CN110869024A - 多生物剂及其使用方法 - Google Patents

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acid
alcohol
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core
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CN201880037509.XA
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J.P.小凯西
D.贝里
A.卡斯特罗
S.J.泰勒
F.E.马萨里
J.普劳富特
E.博加特
T.F.布里格斯
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Flagship Pioneering Innovations V Inc
Original Assignee
Flagship Entrepreneurship And Innovation Co 5
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Abstract

本发明披露了多生物剂。所述多生物剂可含有两个或更多个部分，所述两个或更多个部分通过体内可裂解的键连接。所述体内可裂解的键可以是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。所述部分可以是醇核、胺核和/或酰基。本发明还披露了含有多生物剂的组合物及使用所述多生物剂的方法。

Description

多生物剂及其使用方法
技术领域
本发明涉及含有例如通过可生物降解的键连接的两个或更多个部分的多生物剂。本发明特征还在于含有一种或多种多生物剂的组合物和使用所述多生物剂的方法。
背景技术
哺乳动物微生物群可与哺乳动物宿主系统进行双向通讯。虽然利用哺乳动物微生物群的治疗方法到目前为止都主要关注作为活性剂的益生菌(例如，活微生物)，但利用双向通讯的小分子在很大程度上仍未得到充分利用。
需要利用哺乳动物宿主系统与哺乳动物微生物之间的双向通讯的基于小分子的方法，以用于药物和营养保健应用。
发明内容
总之，本发明提供了用于调节人健康的化合物、组合物和方法。本发明的化合物、组合物和方法可以利用可靶向宿主的生理隔室来利用哺乳动物微生物体与哺乳动物宿主系统之间的现有双向通讯链接。
在一方面，本发明提供了一种多生物剂，其包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基。所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。在某些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的键(例如，其中所述可在体内水解的键中的至少一个是酯键)彼此键合的一个或多个部分(例如，醇核、胺核和/或酰基)。在具体实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的键(例如，其中所述可在体内水解的键中的至少一个是酰胺键)彼此键合的一个或多个部分(例如，醇核、胺核和/或酰基)。在另外的实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的键(例如，其中所述可在体内水解的键中的至少一个是偶氮键)彼此键合的一个或多个部分(例如，醇核、胺核和/或酰基)。在又另外的实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的键(例如，其中所述可在体内水解的键中的至少一个是偶氮键)彼此键合的一个或多个部分(例如，醇核、胺核和/或酰基)。在仍另外的实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的键(例如，其中所述可在体内水解的键中的至少一个是糖苷键)彼此键合的一个或多个部分(例如，醇核、胺核和/或酰基)。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的键(例如，其中所述可在体内水解的键中的至少一个是碳酸酯接头)彼此键合的一个或多个部分(例如，醇核、胺核和/或酰基)。在具体实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的键(例如，其中所述可在体内水解的键中的至少一个是氨基甲酸酯接头)彼此键合的一个或多个部分(例如，醇核、胺核和/或酰基)。
在本发明的多生物剂中，醇核通过可在体内水解的键与酰基、另一个醇核和胺核中的一个或多个共价连接；醇核通过可在体内水解的键与酰基、醇核和另一个胺核中的一个或多个共价连接；并且酰基通过可在体内水解的键与醇核和胺核中的一个或多个共价连接。当醇核与另一个醇核连接时，所述键是碳酸酯接头。当醇核与胺核连接时，所述键是酰胺键或氨基甲酸酯接头。当醇核与酰基连接时，所述键是酯键。当胺核与另一个胺核连接时，所述键是偶氮键。当胺核与酰基连接时，所述键是酰胺键。当多生物剂包括碳水化合物或其与另一个醇核连接的低聚物时，所述键是糖苷键。
在具体实施例中，多生物剂含有三个或更多个生物活性部分，所述三个或更多个生物活性部分独立地是醇核、胺核或酰基，所述醇核、胺核或酰基通过酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头中的一个或多个连接。在某些实施例中，所述至少三个生物活性部分是不同的。
在另外的实施例中，多生物剂含有两个或更多个部分，所述两个或更多个部分通过在体内可裂解的一个或多个偶氮键彼此键合。在又另外的实施例中，当所述部分中的一个通过偶氮键与另一个部分键合时，所述通过所述偶氮键与氨水杨酸键合的另一个部分是氨基酸、氨基酸代谢物、多胺、谷胱甘肽或叶酸。
在一些实施例中，每个醇核独立地是胆汁酸、碳水化合物或其低聚体、无水糖醇、糖醇、糖酸、类黄酮、维生素、木脂素、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、芪类或其多聚体、类辣椒素、酮体、前酮体、β-羟基羧酸、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、氨水杨酸、五环三萜、长链醇、羟基肉桂酸酯、儿茶素多酚或端粒酶激活剂。在具体实施例中，每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、氨基醇、抗高血糖双胍、维生素、氨水杨酸、谷胱甘肽或多胺。在某些实施例中，每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酯酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基、氨水杨酸酰基、多胺酰基或吡啶甲酸酰基。
在另外的实施例中，每个醇核独立地是胆汁酸、无水糖醇、糖醇、糖酸、维生素、木脂素、类黄酮、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、类辣椒素、β-羟基脂肪酸、酮体、前酮体、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、氨水杨酸、五环三萜、羟基肉桂酸酯或端粒酶激活剂。在又另外的的实施例中，每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、氨基醇、抗高血糖双胍、维生素、氨水杨酸、谷胱甘肽或多胺。在仍另外的实施例中，每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-氢羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基、氨水杨酸酰基、多胺酰基或吡啶甲酸酰基。在其他实施例中，当所述醇核为氨水杨酸时，所述酰基不是C4-C8烷酰基。
在某些实施例中，每个醇核独立地是胆汁酸、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、非儿茶素类黄酮、维生素、木脂素、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇、4-甲氧基白藜芦醇、类辣椒素、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、端粒酶激活剂、氨水杨酸或β-羟基脂肪酸。在一些实施例中，每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、维生素、氨水杨酸或多胺。在具体实施例中，每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基或吡啶甲酸酰基。在另外的实施例中，所述碳水化合物或其低聚物是阿拉伯糖、木糖、半乳糖、核糖或芥子油苷或其低聚物、或乳果糖、海藻糖或透明质酸。在又另外的实施例中，当所述醇核为氨水杨酸时，所述酰基不是C4-C8烷酰基。
在具体实施例中，每个醇核独立地是胆汁酸、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、非儿茶素类黄酮、维生素、木脂素、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、芪类、类辣椒素、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、端粒酶激活剂、氨水杨酸或β-羟基羧酸。在一些实施例中，每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、维生素、氨水杨酸或多胺。在某些实施例中，每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基或吡啶甲酸酰基。在另外的实施例中，所述脂肪酸为饱和中链脂肪酸、饱和长链脂肪酸或不饱和脂肪酸。
在一些实施例中，所述醇核是碳水化合物或其低聚物(例如，阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、核糖、芥子油苷或其低聚物、或乳果糖、透明质酸或海藻糖)。在某些实施例中，所述醇核是类黄酮(例如，芹菜素、柚皮素、染料木素、槲皮素、木犀草素、大豆苷元、雌马酚或橙皮素)。在具体实施例中，所述醇核是芪类或其多聚体(例如，白藜芦醇、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇、4-甲氧基白藜芦醇或葡萄素(例如，α-葡萄素、β-葡萄素、γ-葡萄素、δ-葡萄素或ε-葡萄素))。在另外的实施例中，所述醇核是长链醇(例如，多廿醇)。在又另外的实施例中，所述醇核是β-羟基羧酸(例如，肉碱或β-羟基脂肪酸)。
在具体实施例中，至少一个酰基是脂肪酸酰基(例如，短链脂肪酸酰基、中链脂肪酸酰基或长链脂肪酸酰基)。在某些实施例中，所述脂肪酸酰基是饱和脂肪酸酰基。在其他实施例中，所述脂肪酸酰基是不饱和脂肪酸酰基。在又其他实施例中，所述脂肪酸酰基是短链脂肪酸酰基。在仍其他实施例中，所述短链脂肪酸酰基是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、琥珀酰基或琥珀二酰基(succin-di-yl)。在另外的实施例中，所述脂肪酸酰基是中链脂肪酸酰基。在又另外的实施例中，所述中链脂肪酸酰基是己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基或十二酰基。在仍另外的实施例中，所述脂肪酸酰基是长链脂肪酸酰基。在一些实施例中，所述脂肪酸酰基是肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、花生基、二十二烷酰基、二十四烷酰基、二十六烷酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基、石榴基、花生四烯基、二高-γ-亚麻基、二十二碳戊酰基、亚油烯基或α-亚麻基。
在具体实施例中，所述醇核是β-羟基丁酸。在某些实施例中，所述醇核是胆汁酸(例如，鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸)。在另外的实施例中，所述醇核是维生素(例如，抗坏血酸、维甲酸、维生素B5、维生素D2、维生素D3或维生素E)。在又另外的实施例中，所述醇核是木脂素(例如，肠二醇、肠内酯、松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯)。在仍另外的实施例中，所述醇核是酚类植物化学物(例如，苯烷基、棉酚、维生素E、鞣花酸或鞣花酸类似物)。在一些实施例中，所述醇核是核酸。在某些实施例中，所述醇核是类胡萝卜素(例如，岩藻黄素、叶黄素、玉米黄素或虾青素)。在具体实施例中，所述醇核是类姜黄素(例如，姜黄素)。在另外的实施例中，所述醇核是类辣椒素(例如，辣椒素酯、二氢辣椒素酯或去甲二氢辣椒素酯)。在又另外的实施例中，所述醇核是依折麦布。在仍另外的实施例中，所述醇核是胞二磷胆碱。在某些实施例中，所述醇核是抗真菌剂(例如，棘白菌素(例如，卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净))。在具体实施例中，所述醇核是氨基酸代谢物(例如，酪胺)。在其他实施例中，所述醇核是氨基醇(例如胆碱、氨水杨酸或麻黄碱)。在又其他实施例中，所述醇核是端粒酶激活剂。在仍其他实施例中，所述五环三萜为齐墩果酸酯或熊果酸。在一些实施例中，所述醇核是羟基肉桂酸酯(例如，绿原酸)。在具体实施例中，所述醇核是酮体(例如，乙酰乙酸或β-羟基丁酸)。在某些实施例中，所述醇核是β-羟基丁酸。在另外的实施例中，所述醇核是胞二磷胆碱。在又另外的实施例中，所述醇核是类黄酮(例如，芹菜素、柚皮素、染料木素、槲皮素、木犀草素、大豆苷元、雌马酚或橙皮素)。在仍另外的实施例中，所述醇核是无水糖醇(例如，脱水山梨醇或异山梨醇)。在其他实施例中，所述醇核是糖醇(例如，肌醇或赤藓糖醇)。在又其他实施例中，所述醇核是糖酸(例如，葡萄糖酸)。
在仍其他实施例中，所述胺核是氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、氨基苯甲酸或牛磺酸)。在一些实施例中，所述胺核是氨基酸代谢物(例如，酪胺、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸)。在具体实施例中，所述胺核是氨基醇，所述氨基醇为氨水杨酸或麻黄碱。在某些实施例中，所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素(例如，卡泊芬净)。在另外的实施例中，所述胺核是抗高血糖双胍药物(例如，二甲双胍)。在又另外的实施例中，所述胺核是谷胱甘肽。在仍另外的实施例中，所述胺核是氨水杨酸。在其他实施例中，所述胺核是多胺(例如，腐胺、亚精胺、热精胺、二氨基丙烷、N-氨基甲酰腐胺、尸胺、高亚精胺、去甲精胺、羧基去甲精胺、羧基亚精胺、去甲亚精胺、精胺或胍丁胺)。
在具体实施例中，所述酰基是氨基酸酰基(例如，丙氨酸酰基、精氨酸酰基、天冬酰胺酰基、天冬氨酸酰基、半胱氨酸酰基、谷氨酸酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酸酰基、组氨酸酰基、异亮氨酸酰基、亮氨酸酰基、赖氨酸酰基、蛋氨酸酰基、苯丙氨酸酰基、脯氨酸酰基、硒代半胱氨酸酰基、丝氨酸酰基、苏氨酸酰基、酪氨酸酰基、色氨酸酰基、鸟氨酸酰基、瓜氨酸酰基或氨基苯甲酸酰基)。在某些实施例中，所述酰基是胆汁酸酰基(例如，鹅去氧胆酸酰基、胆酸酰基、去氧胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、甘氨鹅去氧胆酸酰基、石胆酸酰基、牛磺胆酸酰基、牛磺鹅去氧胆酸酰基、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸)。在一些实施例中，所述酰基是前酮体酰基(例如，具有以下结构的前酮体：
Figure BDA0002304466740000061
)。在另外的实施例中，所述酰基是氨基酸代谢物酰基(例如，吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基)。在又另外的实施例中，所述酰基是β-羟基羧酸酰基(例如，β-羟基丁酸酰基或肉碱酰基)。在仍另外的实施例中，所述酰基是羟基肉桂酸酰基(例如，绿原酸酰基)。在具体实施例中，所述酰基是酚类植物化学酰基(例如，鞣花酸或鞣花酸类似物)。在另外的实施例中，所述酰基是酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在某些实施例中，所述酰基是维生素酰基(例如，维甲酸酰基、维生素B5酰基、叶酸酰基或烟酸酰基)。在一些实施例中，所述酰基是五环三萜酰基(例如，熊果酸酰基或齐墩果酸酰基)。在其他实施例中，所述酰基是谷胱甘肽酰基。在又其他实施例中，所述酰基是α-硫辛酸酰基。在仍其他实施例中，所述酰基是吡啶甲酸酰基。在另外的实施例中，所述酰基是糖酸酰基(例如，葡萄糖酸酰基)。在又另外的实施例中，所述酰基是氨水杨酸酰基。在仍另外的实施例中，所述酰基是多胺酰基(例如，羧基去甲亚精胺或羧基亚精胺)。
在一些实施例中，所述多生物剂能够基本由人微生物群激活。
在另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于受试者降低受试者的一种或多种心血管障碍标志水平的方法，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，标志中的每个独立地是胆固醇、甘油三酯、脂质、脂蛋白a(LPa)、载脂蛋白C3(Apo-C3)或血压测量水平。在具体实施例中，所述方法用于治疗心血管障碍。在某些实施例中，具有本文所述的心血管健康益处的本发明多生物剂可包括醇核，所述醇核为氨基醇、抗真菌剂、胆汁酸、β-羟基羧酸、碳水化合物或其低聚物、类胡萝卜素、芪类、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、长链醇、糖醇、无水糖醇、糖酸或维生素。在一些实施例中，具有本文所述的心血管健康益处的本发明多生物剂可包括胺核，所述胺核为氨基酸、氨基酸代谢物、抗真菌剂、抗高血糖双胍、多胺或维生素。在具体实施例中，具有本文所述的心血管健康益处的本发明多生物剂可包括酰基，所述酰基为氨基酸酰基、氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、β-羟基羧酸酰基、酚类植物化学酰基(例如，苯烷基酰基或鞣花酸的酰基或其类似物)、糖酸酰基或维生素酰基。
在另外的实施例中，氨基醇是胆碱。在又另外的实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在仍另外的实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在具体实施例中，β-羟基羧酸是肉碱。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在一些实施例中，类胡萝卜素是虾青素、叶黄素或玉米黄素。在另外的实施例中，芪类是三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在又另外的实施例中，类黄酮是儿茶素、染料木素、槲皮素、橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在仍另外的实施例中，长链醇是多廿醇。在一些实施例中，木脂素是松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在某些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(优选地，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在具体实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(优选地，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在另外的实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在又另外的实施例中，无水糖醇是脱水山梨醇或异山梨醇。在仍另外的实施例中，糖酸是葡萄糖酸(例如，D-葡萄糖酸)。
在某些实施例中，氨基酸是精氨酸。在具体实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。在一些实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，阿尼芬净)。在另外的实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在又另外的实施例中，多胺是亚精胺。在仍另外的实施例中，维生素是叶酸。
在一些实施例中，氨基酸酰基是精氨酸。在某些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在具体实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是亚油酸酰基。在又另外的实施例中，β-羟基羧酸酰基是肉碱酰基。在仍另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(优选地，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在一些实施例中，酚类植物化学酸是鞣花酸酰基或其类似物(优选地，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在某些实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。在另外的实施例中，维生素酰基是维生素B5酰基、叶酸酰基或烟酸酰基。
在又另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于受试者增加受试者胰岛素敏感性，调节受试者中一种或多种糖尿病标志水平，或改善受试者的一种或多种糖尿病症状的方法，所述多生物剂包含为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、糖苷键、偶氮键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，本文所述的用于增加胰岛素敏感性的本发明的多生物剂包括醇核，所述醇核为作为抗真菌剂、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、胆汁酸、维生素、五环三萜、类胡萝卜素、儿茶素多酚、氨基醇、类姜黄素、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、类辣椒素、羟基肉桂酸酯或β-羟基羧酸。在具体实施例中，本文所述的用于增加胰岛素敏感性的本发明的多生物剂包括作为氨基酸代谢物的胺核、抗高血糖双胍或抗真菌剂。在一些实施例中，本文所述的用于增加胰岛素敏感性的本发明的多生物剂包括酰基，所述酰基为氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、α-硫辛酸酰基、β-羟基羧酸酰基、五环三萜酰基、羟基肉桂酸酯酰基、酚类植物化学酰基(例如，苯烷基酰基或鞣花酸酰基或其类似物)、吡啶甲酸酰基、糖酸酰基或维生素酰基。
在一些实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在具体实施例中，无水糖醇是脱水山梨醇或异山梨醇。在另外的实施例中，糖醇是赤藓糖醇或肌醇。在又另外的实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在仍另外的实施例中，维生素是维生素B5或维生素D3。在其他实施例中，五环三萜是熊果酸。在又其他实施例中，类胡萝卜素是岩藻黄素或虾青素。在仍其他实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在一些实施例中，氨基醇是麻黄碱。在某些实施例中，类姜黄素是姜黄素。在某些其他实施例中，糖酸是葡萄糖酸。在具体实施例中，类黄酮是三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在另外的实施例中，木脂素是开环异落叶松脂醇、松脂醇、落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在又另外的实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，4-(4-羟基苯基)丁-2-酮、阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在仍另外的实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在其他实施例中，芪类是三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在又其他实施例中，类辣椒素是辣椒素酯。在仍其他实施例中，羟基肉桂酸酯是绿原酸。在一些实施例中，β-羟基羧酸是肉碱。
在具体实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。在某些实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在其他实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，卡泊芬净)。
在某些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在一些实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在具体实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、二十碳五烯酸酰基、二十二碳六烯酸酰基、石榴酸酰基或α-亚麻酸酰基。在另外的实施例中，β-羟基羧酸酰基是肉碱酰基。在又另外的实施例中，五环三萜酰基是熊果酸酰基。在仍另外的实施例中，羟基肉桂酸酯酰基是绿原酸酰基。在仍另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在一些实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在某些实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。在具体实施例中，维生素酰基是维生素B5酰基。
在又其他实施例中，调节一种或多种糖尿病标志的水平是增加一种或多种糖尿病标志的水平，其中标志中的每个独立地是胰岛素水平、GLP-1水平或PYY水平。在仍其他实施例中，调节一个或多个糖尿病标志的水平是指降低一个或多个糖尿病标志的水平，其中标志中的每个独立地是血糖水平或血红蛋白A1c水平。在一些实施例中，所述方法用于改善糖尿病症状，所述糖尿病症状为末梢性疼痛、麻木或神经性症状。在具体实施例中，所述方法用于治疗受试者的糖尿病。
在仍另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者调节受试者中一种或多种炎症性肠病标志水平的方法，所述多生物剂包含为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，本发明的多生物剂包括醇核，所述醇核为胆汁酸、儿茶素多酚、碳水化合物或其低聚物、类姜黄素、类黄酮、酚类植物化学物、芪类、糖醇、维生素或氨水杨酸。在另外的实施例中，本发明的多生物剂包括醇核，所述醇核为胆汁酸、儿茶素多酚、碳水化合物或其低聚物、类姜黄素、类黄酮、酚类植物化学物、芪类、糖醇、维生素、氨水杨酸、酮体或前酮体。在具体实施例中，本发明的多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、氨基酸代谢物或氨水杨酸。在另外的实施例中，本发明的多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、氨基酸代谢物酰基、酚类植物化学酰基或氨水杨酸酰基。在又另外的实施例中，本发明的多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、氨基酸代谢物酰基、酚类植物化学酰基、氨水杨酸酰基、酮体酰基或前酮体酰基。
在一些实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在具体实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在另外的实施例中，碳水化合物或其低聚物是海藻糖或核糖。在又另外的实施例中，类姜黄素是姜黄素。在仍另外的实施例中，类黄酮是橙皮素、大豆苷元或木犀草素。在其他实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在又其他实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在仍其他实施例中，芪类是三羟基芪、丹叶大黄素、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在某些实施例中，糖醇是肌醇。在又另外的实施例中，维生素是维生素B5。
在具体实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在一些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在某些实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或异戊酰基。在又另外的实施例中，维生素酰基是维甲酸酰基或维生素B5酰基。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在其他实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在又其他实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。
在一些实施例中，调节一种或多种炎症性肠病标志的水平是指增加一种或多种炎症性肠病标志的水平，其中各标志独立地是肠动力、Treg分化或粘液分泌。在具体实施例中，调节一种或多种炎症性肠病标志的水平是指降低一种或多种炎症性肠病标志的水平，其中各标志独立地是腹痛、胃肠道炎症、胃肠道通透性、胃肠道出血、肠动力或排便频率。在某些施例中，胃肠道炎症是指上消化道、盲肠、回肠、结肠或直肠的炎症。在另外的实施例中，所述施用恢复胃肠粘膜健康。在又另外的实施例中，所述方法用于治疗受试者的炎症性肠病。
在仍另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者治疗受试者便秘(例如，继发于神经退行性疾病(例如，帕金森病)的便秘)的方法，所述多生物剂包含为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，本发明的多生物剂包括醇核，所述醇核为胆汁酸、儿茶素多酚、碳水化合物或其低聚物、类姜黄素、类黄酮、酚类植物化学物、芪类、糖醇、维生素或氨水杨酸。在具体实施例中，本发明的多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、氨基酸代谢物或氨水杨酸。在另外的实施例中，本发明的多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、氨基酸代谢物酰基、酚类植物化学酰基或氨水杨酸酰基。
在一些实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在具体实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在另外的实施例中，碳水化合物或其低聚物是海藻糖或核糖。在又另外的实施例中，类姜黄素是姜黄素。在仍另外的实施例中，类黄酮是橙皮素、大豆苷元或木犀草素。在其他实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在又其他实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在仍其他实施例中，芪类是三羟基芪、丹叶大黄素、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在某些实施例中，糖醇是肌醇。在又另外的实施例中，维生素是维生素B5。
在具体实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在一些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在某些实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或异戊酰基。在又另外的实施例中，维生素酰基是维甲酸酰基或维生素B5酰基。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在其他实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在又其他实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。
在一些实施例中，所述方法可增加肠运动、粘液分泌和排便频率中的一种或多种。在具体实施例中，所述方法可减少腹痛、胃肠炎症、胃肠渗透性和胃肠出血中的一种或多种。在某些施例中，胃肠道炎症是指上消化道、盲肠、回肠、结肠或直肠的炎症。在另外的实施例中，所述施用恢复胃肠粘膜健康。
在另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者来改善受试者的感染性疾病的方法，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例，具有本文所述的抗感染性疾病健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为抗真菌剂、氨基酸代谢物、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、碳水化合物或其低聚物或糖醇。在具体实施例中，具有本文所述的抗感染性疾病健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗真菌剂、抗高血糖双胍或氨基酸代谢物。在一些实施例中，具有本文所述的抗感染性疾病健康益处的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为氨基酸代谢物酰基、脂肪酸酰基或酚类植物化学酰基。
在具体实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在一些实施例中，类黄酮是大豆苷元或木犀草素。在另外的实施例中，木脂素是松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在又另外的实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在仍另外的实施例中，芪类是白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在其他实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在又其他实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在仍其他实施例中，抗高血糖双胍是二甲双胍。在某些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在一些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十二酰基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、花生基、二十二烷酰基、二十四烷酰基或二十六烷酰基。在又另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。
在仍另外的实施例中，所述感染性疾病是念珠菌感染或艰难念珠菌感染。在某些实施例中，所述感染性疾病是阴道酵母菌感染。在某些实施例中，施用可减少念珠菌CFU计数。在具体实施例中，念珠菌CFU计数为胃肠道、粘膜、口腔或上皮计数。在其他实施例中，所述方法用于治疗感染性疾病。
在又另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者来促进受试者的肌肉生长的方法，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，具有本文所述的肌肉生长健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为抗真菌剂、无水糖醇、碳水化合物或其低聚物、糖醇、糖酸、胆汁酸、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、维生素或五环三萜。在具体实施例中，具有本文所述的肌肉生长健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、氨基酸代谢物、抗真菌剂、多胺或维生素。在一些实施例中，具有本文所述的肌肉生长健康益处的多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、酚类植物化学酰基、氨基酸酰基、氨基酸代谢物酰基或糖酸酰基。
在具体实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在一些实施例中，无水糖醇是脱水山梨醇或异山梨醇。在另外的实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在又另外的实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在仍另外的实施例中，糖酸是葡萄糖酸。在其他实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在又其他实施例中，类黄酮是大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在仍其他实施例中，木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在一些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在某些实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在具体实施例中，芪类是白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在另外的实施例中，维生素是维生素B5、维生素D2或维生素E。在又另外的实施例中，五环三萜是熊果酸。在一些实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在某些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在一些实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在某些实施例中，脂肪酸酰基是二十碳五烯酸酰基或二十二碳六烯酸酰基。在具体实施例中，维生素酰基是维生素B5酰基。在另外的实施例中，五环三萜酰基是熊果酸酰基。在又另外的实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在仍另外的实施例中，氨基酸酰基是鸟氨酸酰基或瓜氨酸酰基。在其他实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在又其他实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。
在另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者增加受试者的肌肉质量或降低受试者的肥胖的一种或多种标志的方法，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，具有本文所述的肌肉增加健康益处和/或肥胖标志减轻作用的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为胆汁酸、类黄酮、五环三萜、碳水化合物或其低聚物、儿茶素多酚、氨基醇、类姜黄素、类胡萝卜素、木脂素、芪类、酚类植物化学物、糖醇、羟基肉桂酸酯、β-羟基羧酸、酮体或前酮体。在具体实施例中，具有本文所述的肌肉增加健康益处和/或肥胖标志减轻作用的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、抗真菌剂或氨基酸代谢物。在一些实施例中，具有本文所述的肌肉增加健康益处和/或肥胖标志减轻作用的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、五环三萜酰基、儿茶素多酚酰基、酚类植物化学酰基、氨基醇酰基、氨基酸代谢物酰基、羟基肉桂酸酯酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基或酮体前酰基。
