羟基丁酰-3-羟基丁酯的合成路线示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供了一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其包括以下步骤：
以(R)-3-羟基丁酸盐为原料，在第一溶剂中，将所述(R)-3-羟基丁酸钠与苄基卤进行取代反应，得到第一中间体；在第二溶剂中，将所述第一中间体进行醚化反应，得到第二中间体；在第三溶剂中，将所述第二中间体进行酯的水解，得到为第三中间体；
以(R)-3-羟基丁酸乙酯为原料，在第四溶剂中，将(R)-3-羟基丁酸乙酯进行醚化反应，转化为第四中间体；在第五溶剂中，将所述第四中间体进行还原反应，得到第五中间体；
在第六溶剂中，将所述第三中间体和所述第五中间体进行缩合反应，得到第六中间体，即(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体；
所述第一中间体的结构式为
所述第二中间体的结构式为
所述第三中间体的结构式为
所述第四中间体的结构式为
所述第五中间体的结构式为
第六中间体的结构式为
其中，R1和R2均选自苄基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基和苯甲酰基中的任意一种。
(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯为手性化合物，有两个手性中心，R代表的是手性中心构型。
在一些实施例中，在进行所述取代反应时，所述(R)-3-羟基丁酸钠与所述苄基卤的摩尔比为1：(1～2.5)，具体可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5中的任意一种或任意两种之间的范围。该摩尔比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行反应，反应速度更快、产率更高，副反应更少。
可以理解的是，本发明限定的反应物(取代反应中的反应物：(R)-3-羟基丁酸钠与所述苄基卤)的摩尔比是指反应开始前反应物的摩尔比，后续限定的反应时反应物的摩尔比依此类推。
在一些实施例中，所述苄基卤包括苄基溴或苄基氯。
在一些实施例中，(R)-3-羟基丁酸盐选自(R)-3-羟基丁酸钠和(R)-3-羟基丁酸钾中的至少一种。
在一些实施例中，所述取代反应为碱性条件或无碱条件。
在一些实施例中，所述取代反应中加入的碱包括：氢化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
在一些实施例中，所述取代反应的条件如下：温度为-15～-30℃，具体可以为-15℃、-16℃、-18℃、-20℃、-22℃、-24℃、-26℃、-28℃、-30℃中的任意一种或任意两种之间的范围，时间为6～20h，具体可以为6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h中的任意一种或任意两种之间的范围。该反应条件是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行反应，反应速度更快、产率更高，副反应更少。反应时间低于上述范围会导致反应不彻底，高于上述范围会有副反应的发生，导致产物难以分离且收率降低。
在一些实施例中，所述第一溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。
在一些实施例中，所述方法还包括对所述取代反应后的产物进行萃取。
在一些实施例中，取代反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和无水乙醚中的至少一种。
在一些实施例中，所述第一中间体进行醚化反应时，所述第一中间体与碱的摩尔比为1：(1～3)，具体可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3中的任意一种或任意两种之间的范围。该摩尔比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述第一中间体进行的醚化反应为碱性条件，加入的碱包括：咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
在一些实施例中，所述第一中间体进行醚化反应的反应条件如下：温度为-10～-30℃，具体可以为-10℃、-12℃、-14℃、-16℃、-18℃、-20℃、-22℃、-24℃、-26℃、-28℃、-30℃中的任意一种或任意两种之间的范围；时间为1～10h，具体可以为1h、2h、4h、6h、8h、10h中的任意一种或任意两种之间的范围。该反应条件是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述第二溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的至少一种。
在一些实施例中，所述方法还包括对所述第一中间体进行醚化反应后的产物进行萃取。
在一些实施例中，所述第一中间体进行醚化反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
在一些实施例中，进行所述酯的水解时，所述第二中间体与碱的摩尔比为1：(1～6)，具体可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:5、1:5.5、1:6中的任意一种或任意两种之间的范围。该摩尔比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述酯的水解为碱性条件，加入的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；
在一些实施例中，所述酯的水解反应的反应条件如下：温度为20～80℃，具体可以为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃中的任意一种或任意两种之间的范围，时间为3～10h，具体可以为3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h中的任意一种或任意两种之间的范围。该反应条件是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述第三溶剂包括无水甲醇、甲醇、无水乙醇、体积分数为94％～96％的乙醇、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。具体地，乙醇的体积分数可以为94％、95％和96％中的任意一种或任意两种之间的范围。