在具体实施例中，胆汁酸是鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在某些实施例中，类黄酮是芹菜素、柚皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在一些实施例中，五环三萜是熊果酸。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在另外的实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在又另外的实施例中，氨基醇是麻黄碱。在仍另外的实施例中，类姜黄素是姜黄素。在其他实施例中，类胡萝卜素是虾青素。在又其他实施例中，木脂素是松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在仍其他实施例中，芪类是三羟基芪、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在一些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在某些实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在具体实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在另外的实施例中，羟基肉桂酸酯是绿原酸。在又另外的实施例中，β-羟基羧酸是β-羟基丁酸。在另外的实施例中，前酮体为丁-1,3-二醇或4-羟基丁-2-酮。在仍另外的实施例中，酮体是β-羟基丁酸。在其他实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在又其他实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在一些实施例中，胆汁酸酰基是鹅去氧胆酸酰基、胆酸酰基、去氧胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、石胆酸酰基、牛磺胆酸酰基、牛磺鹅去氧胆酸酰基、猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在某些实施例中，五环三萜酰基是熊果酸酰基。在具体实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在又另外的实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、辛酰基、癸酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基、石榴酸酰基、二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基、琥珀酰二基或α-亚麻酸酰基。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是中链脂肪酸酰基(例如，辛酰基或癸酰基)。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在其他实施例中，羟基肉桂酸酯酰基是绿原酸酰基。在又其他实施例中，β-羟羧酸酰基是β-羟基丁酸酰基。在仍其他实施例中，酮体酰基是β-羟基丁酸酰基。在一些实施例中，前酮体酰基为：
Figure BDA0002304466740000171
在具体实施例中，各肥胖标志独立地是总脂肪百分比、细胞性肥胖、体重增加速率、腹部脂肪量或白色脂肪与棕色脂肪比率。在某些实施例中，所述方法用于改善受试者的肥胖。
在又另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者促进受试者皮肤健康的方法，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在仍另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者改善受试者炎症的方法，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，具有本文所述的抗炎和/或抗自身免疫健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为抗真菌剂、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、胆汁酸、儿茶素多酚、类黄酮、芪类、酚类植物化学物或维生素。在具体实施例中，具有本文所述的抗炎和/或抗自身免疫健康益处的本发明多生物剂包括氨基酸代谢物、抗高血糖双胍或维生素。在一些实施例中，具有本文所述的抗炎和/或抗自身免疫健康益处的多生物剂包括酰基，所述酰基为氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、酚类植物化学物酰基、维生素酰基、氨基酸代谢物酰基或糖酸酰基。
在具体实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是木糖、核糖或其低聚物或海藻糖。在一些实施例中，无水糖醇是异山梨醇或脱水山梨醇。在另外的实施例中，糖醇是赤藓糖醇或肌醇。在又另外的实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在仍另外的实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在某些实施例中，类黄酮是橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在具体实施例中，芪类是三羟基芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在一些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在其他实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸、对香豆酸、6-姜醇或6-姜烯酚)。在又其他实施例中，维生素是维生素B5。
在一些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。在具体实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。
在某些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在另外的实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在又另外的实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在仍另外的实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在其他实施例中，酚类植物化学物是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在又其他实施例中，维生素酰基是维甲酸酰基或维生素B5酰基。在仍其他实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。
在另一方面，本发明提供了一种通过将有效量的多生物剂施用于有需要的受试者改善受试者非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键、糖苷键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在具体实施例中，每个醇核独立地是氨基酸。在某些实施例中，每个酰基独立地是脂肪酸酰基，其中多生物剂不是菊粉丙酸酯。
在某些实施例中，所述醇核是氨基酸，所述氨基酸为谷氨酰胺。
在另外的实施例中，所述酰基是脂肪酸酰基。
在又另外的实施例中，所述方法用于治疗非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝炎。
在仍另外的实施例中，所述多生物剂通过口服或胃肠外施用(例如，局部施用)。
在一些实施例中，所述多生物剂基本上由受试者的微生物群激活。
在又另一方面，本发明提供了一种包含多生物剂的局部配制品，所述多生物剂包含独立地为醇核、胺核或酰基的两个或更多个部分，其中这些部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。在一些实施例中，所述多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。
在某些实施例中，每个醇核独立地是抗真菌剂、维生素、类胡萝卜素、酚类植物化学物、多酚或端粒酶激活剂。在具体实施例中，每个酰基独立地是脂肪酸酰基、α-硫辛酸酰基、酚类植物化学酰基、糖酸酰基、氨基酸代谢物酰基、维生素酰基或谷胱甘肽酰基。
在一些实施例中，所述醇核是维生素(例如，抗坏血酸、维生素B5或维生素E)。在其他实施例中，所述醇核是类胡萝卜素(例如，虾青素或玉米黄素)。在又其他实施例中，所述醇核是酚类植物化学物(例如，苯烷基、鞣花酸、鞣花酸类似物或羟基酪醇)。在仍其他实施例中，所述醇核是芪类多聚体(例如，葡萄素(例如，α-葡萄素、β-葡萄素、γ-葡萄素、δ-葡萄素或ε-葡萄素))。在具体实施例中，所述醇核是端粒酶激活剂(例如，环黄芪醇)。在某些实施例中，所述醇核是无水糖醇(例如，脱水山梨醇或异山梨醇)。在一些实施例中，所述醇核是糖醇(例如，肌醇或赤藓糖醇)。在另外的实施例中，所述醇核是碳水化合物或其低聚物(例如，核糖或海藻糖)。在又另外的实施例中，所述醇核是糖酸(例如，葡萄糖酸)。在仍另外的实施例中，所述醇核是抗真菌剂(例如，棘白菌素(例如米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净))。在一些实施例中，所述醇核是类黄酮(例如，橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素)。在某些实施例中，所述醇核是木脂素(例如，松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯)。
在具体实施例中，所述胺核心是氨基酸代谢物(例如，吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸)。在另外的实施例中，所述胺核是抗真菌剂(例如，棘白菌素(例如，卡泊芬净))。在又另外的实施例中，所述胺核是维生素(例如，维生素B5)。在仍另外的实施例中，所述胺核是抗高血糖双胍药物(例如，二甲双胍)。在其他实施例中，所述胺核是谷胱甘肽。在又其他实施例中，所述酰基是糖酸酰基(例如，葡萄糖酸酰基)。
在仍其他实施例中，所述酰基是氨基酸代谢物酰基(例如，吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸)。在一些实施例中，所述酰基是维生素酰基，所述维生素酰基为维生素B5酰基。在某些实施例中，所述酰基是脂肪酸酰基(例如，二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基或琥珀酸二酯基)。在具体实施例中，所述酰基为α-硫辛酸酰基。在另外的实施例中，所述酰基是酚类植物化学酰基(例如，鞣花酸酰基或鞣花酸类似物酰基)。在又另外的实施例中，所述酰基是谷胱甘肽酰基。
在仍另外的实施例中，所述多生物剂基本上由人皮肤微生物群激活。
在另一方面，本发明提供一种将生物活性化合物递送至受试者靶位点的方法。所述方法包括将本文披露的多生物剂施用于受试者，并且所述靶位点包含能够裂解多生物剂以释放醇核、胺核和/或酰基的酶。
定义
如本文所用，术语“约”表示为所列举值的90％至110％的一个数。
如本文所用，术语“酰基”表示具有式-C(O)-R的单价基团，其中R是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基。术语酰基还涵盖本文中披露的酰基。如本文所述，酰基可任选地取代为各基团。酰基通常是用价键替换化合物-COOH中的-OH所形成的基团。
如本文所用，术语“酰氧基”表示具有式-OR的单价基团，其中R是酰基。如本文所述，酰氧基可任选地取代为酰基。
如本文所用，术语“醇氧原子”是指与至少一个sp3杂化碳原子结合的二价氧原子。
如本文所用，术语“烷酰基”表示通过用价键替换羧酸中的羧酸羟基所形成的单价基团。
如本文所用，术语“烯基”代表含有1至24个碳原子和1至6个碳-碳双键的线性或支链单价烃基团。在一些实施例中，烯基含有1至18个碳原子(例如，1至12个碳原子)。如本文所述，烯基可任选地取代为烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”表示具有式-OR的单价基团，其中R是烷基。如本文所述，烷氧基可任选地取代为烷基。
如本文所用，术语“烷基”表示含有1至24个碳原子的线性或支链、单价、饱和烃基团。在一些实施例中，烷基含有1至19个碳原子(例如，1至12个碳原子)。烷基可任选地用1、2、3、4、5或6个取代基进行取代，这些取代基独立地是氧代、羟基、受保护的羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、-NHCONH2、受保护的氨基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基。在一些经取代的烷基基团中，一个或多个取代基可进一步被未经取代的取代基所取代，如对每个相应的取代基所述。
如本文所用，术语“亚烷基”是指作为烷基的二价基团，其中一个氢原子被价键替换。如本文所述，亚烷基可任选地取代为烷基。未经取代的烯烃的非限制性实例包括：亚甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基丙-1,1-二基、2-甲基丙-1,2-二基、2-甲基丙-1,3-二基、2-甲基-丁-1,1-二基、2-甲基-丁-1,2-二基、2-甲基-丁-1,3-二基、2-甲基-丁-1,4-二基、3-甲基-丁-1,1-二基、3-甲基-丁-1,2-二基和3-甲基-丁-1,3-二基。
如本文所用，术语“酰胺键”是指多生物剂中氨基氮原子与酰基的羰基基团之间的共价键。
如本文所用，术语“氨基”表示-NH2。
如本文所用，术语“氨基酸”表示脯氨酸、牛磺酸或具有被可任选地经取代的亚烷基或可任选地经取代的亚芳基分开的氨基基团和羧酸基团或磺酸基团的化合物。氨基酸是小分子，并且分子量<900g/mol(优选地，<500g/mol)。优选地，如本文所述，当接头是亚烷基时，接头可任选地取代为烷基。在一些实施例中，可任选地经取代的亚烷基是经1或2个基团取代的亚烷基，所述1或2个基团独立地为羟基、巯基、氨基、胍基、氨基甲酰基氨基、咪唑基、吲哚基、-SeH、氧代、4-羟基苯基、苯基或-SMe。氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、氨基苯甲酸、牛磺酸和卡鲁胺酸。
如本文所用，术语“氨基酸代谢物”表示蛋白源氨基酸，其中α-氨基基团被-OH或-H替换，其中1-羧基基团被H替换，其中α-(CHNH2)基团被羰基替换，其中α-氨基基团和β-氢原子被双键替换，或其中1-羧基基团被羟基替换，并且α-(CHNH2)基团被羰基替换。可替代地或另外地，侧链中具有芳基或杂芳基基团的蛋白质氨基酸的氨基酸代谢物可以包括用-OH取代与芳香族碳原子结合的一个或两个氢原子。可替代地或另外地，色氨酸的氨基酸代谢物可以是犬尿氨酸。氨基酸代谢物的非限制性实例包括酪胺、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、3-(吲哚-3-基)-丙烯酸、犬尿氨酸、5-羟色胺、吲哚-3-丙酮酸、3-(吲哚-3-基)-2-羟基丙酸和2-羟乙基-3-吲哚。
如本文所用，术语“氨基氮原子”是指三价、非芳香族氮原子，其中氮原子的第一价键与胺核内的碳原子结合，并且(i)第二和第三价键结合形成与另一个胺核内的氨基氮原子的双键，或(ii)第二价键与胺核内的氢或碳原子结合，并且第三价键与酰基或氨基甲酸酯接头中的羰基基团结合。
如本文所用，术语“无水糖醇”是指单倍或双倍脱水的糖醇。无水糖醇可含有一个四氢呋喃环、一个四氢吡喃环或两个融合的四氢呋喃环。脱水糖醇的非限制性实例包括脱水山梨醇和异山梨醇。
如本文所用，术语“抗高血糖双胍”是指具有以下式的化合物：
Figure BDA0002304466740000221
其中
各R1独立地是H或可任选地经取代的C1-6烷基；并且
R2是H或与酰基的键。
如果抗高血糖双胍药物存在于多生物剂中，则R2是与酰基的键。抗高血糖双胍的非限制性实例包括二甲双胍。
如本文所用，术语“芳基”是由一个碳原子环或两个、三个或四个碳原子稠环组成的单价或多价基团，前提是芳基中的至少一个环是π芳香族的。未经取代的芳基基团通常含有6到18个碳原子。芳基基团可任选地用1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基独立地是烷基、羟基、受保护的羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、受保护的氨基或杂芳基。术语“芳基”进一步涵盖由本文披露的醇和/或酰基核组成的单价或多价基团，其含有至少一个与一个或多个羟基和/或酰基基团结合的可任选地经取代的芳香族环，其中至少一个羟基基团被价键替换。在一些经取代的芳基基团中，一个或多个取代基可进一步被未经取代的取代基取代，如对每个相应的取代基类型所述。
如本文所用，术语“亚芳基”是作为芳基的二价基团，其中一个氢原子被一个价键替换。如本文所述，亚芳基可任选地取代为芳基。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基(例如，1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基)。
如本文所用，术语“偶氮键”是指一个胺核中的氨基氮原子与另一个胺核中的氨基氮原子之间的共价双键。
如本文所用，术语“胆汁酸”代表具有以下式的化合物：
Figure BDA0002304466740000231
其中
R1是H、O-保护基团、或与酰基的键；
R2和R3中的每个独立地是H、羟基、受保护的羟基、-ORA或烷基(例如乙基)；
R4是羟基、受保护的羟基、-RB、-NH-CH(RC)-CO-RD或氨基磺酸；
各RA(存在时)独立地是与酰基的键；
RB(存在时)是与醇核或胺核的键；
RC(存在时)是蛋白氨基酸的侧链；并且
RD(存在时)是羟基、受保护的羟基，或与醇核或胺核的键。
在一些实施例中，胆汁酸是具有以下式的化合物：
Figure BDA0002304466740000241
其中
R1是H、O-保护基团、或与酰基的键；
R2和R3中的每个独立地是H、羟基、受保护的羟基或-ORA；
R4是羟基、受保护的羟基、-RB、-NH-CH(RC)-CO-RD或氨基磺酸；
各RA(存在时)独立地是与酰基的键；
RB(存在时)是与醇核或胺核的键；
RC(存在时)是蛋白氨基酸的侧链；并且
RD(存在时)是羟基、受保护的羟基，或与醇核或胺核的键。
如果胆汁酸存在于多生物剂中，则胆汁酸包含至少一个与酰基的键或至少一个与醇核或胺核的键。
胆汁酸的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000242
Figure BDA0002304466740000251
如本文所用，术语“生物可降解键”表示可酶促裂解的共价键。在一些实施例中，所述键在pH 2.0和8.0之间是稳定的，例如，如在37℃和规定的pH水平下通过至少6小时的键半衰期所测量的。生物可降解键的非限制性实例包括酯键、酰胺键、重氮键、氨基甲酸酯接头、碳酸酯接头和糖苷键。
如本文所用，术语“类辣椒素”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000261
其中
n为4至6的整数；
m是0或1；并且
RA是H、O-保护基团、或与酰基的键。
如果类辣椒素存在于多生物剂中，则RA是与酰基的键。
类辣椒素的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000262
如本文所用，术语“氨基甲酸酯接头”是指基团R1-(CO)-R2，其中R1是与一个醇核中的醇或酚氧原子的键，并且R2是与胺核中的氨基氮原子的键。
如本文所用，术语“碳水化合物”是指本领域已知的单糖或芥子油苷。单糖可以是，例如，醛糖(例如，醛戊糖、醛己糖、脱氧醛戊糖、脱氧醛己糖)或酮糖(例如，酮戊糖、酮戊糖、脱氧酮戊糖或脱氧酮己糖)。单糖可以是戊糖或己糖。碳水化合物的非限制性实例包括阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、芥子油苷、核糖、塔格糖、岩藻糖和鼠李糖。本文披露的多生物剂可包括碳水化合物低聚物，例如，海藻糖、乳果糖、透明质酸或阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、芥子油苷、核糖、塔格糖、岩藻糖或鼠李糖的低聚物或其组合。
如本文所用，术语“碳酸酯接头”是指基团R1-(CO)-R2，其中R1是与一个醇核中的醇或酚氧原子的键，并且R2是与另一个醇核中的醇或酚氧原子的键。
如本文所用，术语“羰基”是指二价基团-(CO)-。
如本文所用，术语“羧酸”是短链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、极长链脂肪酸或其不饱和类似物、或其经取代的类似物、或本文所述的酰基的羧酸。羧酸可任选地用取代基团取代1、2、3或4次，取代基中的每个独立地是氧代、羟基、三烷基铵、苯基或-NH2。未经取代的羧酸的碳计数是1至26。羧酸可以是脂肪族的或芳香族的。未经取代的脂肪族羧酸的碳计数为1至26，并且仅含有脂肪族烃残基。未经取代的芳香族羧酸的碳计数是7至26，并含有至少一个芳香族碳环。如本文所述，羧酸可以是脂肪酸。
如本文所用，术语“类胡萝卜素”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000271
其中
R1是
Figure BDA0002304466740000272
Figure BDA0002304466740000273
R2是
Figure BDA0002304466740000274
每个RA都独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；
如果类胡萝卜素存在于多生物剂中，则类胡萝卜素含有至少一个与酰基的键。
类胡萝卜素的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000275
Figure BDA0002304466740000281
如本文所用，术语“儿茶素多酚”是指具有苯基色满核(例如，儿茶素、没食子儿茶素或表没食子儿茶素)的化合物，所述苯基色烷核可任选地用可任选地经取代的苯甲酸进行取代。儿茶素多酚可以是有下式的化合物：
Figure BDA0002304466740000282
其中
每个RA独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；
R1是-ORA或
Figure BDA0002304466740000283
一个R2是H，并且另一个R2是
Figure BDA0002304466740000291
并且
R3是H或-ORA。
如果儿茶素多酚存在于多生物剂中，则儿茶素多酚包含至少一个与酰基的键。
可替代地，儿茶素多酚可以是具有以下式的化合物：
Figure BDA0002304466740000292
其中
Figure BDA0002304466740000293
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3都独立地是H、卤素、-ORA、磷酸或硫酸；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是与酰基的键、H、可任选地经取代的烷基或可任选地用1、2、3或4个取代基经取代的苯甲酰基，所述1、2、3或4个取代基独立第选自下组，该组由以下各项组成：H、羟基、卤素、可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的烷氧基、磷酸和硫酸；并且
n和m中的每个独立地是1、2、3或4。
当多生物剂中存在儿茶素多酚时，至少一个RA是与酰基的键。儿茶素多酚的非限制性实例包括表没食子儿茶素没食子酸酯。如本文所用，术语“联合疗法”或“联合施用”意指将两种(或更多种)不同试剂或治疗施用于受试者作为特定疾病或病状的限定治疗方案的一部分。治疗方案限定施用每种试剂使得独立试剂对受试者的效果重叠的剂量和周期。在一些实施例中，同时或并行递送两种或更多种试剂，并且这些试剂可以共同配制。在其他实施例中，这两种或更多种试剂不是共同配制，而是作为规定方案的一部分按顺序施用。在一些实施例中，联合施用两种或更多种试剂或治疗，使得症状或与病症相关的其他参数的下降大于单独递送一种试剂或治疗或没有另一者的情况下将观察到的结果。两种治疗的效果可以部分累加、完全累加或大于累加(例如，协同)。顺序或基本上同时施用各治疗剂可以通过包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当途径来实现。这些治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，可以通过静脉内注射施用该组合的第一治疗剂，同时可以经口施用该组合的第二治疗剂。
如本文所用，术语“类姜黄素”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000301
其中
每个a和b独立地是单键或双键；
X1和X2中的每个以及各自附接的碳原子独立地是羰基或-(CH(ORA))-；
每个RA都独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；并且
每个R1独立地是H或OMe。
如果类姜黄素存在于多生物剂中，则类姜黄素包括至少一个与酰基的键。
类姜黄素的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000302
如本文所用，术语“鞣花酸”和“鞣花酸类似物”统指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000311
其中
R2、R3和R4中的每个独立地是H或-ORA；
R1A是H或-ORA，并且R5A是-OH或RB，或R1A与R5A结合形成-O-；
R1B是H或-ORA，并且R5B是-OH或RB，或R1B与R5B结合形成-O-；
每个RA独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；并且
每个RB独立地是与醇核或胺核的键。
当鞣花酸或其类似物存在于多生物剂中时，鞣花酸或其类似物包括至少一个与醇核、胺核或酰基的键。
术语“鞣花酸类似物”是指非鞣花酸的上述结构的化合物。术语“鞣花酸”是指以下两种化合物：
Figure BDA0002304466740000312
或多生物剂结构内的这些化合物。
鞣花酸类似物的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000313
Figure BDA0002304466740000321
如本文所用，术语“酯键”是指多生物剂中的醇或酚氧原子与酰基的羰基之间的共价键。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指短链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、极长链脂肪酸或其不饱和类似物、或其苯基取代或甲氧基羰基取代类似物。短链脂肪酸含有1至6个碳原子，中链脂肪酸含有7至13个碳原子，长链脂肪酸含有14至22个碳原子，并且极长链脂肪酸含有23至26个碳原子。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。不饱和脂肪酸包括1、2、3、4、5或6个碳-碳双键。优选地，不饱和脂肪酸中的碳-碳双键具有Z立体化学。在一些实施例中，脂肪酸酰基是具有以下结构的基团：
Figure BDA0002304466740000322
如本文所用，术语“类黄酮”是指在本领域已知的不包括儿茶素结构的类黄酮和异黄酮(例如，黄烷、黄酮、黄烷酮、黄酮醇、黄烷醇、异黄酮、异黄酮和/或异黄酮醇)。类黄酮可具有以下结构：
Figure BDA0002304466740000323
其中
X是＝O、或X、连同它所附接的碳原子，是-CH2-；
R1是H或-ORA；
R2是H，并且R3是H或
Figure BDA0002304466740000324
或R2和R3结合形成双键；
R4是H或
Figure BDA0002304466740000331
R5和R6中的每个独立地是H或-ORA；
并且
每个RA独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；
前提是类黄酮不是儿茶素。
当类黄酮存在于多生物剂中时，类黄酮包括至少一个与酰基的键。
类黄酮的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000332
如本文所用，术语“糖苷键”是指碳水化合物的异头碳或其低聚物与另一个不是碳水化合物或其低聚物的醇核的氧原子之间的共价键。
如本文所用，术语“杂芳基”是芳基基团，其中至少有一个环碳原子被作为氧、氮或硫的杂原子替换。杂环芳基通常含有1至17个碳原子和1至6个独立地是氧、氮或硫的杂原子。杂芳基的非限制性实例包括：吲哚基、咪唑基和吡啶基。
如本文所用，术语“可在体内水解”是指在人的生理条件下可裂解的共价键。可替代地，术语“可在体内水解”是指碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头。生理条件包括：在人给定部位发现的pH水平，以及在一些实施例中，存在酶(内源性酶或生物群落中存在的细菌产生的酶)。在生理条件下，当至少25％的化合物在生理隔室中典型停留时间内的键处裂解时，键可裂解。可使用本领域已知的方法(例如，液相层析/串联质谱法)，在生理隔室模拟介质的组合物中孵育化合物后(例如，模拟小肠介质的模拟肠液或模拟大肠介质的厌氧条件下健康人粪便物质)，可以测量在键上裂解的化合物的百分比。当少于25％的化合物在生理隔室中典型停留时间内的键处裂解时，键在生理隔室中是稳定的。胃肠道的典型停留时间：胃为0.5-2小时，小肠为3-5小时，并且大肠为5-48小时。
如本文所用，术语“β-羟基脂肪酸”是在β-位经羟基基团取代的C3-12脂肪族羧酸残基。β-羟基脂肪酸的非限制性实例包括β-羟基丁酸。
如本文所用，术语“β-羟基羧酸”是可任选地经取代的β-羟基脂肪酸。β-羟基羧酸可以是具有下列结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000341
其中
R1是H或-N+Me3；
RA是H,O-保护基团，或与酰基的键；并且
RB是羟基、受保护的羟基或与醇核或胺核的键。
当β-羟基羧酸存在于多生物剂中时，β-羟基羧酸包含至少一个与酰基或与醇核或胺核的键。
β-羟基羧酸的非限制性实例包括β-羟基丁酸和肉碱。
如本文所用，术语“羟基肉桂酸酯”表示具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000342
其中
每个RA都独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；
RB是羟基、受保护的羟基或与醇核或胺核的键；
当所述羟基肉桂酸酯存在于多生物剂中时，所述羟基肉桂酸酯包含至少一个与酰基或与醇核或胺核的键。
羟基肉桂酸酯的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000351
如本文所用，术语“增加”和“减少”是指分别使指标数量、功能或活性相对于参考而言增加或减少的调节。例如，在施用本文所述的多生物剂后，相对于施用前标志的量，受试者的如本文所述的炎症标志的量可增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％或更多。通常，在施用已达到所述作用的时间，例如在开始治疗方案后至少1周、1个月、3个月、6个月时，测量施用后的指标。
如本文所用，术语“肌醇”是指1,2,3,4,5,6-六羟基环己烷、其对映异构体、其非对映异构体或其混合物、或其部分烷基化类似物(例如，用1、2、3、4或5个C1-6烷基烷基化的肌醇)。肌醇的非限制性实例包括myo-肌醇、鲨肌醇、粘肌醇、D-手性肌醇、L-手性肌醇、新肌醇、异肌醇、表肌醇或顺式肌醇。在一些实施中，肌醇是D-手性肌醇。
如本文所用，术语“酮体”是指β-羟基丁酸或乙酰乙酸。
如本文所用，术语“木脂素”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000352
其中
X是＝O、或X、连同它所附接的碳原子，是-CH2-；
(i)R1独立地是羟基、受保护的羟基或与醇核或胺核的键；R2独立地是羟基、受保护的羟基或-ORA，并且R3和R4中的每个是H或
(ii)R1和R2结合形成-O-，R3为H，R4为H或-OH；
(iii)R1和R4结合形成-O-，R2和R3结合形成-O-；
(iv)R1和R4结合形成-O-，R2是-ORA，并且R3是H；
(v)R1是-ORA，R2和R3结合形成-O-，R4是H；
每个RA独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；并且
每个RB独立地是H或-ORC，其中RC是H，O-保护基团，或与酰基的键。
当木脂素存在于多生物剂中时，木脂素包含至少一个与酰基的键或至少一个与醇核或胺核的键。
如本文所用，术语“长链醇”是指碳计数是24至36的脂肪醇(例如，24至34)或此类醇的混合物。优选地，长链醇最好是线性醇。另外，优选地，长链醇是单羟基醇。长链醇的非限制性实例包括多廿醇。
如本文所用，术语“心血管障碍标志”是指存在、不存在或存在心血管障碍风险的可观察指标。心血管障碍标志是本领域已知的。心血管障碍标志的非限制性实例包括胆固醇、甘油三酯、脂质、脂蛋白a(LPa)、载脂蛋白C3(Apo-C3)和血压测量。
如本文所用，术语“糖尿病标志”是指存在、不存在或存在糖尿病风险的可观察指标。糖尿病标志的非限制性实例包括胰岛素、GLP-1、PYY、血糖和血红蛋白A1c的水平。血糖水平可以是空腹血糖水平或餐后血糖水平。
如本文所用，术语“炎症性肠病标志”是指存在、不存在或存在炎症性肠病风险的可观察指标。炎症性肠病标志的非限制性实例包括肠动力、Treg分化、黏液分泌、腹痛、胃肠道炎症、胃肠道通透性、胃肠道出血和排便频率。
如本文所用，术语“肥胖标志”是指存在、不存在或存在肥胖风险的可观察指标。肥胖标志的非限制性实例是总脂肪百分比、细胞性肥胖、体重增加速率、腹部脂肪量和白色脂肪与棕色脂肪比率。
如本文所用，术语“甲氧基羰基”表示具有式-COOMe的基团。
如本文所用，术语“4-甲基-1,3-二噁烷-2-基”是指具有以下式的单价基团：
Figure BDA0002304466740000361
其中R1为可任选地经取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
如本文所用，术语“调节”是指使用本领域已知的标志测量技术和方法测量的受试者中标志水平的可观察变化。调节受试者的标志水平可能导致相对于施用前或对照组变化至少1％(例如，相对于施用前或对照组，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，相对于施用前或对照组高达100％)。在一些实施例中，调节增加了受试者的标志水平。增加受试者的标志水平可能导致相对于施用前或对照组增加至少1％(例如，相对于施用前或对照组，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，相对于施用前或对照组高达100％)。在其他实施例中，调节降低了受试者的标志水平。降低受试者的标志水平可能导致相对于施用前或对照组降低至少1％(例如，相对于施用前或对照组，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，相对于施用前或对照组高达100％)。在实施例中，在施用本文所述的组合物的步骤后，受试者的参数增加或降低(或减少)，增加或降低可能在施用后一段时间内(例如，6小时、24小时、3天、1周或更长时间内)发生和/或可检测到，并且可能在一次或多次施用后发生和/或可检测到(例如，在2、3、4、5、6、7、8、9、10或多次施用后，例如，作为受试者给药方案的一部分)。
如本文所用，术语“氧代”代表二价基团＝O。
如本文所用，术语“酚类植物化学物”是本领域已知的非儿茶素酚类植物化学物。酚类植物化学物的非限制性实例包括鞣花酸、鞣花酸类似物、维生素E和苯烷基。
如本文所用，术语“五环三萜”是指在本领域中识别出的一类五环三萜。五环三萜可能是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000371
其中
R1和R2中的每个独立地是H或甲基；
RA是H,O-保护基团，或与酰基的键；并且
RB是羟基、受保护的羟基或与醇核或胺核的键；
前提是当五环三萜存在于多生物剂中时，五环三萜包含与酰基的键或与醇核或胺核的键。
五环三萜的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000381
以及
Figure BDA0002304466740000382
如本文所用，“药物组合物”或“药物制品”是在缓解、治疗或预防疾病方面具有药理活性或其他直接作用的组合物或制品，和/或其成品剂型或配制品，并且其可适用于人。如本文所用，“基本激活”意指本文所述的多生物剂制品在受试者体内的靶位点至少50％裂解为至少两个组成部分(例如，至少50％被靶位点存在的酶作用水解，例如，被靶位点微生物群产生的酶水解)。基本激活的多生物剂可至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％在受试者体内的靶位处裂解成至少两个组成部分。变活性的能力定义为在一定pH范围内具有化学稳定性，同时在微生物组、其成分和/或人酶存在的情况下转化为成分。
如本文所用，术语“苯烷基”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000383
其中
R1是H、甲氧基或-ORA；
R2是-ORA、-CO-RB、
Figure BDA0002304466740000384
R3和R4均为H，或R3和R4结合形成双键；
每个RA都独立地是H、O-保护基团或与酰基的键；并且
RB(存在时)是OH、-O-(O-保护基团)、或与醇核或胺核的键。
当苯烷基存在于多生物剂中时，苯烷基包含至少一个与醇核、胺核或酰基的键。
苯烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000391
如本文所用，术语“酚氧原子”是指键合到π-芳香族环内sp2杂化碳原子上的氧原子。
如本文所用，术语“多胺”表示具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000392
其中
L是-(CH2)n-或环烷基(例如，环己-二基)；
每个R1A独立地是H或与酰基的键，或两个R1A结合形成亚烷基(例如，C2亚烷基)；
每个R1B都独立地是H或与酰基的键；
R1C是H或与酰基的键
R2是H、-CONH2、-C(NH)NH2或与酰基的键；
RA是H或-CO-RB，其中RB是与醇核或胺核的键；
n和p中的每个独立地是2至6的整数；
m是一个1至5的整数；并且
每个k和q独立地是0或1，
在一些实施例中，多胺是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000401
其中
每个R1独立地是H或与酰基的键；
R2是H、-CONH2、-C(NH)NH2或与酰基的键；
RA是H或-CO-RB，其中RB是与醇核或胺核的键；
n和p中的每个独立地是2至6的整数；
m是一个1至5的整数；并且
每个k和q独立地是0或1，
当多胺存在于多生物剂中时，至少一个R1或R2是与酰基的键，或RB是与醇核或胺核的键。
多胺的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000402
Figure BDA0002304466740000411
如本文所用，术语“多生物剂”表示化合物，所述化合物包括通过生物可降解键连接的两种或更多种试剂。在一些实施例中，多生物剂(multibiotic agent)可称为多生物剂(polybiotic)。
如本文所用，术语“前酮体”表示化合物，其中酮体的-COOH被-CH2OH替换。如本文所用，术语“前酮体”还表示(4-甲基-1,3-二噁烷-2-基)-(亚烷基)n-CO-RA，其中n是0或1，并且如果前酮体不是多生物剂的一部分，则RA是-OH，如果前酮体是多生物剂的一部分(例如，作是前酮体酰基)，则为价键。前酮体的非限制性实例包括丁-1,3-二醇、4-羟基丁-2-酮和以下化合物：
Figure BDA0002304466740000412
以及
Figure BDA0002304466740000413
如本文所用，术语“保护基团”表示旨在保护官能团(例如，羟基、氨基、或羰基)免于参与化学合成过程中的一个或多个不希望的反应的基团。如本文所用，术语“O-保护基团”表示旨在保护含氧(例如，苯酚、羟基或羰基)基团免于参与化学合成过程中的一个或多个不希望的反应的基团。如本文所用，术语“N-保护基团”表示旨在保护含氮(例如，氨基或肼)基团免于参与化学合成过程中的一个或多个不希望的反应的基团。通常使用的O-保护基团和N-保护基团在格林(Greene)，“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”,第3版(约翰威利父子出版公司，纽约，1999)中披露，该文献通过引用并入本文。示例性O-保护基团和N-保护基团包括烷酰基基团、芳酰基基团、或氨基甲酰基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷基氧基甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基亚胺甲基氨基、以及4-硝基苯甲酰基。
保护含羰基的基团的示例性O-保护基团包括但不限于：缩醛、酰基、1,3-二硫烷、1,3-二噁烷、1,3-二氧代戊环和1,3-二硫烷。
其他O-保护基团包括但不限于：经取代的烷基、芳基和芳基烷基醚(例如，三苯甲基；甲硫基甲基；甲氧基甲基；苄氧基甲基；硅氧基甲基；2,2,2,-三氯乙氧基甲基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基；2-三甲基甲硅烷基乙基；叔丁基醚；对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基，苄基，对甲氧基苄基和硝基苄基)；甲硅烷基醚(例如,三甲基甲硅烷基；三乙基甲硅烷基；三异丙基甲硅烷基；二甲基异丙基甲硅烷基；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；三苄基甲硅烷基；三苯基甲硅烷基；和二苯甲基甲硅烷基)；碳酸(例如，甲基，甲氧基甲基，9-芴基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基；乙烯基，烯丙基，硝基苯基；苄基；甲氧基苄基；3,4-二甲氧基苄基；和硝基苯基)。