在一些实施例中，所述方法还包括对所述酯的水解反应后的产物进行萃取，萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
在一些实施例中，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行醚化反应时，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯与碱的摩尔比为1：(1～3)，具体可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3中的任意一种或任意两种之间的范围。该摩尔比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应为碱性条件，加入的碱包括：咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
在一些实施例中，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应的反应条件如下：温度为-10～-30℃，具体可以为-10℃、-15℃、20℃、-25℃、-30℃中的任意一种或任意两种之间的范围；时间为1～10h，具体可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h中的任意一种或任意两种之间的范围。该反应条件是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述第四溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的至少一种。
在一些实施例中，所述方法还包括对所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应后的产物进行萃取。
在一些实施例中，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
在一些实施例中，进行所述还原反应时，所述第四中间体与所述还原剂的摩尔比为1：(1～3)，具体可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3中的任意一种或任意两种之间的范围。该摩尔比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述还原剂包括氢化铝锂、硼氢化钠、硼烷、硼氢化锂和二异丁基氢化铝中的至少一种。
在一些实施例中，所述还原反应的反应条件如下：温度为-15～-30℃，具体可以为-15℃、-16℃、-18℃、-20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃中任意一种或任意两种之间的范围；时间为0.5～8h，具体为0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h中的任意一种或任意两种之间的范围。该反应条件是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述第五溶剂包括二氯甲烷、氯仿、无水甲醇和四氢呋喃中的至少一种。
在一些实施例中，所述方法还包括对所述还原反应后的产物进行萃取。
在一些实施例中，还原反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
在一些实施例中，进行所述缩合反应时，所述第五中间体、所述第三中间体与所述缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(2～3)，具体可以为1:1:2、1:1:3、1:1.5:2、1:1.5:3中的任意一种或任意两种之间的范围。该摩尔比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述缩合剂包括：二环己基碳二亚胺和N,N-羰基二咪唑中的至少一种；
在一些实施例中，所述缩合反应为碱性条件。
在一些实施例中，所述缩合反应中添加的碱包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶和碳酸钾中的任意一种。
在一些实施例中，所述缩合反应中添加的碱与所述第三中间体的摩尔比为(0.8～3)：1，具体可以为0.8：1、1：1、1.5：1、2：1、2.5：1和3：1中的任意一种或任意两种之间的范围。
在一些实施例中，所述缩合反应的反应条件如下：温度为0～80℃，具体可以为0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃中的任意一种或任意两种之间的范围；时间为2～12h，具体可以为2h、4h、6h、8h、10h、12h中的任意一种或任意两种之间的范围。该反应条件是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述第六溶剂包括：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
在一些实施例中，所述方法还包括对所述缩合反应后的产物进行萃取；
在一些实施例中，所述缩合反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
本发明实施例还提供了一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法，其包括：在第七溶剂中，对如前述任意实施例所述的合成方法合成的第六中间体脱除保护剂，获得(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯。