其他N-保护基团包括但不限于：手性助剂，如受保护的或非受保护的D、L或D、L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含磺酰基的基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，例如，苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、苯羟基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等芳基烷基基团如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等以及甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基等。
如本文所用，术语“芪类”是指羟基化或烷氧基化芪。芪类可以具有以下结构：
Figure BDA0002304466740000431
其中
每个R1和R2独立地是H、甲基、O-保护基团或与酰基的键；并且
每个R3和R4独立地是H或-ORA，其中每个RA独立地是H、甲基或与酰基的键。
当芪类存在于多生物剂中时，R1、R2和RA中的至少一个是与酰基的键。
芪类的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000432
Figure BDA0002304466740000441
芪类多聚体在本领域是已知的，并且包括葡萄素，例如，α-葡萄素、β-葡萄素、γ-葡萄素、δ-葡萄素和ε-葡萄素。
如本文所用，术语“基本稳定”是指暴露于生理隔室条件时，在至少4小时(例如，至少6小时、8小时、12小时或24小时)内降解小于25％(例如，小于20％、小于15％或小于10％)的多生物剂。可在体外模拟生理隔室的条件(例如，胃、上段小肠或结肠)，例如模拟的胃液测定、模拟的肠液测定或粪便稳定性测定。
如本文所用，术语“糖酸”是指线性形式的单糖，其一个或两个末端位置被氧化为羧酸。有四类糖酸：醛醣酸、酮糖酸、糖醛酸和糖二酸。四个糖酸类中的任何一类都可用于本发明的多生物剂。糖酸的非限制性实例包括葡萄糖酸。
如本文所用，术语“糖醇”是指碳计数是4至8的环状或非环状饱和烃，其每个碳原子被一个且仅一个羟基取代。如果糖醇是无环的，则烃骨架是线性的。糖醇的非限制性包括赤藓糖醇、山梨醇和肌醇。
如本文所用，“治疗(Treatment和treating)”是指对受试者进行的旨在改善、减轻、稳定、预防或治愈疾病、病理状况或障碍的医疗管理。该术语包括活性治疗(旨在改善疾病、病理状况或障碍的治疗)、病因治疗(针对相关疾病、病理状况或障碍的原因的治疗)、姑息治疗(旨在缓解症状的治疗)、预防性治疗(旨在最大程度减少或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或障碍发展的治疗)；和支持治疗(用于补充另一种治疗的疗法)。
如本文所用，术语“三烷基铵”是具有式-NR3的基团，其中每个R独立地是含1至6个碳原子的单价、饱和烃基团。在一些实施例中，三烷基铵是三甲基铵。
如本文所用，术语“维生素”是指在本领域已知的维生素、前维生素、维生素代谢物和维生素类似物。维生素的实例包括维生素A、维生素B5、维生素E、吡哆醇、叶酸和普拉曲沙。
如本文所用，术语“维生素A”是指维甲酸(例如，维A酸)、异维A酸或阿利维A酸。
如本文所用，术语“维生素B5”是指泛酸或其衍生物，其中-COOH替换为-CH2OH(泛醇)或-CONH2(泛酰氨)。
如本文所用，术语“维生素E”是指生育酚和生育三烯酚。维生素E可为具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000451
其中
R1是
Figure BDA0002304466740000452
R2、R3和R4中的每个独立地是H或Me；并且
RA是H或与酰基的键；
当维生素E存在于多生物剂中时，RA是与酰基的键。
除非另有说明，本文所述的多生物剂涵盖同位素富集的化合物(例如，氘代化合物)、互变异构体和所有立体异构体和构象异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体、阿托品异构体等)以及其外消旋物和不同比例的对映异构体或非对映异构体混合物，或上述任何形式的混合物及盐(例如，药学上可接受的盐)。
附图说明
图是显示微生物组介导的多生物剂水解的方案。
具体实施方式
本发明涉及含有两个或更多个部分的多生物剂，所述两个或更多个部分通过可生物降解的共价键(例如，酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头)彼此连接。本发明的多生物剂中的基团可以是，例如，醇核、酰基或胺核(例如氨水杨酸)。尽管不受理论束缚，但本发明的多生物剂被认为与哺乳动物宿主的微生物群协同作用，或代替它们来调节，例如以下中的一种或多种：宿主的免疫系统、神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、自主(迷走神经)神经系统、和肠神经系统(ENS)。在一些实施例中，本发明的多生物剂在所希望的作用部位被基本裂解，例如，通过宿主微生物群的成分产生的酶的作用，例如，在多生物剂递送的靶位点，通过宿主微生物群的成分产生的一种或多种(例如，两种、三种或四种)酶的作用。
多生物剂是包含通过可在体内水解键(例如，酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头)连接的两种或更多种试剂的化合物。所述酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头可以通过存在于受试者体内靶位点的酶的键断裂活性在体内水解(例如，存在于靶递送位点的内源性酶或通过存在于靶递送位点的微生物产生的酶活性)。所述靶递送位点可以是皮肤或胃肠道(GI)(例如，胃、小肠或大肠)内的隔室。具有至少一个可体内水解键的多生物剂在一个或多个生理隔室，例如，在一个或多个隔室中而非在靶向递药位点(例如，胃肠道隔室(例如，胃、小肠或大肠))中可以是稳定的。在典型滞留时间内，可在体内水解键在至少一个生理隔室中是可裂解的。胃肠道的典型停留时间：胃为0.5-2小时，小肠为3-5小时，并且大肠为5-48小时(见Maurer等人,PLoS ONE[公共科学图书馆],10:e0129076,2015)。在一些实施例中，所述可在体内水解键在pH 1.0至9.0的范围内是稳定的(例如，2.0至8.0、1.0至5.0、1.0至4.0、2.0至4.0、4.0至8.0或5.0至8.0)；这些pH值范围可在胃肠道中找到。在一些实施例中，少于10％(例如，少于15％、少于20％或少于25％)的多生物剂在体内裂解(例如，在酯键、酰胺键、糖苷键、偶氮键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头)，例如，在一个或多个胃肠道区域(例如，胃、小肠，或大肠)中。在另外的实施例中，多生物剂的至少10％(例如，至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％)，或者基本上所有的多生物剂在体内裂解(例如，在酯键、酰胺键、糖苷键、偶氮键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头)，例如，在一个或多个胃肠道区域(例如，胃、小肠或大肠)中。因此，靶向胃肠道隔室的稳定多生物剂可能在靶位点停留时间内裂解(例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％的多生物剂或几乎所有多生物剂裂解)。
本发明的多生物剂包括一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个)醇核、一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个)胺核和/或一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个等，或与将氨基氮和/或醇氧和/或酚氧过酰基化需要的数量一样多的)酰基，这些酰基通过可在体内水解的键(这些可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头和氨基甲酸酯接头)与各酰基键合。某些多生物剂包含通过可在体内水解的一个或多个酯键和/或酰胺键而键合至一个或多个酰基的一个或多个醇核和/或胺核。在一些多生物剂中，所述组分可能是不同的。例如，在一些多生物剂中，可能至少有三种不同组分(例如，三种不同的醇核类型或一种醇核类型和两种不同的酰基类型等)。本领域技术人员将认识到，在多生物剂中，当醇核的氧原子与酰基碳原子键合时，所述键被称为酯键。本领域技术人员还将认识到，在多生物剂中，当胺核的氨基氮原子与酰基碳原子键合时，所述键被称为酰胺键。另外地或可替代地，在多生物剂中，两个醇核可通过碳酸酯接头或糖苷键(如果其中一个醇核为碳水化合物或其低聚物)彼此相连，并且醇核和胺核可通过氨基甲酸酯接头彼此相连。另外地或可替代地，本发明的多生物剂可包括通过偶氮键键合的胺核。偶氮键是在第一胺核的氨基氮原子和第二胺核的氨基氮原子之间形成的氮-氮双键。
本发明的多生物剂中包括的部分可能具有多个可用于与其他部分连接的官能团。当多生物剂中存在这样的部分时，根据结构和上下文，可称为醇核、胺核或酰基。例如，氨水杨酸的结构包括-NH2、-OH和-COOH。如果-NH2用于通过酰胺键或氨基甲酸酯接头与多生物剂分子的其余部分键合，氨水杨酸可称为胺核。另外地或可替代地，如果-OH用于通过酯键、糖苷键或碳酸酯接头与多生物剂分子的其余部分键合，则氨水杨酸可称为醇核。另外地或可替代地，如果-COOH用于通过酯键或酰胺键与多生物剂分子的其余部分键合，则氨水杨酸可称为酰基。
在本发明的多生物剂中，醇核通过可在体内水解的键与酰基键、另一个醇核和胺核中的一个或多个共价连接；醇核通过可在体内水解的键与酰基、醇核和另一个胺核中的一个或多个共价连接；并且酰基通过可在体内水解的键与醇核和胺核中的一个或多个共价连接。当醇核与另一个醇核连接时，所述键是碳酸酯接头，或者如果醇核中的一个是碳水化合物或其低聚物，所述键可以是糖苷键或碳酸酯接头。当醇核与胺核连接时，所述键是酰胺键或氨基甲酸酯接头。当醇核与酰基连接时，所述键是酯键。当胺核与另一个胺核连接时，所述键是偶氮键。当胺核与酰基连接时，所述键是酰胺键。
醇核
本发明的多生物剂可以包括一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个)醇核。在一些实施例中，每个醇核独立地是胆汁酸、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、多糖、类黄酮(例如，非儿茶素类黄酮)、维生素、木脂素、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、芪类、类辣椒素、β-羟基脂肪酸、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、氨水杨酸、五环三萜、羟基肉桂酸酯或端粒酶激活剂。
在一些实施例中，所述胆汁酸为鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、石胆酸、ω-鼠胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸。在一些实施例中，所述碳水化合物或其低聚物是阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、核糖或芥子油苷或其低聚物，或透明质酸、乳果糖或海藻糖。在一些实施例中，所述类黄酮(例如，非儿茶素类黄酮)为芹菜素、柚皮素、染料木素、槲皮素、木犀草素、木犀草素、大豆苷元、雌马酚或橙皮素。在一些实施例中，所述维生素是抗坏血酸、维甲酸、维生素D2、维生素D3或维生素E。在某些实施例中，氨基酸代谢物是酪胺、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、3-(吲哚-3-基)-丙烯酸、犬尿氨酸、5-羟色胺、吲哚-3-丙酮酸、3-(吲哚-3-基)-2-羟基丙酸或2-羟乙基-3-吲哚。在一些实施例中，所述木脂素是肠二醇、肠内酯、松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在一些实施例中，所述核酸为腺苷、胞苷、鸟苷、5-甲基尿苷、尿苷或其聚合物组合。在一些实施例中，所述芪类为芪类、单羟基芪类、二羟基芪类、三羟基芪类、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在一些实施例中，所述醇核是肉碱、胆碱、生育酚、阿魏酸酯、齐墩果酸酯、氨基苯甲酸酯、牛磺酸、酪胺、熊果酸、岩藻黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、麻黄碱、虾青素、叶黄素、4-(4-羟基苯基)丁-2-酮、绿原酸、白藜芦醇、紫檀芪、橙皮素、大豆苷元、雌马酚、儿茶素、芹菜素、柚皮素、染料木素、槲皮素、木犀草素、二十八烷醇、玉米黄素、鞣花酸、鞣花酸类似物(例如，尿石素M5、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D或尿石素E)、羟基酪醇、葡萄素(例如，α-葡萄素、β-葡萄素、γ-葡萄素、δ-葡萄素或ε-葡萄素)、环黄芪醇、棉酚、6-姜醇、6-姜烯酚、β-羟基丁酸、胞二磷胆碱、氨水杨酸、棘白菌素(例如，卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净)、开环异落叶松脂醇、肠二醇、肠内酯、松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇、7-羟基肠内酯、咖啡酸、对香豆酸或生育三烯酚。在具体实施例中，所述醇核是抗真菌剂(例如，泊沙康唑)。在另外的实施例中，所述醇核是氨基醇(例如，芬戈莫德)。
在某些实施例中，所述醇核通常被认为是安全的(GRAS)。例如，具有潜在的GRAS名称的化合物包括：胆汁酸(胆酸、甘氨胆酸或牛磺胆酸)、碳水化合物及其低聚体(例如，阿拉伯糖、木糖、乳果糖、果糖、半乳糖、透明质酸、核糖、海藻糖或芥子油苷)、类黄酮(例如，芹菜素柚皮素、儿茶素、叶黄素、染料木素、槲皮素、橙皮素、雌马酚、大豆苷元或木犀草素)、维生素(例如，抗坏血酸、维甲酸、维生素B5、维生素D2、维生素D3或维生素E)、木脂素(例如，肠二醇、肠内酯、松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯)、胆碱、β-羟基羧酸(例如，肉碱)、酮体(例如，β-羟基丁酸)，前酮体(例如，丁-1,3-二醇)、氨基酸代谢物(例如，酪胺)、芪类或其多聚体(例如，白藜芦醇、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、4-甲氧基白藜芦醇或葡萄素(例如，α-葡萄素、β-葡萄素、γ-葡萄素、δ-葡萄素或ε-葡萄素))、酚类植物化学物(例如，棉酚、苯烷基，例如，姜烯酚、姜醇、羟基酪醇、4-(4-羟基苯基)丁-2-酮、阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸；鞣花酸或其类似物，例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素,D、尿石素E或尿石素M5；或维生素E，例如，生育三烯酚)、五环三萜(例如，齐墩果酸或熊果酸)、类胡萝卜素(例如，岩藻黄素、虾青素、玉米黄素或叶黄素)、类辣椒素(例如，辣椒素酯)、类姜黄素(例如，姜黄素)、羟基肉桂酸酯(例如，绿原酸)、儿茶素多酚(例如，表没食子儿茶素没食子酸酯)、长链醇(例如，多廿醇)和胞二磷胆碱。
酰基
本发明的多生物剂可以包括一个或多个酰基。在某些实施例中，每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基、氨水杨酸酰基、多胺酰基或吡啶甲酸酰基。在另外的实施例中，每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基或吡啶甲酸酰基。
在一些实施例中，所述氨基酸酰基是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸或卡鲁胺酸的酰基。在某些实施例中，所述胆酸酰基是鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、ω-鼠胆酸或奥贝胆酸的酰基。在具体实施例中，所述氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在另外的实施例中，所述脂肪酸酰基是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、石榴酸、花生四烯酸、二高-γ-亚麻酸、二十二碳五烯酸、琥珀酸、亚油酸、α-亚麻酸、壬二酸或具有以下式的基团：
Figure BDA0002304466740000501
在一些实施例中，所述酰基是硫代硫酸酯、β-羟基丁酸酯、β-羟基羧酸酰基或其低聚物、维甲酸、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、3-(吲哚-3-基)-丙烯酸、熊果酸、绿原酸、肉碱、叶酸、烟酸、鞣花酸、鞣花酸类似物、谷胱甘肽、鸟氨酸或瓜氨酸。在其他实施例中，所述酰基是维生素酰基(例如，维生素A酰基(例如，维A酸、异维A酸或阿利维A酸)、维生素B5酰基、叶酸酰基或普拉曲沙酰基)。在另外的实施例中，所述糖酸酰基是醛基、酮糖基、糖醛基或糖二基。在又另外的实施例中，β-羟基羧酸酰基是肉碱酰基或β-羟基脂肪酸酰基(例如，β-羟基丁酸酰基)。在仍另外的实施例中，前酮体酰基为：
Figure BDA0002304466740000502
在某些实施例中，所述酰基通常被认为是安全的(GRAS)。例如，具有潜在的GRAS名称的化合物包括：氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鸟氨酸或瓜氨酸)、胆汁酸(例如，胆酸、甘氨胆酸或牛磺胆酸)、脂肪酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、石榴酸、花生四烯酸、二高-γ-亚麻酸、二十二碳五烯酸、琥珀酸、亚油酸或α-亚麻酸)、硫代硫酸酯、酮体(例如，β-羟基乙酸或乙酰乙酸)、维生素(例如，维甲酸)、氨基酸代谢物(例如，吲哚-3-乙酸)、α-硫辛酸，五环三萜(例如，熊果酸)、羟基肉桂酸酯(例如，绿原酸)、β-羟基羧酸(例如，肉碱)、维生素B(例如，叶酸或烟酸)、谷胱甘肽、吡啶甲酸或酚类植物化学物(例如，鞣花酸、鞣花酸类似物或苯烷基(例如，阿魏酸或咖啡酸))。
胺核
本发明的多生物剂可以包括一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个)胺核。在具体实施例中，每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、多胺、谷胱甘肽、维生素、氨水杨酸或抗高血糖双胍。在另外的实施例中，所述氨基酸是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、氨基苯甲酸、谷胱甘肽、鸟氨酸、瓜氨酸或牛磺酸。多胺是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000511
其中
L是-(CH2)n-或环烷基(例如，环己-二基)；
每个R1A独立地是H或与酰基的键，或两个R1A结合形成亚烷基(例如，C2亚烷基)；
每个R1B都独立地是H或与酰基的键；
R1C是H或与酰基的键
R2是H、-CONH2、-C(NH)NH2或与酰基的键；
RA是H或-CO-RB，其中RB是与醇核或胺核的键；
n和p中的每个独立地是2至6的整数；
m是一个1至5的整数；并且
每个k和q独立地是0或1，
在一些实施例中，多胺是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002304466740000521
其中
每个R1独立地是H或与酰基的键；
R2是H、-CONH2、-C(NH)NH2或与酰基的键；
RA是H或-CO-RB，其中RB是与醇核或胺核的键；
n和p中的每个独立地是2至6的整数；
m是一个1至5的整数；并且
每个k和q独立地是0或1，
前提是当多胺存在于多生物剂中时，至少一个R1或R2是与酰基的键，或RB是与醇核或胺核的键。
多胺的非限制性实例包括：
Figure BDA0002304466740000522
Figure BDA0002304466740000531
能够形成酯键、糖苷键和/或碳酸酯接头的胺核包括氨水杨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、氨基苯甲酸、谷胱甘肽、鸟氨酸、瓜氨酸、羧基去甲亚精胺、羧基亚精胺、谷胱甘肽和维生素(例如，叶酸)。能够形成偶氮键的胺核包括氨水杨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、氨基苯甲酸、谷胱甘肽、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、多胺和维生素(例如，叶酸)。能够形成酰胺键和/或氨基甲酸酯接头的胺核包括氨水杨酸、丙氨酸、精氨酸、天门冬素、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、氨基苯甲酸、谷胱甘肽、鸟氨酸、瓜氨酸、多胺、和维生素(例如，叶酸)。
在某些实施例中，所述胺核通常被认为是安全的(GRAS)。例如，具有潜在的GRAS名称的化合物包括：氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鸟氨酸或瓜氨酸)、多胺(例如，腐胺、亚精胺、精胺、二氨基丙烷、胍丁胺或尸胺)、维生素(例如，叶酸)和谷胱甘肽。
可水解键
不希望受理论束缚，相信本发明的多生物剂在递送到所希望的生物隔室时可被水解酶或还原酶裂解。例如，口服施用本发明的多生物剂时，多生物剂被递送到胃肠道内的所希望的位置。在此位置，所述多生物剂可被水解酶或还原酶裂解以释放生物活性化合物。
水解酶包括酯酶、酰胺酶、肽酶和糖苷酶。酯酶包括但不限于乙酰酯酶、胆碱酯酶、果胶酯酶、硫酯酶、磷酸酶、二磷酸酶、磷酸双酯水解酶、三磷酸单酯水解酶、硫酸酯酶、二磷酸单酯水解酶、磷酸三酯水解酶、脱氧核糖核酸外切酶、核糖核酸外切酶、核酸外切酶、核酸内切酶、脱氧核糖核酸内切酶、核糖核酸内切酶、葡萄糖苷酶、糖苷酶和糖基化酶。还原酶包括但不限于偶氮苯还原酶、苯基氧偶氮基苯还原酶、硝酸还原酶、一氧化氮还原酶、亚硝酸酯还原酶、低硝酸还原酶和羟胺还原酶。
酯酶和偶氮还原酶可在微生物群定植的身体部位中发现，如远端胃肠道。在某些情况下，它们也可在受伤的宿主组织或出现炎症的宿主组织中发现。
制备多生物剂的方法
本发明还提供了用于制备多生物剂的方法。本文所述的制备方法是非限制性的。本领域技术人员能够调整本领域已知的反应和技术和/或下述合成策略，以制备所希望的多生物剂。
最佳反应条件和反应时间可能根据所用反应物而变化。除非另有规定，溶剂、温度、压力和其他反应条件可以容易地由本领域的普通技术人员选择。合成实例部分提供了具体的程序。通常，如果需要，可通过薄层层析(TLC)监测反应进程，并且中间体和产物可通过硅胶层析和/或重结晶纯化。在本发明化合物的制备中使用的适当经取代的起始物料和中间体为市售或易通过本领域已知方法制备。用于制备多生物剂策略的非限制性实例如下所说明。
含酯多生物剂的制备
含酯多生物剂可使用市售起始物料、已知中间体或通过使用本领域已知的合成方法制备(例如，Wuts,P.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis[格林有机合成中的保护基],第5版,Wiley[威利出版社](2014)中所述的方法)。
以下示例方案说明了制备本发明的多生物剂酯的方法。这些方法不仅限于生产所示的化合物，但还可用于制备各种分子，例如本文所述的酯。本发明的化合物也可通过在方案中未明确说明的但在本领域的技术范围内的方法合成。可以使用容易获得的材料或已知的中间体来制备化合物。
在以下方案中，Ar是可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；X是氯、溴或碘；并且PG代表保护基团。
酯制备策略号1(酰基化)
方案1
Figure BDA0002304466740000551
在方案1中，将多酚化合物(化合物1，其中n代表1到15的整数)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用酰化剂，化合物2处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。适合的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐，无论是否对称。也可通过羧酸与激活剂(例如，EDC或EEDQ等)预先反应在原位生成适合的酰化剂。相对于化合物1，所述酰化剂可以以0.5至15当量的量使用。
所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
酯制备策略号2(酰基化)
在某些情况下，所述多酚化合物1可能含有在酯形成过程中保持未反应状态所需的官能团Y。在这种情况下，保护多酚化合物中的官能团Y不被酰基化是适当的。所述官能团可以是氨基基团或羟基基团或其他官能团，具有附接到杂原子上的不稳定氢。此类多酚酯可根据方案2制备。
方案2
Figure BDA0002304466740000561
在方案2步骤1中，将化合物1(含有官能团Y和需要保护的不稳定氢的多酚化合物)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂的存在下，用保护试剂(例如，BOC酸酐、苄氧基羰基氯、FMOC氯、苄基溴等)处理以提供方案2的化合物2。化合物2可通过本领域已知方法纯化。
在方案2步骤2中，将化合物2，在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用酰化剂，化合物3处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。适合的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐，无论是否对称。也可通过羧酸与激活剂(例如，EDC或EEDQ等)预先反应在原位生成适合的酰化剂。相对于化合物3，所述酰化剂可以以0.5至15当量的量使用。化合物4可通过本领域已知方法纯化。
在方案2步骤3中，化合物4经受裂解保护基团PG的条件。
在BOC保护基团的情况下，在酸性条件下除去化合物4的保护基团以给出本发明的化合物5。适合的酸包括三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸等。
在FMOC保护基团的情况下，在碱性条件下除去化合物4的保护基团，以给出本发明的化合物5。适合的碱包括哌啶、三乙胺等。适合的溶剂包括DMF、NMP二氯甲烷等。FMOC基团也在非碱性条件下除去，例如，通过用四丁基氟化铵三水合物在适当溶剂(例如，DMF)中处理。FMOC基团也通过催化氢化除去。适用于氢化的催化剂包括10％钯炭和乙酸钯(II)等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇等。
在苄氧基羰基或苄基保护的情况下，通过氢化除去化合物4的保护基团，以给出化合物5。适用于氢化的催化剂包括10％钯炭和乙酸钯等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。所述产物，化合物5可通过本领域已知方法纯化。
酯制备策略号3(酰基化)
方案3
Figure BDA0002304466740000571
在方案3步骤1中，将化合物1(含有官能团Y和需要保护的不稳定氢的酰基化合物)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂的存在下，用保护试剂(例如，BOC酸酐、苄氧基羰基氯、FMOC氯、苄基溴等)处理以提供方案3的化合物2。化合物2可通过本领域已知方法纯化。
在方案3步骤2中，将化合物2用激活试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、EDC或EEDQ等)处理以生成激活的酰基化合物3。
在方案3步骤3中，将所述多酚化合物4，在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用激活的酰基化合物3处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等，以生成化合物5。相对于化合物3，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。相对于化合物4，激活的酰基化合物3可以以0.5至15当量的量使用。
在方案3步骤4中，化合物5经受被设计裂解保护基团PG的条件，如以上方案2所说明的。所述产物，化合物6可通过本领域已知方法纯化。
酯制备策略号4(酰基化)
Figure BDA0002304466740000581
在方案4步骤1中，将多元醇化合物(化合物1，其中R代表非芳香族环或非环部分并且n代表1到15的整数)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用酰化剂，化合物2处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。适合的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐，无论是否对称。也可通过羧酸与激活剂(例如，EDC或EEDQ等)预先反应在原位生成适合的酰化剂。相对于化合物1，所述酰化剂可以以0.5至15当量的量使用。所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
酯制备策略号5(Baeyer-Villiger氧化)
方案5
Figure BDA0002304466740000582
在方案5步骤1中，将酮化合物(化合物1，其中R和R1代表非芳香族环状或非环状部分)用过氧化物或过氧酸试剂(例如，间氯过氧苯甲酸、过氧酸、过氧乙酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等)，在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下处理。适合的溶剂包括二氯甲烷、乙醚、其组合等。适合的催化剂包括BF3、羧酸等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。所述产物，化合物2可通过本领域已知方法纯化。
方案5中化合物1的R和R1基团可任选地包括可发生反应的另外的酮官能团。此外，化合物1的R和R1基团可形成环。
酯制备策略号6(光延反应)
方案6
Figure BDA0002304466740000591
在方案6步骤1中，醇化合物(化合物1，其中R代表非芳香族环状或非环状部分)和羧酸(化合物2，其中R1表示烷酰基基团，所述烷酰基基团可任选地用一个或多个受保护的羟基基团或氧代取代)的混合物，在适当的溶剂中，用三苯基膦和重氮化合物(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等)处理。适合的溶剂包括二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、乙醚、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
其中化合物3可任选地被一个或多个受保护的醇基基团取代，通过以上方案2所说明的方法完成脱保护作用。
酯制备策略号7(亲核烷基化)
方案7
Figure BDA0002304466740000592
在方案7步骤1中，将氯甲酸化合物(化合物1，其中R代表芳香族部分或非芳香族环状或非环状部分)，在适当的溶剂中，用有机金属化合物(化合物2，其中R1代表烷基基团，所述烷基基团可任选地被一个或多个受保护羟基基团取代，并且X代表金属，例如，Cu、Zn、Mg，其可任选地由一个或多个反离子配位，如氯化物)处理。适合的溶剂包括二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、乙醚、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。
所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
化合物1可由相应的醇或多元醇化合物通过本领域技术人员熟悉的标准方法制备。
其中化合物2可任选地被一个或多个受保护的醇基基团取代，通过以上方案2所说明的方法完成脱保护作用。
通过本领域已知方法对初始产物进一步修饰，并如以下实例所说明，可用于制备本发明的另外的化合物。
酯制备策略号8(酰基化)
方案8
Figure BDA0002304466740000601
在方案8步骤1中，化合物1(含有待酰化羟基基团的酰基化合物)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂的存在下，用保护试剂(例如，苄基溴等)处理，以提供方案8的化合物2。化合物2可通过本领域已知方法纯化。
在方案8步骤2中，将化合物2，在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用酰化剂处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。适合的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐，无论是否对称。也可通过羧酸与激活剂(例如，EDC或EEDQ等)反应在原位生成适合的酰化剂。相对于化合物1，所述酰化剂可以以0.5至15当量的量使用。
在方案8步骤3中，化合物3经受裂解保护基团PG的条件。在苄基保护基团的情况下，通过氢化除去化合物3的保护基团，以给出化合物4。适用于氢化的催化剂包括10％钯炭和乙酸钯等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。所述产物，化合物4可通过本领域已知方法纯化。
在方案8步骤4中，将化合物4用激活试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、EDC或EEDQ等)处理以生成激活的酰基化合物5。
在方案8步骤5中，将所述多羟基化合物(化合物6，其中R代表芳香族或脂肪族环状或非环状核)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用激活的酰基化合物5处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等，以生成化合物5。相对于化合物3，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。相对于化合物6，激活的酰基化合物5可以以0.5至15当量的量使用。
所述产物，化合物7可通过本领域已知方法纯化。
含偶氮多生物剂的制备
含偶氮多生物剂可使用市售的起始原料、已知的中间体或通过使用本领域已知的合成方法制备。以下示例方案说明了制备本发明的多生物剂偶氮化合物的方法。这些方法不仅限于生产所示的化合物，但还可用于制备各种分子，例如本文所述的含偶氮化合物。本发明的化合物也可通过在方案中未明确说明的但在本领域的技术范围内的方法合成。可以使用容易获得的材料或已知的中间体来制备化合物。
偶氮制备策略号1
Figure BDA0002304466740000611
在偶氮制备策略号1中，在0℃至5℃下，将含有伯胺基团的化合物(化合物1，其中R代表可任选地经取代的无环脂肪族或环状芳香族或环状脂肪族部分)溶于酸的水溶液，例如盐酸，用亚硝化剂(例如，亚硝酸钠)处理，以生成中间重氮化合物。然后将化合物2(其中n代表1至15的整数)添加到中间体重氮化合物中，同时将pH值维持在pH 6和pH 7之间，并将温度维持在0℃和10℃之间的范围内持续长达24小时。所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
偶氮制备策略号2
Figure BDA0002304466740000621
在偶氮制备策略号2中，在高达溶剂沸点的温度下，将含有伯胺基团的化合物(化合物1，其中R代表可任选地经取代的无环脂族或环状芳族或环状脂族部分)，在适合的溶剂(例如，乙醇、DMF、1,4-二噁烷等)中，用亚硝基化合物2处理持续1至24小时。所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
偶氮制备策略号3
Figure BDA0002304466740000622
在偶氮制备策略号3步骤1，在0℃至10℃之间的温度下，将化合物1(其中n＝1至3，并且Y为可任选的取代基，例如，羧酸酯(carboxylate或carboxylic acid ester))，在酸性水性溶剂(例如，盐酸水溶液)中，通过与重氮化试剂(例如，亚硝酸钠或亚硝酸钾)反应，转化为重氮化合物2。重氮化合物优选地直接与还原剂(例如，Sn(II)Cl2)在盐酸水溶液中反应，以给出肼化合物3，如步骤2所示。所述肼产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
在步骤3中，在高达溶剂沸点的温度下，将肼化合物3用含有羰基的化合物(化合物4，其中Z可任选地为H原子、羧酸酯基团或羧酸酯)在惰性溶剂(如乙醇、DMF、1,4-二噁烷或THF等)中处理，给出偶氮化合物5，将所述偶氮化合物5通过本领域已知方法纯化。
酰胺制备策略号1
Figure BDA0002304466740000631
在酰胺制备策略号1中，多胺(化合物1，其中n代表2到15的整数)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用酰化剂，化合物2处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。适合的酰化剂，化合物2，包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐，无论是否对称。也可通过羧酸与激活剂(例如，EDC或EEDQ等)预先反应在原位生成适合的酰化剂。相对于化合物1，所述酰化剂可以以0.5至15当量的量使用。
所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
酰胺制备策略号2
Figure BDA0002304466740000632
在酰胺制备策略号2中，多胺(化合物1，其中n独立地代表2到15的整数)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用酰化剂，化合物2处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。适合的酰化剂，化合物2，包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐，无论是否对称。也可通过羧酸与激活剂(例如，EDC或EEDQ等)预先反应在原位生成适合的酰化剂。相对于化合物1，所述酰化剂可以以0.5至15当量的量使用。
所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
酰胺制备策略号3
Figure BDA0002304466740000641
在酰胺制备策略号3中，多胺(化合物1，其中n独立地代表2到15的整数)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用酰化剂，化合物2处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。适合的酰化剂，化合物2，包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐，无论是否对称。也可通过羧酸与激活剂(例如，EDC或EEDQ等)预先反应在原位生成适合的酰化剂。相对于化合物1，所述酰化剂可以以0.5至15当量的量使用。
所述产物，化合物3可通过本领域已知方法纯化。
酰胺制备策略号4
Figure BDA0002304466740000642
在酰胺制备策略号4，步骤1中，将化合物1(含有官能团Y和需要保护的不稳定氢的酰基化合物)在适当的溶剂中，可任选地在催化剂的存在下，用保护试剂(例如，BOC酸酐、苄氧基羰基氯、FMOC氯、苄基溴等)处理以提供化合物2。化合物2可通过本领域已知方法纯化。
在步骤2中，将化合物2用激活试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、EDC或EEDQ等)处理以生成激活的酰基化合物3。
在步骤3中，将所述多胺化合物4，在合适的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用激活的酰基化合物3处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等，以生成化合物5。相对于化合物3，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。相对于化合物4，激活的酰基化合物3可以以0.5至15当量的量使用。
在步骤4中，化合物5经受被设计裂解保护基团PG的条件。
在BOC保护基团的情况下，在酸性条件下除去化合物5的保护基团以给出本发明的化合物6。适合的酸包括三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸等。
在FMOC保护基团的情况下，在碱性条件下除去化合物5的保护基团，以给出本发明的化合物6。适合的碱包括哌啶、三乙胺等。适合的溶剂包括DMF、NMP二氯甲烷等。FMOC基团也在非碱性条件下除去，例如，通过用四丁基氟化铵三水合物在适当溶剂(例如，DMF)中处理。FMOC基团也通过催化氢化除去。适用于氢化的催化剂包括10％钯炭和乙酸钯等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇等。