在一些实施例中，将所述第六中间体脱除保护基时，所述第六中间体与脱除保护基采用的保护基脱除剂的摩尔比为1：(1～10)，摩尔比具体可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10中的任意一种或任意两种之间的范围。该摩尔比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，具有反应速度更快、产率更高和/或副反应更少的优势。
在一些实施例中，所述保护基脱除剂包括四丁基氟化铵、氟化氢吡啶和盐酸中的至少一种。
在一些实施例中，将所述第六中间体脱除保护基的反应条件如下：温度为0～60℃，具体可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃中的任意一种或任意两种之间的范围；时间为2～10h，具体可以为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h中的任意一种或任意两种之间的范围。
在一些实施例中，所述第七溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、无水甲醇中的任意一种。
在一些实施例中，所述方法还包括对所述缩合反应后的产物进行萃取。
在一些实施例中，所述缩合反应后采用的萃取溶剂选自包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
在一些实施例中，所述合成方法还包括对缩合反应萃取后的产物进行减压蒸馏。
在一些实施例中，减压蒸馏的温度为40～150℃，具体可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃中的任意一种或任意两种之间的范围。
此外，本发明实施例还提供了一种用于防治由血浆中游离脂肪酸提高而引起的病症的产品的制备方法，其包括：采用如前述任意实施例所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法或前述任意实施例所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯所述的合成方法进行合成。
优选地，所述由血浆中游离脂肪酸提高而引起的病症包括阿尔兹海默症。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法，合成路线示意图见图1，其包括以下步骤：
第一中间体的制备：
将原料(R)-3-羟基丁酸钠(50.0g,397mmol)分散于1L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，0℃条件下滴加溴苄(94mL,793mmol)，20min滴毕，升至室温搅拌12h.向反应液中加入2L水，二氯甲烷萃取(500mL×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，加入100mL石油醚搅拌，过滤得到第一中间体(74.0g，收率96.0％，纯度97.2％)。
本实施例制备的第一中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40–7.32(m,5H),5.15(s,2H),4.26–4.18(m,1H),2.942.81-2.75(m,1H),2.57–2.44(m,2H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H)。
第二中间体的制备：
将第一中间体(40.0g,206mmol)，咪唑(36.0g,516mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.0g,42mmol)加入至200mL二氯甲烷中，搅拌，0℃条件下加入叔丁基二苯基氯硅烷(68.0g,248mmol)，升至室温搅拌3h。向反应液中加入100mL饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第二中间体(86.0g,收率95.0％)。
第三中间体的制备：
将第二中间体(64.0g,148mmol),氢氧化钾(25.0g,444mmol)加入至500mL甲醇中，升至70℃搅拌5h。浓缩甲醇，向反应液中加入200mL水，用2N HCl调节pH至6-7.DCM萃取(80mL×3)，有机相用饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第三中间体(46.0g,收率90％)。
本实施例制备的第三中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69-7.65(m,4H),7.43-7.35(m,6H),4.26(dd,J1＝12.20,J2＝6.08Hz,1H),2.53(dd,J1＝15.08,J2＝6.08Hz,1H),2.45(dd,J1＝15.08,J2＝5.88Hz,1H),1.14(d,J＝6.20Hz,3H),1.04(s,9H)。
第四中间体的制备
将原料24915-95-5(50.0g,379mmol)，咪唑(65.0g,946mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.5g,38mmol)加入至500mL二氯甲烷中，搅拌，0℃条件下加入叔丁基二苯基氯硅烷(125.0g,454mmol)，升至室温搅拌8h。向反应液中加入150mL饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第四中间体(75.0g,收率97.4％,纯度98.1％)。
本实施例制备的第四中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70–7.66(m,4H),7.43–7.34(m,6H),4.33–4.27(m,1H),4.11–4.01(m,2H),2.54(dd,J＝14.56,6.8Hz,1H),2.54(dd,J＝14.56,5.92Hz,1H),1.20(t,J＝7.16Hz,3H),1.11(d,J＝6.16Hz,3H),1.03(s,9H)。
第五中间体的制备：
将第四中间体(20.0g,54mmol)加入至200mL DCM中，搅拌，控温0℃条件下缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.0M in hexane,100mL)，滴毕，继续搅拌30min。
向反应液中加入300mL水溶液，50mL氢氧化钠溶液，二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第五中间体(15.0g,收率90.4％,纯度97.8％)。
第六中间体的制备：
将第三中间体(25.2g,73mmol)与第五中间体(15.0g,73mmol)溶于500mL二氯甲烷中，加入DCC(22.6g,110mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.8g,15mmol)，室温搅拌5h。冰浴降温，抽滤；滤液蒸干,加入50mL乙酸乙酯,冷却，抽滤，滤液蒸干，重复操作至无固体析出，蒸干，加入100mL乙酸乙酯溶解，水洗(100mL×2)，有机相蒸干得到第六中间体(43.0g,收率89.6％,纯度98.0％)。
本实施例制备的第六中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67-7.62(m,8H),7.40-7.31(m,12H),4.23(dd,J1＝12.50,J2＝6.24Hz,1H),4.07-4.03(m,2H),3.91(dd,J1＝11.80,J2＝6.04Hz,1H),2.46(dd,J1＝14.64,J2＝6.68Hz,1H),2.27(dd,J1＝14.64,J2＝6.68Hz,1H),1.78-1.62(m,2H),1.06(d,J＝6.12Hz,3H),1.03(d,J＝7.80Hz,3H),1.02(s,9H),1.01(s,9H)。
(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的制备：
将第六中间体(15.0g,23mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(115mL,115mmol)，50℃搅拌6h。降温，加入50mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，减压蒸干，残余物加入甲基叔丁基醚(100mL),搅拌0.5h后抽滤，滤液减压蒸干得到(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯3.7g,收率92.0％，纯度98.5％。
实施例2
一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法，其包括以下步骤。
第一中间体的制备
将(R)-3-羟基丁酸钠(500g,3.97mol)分散于2L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，0℃条件下滴加溴苄(940mL,7.93mol)，30min滴毕，升至室温搅拌12h，向反应液中加入3L水，二氯甲烷萃取(800mL×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(800mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，加入500mL石油醚搅拌，过滤得到第一中间体(760g,收率98.5％,纯度98.0％)。
本实施例制备的第一中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40–7.32(m,5H),5.15(s,2H),4.26–4.18(m,1H),2.942.81-2.75(m,1H),2.57–2.44(m,2H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H)。
第二中间体的制备
将第一中间体(400g,2.06mol),咪唑(360g,5.16mol)和4-二甲氨基吡啶(50g,420mmol)加入至2L二氯甲烷中，搅拌，0℃条件下加入叔丁基二苯基氯硅烷(680g,2.48mol)，升至室温搅拌5h。向反应液中加入500mL饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(300mL×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(300mL×1)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第二中间体(861g,收率95.0％)。
第三中间体的制备
将第二中间体(640g,1.48mol)，氢氧化钾(250g,4.44mol)加入至2L甲醇中，升至70℃搅拌5h。浓缩甲醇，向反应液中加入1L水，用2N HCl调节pH至6-7。DCM萃取(500mL×3)，有机相用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第三中间体(465g,收率91.0％)。
本实施例制备的第三中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69-7.65(m,4H),7.43-7.35(m,6H),4.26(dd,J1＝12.20,J2＝6.08Hz,1H),2.53(dd,J1＝15.08,J2＝6.08Hz,1H),2.45(dd,J1＝15.08,J2＝5.88Hz,1H),1.14(d,J＝6.20Hz,3H),1.04(s,9H)。
第四中间体的制备
将原料24915-95-5(500g,3.79mol)，咪唑(650g,9.46mol)和4-二甲氨基吡啶(45g,380mmol)加入至2L二氯甲烷中，搅拌，0℃条件下加入叔丁基二苯基氯硅烷(1.25kg,4.54mol)，升至室温搅拌10h。向反应液中加入800mL饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(500mL×3)。合并二氯甲烷层，水洗(500mL×2)，饱和食盐水洗涤(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第四中间体(760g,收率98.0％,纯度98.2％)。
本实施例制备的第四中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70–7.66(m,4H),7.43–7.34(m,6H),4.33–4.27(m,1H),4.11–4.01(m,2H),2.54(dd,J＝14.56,6.8Hz,1H),2.54(dd,J＝14.56,5.92Hz,1H),1.20(t,J＝7.16Hz,3H),1.11(d,J＝6.16Hz,3H),1.03(s,9H)。