在苄氧基羰基或苄基保护的情况下，通过氢化除去化合物5的保护基团，以给出本发明的化合物6。适用于氢化的催化剂包括10％钯炭和乙酸钯等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。
所述产物，化合物6可通过本领域已知方法纯化。
酰胺制备策略号5
Figure BDA0002304466740000661
在酰胺制备策略号5步骤1中，将所述多胺，化合物1，在合适的溶剂中，可任选地在催化剂存在下，用激活的酰基化合物2(以上酰胺制备策略号4中所述)处理。适合的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等，以生成化合物5。相对于化合物2，催化剂可以以0.01至1.1当量的量使用。适合的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度范围为-10℃至所用溶剂的沸点；反应完成时间范围为1至96h。相对于化合物1，激活的酰基化合物3可以以0.5至15当量的量使用。
在步骤2中，化合物3经受被设计裂解保护基团PG的条件，如以上酰胺制备方案号4所说明的。所述产物，化合物4可通过本领域已知方法纯化。
健康益处
心血管健康
因此，本文披露的多生物剂可用于治疗受试者的心血管障碍。通常，治疗受试者心血管障碍的方法可包括施用受试者多生物剂或含有多生物剂的药物或营养品组合物。
本文披露的多生物剂可用于为受试者提供心血管健康益处，例如，以治疗高血压、高胆固醇血症或高脂血症。在一些实施例中，本文所述的多生物剂改善组织或受试者的胆固醇水平(例如，降低LDL水平和/或使HDL水平重新平衡)(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％或更多)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织或受试者的甘油三酯和/或脂质(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织或受试者的脂蛋白(a)水平(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织或受试者的apo-c3水平(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在又另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低受试者的血压(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。
动物蛋白产物的组分(例如，胆碱和肉碱)可被肠道微生物群中的酶代谢为三甲胺(TMA)。TMA可经肠道吸收，并且通过人肝酶代谢为三甲胺-N-氧化物(TMAO)。TMAO被认为是促成动脉粥样硬化性心血管疾病、充血性心力衰竭和肾衰竭(Yamashita等人,CircJ.[循环杂志]79:1882-90,2015)。此外，白藜芦醇(三羟基芪)显示出了通过各种假定的生物学机制介导的心血管保护作用，所述生物学机制包括内皮功能的改善(Zhang等人,Nutr Cancer.[营养与癌症]62(1):1-20,2010)、减轻线粒体氧化应激(Ungvari等人,Am J PhysiolHeart Circ Physiol.[美国生理学杂志-心脏和循环生理学]297(5):H1876-81,2009)和重塑肠道微生物群减少TMAO合成(Chen,Biochem Biophys Res Commun.[生物化学与生物物理学研究通讯]481(1-2):63-70,2016)。
在示例性实施例中，含有3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)和白藜芦醇组合的多生物剂可减少或抑制来自饮食胆碱和肉碱的TMA的微生物组催化产生。在某些实施例中，具有本文所述的心血管健康益处的本发明多生物剂可包括醇核，所述醇核为氨基醇、抗真菌剂、胆汁酸、β-羟基羧酸、碳水化合物或其低聚物、类胡萝卜素、芪类、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、长链醇、糖醇、无水糖醇、糖酸或维生素。在一些实施例中，具有本文所述的心血管健康益处的本发明多生物剂可包括胺核，所述胺核为氨基酸、氨基酸代谢物、抗真菌剂、抗高血糖双胍、多胺或维生素。在具体实施例中，具有本文所述的心血管健康益处的本发明多生物剂可包括酰基，所述酰基为氨基酸酰基、氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、β-羟基羧酸酰基、酚类植物化学酰基(例如，苯烷基酰基或鞣花酸的酰基或其类似物)、糖酸酰基或维生素酰基。
在另外的实施例中，氨基醇是胆碱。在又另外的实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在仍另外的实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在具体实施例中，β-羟基羧酸是肉碱。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在一些实施例中，类胡萝卜素是虾青素、叶黄素或玉米黄素。在另外的实施例中，芪类是三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在又另外的实施例中，类黄酮是儿茶素、染料木素、槲皮素、橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在仍另外的实施例中，长链醇是多廿醇。在一些实施例中，木脂素是松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在某些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(优选地，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在具体实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(优选地，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在另外的实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在又另外的实施例中，无水糖醇是脱水山梨醇或异山梨醇。在仍另外的实施例中，糖酸是葡萄糖酸(例如，D-葡萄糖酸)。
在某些实施例中，氨基酸是精氨酸。在具体实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。在一些实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，阿尼芬净)。在另外的实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在又另外的实施例中，多胺是亚精胺。在仍另外的实施例中，维生素是叶酸。
在一些实施例中，氨基酸酰基是精氨酸。在某些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在具体实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是亚油酸酰基。在又另外的实施例中，β-羟基羧酸酰基是肉碱酰基。在仍另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(优选地，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在一些实施例中，酚类植物化学酸是鞣花酸酰基或其类似物(优选地，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在某些实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。在另外的实施例中，维生素酰基是维生素B5酰基、叶酸酰基或烟酸酰基。
在一些实施例中，提供心血管健康益处的多生物剂在小肠中被水解(例如，如使用模拟的肠液测定所测量的)以释放靶向疾病或病症的活性剂，并且在胃内基本稳定(例如，如使用模拟胃液测定所测量的)。在某些实施例中，提供心血管健康益处的多生物剂在胃内基本稳定(例如，如使用模拟的胃液测定所测量的)，并且将多生物剂的单个组分提供给结肠(例如，在结肠中水解后)。可使用本文所述粪便稳定性测定测量结肠中的水解。
代谢健康
本发明的组合物和方法可用于治疗代谢性疾病(例如，糖尿病或肥胖)或NAFLD/NASH。通常，治疗受试者代谢障碍的方法可包括施用受试者多生物剂或含有多生物剂的药物或营养品组合物。
西方饮食高脂肪和精制碳水化合物与导致肥胖和代谢综合征、2型糖尿病(DM2)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的风险的体重增加相关。这些饮食的摄入可能导致脂肪在脂肪组织和肝脏中的积累。这可能会导致肠道微生物组变化、血液中炎症标志升高、炎症细胞浸润到肝脏及糖耐量受损伴胰岛素抵抗。在易感个体中，这些饮食所致变化可以导致伴有或不伴有NAFLD相关的慢性肝炎的完全性糖尿病，所述NAFLD相关的慢性肝炎可能发展为非酒精性脂肪肝炎(NASH)。NASH可发展为可能致命的肝硬化。DM2(伴或不伴明显的肝脏疾病)可引起心血管和眼科疾病，所述心血管和眼科疾病可致失明、外周血管功能不全、心脏疾病和过早死亡。这些饮食变化也与被称为生态失调的肠道微生物组的变化相关。纠正肠道生态失调可致体重减轻和改善的葡萄糖耐量，从长远来看，这有望消除不健康饮食的多种有害影响。人肠道微生物组的代谢产物，例如，短链脂肪酸(SFCA)已被证实对人宿主具有免疫调节和代谢作用。某些情况下，这些分子已显示出通过与短链脂肪酸受体结合发挥作用(Tolhurst,Diabetes.[糖尿病]61(2):364-71,2002；Chambers,Proc Nutr Soc.[营养学会论文集]74(3):328-36,2015)。其他情况下，该益处被认为是通过机制例如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)或抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACi)发挥作用。多酚表没食子儿茶素-3没食子酸酯(EGCG)是天然的饮食组分，具有抗炎和免疫调节的效果，其通过若干种机制介导，如抑制细胞因子产生和炎症细胞募集(Han,Exp Mol Med.[实验和分子医学]35(2):136-9,2003；Qin,J Immunol.[免疫学杂志]186(6):3693-700,2011)以及诱导调节性T细胞(Wong,Immunol Lett.[免疫学通讯]139(1-2):7-13,2011)。
在一些实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织或受试者的脂肪百分比或细胞性肥胖(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％或更多)。在一些实施例中，本文所述的多生物剂增加受试者的葡萄糖耐量(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂降低受试者的体重或体重增长率(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂减少受试者的腹部脂肪或背部脂肪(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织或受试者的白色脂肪与棕色脂肪比率(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另一些实施例中，本文所述的多生物剂增加组织或受试者的肌肉量(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在仍另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低受试者的血糖(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在其他实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织或受试者的血红蛋白A1c(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在又其他实施例中，本文所述的多生物剂增加组织或受试者的胰岛素敏感性或胰岛素水平(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在仍其他实施例中，本文所述的多生物剂可减少细胞、组织或受试者的末梢性疼痛、麻木或其他神经性症状(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂增加细胞、组织或受试者的GLP-1或PYY(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂降低组织或受试者的肝脏肥胖或肝脏脂肪百分比(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低受试者的肝纤维化或肝硬化(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。
本文所述的标志可使用本领域已知方法进行测量。例如，葡萄糖耐量可使用口服葡萄糖耐量测试(OGTT)来评估，如MedlinePlus(medlineplus.gov)上所述。在该试验中，受试者饮用含有预定量葡萄糖的液体(通常含75g葡萄糖)，然后在葡萄糖给药后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟和180分钟测量血糖水平。胰岛素敏感性可使用胰岛素钳夹测量，例如，如Farrnnini和Mari,J.Hypertens.[高血压杂志],16:895-906,1998中所述。可使用肝脏新生脂肪生成测试测量脂肪生成，例如，如Proc.Nat.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊],108:13705-13709,2011中所述。本测试评估了氘标记水施用期间氘掺入血浆极低密度脂蛋白甘油三酯(VLDL)的情况。
在示例性实施例中，包含与SFCA基团中的一个或多个分子(例如，乙酸酯或丁酸酯)共价结合的EGCG的多生物剂在远端小肠或结肠中的生物降解并且释放可调节代谢标志的成分，例如，降血糖(例如，空腹血糖水平或餐后血糖水平)、调节胰岛素应答和/或降低血红蛋白A1c。
在示例性实施例中，包含与姜黄素共价结合的一个或多个SCFA基团(例如，丁酸酯)的多生物剂在远端小肠或大肠中生物降解，可以代表NAFLD/NASH的新颖治疗(例如，消除肝脏中脂质的积累和/或减轻炎症)。
在示例性实施例中，多生物剂包含SCFA(例如，丁酸酯)和姜黄素。
蛋白质也可在体内分解代谢以产生氨。以氨过量为特征的代谢紊乱称为高血氨症。高血氨症是一种危险状况，可致脑损伤甚至死亡。本发明的某些多生物剂可用于治疗高血氨症或降低受试者的血氨水平(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。通常，在有需要的受试者中治疗高血氨症或降低血氨的方法包括施用受试者多生物剂。在这些方法中可使用的多生物剂包括作为卡鲁胺酸酰基的酰基。
在某些实施例中，具有本文所述代谢健康益处的本发明的多生物剂包括醇核，所述醇核为抗真菌剂、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、胆汁酸、维生素、五环三萜、类胡萝卜素、儿茶素多酚、氨基醇、类姜黄素、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、类辣椒素、羟基肉桂酸酯或β-羟基羧酸。在具体实施例中，具有本文所述的代谢健康益处的本发明多生物剂包括作为氨基酸代谢物的胺核、抗高血糖双胍或抗真菌剂。在一些实施例中，具有本文所述的代谢健康益处的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为氨基酸、氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、α-硫辛酸酰基、β-羟基羧酸酰基、五环三萜酰基、羟基肉桂酸酯酰基、酚类植物化学酰基(例如，苯烷基酰基或鞣花酸酰基或其类似物)、吡啶甲酸酰基、糖酸酰基或维生素酰基。
在一些实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在具体实施例中，无水糖醇是脱水山梨醇或异山梨醇。在另外的实施例中，糖醇是赤藓糖醇或肌醇。在又另外的实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在仍另外的实施例中，维生素是维生素B5或维生素D3。在其他实施例中，五环三萜是熊果酸。在又其他实施例中，类胡萝卜素是岩藻黄素或虾青素。在仍其他实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在一些实施例中，氨基醇是麻黄碱。在某些实施例中，类姜黄素是姜黄素。在某些其他实施例中，糖酸是葡萄糖酸。在具体实施例中，类黄酮是三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在另外的实施例中，木脂素是开环异落叶松脂醇、松脂醇、落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在又另外的实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，4-(4-羟基苯基)丁-2-酮、阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在仍另外的实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在其他实施例中，芪类是三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在又其他实施例中，类辣椒素是辣椒素酯。在仍其他实施例中，羟基肉桂酸酯是绿原酸。在一些实施例中，β-羟基羧酸是肉碱。
在具体实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。在某些实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在其他实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，卡泊芬净)。
在一些实施例中，氨基酸酰基是卡鲁胺酸酰基。在某些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在一些实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在具体实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、二十碳五烯酸酰基、二十二碳六烯酸酰基、石榴酸酰基或α-亚麻酸酰基。在另外的实施例中，β-羟基羧酸酰基是肉碱酰基。在又另外的实施例中，五环三萜酰基是熊果酸酰基。在仍另外的实施例中，羟基肉桂酸酯酰基是绿原酸酰基。在仍另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在一些实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在某些实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。在具体实施例中，维生素酰基是维生素B5酰基。
在某些实施例中，具有抗肥胖健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为胆汁酸、类黄酮、五环三萜、碳水化合物或其低聚物、儿茶素多酚、氨基醇、类姜黄素、类胡萝卜素、木脂素、芪类、酚类植物化学物、糖醇、羟基肉桂酸酯、β-羟基羧酸、酮体或前酮体。在具体实施例中，具有本文所述的抗肥胖健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、抗真菌剂或氨基酸代谢物。在一些实施例中，具有本文所述的抗肥胖健康益处的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、五环三萜酰基、儿茶素多酚酰基、酚类植物化学酰基、氨基醇酰基、氨基酸代谢物酰基、羟基肉桂酸酯酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基或酮体前酰基。
在具体实施例中，胆汁酸是鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在某些实施例中，类黄酮是芹菜素、柚皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在一些实施例中，五环三萜是熊果酸。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在另外的实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在又另外的实施例中，氨基醇是麻黄碱。在仍另外的实施例中，类姜黄素是姜黄素。在其他实施例中，类胡萝卜素是虾青素。在又其他实施例中，木脂素是松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在仍其他实施例中，芪类是白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在一些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在某些实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在具体实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在另外的实施例中，羟基肉桂酸酯是绿原酸。在又另外的实施例中，β-羟基羧酸是β-羟基丁酸。在另外的实施例中，前酮体为丁-1,3-二醇或4-羟基丁-2-酮。在仍另外的实施例中，酮体是β-羟基丁酸。在其他实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在又其他实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在一些实施例中，胆汁酸酰基是鹅去氧胆酸酰基、胆酸酰基、去氧胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、石胆酸酰基、牛磺胆酸酰基、牛磺鹅去氧胆酸酰基、猪去氧胆酸酰基、ω-鼠胆酸酰基或奥贝胆酸酰基。在某些实施例中，五环三萜酰基是熊果酸酰基。在具体实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在又另外的实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基、石榴酸酰基、二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基、琥珀酰二基或α-亚麻酸酰基。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是中链脂肪酸酰基(例如，辛酰基或癸酰基)。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在其他实施例中，羟基肉桂酸酯酰基是绿原酸酰基。在又其他实施例中，β-羟羧酸酰基是β-羟基丁酸酰基。在仍其他实施例中，酮体酰基是β-羟基丁酸酰基。在另外的实施例中，前酮体酰基是具有以下结构的基团：
Figure BDA0002304466740000751
在一些实施例中，提供代谢健康益处(例如，用于治疗2型糖尿病或NAFLD/NASH)的多生物剂在小肠中被水解(例如，如使用模拟的肠液测定所测量的)以释放靶向疾病或病症的活性剂，并且在胃内基本稳定(例如，如使用模拟胃液测定所测量的)。在某些实施例中，提供代谢健康益处的多生物剂在胃内基本稳定(例如，如使用模拟的胃液测定所测量的)，并且将多生物剂的单个组分提供给结肠(例如，在结肠中水解后)。可使用本文所述粪便稳定性测定测量结肠中的水解。
肠道健康
本发明的组合物和方法可用于改善肠道健康，例如，治疗肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)、慢性腹泻或便秘。
在一些实施例中，本文所述的多生物剂减少组织或受试者的胃肠道炎症(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂减少组织或受试者的腹痛(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织或受试者的胃肠渗透性(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另外的实施例中，本文所述的多生物剂增加受试者的肠动力或排便频率(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在又另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低受试者的肠动力或排便频率(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在仍另外的实施例中，本文所述的多生物剂减少组织或受试者的胃肠出血(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在其他实施例中，本文所述的多生物剂增加细胞、组织或受试者的TReg分化(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在又其他实施例中，本文所述的多生物剂改善细胞、组织或受试者的肠道组织(例如，内皮组织)形态(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％更多)。在仍其他实施例中，本文所述的多生物剂减少或增加胃肠细胞、组织或受试者的粘液分泌或改善粘膜健康(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。
氨水杨酸(5-氨基-水杨酸)是溃疡性结肠炎的证实的治疗。当与含丁酸的灌肠剂联合口服给药时，临床症状的改善优于单独的氨水杨酸，但仅在经直肠施用的丁酸酯可达到的区域(Vernia 2013)。在示例性实施例中，本文所述的多生物剂包含与一个或多个丁酸共价连接的氨水杨酸，提供了在结肠中生物降解的产物。
在某些实施例中，具有本文所述的肠道健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为胆汁酸、儿茶素多酚、碳水化合物或其低聚物、类姜黄素、类黄酮、酚类植物化学物、芪类、糖醇、维生素或氨水杨酸。在具体实施例中，具有本文所述的肠道健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、氨基酸代谢物或氨水杨酸。在另外的实施例中，具有本文所述的肠道健康益处的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、氨基酸代谢物酰基、酚类植物化学酰基或氨水杨酸酰基。
在一些实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在具体实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在另外的实施例中，碳水化合物或其低聚物是海藻糖或核糖。在又另外的实施例中，类姜黄素是姜黄素。在仍另外的实施例中，类黄酮是橙皮素、大豆苷元或木犀草素。在其他实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在又其他实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在仍其他实施例中，芪类是三羟基芪、丹叶大黄素、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在某些实施例中，糖醇是肌醇。在又另外的实施例中，维生素是维生素B5。
在具体实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在一些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在某些实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或异戊酰基。在又另外的实施例中，维生素酰基是维甲酸酰基或维生素B5酰基。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在其他实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在又其他实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。
在一些实施例中，提供肠道健康益处(例如，用于治疗炎症性肠病(例如，克罗恩病))的多生物剂在小肠中被水解(例如，如使用模拟的肠液测定所测量的)以释放靶向疾病或病症的活性剂，并且在胃内基本稳定(例如，如使用模拟胃液测定所测量的)。在某些实施例中，提供肠道健康益处(例如，用于治疗肠易激综合征、炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)、慢性腹泻或便秘(例如，继发于神经退行性障碍(例如，帕金森病)的便秘))的多生物剂在胃内基本稳定(例如，如使用模拟的胃液测定所测量的)，并向结肠提供多生物剂的单个组分(例如，在结肠中水解后)。可使用本文所述粪便稳定性测定测量结肠中的水解。
感染性疾病
本文披露的多生物剂可用于治疗受试者的感染性疾病。通常，治疗受试者的感染性疾病的方法可包括施用受试者多生物剂或含有多生物剂的药物或营养品组合物。
已显示出微生物组的代谢产物通过创建不利的局部微环境限制入侵病原体的生长和定植(McKenney,Pathog Dis.[致病菌和疾病]74(5),doi:10.1093/femspd/ftw051,2016；Weingarden,PLoS One[公共科学图书馆],11(1):e0147210,2016)。影响病原体(例如，念珠菌病)的代谢物的实例包括石榴皮萃取物中衍生的多酚(Madugula,J Clin DiagnRes.[临床与诊断研究杂志]11(1):ZC114-ZC117,2017)和饮食色氨酸代谢物(Zelante,Immunity.[免疫]39(2):372-85,2013)。在某些情况下，这些分子已显示出通过芳香烃受体(AhR)传递信号而发挥作用。短链脂肪酸(例如，乙酸酯)已显示出可促进宿主上皮细胞的防御功能，并且从而提供防止致死性感染。短链、中链和长链脂肪酸对口腔细菌表现出不同的抑制模式，具有一些与脂肪酸链长度相关的特异性。此外，由粪便微生物组移植后肠道微生物组产生并存在于粪便中的次级胆汁酸足以控制艰难念珠菌感染的萌发和生长。本文披露的多生物剂可用于为患有感染性疾病的受试者提供健康益处，例如，治疗口腔、上皮粘膜、外阴阴道或胃肠道念珠菌。
在一些实施例中，本文所述的多生物剂可减少细胞、组织、液体或受试者的基于非培养的念珠菌病标志(白色念珠菌芽管抗体(CAGTA)、血小板念珠菌甘露聚糖抗原(MN)、抗甘露聚糖抗体(AMN)和(1→3)-β-D-葡聚糖(BDG))(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织、液体或受试者的念珠菌CFU(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂减少发生显著药物相关不良事件的患者数量，并增加有利总体应答的患者数量。(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。
在一些实施例中，本文所述的多生物剂可增加被治疗动物或人类受试者粪便中一种或多种次级胆汁酸的水平(例如，至少增至0.001％、0.002％、0.003％、0.004％或至少0.005％(例如，0.001％至0.01％或0.001％至0.005％)或至少增至0.5mM、1.0mM、1.5mM，或2.0mM(例如，0.5mM至4.0mM或0.5mM至2.0mM)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂降低艰难念珠菌感染的治疗动物粪便中艰难念珠菌的菌落形成单位(CFU)(例如，至少102、103、104、105或106个CFU/g粪便)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂增加感染艰难念珠菌的人类受试者的临床治愈率或降低其临床复发率。
在某些实施例，具有本文所述的抗感染性疾病健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为抗真菌剂、氨基酸代谢物、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、碳水化合物或其低聚物或糖醇。在具体实施例中，具有本文所述的抗感染性疾病健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗真菌剂、抗高血糖双胍或氨基酸代谢物。在一些实施例中，具有本文所述的抗感染性疾病健康益处的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为氨基酸代谢物酰基、脂肪酸酰基或酚类植物化学酰基。
在具体实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在一些实施例中，类黄酮是大豆苷元或木犀草素。在另外的实施例中，木脂素是松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在又另外的实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在仍另外的实施例中，芪类是白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在其他实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在又其他实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在仍其他实施例中，抗高血糖双胍是二甲双胍。在某些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在一些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十二酰基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、花生基、二十二烷酰基、二十四烷酰基或二十六烷酰基。在又另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。
在一些实施例中，提供肠道健康益处的多生物剂在小肠中被水解(例如，如使用模拟的肠液测定所测量的)以释放靶向疾病或病症的活性剂，并且在胃内基本稳定(例如，如使用模拟胃液测定所测量的)。在一些实施例中，提供抗感染性疾病健康益处(例如，用于治疗艰难念珠菌感染)的多生物剂在胃内基本稳定(例如，如使用模拟的胃液测定所测量的)，并将多生物剂的单个组分提供给结肠(例如，在结肠中水解后)。可使用本文所述粪便稳定性测定测量结肠中的水解。
肌肉生长
本发明的组合物和方法可用于改善肌肉生长和体质(例如，治疗肌肉减少症或肌肉萎缩)。通常，治疗受试者的肌肉减少症或肌肉萎缩的方法可包括施用受试者多生物剂或含有多生物剂的药物或营养品组合物。
肠道微生物的代谢活性状态对赋予宿主的生长健康和寿命益处方面至关重要(Lenaerts,J.Gerontol A Bio Sci Med Sci[老年医学杂志，A系列，生物科学和医学科学]2008)。若干微生物组代谢物已显示出与肌肉健康相关，包括3-羟基异戊酸，显示可抑制肌肉萎缩(Stratton,J Clin Nutr[临床营养学杂志]2006；84:384-8)，以及多种SCFA，包括运动员微生物组中富集的丁酸酯、乙酸酯(Barton等人,Gut[肠道]2017；0:1-9)。已在临床上证明，与对照组相比，在9天时间内给药时，多酚鞣花单宁可改善等长收缩强度的恢复(Trombold,Medicine and Science in sports and exercise[体育与运动的医学和科学],493,2010)。微生物组衍生的代谢物影响肌肉生长和健康的确切机制仍不清楚，然而，SCFA已知可激活AMP激酶，所述AMP激酶可用于引入线粒体发生。此外，所述代谢物尿石素A(鞣花单宁的微生物代谢物)已被证明可促进微生物多样性，并增强骨骼肌氧化能力和线粒体选择性自噬(线粒体自噬)(Ryu,Nature Medicine[自然医学],22:879-888,2016)。由尿石素丁酸酯组成的多生物剂可在远端小肠或结肠中生物降解，从而可能直接将高水平的尿石素的丁酸酯以及免疫调节特性提供到远端肠道中，其中这些组分被认为与免疫系统相互作用。
在另外的实施例中，本文所述的多生物剂调节细胞、组织、液体或受试者的C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、胰岛素样生长因子-1、氧化低密度脂蛋白、类胡萝卜素、III型前胶原N端肽、线粒体自噬和/或自噬的基因和/或蛋白表达，和/或α-生育酚(例如，相对于施用前或对照组，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在又另外的实施例中，本文所述的多生物剂调节细胞、组织、体液或受试者的白蛋白、血红蛋白、肌酐(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在仍另外的实施例中，用双能X线吸收测定法(DXA)、电阻抗肌成像法(EIM)或计算机断层扫描(CT)发现，本文所述的多生物剂可改变细胞、组织、体液或受试者的肌肉或无脂肪量(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在其他实施例中，本文所述的多生物剂降低患者的疾病进展的复合结果指标，例如，参与者瘦体重、双侧腿压(BLP)指标、步行速度、膝关节伸展最大等速强度和400米步行表现(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。
在某些实施例中，具有本文所述的肌肉生长健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为抗真菌剂、无水糖醇、碳水化合物或其低聚物、糖醇、糖酸、胆汁酸、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、维生素或五环三萜。在具体实施例中，具有本文所述的肌肉生长健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、氨基酸代谢物、抗真菌剂、多胺或维生素。在一些实施例中，具有本文所述的肌肉生长健康益处的多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、酚类植物化学酰基、氨基酸酰基、氨基酸代谢物酰基或糖酸酰基。
在具体实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在一些实施例中，无水糖醇是脱水山梨醇或异山梨醇。在另外的实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在又另外的实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在仍另外的实施例中，糖酸是葡萄糖酸。在其他实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在又其他实施例中，类黄酮是大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在仍其他实施例中，木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在一些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在某些实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在具体实施例中，芪类是白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在另外的实施例中，维生素是维生素B5、维生素D2或维生素E。在又另外的实施例中，五环三萜是熊果酸。在一些实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在某些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在一些实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在某些实施例中，脂肪酸酰基是二十碳五烯酸酰基或二十二碳六烯酸酰基。在具体实施例中，维生素酰基是维生素B5酰基。在另外的实施例中，五环三萜酰基是熊果酸酰基。在又另外的实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在仍另外的实施例中，氨基酸酰基是鸟氨酸酰基或瓜氨酸酰基。在其他实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在又其他实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。