第五中间体的制备
将第四中间体(200g,540mmol)加入至1L二氯甲烷中，搅拌，控温0℃条件下缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.0M in hexane,1L)，滴毕，继续搅拌30min。
向反应液中加入600mL水溶液，100mL氢氧化钠溶液，二氯甲烷萃取(300mL×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤300mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第五中间体(152g,收率90.5％,纯度98.0％)。
第六中间体的制备
将第三中间体(252g,730mmol)与第五中间体(150g,730mmol)溶于2L二氯甲烷中，加入DCC(226g,1.10mol)和4-二甲氨基吡啶(18g,150mmol)，室温搅拌8h。冰浴降温，抽滤；滤液蒸干，加入200mL乙酸乙酯,冷却，抽滤，滤液蒸干，重复操作至无固体析出，蒸干，加入500mL乙酸乙酯溶解，水洗(200mL×2)，有机相蒸干得到第六中间体(435g,收率89.6％,纯度98.0％)。
本实施例制备的第六中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67-7.62(m,8H),7.40-7.31(m,12H),4.23(dd,J1＝12.50,J2＝6.24Hz,1H),4.07-4.03(m,2H),3.91(dd,J1＝11.80,J2＝6.04Hz,1H),2.46(dd,J1＝14.64,J2＝6.68Hz,1H),2.27(dd,J1＝14.64,J2＝6.68Hz,1H),1.78-1.62(m,2H),1.06(d,J＝6.12Hz,3H),1.03(d,J＝7.80Hz,3H),1.02(s,9H),1.01(s,9H)。
(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的制备
将第六中间体(150g,230mmol)溶于600mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1.15L,1.15mol)，50℃搅拌8h。降温，加入200mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，减压蒸干，残余物加入甲基叔丁基醚(200mL)，搅拌0.5h后抽滤，滤液减压蒸干得到(R)-3-羟基丁酰-(R)-羟基丁酯39g，收率92.2％，纯度98.6％。
实施例3
一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法，其包括以下步骤。
第一中间体的制备
将(R)-3-羟基丁酸钠(5kg,39.7mol)分散于20L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，0℃条件下滴加溴苄(9.4L,79.3mol)，40min滴毕，升至室温搅拌15h。向反应液中加入20L水，二氯甲烷萃取(5L×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(5L×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，加入1L石油醚搅拌，过滤得到第一中间体(7.5kg,收率96.0％,纯度97.5％)。
本实施例制备的第一中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40–7.32(m,5H),5.15(s,2H),4.26–4.18(m,1H),2.942.81-2.75(m,1H),2.57–2.44(m,2H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H)。
第二中间体的制备
将第一中间体(4kg,2.06mol),咪唑(3.6kg,5.16mol)和4-二甲氨基吡啶(500g,4.2mol)加入至10L二氯甲烷中，搅拌，0℃条件下加入叔丁基二苯基氯硅烷(6.8kg,2.48mol)，升至室温搅拌5h。向反应液中加入5L饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(2L×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(2L×1)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第二中间体(8.6kg,收率95.0％)。
第三中间体的制备
将第二中间体(6.4kg,1.48mol),氢氧化钾(2.5kg,4.44mol)加入至5L甲醇中，升至70℃搅拌8h。浓缩甲醇，向反应液中加入2L水，用2N HCl调节pH至6-7.DCM萃取(1L×3)，有机相用饱和食盐水(1L×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第三中间体(4.8kg,收率91.0％)。
本实施例制备的第三中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69-7.65(m,4H),7.43-7.35(m,6H),4.26(dd,J1＝12.20,J2＝6.08Hz,1H),2.53(dd,J1＝15.08,J2＝6.08Hz,1H),2.45(dd,J1＝15.08,J2＝5.88Hz,1H),1.14(d,J＝6.20Hz,3H),1.04(s,9H)。
第四中间体的制备
将原料24915-95-5(5kg,39.7mol),咪唑(6.5kg,94.6mol)和4-二甲氨基吡啶(450g,3.8mol)加入至5L二氯甲烷中，搅拌，0℃条件下加入叔丁基二苯基氯硅烷(12.5kg,45.4mol)，升至室温搅拌8h。向反应液中加入500mL饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(1L×3).合并二氯甲烷层，水洗(1L×2)，饱和食盐水洗涤(1L×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第四中间体(7.5kg,收率97％,纯度98.5％)。
本实施例制备的第四中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70–7.66(m,4H),7.43–7.34(m,6H),4.33–4.27(m,1H),4.11–4.01(m,2H),2.54(dd,J＝14.56,6.8Hz,1H),2.54(dd,J＝14.56,5.92Hz,1H),1.20(t,J＝7.16Hz,3H),1.11(d,J＝6.16Hz,3H),1.03(s,9H)。
第五中间体的制备
将第四中间体(2kg,5.4mol)加入至2L DCM中，搅拌，控温0℃条件下缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.0M in hexane,8L)，滴毕，继续搅拌2h。向反应液中加入2L水溶液，600mL氢氧化钠溶液，二氯甲烷萃取(800mL×3)。合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(800mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到第五中间体(1.6kg,收率91％,纯度98.0％)。
第六中间体的制备
将第三中间体(2.5kg,7.3mol)与第五中间体(1.5kg,7.3mol)溶于500mL二氯甲烷中，加入DCC(2.2kg,11.0mol)和4-二甲氨基吡啶(180g,1.5mol)，室温搅拌10h。冰浴降温，抽滤；滤液蒸干,加入500mL乙酸乙酯,冷却，抽滤，滤液蒸干，重复操作至无固体析出，蒸干，加入1L乙酸乙酯溶解，水洗(300mL×2)，有机相蒸干得到第六中间体(4.4kg,收率90.0％,纯度98.1％)。
本实施例制备的第六中间体的表征结果如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67-7.62(m,8H),7.40-7.31(m,12H),4.23(dd,J1＝12.50,J2＝6.24Hz,1H),4.07-4.03(m,2H),3.91(dd,J1＝11.80,J2＝6.04Hz,1H),2.46(dd,J1＝14.64,J2＝6.68Hz,1H),2.27(dd,J1＝14.64,J2＝6.68Hz,1H),1.78-1.62(m,2H),1.06(d,J＝6.12Hz,3H),1.03(d,J＝7.80Hz,3H),1.02(s,9H),1.01(s,9H)。
(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的制备
将第六中间体(1.5kg,2.3mol)溶于4L四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(11.5L,11.5mol)，50℃搅拌8h。降温，加入1L饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(1L×3)，减压蒸干，残余物加入甲基叔丁基醚(1L),搅拌1h后抽滤，滤液减压蒸干得到(R)-3-羟基丁酰-(R)-羟基丁酯385g,收率92.3％，纯度98.6％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，其包括：
以(R)-3-羟基丁酸盐为原料，在第一溶剂中，将所述(R)-3-羟基丁酸盐与苄基卤进行取代反应，得到第一中间体；在第二溶剂中，将所述第一中间体进行醚化反应，得到第二中间体；在第三溶剂中，将所述第二中间体进行酯的水解，得到为第三中间体；
以(R)-3-羟基丁酸乙酯为原料，在第四溶剂中，将(R)-3-羟基丁酸乙酯进行醚化反应，转化为第四中间体；在第五溶剂中，将所述第四中间体进行还原反应，得到第五中间体；
在第六溶剂中，将所述第三中间体和所述第五中间体进行缩合反应，得到第六中间体，即(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体；
所述第一中间体的结构式为
所述第二中间体的结构式为
所述第三中间体的结构式为
所述第四中间体的结构式为
所述第五中间体的结构式为
第六中间体的结构式为
其中，
其中，R1和R2均选自苄基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基和苯甲酰基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，在进行所述取代反应时，所述(R)-3-羟基丁酸盐与所述苄基卤的摩尔比为1：(1～2.5)；
优选地，所述苄基卤包括苄基溴或苄基氯；
优选地，(R)-3-羟基丁酸盐选自(R)-3-羟基丁酸钠和(R)-3-羟基丁酸钾中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，所述取代反应为碱性条件或无碱条件；
优选地，所述取代反应中加入的碱包括：氢化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；
优选地，所述取代反应的条件如下：温度为-15～-30℃，时间为6～20h；
优选地，所述第一溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种；
优选地，所述方法还包括对所述取代反应后的产物进行萃取；
优选地，所述取代反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和无水乙醚中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，所述第一中间体进行醚化反应时，所述第一中间体与碱的摩尔比为1：(1～3)；
优选地，所述第一中间体进行的醚化反应为碱性条件；
优选地，在所述第一中间体进行的醚化反应中加入的碱包括咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
优选地，所述第一中间体进行醚化反应的反应条件如下：温度为-10～-30℃，时间为1～10h；