在某些实施例中，具有本文所述的肌肉增加健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为胆汁酸、类黄酮、五环三萜、碳水化合物或其低聚物、儿茶素多酚、氨基醇、类姜黄素、类胡萝卜素、木脂素、芪类、酚类植物化学物、糖醇、羟基肉桂酸酯、β-羟基羧酸、酮体或前酮体。在具体实施例中，具有增加肌肉量的健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为抗高血糖双胍、抗真菌剂或氨基酸代谢物。在一些实施例中，具有增加肌肉量的健康益处的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、五环三萜酰基、儿茶素多酚酰基、酚类植物化学酰基、氨基醇酰基、氨基酸代谢物酰基、羟基肉桂酸酯酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基或酮体前酰基。
在具体实施例中，胆汁酸是鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在某些实施例中，类黄酮是芹菜素、柚皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在一些实施例中，五环三萜是熊果酸。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在另外的实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在又另外的实施例中，氨基醇是麻黄碱。在仍另外的实施例中，类姜黄素是姜黄素。在其他实施例中，类胡萝卜素是虾青素。在又其他实施例中，木脂素是松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在仍其他实施例中，芪类是三羟基芪、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在一些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在某些实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在具体实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在另外的实施例中，羟基肉桂酸酯是绿原酸。在又另外的实施例中，β-羟基羧酸是β-羟基丁酸。在另外的实施例中，前酮体为丁-1,3-二醇或4-羟基丁-2-酮。在仍另外的实施例中，酮体是β-羟基丁酸。在其他实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在又其他实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
在一些实施例中，胆汁酸酰基是鹅去氧胆酸酰基、胆酸酰基、去氧胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、石胆酸酰基、牛磺胆酸酰基、牛磺鹅去氧胆酸酰基、猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在某些实施例中，五环三萜酰基是熊果酸酰基。在具体实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在另外的实施例中，酚类植物化学酰基是苯烷基酰基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在又另外的实施例中，脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、辛酰基、癸酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基、石榴酸酰基、二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基、琥珀酰二基或α-亚麻酸酰基。在另外的实施例中，脂肪酸酰基是中链脂肪酸酰基(例如，辛酰基或癸酰基)。在仍另外的实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在其他实施例中，羟基肉桂酸酯酰基是绿原酸酰基。在又其他实施例中，β-羟羧酸酰基是β-羟基丁酸酰基。在仍其他实施例中，酮体酰基是β-羟基丁酸酰基。在一些实施例中，前酮体酰基为：
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皮肤健康
本发明的组合物和方法可用于改善皮肤健康，例如治疗痤疮、酒渣鼻和特应性湿疹。通常，治疗受试者的皮肤病的方法可包括施用受试者多生物剂或含有多生物剂的药物或营养品组合物。
特应性湿疹和痤疮的病因尚不完全清楚，并且属于特发性。饮食和胃肠道疾病会影响皮肤，并且皮肤病与某些胃肠道疾病密切相关。“卫生假说”试图解释西方文化中由于减少了对各种微生物的接触而使过敏性疾病显著增加。当与健康对照组相比时，特应性湿疹患者肠道微生物群的表征显示出科学上较低的细菌多样性(Abrahamsson,J AllergyClin Immunol.[过敏与临床免疫学杂志]129(2):434-40,2012)。具体来说，较少数量的含有脂多糖分子的物种在婴儿中与特应性湿疹相关。假设将微生物群代谢物与改善的皮肤健康连接的机制是由于：抗炎细胞因子IL10的血清水平升高，同时IL17水平降低，而后者已在益生菌饲喂小鼠中得到证实(Levkovich,PLoS One[公共科学图书馆],8(1):e53867,2013)。在人类志愿者中的研究也支持肠道微生物副干酪乳杆菌在循环TGF-β和皮肤敏感性方面的作用，如通过与微生物多样性相关的经表皮水分损失所测量的。一系列来自食物，例如，水果和绿茶的代谢物已显示由于它们具有清除自由基并防止经表皮失水的能力，可减少皮肤炎症(Tundis,Curr.Med.Chem.[当今医药化学]22:1515-1538,2015)。在一些实施例中，本文所述方法可用于治疗皮肤病或调节本文所述的皮肤病标志。皮肤病的非限制性实例包括痤疮、酒渣鼻和异位性湿疹。
在一些实施例中，本文所述的多生物剂调节细胞、组织、体液或受试者的炎症和自身免疫标志，例如，IL1a、IL2、IL4、IL10、IL17、CRP、TGF-β、血清胸腺和激活调节趋化因子、抗菌肽、IgE、类花生酸(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在其他实施例中，本文所述的多生物剂调节细胞、组织、体液或受试者的皮肤健康机械标志，例如角质层的蛋白酶活性、经表皮失水(TEWL)、皮脂甘油二酯(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低患者的疾病进展的复合结果指标，例如，6种特应性皮炎体征严重程度评分(SASSAD)、瘙痒事件数量、湿疹面积和严重程度指数(EASI)、父母生活质量指数-特应性皮炎(PIQoL-AD)，炎性和非炎性病灶计数及其总和较基线变化(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。
在某些实施例中，具有本文所述的皮肤健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为无水糖醇、糖醇、碳水化合物或其低聚体、糖酸、抗真菌剂、维生素、类黄酮、木脂素、类胡萝卜素、酚类植物化学物、芪类或其多聚体，或端粒酶激活剂。在具体实施例中，具有本文所述的皮肤健康益处的本发明多生物剂包括胺核，所述胺核为氨基酸代谢物、抗真菌剂、维生素、抗高血糖双胍或谷胱甘肽。在一些实施例中，具有本文所述的皮肤健康益处的本发明多生物剂包括酰基，所述酰基为脂肪酸酰基、α-硫辛酸酰基、酚类植物化学酰基、糖酸酰基、氨基酸代谢物酰基、维生素酰基或谷胱甘肽酰基。
在具体实施例中，无水糖醇是脱水山梨醇或异山梨醇。在一些实施例中，糖醇是肌醇或赤藓糖醇。在另外的实施例中，碳水化合物或其低聚物是核糖或海藻糖。在又另外的实施例中，糖酸是葡萄糖酸。在仍另外的实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在其他实施例中，维生素是抗坏血酸、维生素B5或维生素E。在又其他实施例中，类黄酮是橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在仍其他实施例中，木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。在另外的实施例中，类胡萝卜素是玉米黄素或虾青素。在又另外的实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在仍另外的实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸)。在另外的实施例中，酚类植物化学物是羟基酪醇。在具体实施例中，芪类或其多聚体是葡萄素(例如，α-葡萄素、β-葡萄素、γ-葡萄素、δ-葡萄素或ε-葡萄素)。在其他实施例中，端粒酶激活剂是环黄芪醇。
在一些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。在某些实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)或泊沙康唑。在具体实施例中，维生素是维生素B5。在其他实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。
在另外的实施例中，脂肪酸酰基是二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基、琥珀酰二酯基或壬二酸酰基。在又另外的实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在仍另外的实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。在其他实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在又其他实施例中，维生素酰基是维生素B5酰基或维生素A酰基(例如，视黄酸酰基、异维A酸酰基或阿利维A酸酰基)。
抗炎和自身免疫
本文披露的多生物剂可用于治疗受试者的自身免疫性障碍。通常，治疗受试者自身免疫性障碍的方法可包括施用受试者多生物剂或含有多生物剂的药物或营养品组合物。
已证实所述微生物组的代谢产物与宿主免疫系统在若干个方面相互作用。所述代谢物可对胃肠道产生相当远的影响，包括与中枢神经系统的双向相互作用。实例包括与游离脂肪酸受体相互作用的SCFA，以及与芳香烃受体(AHR)相互作用的色氨酸代谢物。由EGCG八-(吲哚乙酸)组成的多生物剂可在远端小肠或结肠中生物降解，从而可能直接将高水平的EGCG的AHR激动剂吲哚乙酸酯以及免疫调节特性提供到远端肠道中，其中这些组分被认为与免疫系统相互作用。饮食短链脂肪酸可通过扩张调节性T细胞和抑制JNK1/P38通路影响自身免疫(Haghikia Immunity[免疫],43:819-29,2015)。
本文披露的多生物剂可用于为受试者提供自身免疫健康益处，例如，治疗自身免疫性障碍(例如，多发性硬化症)。自身免疫性疾病的非限制性实例包括炎症性肠病、艾迪生氏病(Addison’s disease)、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、溶血性贫血、自身免疫性肝炎、白塞病、贝格尔病(Berger’s disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病、1型糖尿病、盘状狼疮、原发性混合性冷球蛋白血症、格雷夫斯病(Graves’disease)、吉兰-巴雷综合征、桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退症、自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、幼年型关节炎、扁平苔藓、红斑狼疮、梅尼埃病、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、多软骨炎、自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、雷诺现象、赖特综合征、风湿热、类风湿关节炎、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、大动脉炎、巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎和肉芽肿伴多血管炎。本发明的某些多生物剂可用于治疗自身免疫性疾病或调节受试者的自身免疫标志(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在一些实施例中，所述自身免疫性疾病是炎症性肠病。在其他实施例中，所述自身免疫性疾病为多发性硬化症。通常，在有需要的受试者中治疗高血氨症或降低血氨的方法包括施用受试者多生物剂。在这些方法中可使用的多生物剂包括作为卡鲁胺酸酰基的酰基和本文所述的醇核或胺核。
在某些实施例中，本文所述的多生物剂降低细胞、组织、体液或受试者的炎症和自身免疫标志，例如MMP9、INF-γ、IL17、ICAM、CXCL13、8-异-PGF2α(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂改善中枢神经系统病变，例如，通过MRI观察到的钆增强病变(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在一些实施例中，本文所述的多生物剂减少受试者的身体疼痛、肌肉僵硬或其他神经性症状(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另外的实施例中，本文所述的多生物剂降低受试者的疾病进展的复合结果指标，例如，扩展残疾状态量表(EDSS)或数字评定量表(NRS)(例如，相对于施用前或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。
在某些实施例中，具有本文所述的抗炎和/或抗自身免疫健康益处的本发明多生物剂包括醇核，所述醇核为为抗真菌剂、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、胆汁酸、儿茶素多酚、类黄酮、芪类、酚类植物化学物、维生素或氨基醇。在具体实施例中，具有本文的抗炎和/或抗自身免疫健康益处的本发明多生物剂包括氨基酸代谢物、抗高血糖双胍、维生素或氨基醇。在一些实施例中，具有本文所述的抗炎和/或抗自身免疫健康益处的多生物剂包括酰基，所述酰基为氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、酚类植物化学物酰基、维生素酰基、氨基酸代谢物酰基或糖酸酰基。
在具体实施例中，抗真菌剂是棘白菌素(例如，米卡芬净、卡泊芬净或阿尼芬净)。在某些实施例中，碳水化合物或其低聚物是木糖、核糖或其低聚物或海藻糖。在一些实施例中，无水糖醇是异山梨醇或脱水山梨醇。在另外的实施例中，糖醇是赤藓糖醇或肌醇。在又另外的实施例中，胆汁酸是猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。在仍另外的实施例中，儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。在某些实施例中，类黄酮是橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。在具体实施例中，芪类是三羟基芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。在一些实施例中，酚类植物化学物是鞣花酸或其类似物(例如，尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E或尿石素M5)。在其他实施例中，酚类植物化学物是苯烷基(例如，阿魏酸、咖啡酸、对香豆酸、6-姜醇或6-姜烯酚)。在又其他实施例中，维生素是维生素B5。在另外的实施例中，氨基醇是芬戈莫德。
在一些实施例中，氨基酸代谢物是吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。在具体实施例中，抗高血糖双胍药物是二甲双胍。在另外的实施例中，氨基醇是芬戈莫德。
在某些实施例中，氨基酸代谢物酰基是吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。在另外的实施例中，胆汁酸酰基是猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。在又另外的实施例中，脂肪酸酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基或具有以下式的基团：
Figure BDA0002304466740000881
在仍另外的实施例中，酚类植物化学酰基是鞣花酸酰基或其类似物(例如，尿石素A酰基、尿石素B酰基、尿石素C酰基、尿石素D酰基、尿石素E酰基或尿石素M5酰基)。在其他实施例中，酚类植物化学物是苯烷基酰基(例如，阿魏酸酰基、咖啡酸酰基或对香豆酸酰基)。在又其他实施例中，维生素酰基是维甲酸酰基或维生素B5酰基。在仍其他实施例中，糖酸酰基是葡萄糖酸酰基。
在与多发性硬化症相关的实施例中，多生物剂可包括，例如，至少一种芬戈莫德或具有以下式的基团：
Figure BDA0002304466740000891
在一些实施例中，提供自身免疫健康益处(例如，用于治疗多发性硬化症或炎症性肠病)的多生物剂在小肠(例如，如使用模拟肠液测定所测量的)中水解，以释放靶向疾病或病症的活性剂，并且在胃(例如，使用模拟胃液测定所测量的)内基本稳定。在某些实施例中，提供自身免疫健康益处(例如，用于治疗炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎))的多生物剂在胃内基本稳定(例如，使用模拟胃液测定所测量的)，并将多生物剂的单个组分提供给结肠(例如，在结肠中水解后)。可使用本文所述粪便稳定性测定测量结肠中的水解。
肿瘤学和癌症支持治疗
本文披露的多生物剂可用于治疗受试者的癌症或作为受试者的癌症支持治疗。通常，治疗受试者的癌症的方法可包括施用受试者多生物剂或含有多生物剂的药物或营养品组合物。在具体实施例中，所述癌症为肾癌、黑色素瘤或非小细胞肺癌。
所述肠道微生物组影响代谢、炎症和适应性免疫应答，其可调节癌症进展和宿主对抗癌疗法的应答(Roy,Nat Rev Cancer[癌症自然评论]17:271-285,2017)。将来自对癌症疗法有反应的患者的粪便物质转移到无菌小鼠中，使这些动物对癌症疗法敏感。丁酸酯，微生物代谢物与结直肠癌预防有关，并且假设认为其可抑制若干种HDAC，并作为GPR109a的配体，而GPR109a与肿瘤抑制有关(Singh,Immunity[免疫]40:128-39,2014)。在体外，丁酸酯在多种细胞系中发挥抗增殖和抗癌作用。多种多酚及其代谢物也被证明可支持癌症疗法。EGCG通过抑制由VEGF和许多癌细胞系中存在的其他生长因子促进的新血管形成来抑制培养物中多种肿瘤类型的增殖。
所述肠道微生物组也被证明可产生减少化疗引起的周围神经病变的代谢物。异黄酮及其代谢产物可预防奥沙利铂治疗的大鼠神经元收缩并抑制水肿(Azevevdo,Mol.Pain[分子疼痛],9:53,2013)，表明通过多酚的抗氧化剂和抗炎特性起作用。姜黄素及其代谢物还可降低大鼠神经降压素血浆水平，并且保护坐骨神经免受损伤(Moundhri,J MedToxicol[医学毒理学杂志],9:25-33,2013)。
酮体(例如，β-羟基丁酸和乙酰乙酸)通常在空腹或摄入碳水化合物非常低的条件下由肝脏生成，但也可外源性补充。在动物模型及体外癌症模型中，生酮饮食或补充酮体减缓了肿瘤的进展或降低了肿瘤细胞活力。若干项人研究表明，生酮饮食可通过改善癌症化疗结局减少与癌症化疗相关的不良事件和/或作为癌症辅助疗法。
本文披露的多生物剂可用于治疗癌症或支持化疗治疗后的恢复，例如，治疗癌症(例如，结直肠癌、胶质母细胞瘤或乳腺癌)，减少化疗引起的神经病变、中性粒细胞减少、血小板减少或贫血，或调节一种或多种癌症标志。癌症的非限制性实例包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、Merkel细胞癌、微卫星不稳定性癌、结直肠癌、小肠癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、卡波西肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、尤文肉瘤、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，外周T细胞淋巴瘤)、乳腺癌、脑肿瘤、宫颈癌、胆管癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胆囊癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、睾丸癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、甲状旁腺癌、前列腺癌、直肠癌和肾母细胞瘤。
在具体实施例中，本文所述的多生物剂在体外测定中降低肿瘤细胞的活力或在癌症动物模型中降低肿瘤负荷。在一些实施例中，本文所述的多生物剂可减少由患者使用的止痛药和/或支持性药物用量，例如，阿片类药物的持续时间的变化，或减少受试者对重组人粒细胞集落刺激因子类似物的需求(例如，相对于对照组，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂降低患者中不良事件发生率，例如，患者报告的CIPN结果、患者的疼痛强度评分、因感觉周围神经病变而停止化疗的患者百分比，或因不良事件而需要降低化疗剂量强度的患者百分比的变化(例如，相对于对照组，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在具体实施例中，本文所述的多生物剂改善患者的疾病进展的复合结果指标，例如，客观应答速率、无进展生存期、总生存期、受试者应答速率(例如，相对于对照组，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在一些实施例中，本文所述的多生物剂增加癌症标志，例如，受试者的CD4+CD25+Treg细胞(例如，CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞)计数、细胞毒性T细胞计数、Th1细胞计数、干扰素γ(IFNγ)水平、白细胞介素-17(IL17)水平或细胞间粘附分子(ICAM)水平(例如，相对于对照组或施用前或对照水平，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在某些实施例中，本文所述的多生物剂降低了癌症标志，例如，受试者的NFκB水平、MMP9水平、8-异-PGF2α水平或CXCL13水平(例如，相对于对照组或施用前水平或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。在另外的实施例中，本文所述的多生物剂调节(增加或减少)癌症标志，例如，受试者的Th1细胞计数、IgA水平或iNOS水平(例如，相对于对照组或施用前水平或对照，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％或更多)。助理医生或执业护士可以确定Th1细胞计数、IgA水平或iNOS水平升高或降低是否符合预期。
在一些实施例中，具有用于治疗受试者的癌症、调节癌症标志或作为受试者的癌症支持治疗的活性的多生物剂包括至少一个醇核，所述醇核为儿茶素多酚(例如，表没食子儿茶素没食子酸酯)或核酸(例如，奈拉滨)。在某些实施例中，具有用于治疗受试者的癌症、调节癌症标志或作为受试者的癌症支持治疗的活性的多生物剂包括至少一个胺核，所述胺核为核酸(例如，奈拉滨)。在某些实施例中，具有用于治疗受试者的癌症、调节癌症标志或作为在受试者中的癌症支持治疗的活性的多生物剂包括至少一个酰基，所述酰基为脂肪酸酰基(例如，丁酰基)或维生素酰基(例如，异维A酸酰基、阿利维A酸酰基或普拉曲沙酰基)。
可使用本领域已知的方法测量所述癌症标志。例如，可以进行血样分析，以测量CD4+CD25+Treg细胞(例如，CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞)计数、细胞毒性T细胞计数、Th1水平、NFκB水平、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)水平、基质金属肽酶9(MMP9)水平、干扰素γ(IFNγ)水平、白细胞介素-17(IL17)水平、细胞间粘附分子(ICAM)水平、CXCL13水平和8-异前列腺素F2α(8-异-PGF2α)水平。
本发明的多生物剂可单独施用或与化疗药物或抗癌免疫治疗剂(例如，检查点抑试剂)联合施用。例如，此类组合疗法可用于肾癌、黑色素瘤或非小细胞肺癌的治疗。在非限制性实例中，本文披露的多生物剂可与PD1/PDL1抑试剂(例如，帕博利珠单抗、尼鲁单抗、阿维鲁单抗、杜伐木单抗、阿特珠单抗、AMP-225(来自GlaxoSmithKline)、AMP-514(来自GlaxoSmithKline)、PDR001(来自Novartis)或BMS-936559(来自Bristol Myers Squibb))、CTLA4抑试剂(例如，伊匹单抗)、或IDO抑试剂(例如，epacadostat、navoximod或BMS-986205(来自Bristol Myers Squibb))共同施用于受试者。优选地，本文披露的多生物剂可与PD1/PDL1抑试剂(例如，帕博利珠单抗、尼鲁单抗、阿维鲁单抗、杜伐木单抗、阿特珠单抗、AMP-225(来自GlaxoSmithKline))、AMP-514(来自GlaxoSmithKline)、PDR001(来自Novartis)或BMS-936559(来自Bristol Myers Squibb))或CTLA4抑试剂(例如，伊匹单抗)共同施用。
在一些实施例中，提供抗癌健康益处的多生物剂在小肠中被水解(例如，如使用模拟的肠液测定所测量的)以释放靶向疾病或病症的活性剂，并且在胃内基本稳定(例如，如使用模拟胃液测定所测量的)。在某些实施例中，提供抗癌健康益处(例如，治疗结直肠癌)的多生物剂在胃内基本稳定(例如，如使用模拟的胃液测定所测量的)，并且将多生物剂的单个组分提供给结肠(例如，在结肠中水解后)。可使用本文所述粪便稳定性测定测量结肠中的水解。
药物和营养品组合物
可以将本文披露的多生物制剂配制成药物或营养品组合物，以适于体内施用的生物相容性形式向人类受试者施用。药物和营养品组合物通常包括如本文所述的多生物剂和生理上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)。
本文所述的多生物剂也可以以游离酸/碱的形式、以盐、两性离子或溶剂化物的形式使用。所有形式都在本发明的范围内。如本领域技术人员将理解的，取决于所选择的施用途径，可以以多种形式向患者施用多生物剂、盐、两性离子、溶剂合物、或药物或营养品组合物。本文所述的多生物剂可以例如通过口服、胃肠外、口腔、舌下、鼻、直肠、贴片、泵、或经皮施用，以及以相应地配制的药物或营养品组合物施用。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠、和局部模式施用。肠胃外施用可以是通过在选定的时间段内连续输注。
对于人类使用，本文所披露的多生物剂可单独施用或与根据预期施用途径和标准药物规范选定的药物或营养品载体混合施用。因此，根据本发明所用的药物和营养品组合物可使用一种或多种生理上可接受的载体(包含赋形剂和助剂，其促进本文所披露的多生物剂加工成药学上可使用的制品)以常规方式配制。
本发明还包括可含有一种或多种生理上可接受的载体的药物和营养品组合物。在制造本发明的药物或营养品组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸、或其他容器的形式的此类载体包封。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体、或液体材料(例如，生理盐水)，其用作活性成分的媒介、载体或介质。因此，组合物可以处于片剂、粉末、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、以及软和硬明胶胶囊的形式。如本领域已知的，稀释剂的类型可以根据预期的施用途径而变化。所得组合物可包括另外的试剂，例如，防腐剂。营养品组合物可通过肠道施用(例如，口服)。营养品组合物可以是营养品口服配制品(例如，片剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆或软或硬明胶胶囊)、食品添加剂(例如，21C.F.R.§170.3中定义的食品添加剂)、食品(例如，21C.F.R.§105.3中定义的用于特殊饮食用途的食品)或饮食补充剂(例如，其中活性成分是饮食成分(例如，21U.S.C.§321(ff)中定义的))。活性剂可应用于营养品应用，也可作为食品添加剂或食品。包括本发明活性剂的组合物的非限制性实例为棒、饮料、奶昔、粉末、添加剂、凝胶或咀嚼物。
根据施用方式和途径选择赋形剂或载体。用于药物制剂的合适的药物载体以及药物必需品描述于Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第21版,Gennaro编辑,Lippencott Williams&Wilkins[利平科特·威廉斯&威尔金斯出版公司](2005)，该领域公知的参考文献，以及在USP/NF(美国药典和国家处方集)中。适合的赋形剂的实例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸酯、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。这些制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如苯甲酸甲基酯和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；以及调味剂。其他示例性赋形剂描述于Handbook ofPharmaceutical Excipients[药用辅料手册]，第6版，Rowe等人编，Pharmaceutical Press[医药出版社](2009)中。
这些药物和营养品组合物可以以常规方式生产，例如，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋、或冻干的方法。用于制备制剂的本领域公知的方法见于，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，第21版，Gennaro编辑，Lippencott Williams&Wilkins[利平科特·威廉斯&威尔金斯出版公司](2005)和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology[药物技术百科全书]，J.Swarbrick和J.C.Boylan编，1988-1999，Marcel Dekker[马塞尔·德克尔出版社]，纽约。合适的配制品取决于所选择的施用途径。此类组合物的配制品和制备是药物和营养品配制品领域技术人员众所周知的。在制备配制品时，在与其他成分组合之前，可以将多生物剂研磨以便提供适当的粒径。如果多生物剂是基本上不可溶的，可以将它研磨到小于200目的粒径。如果多生物剂是基本上水可溶的，可以通过研磨调整粒径，以便在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
剂量
用于本文所述方法的多生物剂、或其药学上可接受的盐或前药、或其药物或营养品组合物的剂量可以根据许多因素而变化，例如多生物剂的药效学特性，施用方式，接受者的年龄、健康情况、和体重，症状的性质和程度，治疗的频率，和同期治疗的类型(如果有的话)，和待治疗的受试者中多生物剂的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定适当的剂量。用于本文所述方法的多生物剂可以最初以适合的剂量施用，该剂量可根据临床应答，根据需要进行调整。总之，本文所披露的多生物剂的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的多生物剂的量。通常这样一种有效剂量将取决于以上描述的这些因素。
本文所披露的多生物剂可以单剂量或多剂量施用于患者。当施用多个剂量时，可以分开彼此的剂量，例如1-24小时、1-7天、1-4周、或1-12个月。多生物剂可根据时间表施用，或多生物剂也可在没有预定时间表的情况下施用。应当理解，对于任何具体的受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案。
多生物剂可以以单位剂型提供。在一些实施例中，所述单位剂型可以是口服单位剂型(例如，片剂、胶囊、混悬剂、液体溶液、粉末、晶体、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、糖浆等)或食品份(foodproduct serving)(例如，所述活性剂可以作为食品添加剂或饮食成分包括在内)。在某些实施例中，所述单位剂型被设计用于施用本文中披露的至少一种多生物剂，其中施用的多生物剂的总量为1mg至500g、100mg至250g、1g至100g、5g至80g、10g至70g或10g至60g。在其他实施例中，多生物剂的消耗速度为一日1g至200g、一日10g至100g、一日15g至80g或一日15g至50g或更多。在某些实施例中，所述单位剂型被设计用于施用本文中披露的至少一种多生物剂，其中施用的多生物剂的总量为0.1g至10g(例如，0.5g至9g、0.5g至8g、0.5g至7g、0.5g至6g、0.5g至5g、0.5g至1g、0.5g至1.5g、0.5g至2g、0.5g至2.5g、1g至1.5g、1g至2g、1g至2.5g、1.5g至2g、1.5g至2.5g或2g至2.5g)。在其他实施例中，多生物剂的消耗速度为每天0.1g至10g(例如，0.5g至9g、0.5g至8g、0.5g至7g、0.5g至6g、0.5g至5g、每天0.5g至1g、每天0.5g至1.5g、每天0.5g至2g、每天0.5g至2.5g、每天1g至1.5g、每天1g至2g、每天1g至2.5g、每天1.5g至2g、每天1.5g至2.5g或每天2g至2.5g)或更多。主治医生最终将决定适当的量和剂量药方案，本文所披露的多生物剂的有效剂量可以是，例如，本文所述的任何多生物剂在0.1g至10g之间的每日总剂量。可替代地，可以使用患者的体重来计算剂量。
在本发明的方法中，向患者给予多剂量的本文所述的多生物剂的时间段可以变化。例如，在一些实施例中，将本发明多生物剂的剂量在超过1-7天，1-12周，或1-3个月的时间段内施用于患者。在其他实施例中，将多生物剂在超过例如，4-11个月、或1-30年的时间段内施用于患者。在又其他实施例中，在症状发作时向患者施用本文披露的多生物剂。在上述任一实施例中，施用的多生物剂的量在施用期间可能变化。当每天施用多生物剂时，可以例如每天施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次。
配制品
本文所述的多生物剂可以用药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂以单位剂型施用于受试者。可以使用常规的药物实践来提供适当的配制品或组合物以向患有障碍的受试者施用多生物剂。可以在患者有症状之前开始施用。
本发明中使用的本文所披露的多生物剂或其药物或营养品组合物的示例性施用途径包括口服、舌下、颊、经皮、皮内、肌内、胃肠外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、脑室内、椎管内、腹膜内、鼻内、吸入、和局部施用。多生物剂最好与生理上可接受的载体(例如，药学可接受的载体)一起施用。配制用于治疗本文所述病症的本文所述多生物剂的药物配制品也是本发明的一部分。在一些优选实施例中，本文披露的多生物剂经口施用受试者。在其他优选实施例中，本文披露的多生物剂局部施用受试者。
用于口服施用的配制品
本发明考虑的药物和营养品组合物包括被配制用于口服施用的那些(“口服单位剂型”)。口服单位剂型可以是，例如，片剂、胶囊、液体溶液或悬浮液、粉末、或液体或固体晶体的形式，其在与生理上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)的混合物中含有一种或多种活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或磷酸钠)；造粒和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐、或藻酸)；结合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和防粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油、或滑石)。其他生理上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)可以是着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。
用于口服施用的制剂也可以作为咀嚼片、作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡、或橄榄油)混合。可以使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备以常规方式使用在片剂和胶囊中上述成分制备粉剂、颗粒和丸剂。
用于口服使用的控释组合物可以被构建为通过控制活性药物物质的溶解和/或扩散来释放活性药物。可以进行多种策略中的任何一种以获得控释和靶向血浆浓度对时间曲线。在一个实例中，通过适当选择各种配制品参数和成分，包括例如各种类型的控释组合物和包衣来获得控释。实例包括单或多单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳剂、微胶囊、微球、纳米颗粒、膏药、以及脂质体。在某些实施例中，组合物包括可生物降解的、pH和/或温度敏感的聚合物涂层。
溶解或扩散控制释放可以通过适当包衣多生物剂的片剂、胶囊、丸剂、或颗粒配制品，或通过将多生物剂掺入合适的基质中来实现。控释包衣可以包括一种或多种上述包衣物质和/或例如紫胶、蜂蜡、聚糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯、和/或聚乙二醇。在控释基质配制品中，基质材料还可包括例如，水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、carbopol 934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化碳氟化合物。
本发明的多生物剂和组合物可以掺入其中以用于口服施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油混悬液以及用食用油(例如，棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，连同酏剂和类似的药物和营养运载体。
用于颊部施用的配制品
根据需要，用于颊部或舌下施用的剂量通常为每个单剂量0.1mg至500mg。在实践中，医师确定最适合个体患者的实际给药方案，并且剂量随特定患者的年龄、体重和应答而变化。上述剂量是平均情况的示例，但是存在其中需要更高或更低剂量的个别实例，并且这些是在本发明的范围内的。
对于颊部施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂等形式。适合与喷雾器和液体喷雾装置和电流体动力(EHD)气溶胶装置一起使用的液体药物配制品通常包括具有药学上可接受的载体的本文中披露的多生物剂。优选地，药学上可接受的载体是液体，例如醇、水、聚乙二醇、或全氟化碳。任选地，可以添加另一种材料来改变本文披露的多生物剂的溶液或混悬液的气溶胶特性。理想地，该材料是液体，例如醇、乙二醇、聚乙二醇、或脂肪酸。配制适合用于气雾剂装置的液体药物溶液或混悬液的其他方法是本领域已知的(参见，例如，美国专利号5,112,598和5,556,611，其中每个均通过引用并入本文)。
用于鼻或吸入施用的配制品
多生物剂还可以配制用于经鼻施用。用于鼻内施用的组合物也可以方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。配制品可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的情况下，施用可通过患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾器的情况下，这可例如借助于计量雾化喷雾泵来达成。
多生物剂可进一步配制用于气雾剂施用，特别是通过吸入和包括鼻内施用至呼吸道。用于鼻腔或吸入施用的多生物剂通常具有小的粒度，例如大约五(5)微米或更小。此类粒径可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。活性成分以具有适合的推进剂(例如，氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷，或二氧化碳，或其他适合的气体)的加压包装提供。气溶胶还可以方便地含有表面活性剂，例如，卵磷脂。药物的剂量可以通过量阀控制。可替代地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如，在适合的粉末基质中多生物剂的粉末混合物，例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素)和/或聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可以从其中通过吸入器施用。
气溶胶配制品通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬液，并且通常以无菌形式、以单剂量或多剂量形式存在于密封容器中，其可以采取筒或再填充的形式以与雾化装置一起使用。可替代地，密封容器可以是整体分配装置，例如单剂量鼻腔吸入器或配有量阀的气雾剂分配器，该量阀用于在使用后处理。当单位剂型包含气溶胶分配器时，其将含有推进剂，其可以是压缩气体，例如，压缩空气或有机推进剂，例如，氟氯烃。气雾剂单位剂型也可以采用泵-雾化器的形式。
用于肠胃外施用的配制品
本文所述的用于本发明方法的多生物剂可以，如本文所述，以药学上可接受的肠胃外(例如，静脉或肌肉)配制品施用。药物配制品还可以以含有常规无毒的药学上可接受的载体和佐剂的单位剂型或配制品肠胃外(静脉、肌肉、皮下等)施用。具体而言，适于胃肠外施用的配制品包括水性和非水性无菌注射液，它们可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的受者的血液等渗的溶质；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。例如，为了制备此类组合物，本文披露的多生物剂可以溶解或悬浮在胃肠外可接受的液体载体中。可以使用的可接的受载体和溶剂是水，通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或适合的缓冲液调节至适合的pH的水，1,3-丁二醇，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。水性配制品还可以含有一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯、乙酯或正丙酯。关于肠胃外配制品的其他信息可以在例如美国药典-国家处方集(United States Pharmacopeia-National Formulary(USP-NF))中找到，其通过引用并入本文。
肠胃外配制品可以是由USP-NF鉴定为适于肠胃外施用的五种一般类型的配制品中的任一种：
(1)“药物注射”：作为药物物质的液体制品(例如，本文披露的多生物剂或其溶液)；
(2)“注射用药物”：作为干燥固体的药物物质(例如，本文所披露的多生物剂)，其将与适当的无菌载体结合作为药物注射剂用于肠胃外施用；
(3)“药物注射乳剂”：溶解或分散在合适的乳剂介质中的药物物质(例如，本文所披露的多生物剂)的液体制品；
(4)“药物注射悬浮液”：悬浮在合适的液体介质中的药物物质(例如，本文所披露的多生物剂)的液体制品；和
(5)“用于可注射悬浮液的药物”：作为干燥固体的药物物质(例如，本文所披露的多生物剂)，其将与适当的无菌媒介结合作为药物可注射悬浮液用于肠胃外施用。
用于肠胃外施用的示例性配制品包括在水中适当地与表面活性剂例如，羟丙基纤维素混合制备的多生物剂的溶液。胶体溶液也可以在有或没有醇的甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物中，以及在油中制备。在普通贮存和使用条件下，此类制品可以含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制品的常规方法和成分描述于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药物科学与实践]，第21版，Gennaro编辑，Lippencott Williams&Wilkins[利平科特·威廉斯&威尔金斯出版公司](2005)和2013年出版的The United States Pharmacopeia:The National Formulary[美国药典：国家处方集](USP 36NF31)中。
用于肠胃外施用的试剂可以，例如含有赋形剂、无菌水、或盐水、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油或氢化萘。生物相容性的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制多生物剂或多生物剂中生物活性剂的释放。针对多生物剂而言，其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统、以及脂质体。用于吸入的试剂可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸酯和脱氧胆酸酯的水溶液，或者可以是用于以滴鼻剂形式、或作为凝胶施用的油性溶液。
肠胃外配制品可以制配用于多生物剂的迅速释放或持续/延长释放。用于肠胃外释放多生物剂的示例性配制品包括：水溶液、用于重构的粉末、共溶剂溶液、油/水乳液、混悬液、油基溶液、脂质体、微球、和聚合物凝胶。
以下实例意在说明本发明。这些实例不意欲以任何方式限制本发明。
实例
Figure BDA0002304466740001001
实例1：[4-[(1E,6E)-7-[4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-3-甲氧基-苯基]-3,5-二氧代-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
对姜黄素(3g，8.14mmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(7.13g，40.72mmol，5当量)、EDCI(7.49g，39.09mmol，4.8当量)和4-二甲基氨基吡啶(4.78g，39.09mmol，4.8当量)在THF(100mL)中的混合物进行脱气，并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下，在15℃下搅拌3h。将反应混合物与盐水(100mL)混合，并用EtOAc(100mL 3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)进行纯化，并且浓缩以得到粗制品。通过用EtOAc(20mL)重结晶进一步纯化粗制品，以给出纯品。(638mg，935mmol，产率11％，纯度96.39％)LC/MS:(M+H+):683.2
Figure BDA0002304466740001002
实例2：5-氨基-2-丁酰基氧基-苯甲酸
步骤1：
在15℃、N2下，向5-氨基-2-羟基-苯甲酸(3g，19.59mmol，1当量)在甲醇(50mL)中的混合物一次性添加Boc2O(4.28g，19.59mmol，4.50mL，1当量)。将混合物在15℃下搅拌5h。将残余物倒入水中(100mL)。将水相用EtOAc(100mL)萃取，并且将有机相用无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。获得呈粗品的5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(4g，粗品)。
步骤2：
在0℃下，向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(4g，15.79mmol，1当量)和三乙胺(119.87mg，1.18mmol，164.88μL，1当量)在THF(30mL)中的溶液滴加丁酰氯(126.22mg，1.18mmol，123.74μL，1当量)，同时将温度维持在0℃以下。将反应混合物升温至15℃并搅拌2h。通过缓慢添加冰淬灭反应，并且然后用EtOAc(100mL)萃取混合物。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用EtOAc(20mL)重结晶纯化残余物，以给出呈白色固体的纯的2-丁酰基氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(1.5g，4.64mmol，产率29.37％)。
步骤3：
将2-丁酰基氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(1.5g，4.64mmol，1当量)在HCl-EtOAc(20mL，4M)中的溶液在15℃下搅拌1h。将混合物进行过滤，以获得呈灰白色固体的产物5-氨基-2-丁酰基氧基-苯甲酸(0.74g，2.76mmol，产率59.58％，纯度96.993％，HCl盐)。LC/MS:(M+H+)224.1
Figure BDA0002304466740001011
实例3：2-丁酰基氧基-5-[(E)-(4-丁酰基氧基-3-羧基-苯基)偶氮]苯甲酸
将[2-羧基-4-[(E)-(3-羧基-4-钠二氧基-苯基)偶氮]苯氧基]钠(2g，5.78mmol，1当量)、丁酰氯(2.46g，23.11mmol，2.41mL，4当量)和NaOH(462.12mg，11.55mmol，2当量)在DMF(100mL)中的溶液在50℃下搅拌0.5h。过滤固体，向滤液中添加水(150mL)，并再次过滤混合物。将所得固体滤饼真空干燥。获得呈棕色固体的2-丁酰基氧基-5-[(E)-(4-丁酰基氧基-3-羧基-苯基)偶氮]苯甲酸(0.8g)。LC/MS:(M+H+):443.1
Figure BDA0002304466740001021
实例4：[4-[(E)-2-[3,5-双[[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬基-2,4,6,8-四烯酸酯
将(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸(1g，3.33mmol,1当量)、5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(151.94mg，665.70mmol，0.2当量)、N,N’-二环己基碳二亚胺(686.76mg，3.33mmol，673.30mL，1当量)和4-二甲基氨基吡啶(40.66mg，332.85mmol，0.1当量)在CH2Cl2(40mL)中的溶液在20℃下搅拌10h。将溶剂真空除去，并且使用石油醚/乙酸乙酯＝20:1-5:1为流动相，通过硅胶层析纯化粗制品。获得呈黄色固体的标题产物(0.6g，557.88mmol，产率16.76％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ7.4(m,2H),7.03-7.1(m,12H),6.07-6.1(m,5H),6.27-6.33(m,5H),5.9(br s,3H),2.35(brs,8H),1.93-1.97(m,15H),1.65(m,8H),1.54-1.55(m,8H),1.39-1.42(m,6H)0.9-1.0(m,18H)ppm
Figure BDA0002304466740001022
实例5：4,8-二甲基-1,5-二氧代环辛-2,6-二酮
步骤1：
将4-氯-3-氧代-丁酸甲酯(20g，132.84mmol，1当量)和NaOAc(21.79g，265.67mmol，2当量)在DMF(150mL)中的溶液在20℃下搅拌10h。将溶剂真空除去，并且通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯/CH2Cl2＝30:1:1-10:1:1)对粗产物进行纯化。获得呈黄色固体的产物(2,5-二氧代环己-1,4-二羧酸二甲酯；5g，21.91mmol，产率16.49％)。
步骤2：
将2,5-二氧代环己-1,4-二羧酸二甲酯(5g，21.91mmol，1当量)、K3CO3(7.57g，54.78mmol，2.5当量)和MeI(15.55g，109.55mmol，6.82mL，5当量)在丙酮(200mL)中的溶液在70℃下搅拌20h。过滤固体，并且将滤液真空浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯(30:1-5:1)为流动相，通过硅胶层析纯化粗制品。获得呈黄色固体的产物(1,4-二甲基-2,5-二氧代杂环己-1,4-二羧酸二甲酯；2g，7.80mmol，产率35.62％)。
步骤3：
向1,4-二甲基-2,5-二氧代环己-1,4-二羧酸二甲酯(9g，35.12mmol，1当量)在甲醇(1mL)和H2O(200mL)中的溶液滴加浓H2SO4(504.00g，5.14mol，273.91mL，146.31当量)。将混合物在100℃下搅拌5h。通过添加NaOH水溶液(6N)调节混合物pH值至大约6-7，然后用EtOAc
Figure BDA0002304466740001032
萃取混合物。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝30:1-1:1)纯化。获得呈黄色固体的化合物2,5-二甲基环己-1,4-二酮(2g，粗品)。
步骤4：
在N2下，向2,5-二甲基环己-1,4-二酮(2g，14.27mmol，1当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液一次性添加m-CPBA(8.69g，42.80mmol，纯度85％，3当量)，然后将混合物在20℃下，在黑暗中搅拌48h。将混合物过滤，并且将滤液用K2CO3水溶液(50mL×2)和NaS2O3水溶液(50mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗制品与石油醚:乙酸乙酯＝50:1(100mL)混合并且搅拌10min。将固体通过过滤分离，并且真空干燥。获得呈白色固体的化合物4,8-二甲基-1,5-二氧代环辛-2,6-二酮(0.7g，4.07mmol，产率28.50％，外消旋物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.45ppm(d,6H),2.6(dd,4H),5.3(m,1H)ppm
Figure BDA0002304466740001031
实例6：(3R)-3-(3-氧代丁酰基氧基)丁酸
步骤1：
在0℃、N2下，向[(3R)-3-羟基丁酰基]氧钠(3g，23.79mmol，1当量)在DMF(40mL)中的溶液滴加溴甲苯(4.48g，26.17mmol，3.11mL，1.1当量)。将反应混合物升温至15℃，并且在15℃下搅拌6h，此时将残余物倒入水中(80mL)。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0，5/1)纯化，以得到呈白色油状物的(3R)-3-羟基丁酸苄酯(3.82g，19.65mmol，产率82.60％)。
步骤2：
将3-氧代丁酸叔丁基酯(5g，31.61mmol，5.24mL，1当量)和三氟乙酸(36.04g，316.07mmol，23.40mL，10当量)在二氯甲烷(20mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次，并将混合物在20℃下搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩，以得到呈无色油状物的3-氧代丁酸(2.36g，23.12mmol，产率73.14％)，并且直接用于下一步。
步骤3：
将3-氧代丁酸(1.31g，12.87mmol，1当量)、(3R)-3-羟基丁酸苄酯(2.5g，12.87mmol，1当量)、4-二甲基氨基吡啶(786.25mg，6.44mmol，0.5当量)和EDCI(3.70g，19.31mmol，1.5当量)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在20℃下搅拌5h。减压浓缩反应混合物，以给出残余物，然后将H2O(15mL)和EtOAc(15mL)分离。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，以给出残余物。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10:1)纯化，获得呈黄色油状物的(3R)-3-(3-氧代丁酰基氧基)丁酸苄酯(1.62g，5.82mmol，产率45.22％)。
步骤4：
在N2气氛下，向(3R)-3-(3-氧代丁酰基氧基)丁酸苄酯(1.3g，4.67mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液添加Pd/C(10％，800mg)。将混悬液脱气并且用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下，在20℃下搅拌10h。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩以得到残余物。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化。获得呈灰色油状物的(3R)-3-(3-氧代丁酰基氧基)丁酸(769mg，3.33mmol，产率71.31％，纯度81.51％)。LCMS:(M+H+):189.1
Figure BDA0002304466740001051
实例7：[4-[(E)-2-[3,5-二(丁酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]丁酸酯
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(3g，13.14mmol，1当量)和K2CO3(4.54g，32.86mmol，2.5当量)在乙腈(50mL)中的溶液添加丁酰氯(5.60g，52.58mmol，5.49mL，4当量)。将混合物在20℃下搅拌10h。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩以给出残余物，所述残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10:1)纯化。获得呈白色固体的[4-[(E)-2-[3,5-二(丁酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]丁酸酯。LC/MS:(M+NH4 +):456.2
Figure BDA0002304466740001052
实例8：[4-[(E)-2-[3,5-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
将5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(977.16mg，4.28mmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(3g，17.12mmol，4当量)、4-二甲基氨基吡啶(2.09g，17.12mmol，4当量)和EDCI(3.28g，17.12mmol，4当量)在DMF(100mL)中的混合物在20℃下搅拌10h。将反应混合物在H2O(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤、并且减压浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型-HPLC(柱：Phenomenex luna(2)C18250*5010u；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：50％-80％，20min)纯化，并且减压浓缩以给出残余物，将所述残余物进一步在H2O(20mL)与EtOAc(20mL)之间分离。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，以得到浅棕色固体。LC/MS:(M+H+):700.3
Figure BDA0002304466740001061
实例9：[4-[(E)-2-[3,5-双(4-苯基丁酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]4-苯基丁酸酯
步骤1
在0℃下，向4-苯基丁酸(5g，30.45mmol，1当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加SOCl2(10.87g，91.35mmol，6.63mL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌10h。将反应混合物减压浓缩，以给出残余物，将所述残余物溶于甲苯(15mL)。将溶液减压浓缩，以得到呈黄色油状物的4-苯基丁酰氯(4.32g，粗品)，将其直接用于下一步。
步骤2
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.278g，1.22mmol，1当量)和K2CO3(420.89mg，3.05mmol，2.5当量)在乙腈(30mL)中的溶液添加4-苯基丁酰氯(1.00g，5.48mmol，4.5当量)。将混合物在20℃下搅拌10h，将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩以给出残余物。将残余物与另一批次合并，并且通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至8:1)纯化，以得到呈白色固体的[4-[(E)-2-[3,5-双(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯基]苯基]4-苯基丁酸酯(367mg，纯度93.51％)。LC/MS(M+NH4 +):684.3
Figure BDA0002304466740001062
实例10：[(1S)-3,5,5-三甲基-2-氧代-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-四甲基-18-[(4S)-2,6,6-三甲基-4-[(9Z,11E,13Z)-十八碳-9,11,13-三烯酰基]氧基-3-氧代-环己烯-1-基]十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]环己-3-烯-1-基](9Z,11E,13Z)-十八碳-9,11,13-三烯酸酯
Figure BDA0002304466740001071
实例11：[2-甲氧基-4-[(1E,6E)-7-[3-甲氧基-4-(3-氧代丁酰基氧基)苯基]-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]苯基]3-氧代丁酸酯
Figure BDA0002304466740001072
实例12：[4-[(1E,6E)-7-[4-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-3-甲氧基-苯基]-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基](3R)-3-羟基丁酸酯
Figure BDA0002304466740001073
实例13：[4-[(1E,6E)-7-[4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-3-甲氧基-苯基]-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
Figure BDA0002304466740001074
实例14：[4-[(1E,6E)-7-(4-丁酰基氧基-3-甲氧基-苯基)-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基]丁酸酯
向(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基-苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮(3g，8.14mmol，1当量)和Na2CO3(1.29g，12.22mmol，3.40mL，1.5当量)在乙腈(50mL)中的溶液添加丁酰氯(2.17g，20.36mmol，2.13mL，2.5当量)。将混合物在20℃下搅拌10h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1:1)纯化。获得呈黄色粉末的[4-[(1E,6E)-7-(4-丁酰基氧基-3-甲氧基-苯基)-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基]丁酸酯(1.5g，2.85mmol，产率35.02％，纯度96.70％)。LC/MS:(M+H+):509.2
Figure BDA0002304466740001081
实例15：[(2R,3R)-5,7-二(丁酰基氧基)-2-[3,4,5-三(丁酰基氧基)苯基]色烷-3-基]3,4,5-三(丁酰基氧基)苯甲酸酯
在-5℃至5℃下，经2h，将丁酰氯(6.03mL)添加到表没食子儿茶素没食子酸酯(2.0g)和吡啶(6.28mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，顺序用水(50mL)、2N HCl(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水洗涤。将有机层在真空中蒸发，并且所得粗物质通过30％乙酸乙酯/庚烷的快速层析纯化，以给出产物(800mg，18％)。1H NMR(CDCl3):δ7.6(s,2H),7.22(s,2H),6.78(s,1H),6.6(s,1H),5.62(t,1H),5.18(s,1H),2.98-3.02(m,2H),2.4-2.6(m,16H),1.6-1.8(m,16H),0.92-1.02(m,24H)ppm
Figure BDA0002304466740001082
实例16：[(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)色烷-3-基]3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸酯
在0℃下，将乙酸酐(6.1mL)滴加到表没食子儿茶素没食子酸酯(2.0g)在吡啶(20mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水，并且将固体过滤并用1NHCl(10mL)和庚烷(20mL)洗涤。然后将固体溶于二氯甲烷中，并且以二氯甲烷作为流动相，通过硅胶过滤柱，得到产物(1.0g，28％)。1H NMR(CDCl3):δ7.6(s,2H),7.2(s,2H),6.75(s,1H),6.6(s,1H),5.6(t,1H),5.19(s,1H),2.98-3.02(m,2H),2.18-2.28(m,24H)ppm
Figure BDA0002304466740001091
实例17：制备了[4-[(1E,6E)-7-[4-[(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十烷-5,8,11,14,17-五烯酰基]氧基-3-甲氧基-苯基]-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基](5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十烷-5,8,11,14,17-五烯甲酸酯
Figure BDA0002304466740001092
实例18：[(2R,3R)-5,7-双(4-苯基丁酰基氧基)-2-[3,4,5-三(4-苯基丁酰基氧基)苯基]色烷-3-基]3,4,5-三(4-苯基丁酰基氧基)苯甲酸酯
步骤1：
向4-苯基丁酸(3g，18.27mmol，1当量)和SOCl2(10.87g，91.35mmol，6.63mL,5当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加1滴DMF，然后在20℃下将混合物搅拌5h。真空除去溶剂，并且向混合物中添加甲苯(20mL)。将混合物真空浓缩，以得到4-苯基丁酰氯(3.5g，粗品)。
步骤2：
向[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色烷-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯(1g,2.18mmol,1当量)和K2CO3(4.52g，32.72mmol，15当量)在乙腈(100mL)中的溶液添加4-苯基丁酰氯(7.97g，43.63mmol，20当量)在乙腈(10mL)中的溶液，然后将混合物在20℃下搅拌10h。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1-1:1)纯化粗制品，以得到呈白色固体的[(2R,3R)-5,7-双(4-苯基丁酰基氧基)-2-[3,4,5-三(4-苯基丁酰基氧基)苯基]色烷-3-基]4,5-三(4-苯基丁酰基氧基)苯甲酸酯(2.2g，1.28mmol，产率58.73％，纯度94.8％)。LC/MS(M+H3O+):1645.1
Figure BDA0002304466740001101
实例19：[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)-6-[(2R,3R,4S,5S)-4,5-二(丁酰基氧基)-2,5-双(丁酰基氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氧代-四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯
经1-2小时的时间内，在氮气下，将在二氯甲烷(100mL，20vol)中的丁酰氯(12.1，9当量)滴加至乳果糖(5g，1当量)在无水吡啶(21.2mL，18当量)中的搅拌溶液，将温度保持在-5℃至5℃。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌18小时。将所得混合物用100mL(20vol)二氯甲烷稀释，并且用水(100mL，20vol)洗涤。分离有机相，并用2N HCl(2×100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL，20vol)和半盐水(100mL，20vol)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗制品通过用5％-20％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱层析纯化，以得到呈淡黄色油状物的产物L8B。产率：8g(65％)。1H NMR(CDCl3):δ4.9-5.4(m,5H),4.3-4.8(m,4H),3.8-4.2(m,4H)2.1-2.4(m,16H),1.5-1.7(m,16H)0.8-1.5(m,24H)ppm
Figure BDA0002304466740001102
实例20：5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001103
实例21：5-氨基-2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
步骤1
将5-氨基水杨酸(10.0g)溶于二噁烷(100mL)、水(100mL)和NaOH(2.60g)的混合物中，并且所得溶液在冰浴中冷却。添加二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)(15.60g)，并且将混合物升温至室温并搅拌1.0h。将溶液浓缩至60mL，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并将所得混合物在冰浴中冷却。将混合物用KHSO4水溶液将pH调节至pH 2-3。将水层用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na4SO4干燥，过滤并浓缩，以得到5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(7.0g，42％)。
步骤2
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(3g)溶于DMF中，并且将所得溶液冷却至0℃。添加1,1’-羰基二咪唑(CDI)，并且将混合物在室温下搅拌2h。然后添加叔丁醇(1.7g)和DBU(2.1g)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，并且将固体产物5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸叔丁酯(3.0g，81.9％)通过过滤收集。
步骤3
向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸叔丁酯、[(3R,4S,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]丁酸叔丁酯(1.2g)和三苯基膦(1.2g)在THF(50mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)(1.1g)DTAD，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将产物使用乙腈-水通过反相层析纯化，以得到呈粘性固体的5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸叔丁酯(0.6g，30.0％)。
步骤4
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸叔丁酯(600mg)添加到在二噁烷(15mL)中的4M HCl，并在室温下搅拌过夜。消耗起始物料后，蒸发有机相，并且将残余物与庚烷和二氯甲烷共蒸发两次。所得固体在高真空下干燥，得到呈深棕色固体的化合物，标题产物(200mg，43.8％)。产物分馏得到两个异头异构体(实例20和21的化合物)。1H NMR(DMSO d6):异构体1：δ7.62(d,1H),7.45(dd,1H),7.38(d,1H),6(d,1H),5.6(t,1H),5.0-5.1(m,1H),4.7-4.75(m,1H),3.6-3.8(m,1H),3.45-3.6(1H),2.1-2.3(m,6H),1.4-1.6(m,6H),0.75-0.85(m,9H).异构体2：δ7.82(d,1H),7.5(dd,1H),7.05(d,1H),5.5(d,1H),5.3(t,1H),5.1-5.15(m,1H),4.9-5.0(m,1H),4.0-4.08(m,1H),3.7-3.8(1H),2.1-2.3(m,6H),1.4-1.6(m,6H),0.75-0.85(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001121
实例22：[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-双(4-苯基丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]4-苯基丁酸酯
步骤1
在0-5℃下，将草酰氯(206.4g，7当量)滴加到4-苯基丁酸(267g，7当量)在CH2Cl2(350mL，10vol)和催化DMF中的溶液。在RT下，将混合物搅拌1小时，经约2小时的时间内，然后在氮气下向D-(+)-木糖(35g，1当量)在无水吡啶(170mL，9当量)中的搅拌溶液中滴加，温度维持在-5℃至5℃。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌18小时。将所得混合物用1.4L(40vol)二氯甲烷稀释，并且用水(1.4L，40vol)洗涤。分离有机相，并用2NHCl(2×25vol)、饱和碳酸氢钠溶液(700mL，20vol)和半盐水(700mL，20vol)洗涤。将有机层减压浓缩，并且将粗制品通过用5％-20％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱层析(2kg硅胶)纯化，以得到呈无色油状物的产物木糖四苯基丁酸酯，通过在220nm处的HPLC分析，确定为约91:9的α/β差向异构体混合物。产率：149g(87％)。
步骤2
在室温下，将氢氧化铵(202mL，5当量)缓慢添加到木糖四苯基丁酸酯(237g，1当量)在乙腈(1.77L，7.5vol)中的混合物，并且将混合物在室温下搅拌6小时。TLC和HPLC分析表明反应不完全。如TLC分析所示，此时停止反应以防进一步分解。添加MTBE(1.9L，8vol)，并且将混合物搅拌15分钟。将有机层分离并减压浓缩，以除去大部分MTBE和乙腈。将残余物用水(1.2L，5vol)稀释，并且用MTBE(1.9L，8vol)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制品通过用10％-50％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱层析(2kg硅胶)纯化，以得到呈蜡状固体的产物木糖三苯基丁酸酯，通过在220nm处的HPLC分析，确定为约64:36的α/β差向异构体混合物。产率：68g(36％)。1H NMR(CDCl3):δ7.0-7.2(m,15H)5.5(dd,1H),5.4(m,1H),4.8-5.0(m,2H),4.1(brs,1H),3.8,(dd,2H),2.5-2.6(m,6H),2.2-2.3(m,6H),1.8-0.9(m,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001131
实例23：[(3R,4S,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯
步骤1
经约2小时的时间内，在氮气下，将在二氯甲烷(600mL，10vol)中的丁酰氯(298g，7当量)滴加至D-(+)-木糖(60g，1当量)在无水吡啶(285g，9当量)中的搅拌溶液，将温度保持在-5℃至5℃。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌18小时。将所得有机混合物用1.2L(20vol)二氯甲烷稀释，并且用水(1.2L，20vol)洗涤。分离有机相，并用2NHCl(2×15vol)、饱和碳酸氢钠溶液(900mL，15vol)和半盐水(10vol)洗涤。将有机层减压浓缩，并且将粗制品通过用5％-15％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱层析(2kg硅胶)纯化，以得到呈无色油状物的产物木糖四丁酸酯，通过在210nm处的HPLC分析，确定为约90:10的α/β差向异构体混合物。产率：157g(91％)。
步骤2：
在室温下，将氢氧化铵(145mL，5当量)缓慢添加到木糖四丁酸酯(100g，1当量)在乙腈(750mL，7.5vol)中的混合物，并且将混合物在室温下搅拌3小时。TLC和HPLC分析表明反应不完全。如TLC分析所示，此时停止反应以防进一步分解。添加MTBE(1L，10vol)，并且将混合物搅拌15分钟。将有机层分离并减压浓缩，以除去大部分MTBE和乙腈。将残余物用水(1L，10vol)稀释，并且用MTBE(1.5L，15vol)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制品通过用10％-40％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱层析(1.5kg硅胶)纯化，以得到呈蜡状固体的产物木糖三丁酸酯(X3B)，通过在210nm处的HPLC分析，确定为约67:33的α/β差向异构体混合物。产率：30g(36％)。1H NMR(CDCl3):δ5.5(t,1H),5.2-5.3(m,1H),4.8-5.0(m,2H),4.1(brs,1H),3.8,(dd,2H),2.2-2.3(m,6H),1.5-1.6(m,6H),0.87-0.91(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001141
实例24：[(3R,4S,5R)-4,5,6-三(4-苯基丁氧基)四氢吡喃-3-基]4-苯基丁酸酯
在0-5℃下，将草酰氯(206.4g，7当量)滴加到4-苯基丁酸(267g，7当量)在CH2Cl2(350mL，10vol.)和催化DMF中的溶液。在RT下，将混合物搅拌1小时，经约2小时的时间内，然后在氮气下向D-(+)-木糖(35g，1当量)在无水吡啶(170mL，9当量)中的搅拌溶液中滴加，温度维持在-5℃至5℃。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌18小时。将所得混合物用1.4L(40vol)二氯甲烷稀释，并且用水(1.4L，40vol)洗涤。分离有机相，并用2N HCl(2×25vol)、饱和碳酸氢钠溶液(700mL，20vol.)和半盐水(700mL，20vol.)洗涤。将有机层减压浓缩，并且将粗制品通过用5％-20％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱层析(2kg硅胶)纯化，以得到呈无色油状物的产物木糖四苯基丁酸酯，通过在220nm处的HPLC分析，确定为约91:9的α/β差向异构体混合物。产率：149g(87％)。
Figure BDA0002304466740001142
实例25：[4-[(E)-2-[3,5-双[[(1S,2R,4aS,6aS,6bR,10S,12aR)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-十四氢-1H-芘-4a-羰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](1R,2S,4aR,6aR,6bS,10R,12aS)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-十四氢-1H-芘-4a-甲酸酯
Figure BDA0002304466740001151
实例26：[3-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]-5-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-苯基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure BDA0002304466740001152