优选地，所述第二溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的至少一种；
优选地，所述方法还包括对所述第一中间体进行醚化反应后的产物进行萃取；
优选地，所述第一中间体进行醚化反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，进行所述酯的水解时，所述第二中间体与碱的摩尔比为1：(1～6)；
优选地，所述酯的水解为碱性条件；
优选地，所述酯的水解反应中加入的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；
优选地，所述酯的水解反应的反应条件如下：温度为20～80℃，时间为3～10h；
优选地，所述第三溶剂包括无水甲醇、甲醇、无水乙醇、体积分数为94％～96％的乙醇、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
优选地，所述方法还包括对所述酯的水解反应后的产物进行萃取；
优选地，所述酯的水解后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行醚化反应时，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯与碱的摩尔比为1：(1～3)；
优选地，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应为碱性条件；
优选地，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应中加入的碱包括：咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
优选地，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应的反应条件如下：温度为-10～-30℃，时间为1～10h；
优选地，所述第四溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的至少一种；
优选地，所述方法还包括对所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应后的产物进行萃取；
优选地，所述(R)-3-羟基丁酸乙酯进行的醚化反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，进行所述还原反应时，所述第四中间体与还原剂的摩尔比为1：(1～3)；
优选地，所述还原剂包括氢化铝锂、硼氢化钠、硼烷、硼氢化锂和二异丁基氢化铝中的至少一种；
优选地，所述还原反应的反应条件如下：温度为-15～-30℃，时间为0.5～8h；
优选地，所述第五溶剂包括二氯甲烷、氯仿、无水甲醇和四氢呋喃中的至少一种；
优选地，所述方法还包括对所述还原反应后的产物进行萃取；
优选地，所述还原反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，进行所述缩合反应时，所述第五中间体、所述第三中间体与缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(2～3)；
优选地，所述缩合剂包括：二环己基碳二亚胺和N,N-羰基二咪唑中的至少一种；
优选地，所述缩合反应为碱性条件；
优选地，所述缩合反应中添加的碱包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶和碳酸钾中的任意一种；
优选地，所述缩合反应中添加的碱与所述第三中间体的摩尔比为(0.8～3)：1；
优选地，所述缩合反应的反应条件如下：温度为0～80℃，时间为2～12h；
优选地，所述第六溶剂包括：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
优选地，所述方法还包括对所述缩合反应后的产物进行萃取；
优选地，所述缩合反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
9.一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法，其特征在于，其包括：在第七溶剂中，对如权利要求1～8任一项所述的合成方法合成的第六中间体脱除保护剂，获得(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯；
优选地，将所述第六中间体脱除保护基时，所述第六中间体与脱除保护基采用的保护基脱除剂的摩尔比为1：(1～10)；
优选地，所述保护基脱除剂包括四丁基氟化铵、氟化氢吡啶和盐酸中的至少一种；
优选地，将所述第六中间体脱除保护基的反应条件如下：温度为0～60℃，时间为2～10h；
优选地，所述第七溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、无水甲醇中的任意一种；
优选地，所述方法还包括对脱除保护基后的产物进行萃取；
优选地，所述脱除保护基后采用的萃取溶剂选自包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种；
优选地，所述合成方法还包括对脱除保护基并萃取后的产物进行减压蒸馏；
优选地，减压蒸馏的温度为40～150℃。
10.一种用于防治由血浆中游离脂肪酸提高而引起的病症的产品的制备方法，其特征在于，其包括：采用如权利要求1～8任一项所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯中间体的合成方法或如权利要求9所述的(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯的合成方法的进行合成；
优选地，所述由血浆中游离脂肪酸提高而引起的病症包括阿尔兹海默症。
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2022
- 2022-05-20 CN CN202210563323.6A patent/CN114957004A/zh active Pending
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