实例：275-[(E)-[3-羧基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-苯基]偶氮]-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001153
实例28：5-[(E)-[3-羧基-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]苯基]偶氮]-2-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]苯甲酸
Figure BDA0002304466740001154
实例29：[(3R,4S,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丁酸酯
经约2小时的时间内，在氮气下，将在二氯甲烷(600mL，10vol)中的丁酰氯(298g，7当量)滴加至D-(+)-木糖(60g，1当量)在无水吡啶(285g，9当量)中的搅拌溶液，将温度保持在-5℃至5℃。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌18小时。将所得有机混合物用1.2L(20vol)二氯甲烷稀释，并且用水(1.2L，20vol)洗涤。分离有机相，并用2N HCl(2×15vol)、饱和碳酸氢钠溶液(900mL，15vol)和半盐水(10vol)洗涤。将有机层减压浓缩，并且将粗制品通过用5％-15％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱层析(2kg硅胶)纯化，以得到呈无色油状物的产物木糖四丁酸酯，通过在210nm处的HPLC分析，确定为约90:10的α/β差向异构体混合物。产率：157g(91％)。1H NMR(CDCl3):δ6.3(d,1H),5.5(m,1H),5.0-5.1(m,2H),3.6-3.9,(dd,2H),2.2-2.3(m,8H),1.5-1.6(m,8H),0.91-1.0(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001161
实例30：[(2R,3R)-5,7-双(3-羟基丁酰基氧基)-2-[3,4,5-三(3-羟基丁酰基氧基)苯基]色烷-3-基]3,4,5-三(3-羟基丁酰基氧基)苯甲酸酯
Figure BDA0002304466740001162
实例31：[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](3R)-3-羟基丁酸酯
Figure BDA0002304466740001163
实例32：[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
Figure BDA0002304466740001164
实例33：[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure BDA0002304466740001171
实例34：[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-双(3-羟基丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]3-羟基丁酸酯
Figure BDA0002304466740001172
实例35：[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-双(3-氧代丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]3-氧代丁酸酯
Figure BDA0002304466740001173
实例36：5-[(E)-[3-羧基-4-(3-氧代丁酰基氧基)苯基]偶氮]-2-(3-氧代丁酰基氧基)苯甲酸
Figure BDA0002304466740001174
实例37：[(2R,3R)-5,7-双(3-氧代丁酰基氧基)-2-[3,4,5-三(3-氧代丁酰基氧基)苯基]色烷-3-基]3,4,5-三(3-氧代丁酰基氧基)苯甲酸酯
Figure BDA0002304466740001175
实例38：5-氨基-2-[3-(1H-吲哚-2-基)丙酰基氧基]苯甲酸
Figure BDA0002304466740001181
实例39：5-氨基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧代-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001182
实例40：5-氨基-2-(3-氧代丁酰基氧基)苯甲酸
Figure BDA0002304466740001183
实例41：[(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2R,3R,4S,5S)-4,5-双(3-氧代丁酰基氧基)-2,5-双(3-氧代丁酰基氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氧基-3,4,5-三(3-氧代丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]甲基3-氧代丁酸酯
Figure BDA0002304466740001184
实例42：[(2R,3R)-5,7-二(丁酰基氧基)-2-[3,4,5-三(丁酰基氧基)苯基]色烷-3-基]3,5-双[(4-氨基-2-羟基-苯甲酰基)氧基]-4-羟基-苯甲酸酯
Figure BDA0002304466740001191
实例43：5-氨基-2-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001192
实例44：5-[(E)-[3-羧基-4-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-苯基]偶氮]-2-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001193
实例45：5-氨基-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001194
实例46：5-氨基-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001195
实例47：5-氨基-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(3-氧代丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002304466740001201
实例48：[4-[(1E,3Z,6E)-3-丁酰基氧基-7-(4-丁酰基氧基-3-甲氧基-苯基)-5-氧代-庚-1,3,6-三烯基]-2-甲氧基-苯基]丁酸酯
Figure BDA0002304466740001202
实例49：[(2R,3R)-2-[3-(4-氨基-2-羟基-苯甲酰基)氧基-5-丁酰基氧基-4-羟基-苯基]-5,7-二(丁酰基氧基)色烷-3-基]3-(4-氨基-2-羟基-苯甲酰基)氧基-5-丁酰基氧基-4-羟基-苯甲酸酯
Figure BDA0002304466740001203
实例50：[(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2R,3R,4S,5S)-4,5-双(3-羟基丁酰基氧基)-2,5-双(3-羟基丁酰基氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氧基-3,4,5-三(3-羟基丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]甲基3-羟基丁酸酯
Figure BDA0002304466740001204
实例51：(8,9-二乙酰氧基-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基)乙酸酯
向3,8,9-三羟基苯并[c]色烯-6-酮(0.3g)和乙酸酐(0.5g)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中添加三乙胺(0.37g)。将混合物在25℃下搅拌10小时。将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，并且用EtOAc(10mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，3:1至1:1)纯化，以给出呈灰色固体的(8,9-二乙酰氧基-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基)乙酸酯。LCMS:371.0(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.214(s,1H),7.937(d,1H),7.926(s,1H),7.181-7.127(m,2H),2.381(s,3H),2.361(s,3H),2.353(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001211
实例52：8,9-二(丁酰基氧基)-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基]丁酸酯
向3,8,9-三羟基苯并[c]色烯-6-酮(0.3g)和丁酰氯(0.52g)在乙腈(10mL)中的混合物添加K2CO3(0.68g)。将混合物在45℃下搅拌10小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用EtOAc(10mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与另一批次合并，通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，10:1至1:1)进行纯化，以给出呈灰色固体的8,9-二(丁酰基氧基)-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基]丁酸酯(0.45g)。LCMS:455.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.199(s,1H),7.939(d,1H),7.921(s,1H),7.170-7.115(m,2H),2.622-2.573(m,6H),1.829-1.806(6H,m),1.102-1.056(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001212
实例53：[6-氧代-8,9-双(3-氧代丁酰基氧基)苯并[c]色烯-3-基]3-氧代丁酸酯
Figure BDA0002304466740001213
实例54：[8,9-双[[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基]-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基](3R)-3-羟基丁酸酯
Figure BDA0002304466740001221
实例55：[8,9-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
在25℃下，将3,8,9-三羟基苯并[c]色烯-6-酮(0.3g)、2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(0.86g)、4-二甲基氨基吡啶(0.060g)和N,N’-二环己基碳二亚胺(1.01g)在DMF(20mL)中的混合物搅拌10小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.1％三氟乙酸)-乙腈梯度)纯化，以给出呈棕色固体的[8,9-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-6-氧代-苯并[C]色烯-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.127g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.079-11.038(m,3H),8.371-8.333(m,2H),8.071(s,1H),7.7-6.9(m,17H),4.09(s,2H),3.838(s,2H),3.77(s,2H)ppm
Figure BDA0002304466740001222
实例56：[8,9-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
在25℃下,将3,8,9-三羟基苯并[c]色烯-6-酮(0.3g)、3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(0.93g)、4-二甲基氨基吡啶(0.06)和N,N’-二环己基碳二亚胺(1.02g)在DMF(20mL)中的混合物搅拌10小时。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.1％三氟乙酸)-乙腈梯度)纯化，以给出呈棕色固体的[8,9-双[3-1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-6-氧代-苯并[C]色烯-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.048g，4.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.872(m,3H),8.250-8.233(m,2H),8.087(s,1H),7.55-7.06(m,17H),3.317-2.912(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001231
实例57：[8,9-二(辛酰基氧基)-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基]辛酸酯
向3,8,9-三羟基苯并[c]苯并-6-酮(0.3g)在乙腈(10mL)中的溶液添加K2CO3(0.68g)，随后添加辛酰氯(0.8g)。将所得混合物在50℃下搅拌24小时。添加另外的辛酰氯(0.8g)，并且将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(10mL)萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，9:1至1:1)纯化，以给出呈白色固体的[8,9-二(辛氧基)-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基]辛酸酯(0.45g，55.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.186(s,1H),7.926(d,1H),7.908(s,1H),7.157-7.096(m,2H),2.621-2.573(m,6H),1.79-1.75(6H,m),1.5-1.25(m,24H),0.916-0.878(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001232
实例58：[8,9-二(癸酰基氧基)-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基]癸酸酯
Figure BDA0002304466740001233
实例59：[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-乙酰氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己烯-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]乙酸酯
Figure BDA0002304466740001234
实例60：[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-丁酰基氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己烯-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]丁酸酯
Figure BDA0002304466740001241
实例61：[(1S)-3,5,5-三甲基-2-氧代-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-四甲基-18-[(4S)-2,6,6-三甲基-3-氧代-4-(3-氧代丁酰基氧基)环己烯-1-基]十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]环己-3-烯-1-基]3-氧代丁酸酯
Figure BDA0002304466740001242
实例62：[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己烯-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基](3R)-3-羟基丁酸酯
Figure BDA0002304466740001243
实例63：[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基]-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己烯-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
Figure BDA0002304466740001244
实例64：[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己烯-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure BDA0002304466740001251
实例65：[(1S)-3,5,5-三甲基-2-氧代-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-四甲基-18-[(4S)-2,6,6-三甲基-4-辛酰基氧基-3-氧代-环己烯-1-基]十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]环-3-烯-1-基]辛酸酯
Figure BDA0002304466740001252
实例66：[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-癸酰基氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己烯-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]癸酸酯
Figure BDA0002304466740001253
实例67：[4-[(E)-2-[3,5-二(丙酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]丙酸酯
Figure BDA0002304466740001254
实例68：[4-[(E)-2-[3,5-双(3-氧代丁酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]3-氧代丁酸酯
Figure BDA0002304466740001255
实例69：[4-[(E)-2-[3,5-二(辛酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]辛酸酯
在25℃下，向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(1g)和K2CO3(1.8g)在乙腈(30mL)中的混合物添加辛酰氯(2.14g)。将混合物在25℃下搅拌10小时。添加另外的辛酰氯(1.42g)，并且将混合物在25℃下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[4-[(E)-2-[3,5-二(辛酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]辛酸酯(0.53g，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.481(m,2H),7.107-6.956(m,6H),6.809,(m,1H),2.564(m,6H),1.781(m,6H),1.383(m,24H),0.894(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001261
实例70：[4-[(E)-2-[3,5-二(癸酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]癸酸酯
向白藜芦醇(1g)和K2CO3(3.0g)在乙腈(50mL)中的溶液滴加癸酰氯化物(5.85g)。然后将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过硅胶层析(石油醚/EtOAc，10:1)并然后经制备型—TLC(石油醚/EtOAc，5:1)纯化，以给出呈黄色油状物的产物(0.062g，2％)。LCMS:691.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.479(m,2H),7.110-6.954(m,6H),6.802,(m,1H),2.562(m,6H),1.759(m,6H),1.422-1.322(m,36H),0.894(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001262
实例71：[4-[(E)-2-[3,5-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]苯基]乙烯基]苯基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
将白藜芦醇(1g)、3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2.74g)、EDCI(2.77g)和4-二甲基氨基吡啶(1.77g)在DMF(100mL)中的溶液在25℃下搅拌10小时。向混合物中添加水(100mL)，将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯，10:1至1:3)纯化，以给出呈棕色油状物的产物(0.5g，15％)。LCMS:742.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.851(m,3H),7.57-7.55(m,5H),7.34-7.35,(m,3H),7.21-6.98(m,15H),6.71(m,1H),3.100-3.064(m,6H),2.965-2.928(m,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001271
实例72：[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯
步骤1：苄基(3R)-3-羟基丁酸酯
在25℃下，向[(3R)-3-羟基丁酰基]氧钠(50g)DMF溶液(500mL)中的溶液滴加溴甲基苯(67.8g)。然后将混合物在60℃下搅拌12h。向反应混合物中添加水(800mL)，并且用EtOAc(550mL)萃取。将有机层用盐水(230mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至40/1)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-羟基丁酸苄酯(57g，66.6％)，将其直接用于下一步。
步骤2：(3R)-3-丁酰基氧基丁酸苄酯
在25℃下，向吡啶(55.7g)在CH2Cl2(570mL)中的溶液添加(3R)-3-羟基丁酸苄酯(57g)和4-二甲基氨基吡啶(1.15g)。在N2下，向混合物中滴加丁酰氯(43.8g)，并且然后在25℃下搅拌12h。将混合物浓缩，将残余物用EtOAc(300mL)稀释，并且将有机层用H2O(550mL)、盐水(270mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯，100:1至70:1)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-丁酰基氧基丁酸苄酯(54g，62.6％)。
LCMS:265.1(M+H+)
步骤3：
在25℃下，向10％Pd/C(9g)在EtOAc(1300mL)中的混悬液添加(3R)-3-丁酰基氧基丁酸苄酯(54g)。在25℃下，在H2(15psi)下，将反应混合物搅拌4h。将混合物过滤并浓缩，以给出呈无色油状物的(3R)-3-丁酰基氧基丁酸(30g)。
步骤4：[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.25g)和(3R)-3-丁酰基氧基丁酸(0.76g)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液添加在CH2Cl2(5mL)中的N,N’-二环己基碳二亚胺(0.29g)。在25℃下，向混合物中添加4-二甲基氨基吡啶(0.040g)，并且将混合物搅拌12h。将混合物冷却至0℃，添加石油醚(10mL)，并且将混合物搅拌15min，然后过滤并浓缩。将残余物用EtOAc(5mL)溶解，用0.5N HCl(18mL)和盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18；水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](3R)-3-丁酰基氧基-丁酸酯(0.060g，7％)。LCMS:697.4(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.494(m,2H),7.12-7.042(m,6H),6.824(m,1H),5.428,(m,3H),2.909-2.785(m,6H),2.303(m,6H),1.696-1.658(m,6H),1.527(d,9H),0.956(t,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001281
实例73：[4-[(1E,6E)-7-[4-[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基-3-甲氧基-苯基]-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸钠
步骤1：[(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯
在N2下，向(3R)-3-丁酰基氧基丁酸(1g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加(COCl)2(3.64g)。然后向混合物添加DMF(0.004g，4.4μL)。将反应在25℃下搅拌12h。将混合物减压浓缩混合物，以给出呈黄色油状物的[(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯(0.80g)，将其直接用于下一步。
步骤2：
在25℃下，向姜黄素(0.05g)在乙腈(1mL)中的溶液添加Na2CO3(0.043g)。向混合物中滴加(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯(0.13g)。将反应在25℃下搅拌5h。将反应混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过制备型-TLC(石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，以给出呈棕色油状物的[4-[(1E,6E)-7-[4-[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基-3-甲氧基-苯基]-3,5-二氧代-1,6-二烯基]-2-甲氧基-苯基](3R)-3-丁酰基氧基丁酰基丁酸酯(0.04g，41％)。LCMS:703.2(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.625(d,2H),7.175-7.049(m,6H),6.574(m,2H),5.867(s,1H),5.464-5.384(m,2H),3.872(s,6H),2.960-2.903(m,2H),2.816-2.778(m,2H),2.300(m,4H),1.69(m,4H),1.410(d,6H),0.958(t,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001291
实例74：[2-乙酰氧基-4-(3,5,7-三乙酰氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯基]乙酸酯
在25℃下，向含2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-色烯-4-酮(1g)和乙酸酐(2.36g)在THF(40mL)中的混合物添加K2CO3(3.2g)，然后将混合物在55℃下搅拌12h。再添加乙酸酐(3当量)并且将混合物再搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并通过反相制备型-HPLC(C18；水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈白色固体的[2-乙酰氧基-4-(3,5,7-三乙酰氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯基]乙酸酯(0.837g，49％)。LCMS:513.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.742-7.703(m,2H),7.373-7.346(m,2H),6.888(s,1H),2.443,(s,3H),2.356(s,6H),2.350(s,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001292
实例75：[2-丁酰基氧基-4-[3,5,7-三(丁酰基氧基)-4-氧代-色烯-2-基]苯基]丁酸酯在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-色烯-4-酮(1g)和丁酰氯(3.53g)在THF(40mL)中的混合物添加三乙胺(3.35g)，然后将混合物在55℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，并通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色固体的[2-丁酰基氧基-4-[3,5,7-三(丁酰基氧基)-4-氧代-色烯-2-基]苯基]丁酸酯(1.13g，产率52％)。LCMS:653.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.666-7.608(m,2H),7.292-7.210(m,2H),6.880(s,1H),2.542(t,2H),2.535-2.484(m,8H),1.753(m,10H),1.020-0.997(m,12H),0.949(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001301
实例76：[2-辛酰基氧基-4-[3,5,7-三(辛酰基氧基)-4-氧代-色烯-2-基]苯基]辛酸酯
在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-色烯-4-酮(0.32g)和辛酰氯(1.72g)在THF(20mL)中的混合物添加三乙胺(1.07g)。然后将混合物在55℃下搅拌12h。将部分溶剂真空除去，并且将沉淀物通过过滤收集，以给出呈白色固体的[2-辛酰基氧基-4-[3,5,7-三(辛酰基氧基)-4-氧代-色烯-2-基]苯基]辛酸酯(0.20g，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.709-7.655(m,2H),7.329-7.301(m,2H),6.837(s,1H),2.723(t,2H),2.612-2.539(m,8H),1.751(m,10H),1.412-1.309(m,40H),0.896(m,15H)ppm
Figure BDA0002304466740001302
实例77：[2-癸酰基氧基-4-[3,5,7-三(癸酰基氧基)-4-氧代-色烯-2-基]苯基]癸酸酯
在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-色烯-4-酮(1g)和癸酰氯(6.31g)在THF(50mL)中的混合物添加三乙胺(3.35g)，然后将混合物在55℃下搅拌12h。将部分溶剂真空除去，并且将沉淀物通过过滤收集，以给出呈白色固体的[2-癸酰基氧基-4-[3,5,7-三(癸酰基氧基)-4-氧代-色烯-2-基]苯基]癸酸酯(2.47g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.772-7.669(m,2H),7.343-7.321(m,2H),6.685(s,1H),2.736(t,2H),2.610-2.551(m,8H),1.762(m,10H),1.557-1.295(m,50H),0.899(m,15H)ppm
Figure BDA0002304466740001311
实例78：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-羟基丁酸酯
步骤1：(3R)-3-苄氧基丁酸甲酯
向(3R)-3-羟基丁酸甲酯(10g)和2,2,2-三氯乙亚胺酸苄酯(23.6g)在CH2Cl2(300mL)中的溶液添加CF3SO3H(7.2g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，以除去CH2Cl2。将残余物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取4次，并且减压浓缩。将残余物通过柱层析纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，20:1至9:1)，以给出呈无色油状物的(3R)-3-苄氧基丁酸甲酯(10g，56.7％)。LCMS:209.1(M+H+)
步骤2：(3R)-3-苄氧基丁酸
向(3R)-3-苄氧基丁酸甲酯(10g)在甲醇(100mL)和水(50mL)中的溶液中添加NaOH(2.88g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将残余物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取，并减压浓缩，以给出呈无色油状物的(3R)-3-苄氧基丁酸(3g，32％)。
步骤3：(3R)-3-苄氧基丁酰氯
在25℃下，在N2下，向(3R)-3-苄氧基丁酸(2.65g)在CH2Cl2(30mL)中的混合物一次性添加(COCl)2(10.4g)和DMF(0.099g)。然后将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，以给出呈无色油状物的粗品(3R)-3-苄氧基丁酰氯(2.55g)，将其无需纯化直接用于下一步。
步骤4：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-苄氧基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-苄氧基丁酸酯
向(3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(0.37g)和Na2CO3(1.08g)在乙腈(10mL)中的混合物添加(3R)-3-苄氧基丁酰氯(2.23g)，然后将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过制备型-HPLC进行纯化，以给出呈无色油状物的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-苄氧基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-苄氧基丁酸酯(0.27g，18％)。LCMS:499.3(M+H+)
步骤5：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-羟基丁酸酯
在N2下，向[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-苄氧基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-苄氧基丁酸酯(0.27g)在THF(5mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.5g)。将混悬液在真空下进行脱气，并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(30psi)下，在25℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，1:1至0:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-羟基丁酸酯(0.089g，49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.524(br,1H),5.203(m,1H),4.486(m,1H),4.500(d,1H),4.412(br,2H),3.991-3.949(m,3H),3.868(m,1H),2.95(br,1H),2.7(br,1H),2.541-2.460(m,4H),1.251(m,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001321
实例79：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯
在N2下，向(3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(0.14g)和Na2CO3(0.30g)乙腈(3mL)中的溶液滴加[(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯(0.92g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，100:1至50:1)纯化，以给出呈棕色油状物的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯(0.063g，13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.279(m,2H),5.196(m,1H),5.150(m,1H),4.828(t,1H),4.471(m,1H),3.976-3.919(m,3H),3.810,(m,1H),2.681-2.586(m,4H),2.239(m,4H),1.643(m,4H),1.312(m,6H),0.941(t,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001331
实例80：[4-(乙酰氧基甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶基]乙酸甲酯
在25℃下，向4,5-双(羟基甲基)-2-甲基-吡啶-3-醇(0.5g)CH2Cl2溶液(10mL)中的基添加三乙胺(0.63g)和乙酸酐(0.63g)。然后将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过制备型-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的[4-(乙酰氧甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶基]乙酸甲酯(0.036g，69％)。LCMS:254.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.224(s,1H),8.122(s,1H),5.222(s,2H),5.194(s,2H),2.529(s,3H),2.141(s,3H),2.108(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001332
实例81：(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四基四乙酸酯
向(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇(0.5g)和三乙胺(3.31g)CH2Cl2(20mL)中的溶液添加Ac2O(3.34g)。然后将混合物在65℃下搅拌16h。将溶剂减压除去，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，0:1至20:1)纯化，以给出呈白色固体的(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四基四乙酸酯(0.4g，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.178-5.134(m,2H),4.257(m,2H),4.165(m,2H),2.029(s,6H),1.995(s,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001333
实例82：(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四基四丁酸酯
向(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇(0.3g)和K2CO3(2.72g)在乙腈(50mL)中的溶液添加丁酰氯(2.09g)。然后将混合物在60℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，1:0至20:1)，随后通过制备型—TLC(石油醚/乙酸乙酯，5:1)纯化，以给出呈无色油状物的(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四基四丁酸酯(0.1g，9.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.197-5.153(m,2H),4.268(m,2H),4.120(m,2H),2.296-2.206(m,8H),1.517-1.463(m,8H),0.866-0.818(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001341
实例83：[(2R,3S)-2,3,4-三[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]丁基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
向(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇(0.3g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(3.05g)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g)在DMF(10mL)和CH2Cl2(30mL)中的溶液添加3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2.79g)。将混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈黄色固体的[(2R,3S)-2,3,4-三[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]丁基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.35g，17％)。LCMS:807.3(M+H+)1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.787(s,4H),7.483(M,4H),7.310(m,4H),7.093-6.937(m,12H),5.243(m,2H),4.278(m,2H),4.136(m,2H),2.961-2.910(m,8H),2.679-2.601(m,8H)ppm
Figure BDA0002304466740001342
实例84：(1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-四(乙酰氧基)-5-甲氧基环己基乙酸酯
向(1R,2S,3R,4S,5S,6S)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-戊醇(0.3g)在吡啶(10mL)中的溶液添加Ac2O(1.26g)和4-二甲基氨基吡啶(0.019g)。将混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂减压除去，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，40:1至10:1)纯化。将产物通过制备型-TLC(石油醚:乙酸乙酯，5:1)进一步纯化，以给出呈无色油状物的(1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-四(乙酰氧基)-5-甲氧基环己基乙酸酯(0.16g，26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.402-5.337(m,3H),5.239-5.204(m,2H),3.633(m,1H),3.477(s,3H),2.174(s,3H),2.171(s,3H),2.102(s,3H),2.056(s,3H),1.998(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001351
实例85：(1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-四(丁酰基氧基)-5-甲氧基环己基丁酸酯
向(1R,2S,3R,4S,5S,6S)-6-甲氧基环己烷-1,2,3,4,5-戊醇(0.15g)和4-二甲基氨基吡啶(0.009g)在吡啶(5mL)中的溶液添加丁酸酐(1.22g)。然后将混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂减压除去，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至10:1)纯化。然后将产物通过制备型-TLC(石油醚:乙酸乙酯，5:1)进一步纯化产物，以给出呈无色油状物的(1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4,6-四(丁酰基氧基)-5-甲氧基环己基丁酸酯(0.058g，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.248-5.212(m,3H),5.103-5.005(m,2H),3.666(m,1H),3.366(s,3H),2.434-2.154(m,10h),1.600-1.537(m,10H),0.954-0.819(m,15H)ppm
Figure BDA0002304466740001352
实例86：[(2R)-2-乙酰氧基-2-[(2R,3R,4S)-3,4-二乙酰氧基四氢呋喃-2-基]乙基]乙酸酯
在25℃下，在N2下，向(2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-二羟乙基]四氢呋喃-3,4-二醇(0.3g)在CH2Cl2(10mL)中的混合物一次性添加乙酸酐(1.12g)和三乙胺(1.11g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(2R)-2-乙酰氧基-2-[(2R,3R,4S)-3,4-二乙酰氧基四氢呋喃-2-基]乙基]乙酸酯(0.076g，产率12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.357(m,1H),5.122(m,1H),5.021(m,1H),5.017(m,1H),4.220-4.131(m,2H),4.061(m,1H),3.754(m,1H),2.111(s,3H),2.084(s,3H),2.073(s,3H),2.012(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001361
实例87：[(2R)-2-丁酰基氧基-2-[(2R,3R,4S)-3,4-二(丁酰基氧基)四氢呋喃-2-基]乙基]丁酸酯
在25℃下，在N2下，向(2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-二羟乙基]四氢呋喃-3,4-二醇(0.3g)在乙腈(10mL)中的混合物一次性添加丁酰氯(1.17g)和K2CO3(1.52g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.225％甲酸)-乙腈梯度)进行纯化，以给出呈黄色油状物的[(2R)-2-丁酰基氧基-2-[(2R,3R,4S)-3,4-二(丁酰基氧基)四氢呋喃-2-基]乙基]丁酸酯(0.067g，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.376(m,1H),5.212(m,1H),5.063(m,1H),4.591(m,1H),4.272-4.112(m,3H),3.787(m,1H),2.239-2.228(m,8H),1.682-1.608(m,8H),0.988-0.926(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001362
实例88：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-乙酰氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]乙酸酯
在25℃下，在N2下，向(3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(1g)在吡啶(10mL)中的混合物一次性添加乙酸酐(2.79g)。然后将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至10:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-乙酰氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]乙酸酯(0.871g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.177-5.119(m,2H),4.822(m,1H),4.479(m,1H),3.986-3.921(m,3H),3.798(m,1H),2.069(s,3H),2.098(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001371
实例89：3-[[(2R)-2,4-二乙酰氧基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基乙酸酯
在25℃下，在N2下，向(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基-丁酰胺(0.2g)在吡啶(10mL)中的溶液添加Ac2O(0.497g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯、75:1至1:1)纯化，以给出呈无色油状物的3-[[(2R)-2,4-二乙酰氧基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基乙酸酯(0.21g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.426(br s,1H),5.007(s,1H),4.145-4.048(m,4H),3.857(m,1H),3.322-3.278(m,2H),2.176(s,3H),2.077(s,3H),2.071(s,3H),1.879-1.798(m,2H),1.087(s,3H),1.037(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001372
实例90：3-[[(2R)-2,4-二(丁酰基氧基)-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基丁酸酯
在N2下，向(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基-丁酰胺(0.2g)在吡啶(10mL)中的溶液添加丁酸丁酰酯(0.925g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至0:1)纯化，以给出呈无色油状物的3-[[(2R)-2,4-二(丁酰基氧基)-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基丁酸酯(0.287g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.416(br t,1H),5.024(s,1H),4.156-4.126(m,2H),4.038(m,1H),3.877(m,1H),3.291(m,2H),2.403(m,2H),2.291(m,4H),1.85-1.629(m,10H),1.038(s,3H),1.035(s,3H),0.987-0.931(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001381
实例91：3-[[(2R)-2,4-双[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯
向(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基-丁酰胺(0.2g)和Na2CO3(0.413g)在乙腈(4mL)中的溶液添加[(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯(1.07g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，80:1至3:1)纯化，以给出呈无色油状物的3-[[(2R)-2,4-双[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯(0.11g，16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.664(br t,1H),5.321-5.261(m,3H),4.889(s,1H),4.143-4.113(m,2H),4.048M,1H),3.823(m,1H),3.302(m 2H),2.8-2.45(m,6H),2.238(m,6H),1.8(m,2H),1.602(m,6H),1.293(m,9H),1.054(s,3H),1.017(s,3H),0.924(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001382
实例92：3-[[(2R)-2,4-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
在N2下，向(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基丁酰胺(0.1g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.35g)、4-二甲基氨基吡啶(0.03g)在THF(4mL)中的溶液添加2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(0.298g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型-HPLC(C18，水(10mM NH4HCO3)-乙腈梯度)纯化，以给出呈灰白色固体的3-[[(2R)-2,4-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.26g，78％)。LCMS:677.3(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.945(s,3H),7.947(m,1H),7.496(m,3H),7.349(m,3H),7.262(m,3H),7.071(m,3H),6.968(m,3H),4.737(s,1H),4.006(m,2H),3.847(m,4H),3.736(m,4H),3.136-3.088(m,2H),1.697(m,2H),0.889(s,3H),0.859(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001391
实例93：3-[[(2R)-2,4-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
向(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基-丁酰胺(0.2g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.70g)和4-二甲基氨基吡啶(0.060g)在THF(4mL)中的溶液添加3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(0.645g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(10mMNH4HCO3)-乙腈梯度)纯化，以给出呈灰白色固体的3-[[(2R)-2,4-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.307g，43％)。LCMS:719.2(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.797(br s,3H),7.981(m,1H),7.485(m,3H),7.208(m,3H),7.107-6.942(m,9H),4.718(s,1H),4.005-3.837(m,3H),2.950(m,2H),2.937(m,6H),2.781(m,2H),2.693-2.639(m,4H),1.687(m,2H),0.892(m,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001392
实例94：[(3R)-3-乙酰氧基-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]乙酸酯
在N2下，向(2R)-N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(0.2g)在吡啶(8mL)中的溶液添加Ac2O(0.37g)，并将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物反应减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1，乙酸乙酯/EtOH，80:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-乙酰氧基-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]乙酸酯(0.135g，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.885(br t,1H),5.733(br,2H),4.937(s,1H),4.033(m,1H),3.847(m,1H),3.600-3.500(m,2H),2.500-2.389(m,2H),2.155(s,3H),2.075(s,3H),1.071(s,3H),1.035(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001401
实例95：[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-丁酰基氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]丁酸酯
在N2下，向(2R)-N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基丁-酰胺(0.2g)在吡啶(10mL)中的溶液添加丁酸酐(0.58g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物反应减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至0:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-丁酰基氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]丁酸酯(0.189g，50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.825(br t,1H),5.742(br,1H),5.430(br,1H),4.958(s,1H),4.015(m,1H),3.863(m,1H),3.592-3.508(m,2H),2.444-2.292(m,6H),1.709-1.645(m,4H),1.073(s,3H),1.029(s,3H),0.969(t,3H),(s,3H),0.950(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001402
实例96：[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(3R)-3-丁酰基氧代丁酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](3R)-3-丁酰基氧代丁酸酯
向(2R)-N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(0.2g)和Na2CO3(0.39g)在THF(5mL)中的溶液滴加[(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯(0.706g)。将溶液在25℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至0:1)纯化，以给出呈黄色油状物的[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯(0.109g，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.030(brt,1H),7.315(br s,1H),6.822(br s,1H),5.173-5.107(m,2H),4.695(s,1H),3.861(m,2H),3.260-3.231(m,2H),2.712-2.628(m,4H),2.201(m,6H),1.495(m,4H),1.211(m,6H),0.921-0.834(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001411
实例97：[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
步骤1：
向3-氨基丙酰胺(4.79g)在EtOH(100mL)中的混合物添加K2CO3(10.62g)。在25℃下，将混合物搅拌30min，并且然后添加(3R)-3-羟基-4,4-二甲基-四氢呋喃-2-酮(5g)。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后在80℃下，在N2气氛下搅拌10小时。将反应混合物过滤，减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/甲醇，1:0至5:1)纯化，以给出呈黄色油状物的(2R)-N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(1.8g，21％)。LCMS:219.2(M+H+)
步骤2：
在N2下，向(2R)-N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(0.200g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.416g)和4-二甲基氨基吡啶(0.056g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(0.401g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并减压浓缩，并且将残余物通过制备型-TLC(SiO2，二氯甲烷/甲醇，5:1)纯化，以给出呈黄色固体的[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.053g，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.936(br,2H),7.966(br,1H),7.489(br,3H),7.339(br,3H),7.246(m,2H),7.064(m,2H),6.970(m,2H),6.848(m,1H),4.744(s,1H),3.842(br,4H),3.692(br,2H),3.249(br,2H),2.225(br,2H),0.877(s,3H),0.838(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001421
实例98：[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
在N2下，向(2R)-N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(0.200g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.415g)和4-二甲基氨基吡啶(0.055g)在THF(8mL)中的溶液添加3-(1H-吲哚-3-基)丙酸，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物与另一个批次合并，用于后处理。将混合物反应过滤并且浓缩。将残余物通过制备型-TLC(SiO2，二氯甲烷/甲醇，5:1)纯化，以给出呈黄色固体的[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.063g)。LCMS:561.2(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.796(br,2H),7.975(br,1H),7.508(m,2H),7.321(m,3H),7.132-6.965(m,9H),6.85(m,1H),4.740(s,1H),3.948-3.831(m,2H),3.230(m,2H),2.950(m,4H),2.798-2.674(m,4H),2.226(m,2H),0.917(s,3H),0.886(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001422
实例99：[5-乙酰氧基-4-(乙酰氧基甲基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酸甲酯
在25℃下，向4,5-双(羟甲基)-2-甲基-吡啶-3-醇(1g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加乙酸酐(1.81g)和三乙胺(1.79g)。然后将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(30mL)萃取3次，并且将合并的有机相减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，10:1至5:1)纯化，以给出呈无色油状物的[5-乙酰氧基-4-(乙酰氧甲基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酸甲酯(1.2g，产率68％)。LCMS:296.0(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.441(s,1H),5.258(s,1H),5.133(s,1H),2.412(s,3H),2.376(s,3H),2.073(s,3H),2.026(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001431
实例100：[5-丁酰基氧基-4-(丁酰基氧基甲基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基丁酸酯
在25℃下，向4,5-双(羟甲基)-2-甲基-吡啶-3-醇(1g)在乙腈(50mL)中的溶液添加丁酰氯(1.89g)和K2CO3(3.27g)。然后将混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，10:1至5:1)纯化，以给出呈无色油状物的[5-丁酰基氧基-4-(丁酰基氧甲基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基丁酸酯(1.2g，50％)。LCMS:380.2(M+H+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.391(s,1H),5.326(s,1H),5.173(s,1H),2.683(m,2H),2.366(s,3H),2.327-2.253(m,4H),1.75(m,2H),1.596(m,4H),1.088(t,3H),0.924(t,3H),0.918(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001432
实例101：[5-[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基-4-[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基甲基]-6-甲基-3-吡啶基]甲基(3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯
在N2下，向4,5-双(羟甲基)-2-甲基-吡啶-3-醇(0.2g)和Na2CO3(0.75g)在乙腈(2mL)中的溶液滴加[(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯(1.37g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(10mMNH4HCO3)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[5-[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基-4-[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基甲基]-6-甲基-3-吡啶基]甲基(3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯(0.060g，7.8％)。LCMS:638.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.444(s,1H),5.419(m,1H),5.289-5.096(m,6H),3.05-2.85(m,2H),2.7-2.45(m,4H),2.393(s,3H),2.287(m,2H),2.163(m,2H),1.7-1.5(m,6H),1.423(d,3H),1.287-1.250(m,6H),0.952-0.887(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001441
实例102：[5-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-4-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基甲基]-6-甲基-3-吡啶基]甲基2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
在25℃下，向4,5-双(羟甲基)-2-甲基-吡啶-3-醇(0.5g)和2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(1.55g)在CH2Cl2(50mL)中的混合物添加N,N’-二环己基碳二亚胺(1.83g)和4-二甲基氨基吡啶(0.036g)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，以给出残余物。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈白色固体的[5-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-4-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基甲基]-6-甲基-3-吡啶基]甲基2-(1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(1.6g，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.339(s,1H),8.0-7.9(br 2H),7.681(m,1H),7.503-7.011(m,15H),5.143(s,2H),4.850(s,2H),3.998(s,2H),3.714(s,2H),3.576(s,2H),2.272(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001442
实例103：[5-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基甲基]-6-甲基-3-吡啶基]甲基3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
在25℃下，向4,5-双(羟甲基)-2-甲基-吡啶-3-醇(0.5g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(1.28g)和4-二甲基氨基吡啶(0.036g)在CH2Cl2(30mL)中的混合物添加3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(1.17g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，以给出残余物，将所述残余物通过反相制备型-HPLC(C18,水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[5-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基甲基]-6-甲基-3-吡啶基]甲基3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(1.2g，59％)。LCMS:683.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.306(s,1H),8.0-7.85(br 2H),7.786(br,1H),7.65-7.094(m,12H),7.014(s,1H),6.836(s,1H),6.793(s,1H),5.065(s,2H),4.806(s,2H),3.238(m,2H),3.033(m,6H),2.726(m,2H),2.604(m,2H),2.274(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001451
实例104：[(2R,3S)-2-羟基-3,4-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]丁基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
向(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇(0.5g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(5.91g)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g)在DMF(50mL)中的溶液添加2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(5.02g)。然后将溶液在100℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。冻干后，将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出固体。向固体中添加饱和NaHCO3(20mL)，然后将混合物用EtOAc(20mL)萃取3次。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以给出呈黄色油状物的[(2R,3S)-2-羟基-3,4-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]丁基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.1g，4％)。LCMS:594.2(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.730(br,3H),7.479(m,3H),7.353(m,3H),7.197(m,3H),7.074(m,3H),6.976(m,3H),5.265(br,1H),5.048(br,1H),4.398(m,1H),4.199(m,1H),4.054(m,1H),3.9(br,1H),3.711(s,2H),3.672(s,2H),3.622(s,2H)ppm
Figure BDA0002304466740001452
实例105：[(2R,3S)-2,3,4-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]丁基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
向(2R,3S)-丁-1,2,3,4-四醇(0.5g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(4.22g)和4-二甲基氨基吡啶(0.05g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(3.59g)。然后将混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂除去，并且将粗制品通过制备型-HPLC(C18，水(10mMNH4HCO3)-乙腈梯度)，随后通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯，51:1:2)纯化，以给出呈黄色固体的[(2R,3S)-2,3,4-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]丁基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.5g，产率16％)。LCMS:768(M+H3O+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.954(s,4H),7.426(m,4H),7.339(m,4H),7.199(m,4H),7.05(m,4H),7.944(m,4H),5.240(m,2H),4.293(m,2H),4.101(m,2H),3.608-3.586(m,8H)ppm
Figure BDA0002304466740001461
实例106：[(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢呋喃-2-基]-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-乙基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
向(2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-二羟乙基]四氢呋喃-3,4-二醇(0.1g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.062g)和4-二甲基氨基吡啶(0.074g)在DMF(5mL)和CH2Cl2(15mL)中的溶液添加2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(0.534g)。将混合物在25℃下、在N2下搅拌16h，并且将溶剂除去。将粗制品通过制备型-HPLC(苯基固定相，水(10mM NH4HCO3)-乙腈梯度)纯化，以给出呈黄色固体的[(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢呋喃-2-基]-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-乙基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.053g，40％)。LCMS:793.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.003(br s,1H),7.872(br s,1H),7.816(br s,1H),7.788(br s,1H),7.596-7.551(m,4H),7.356-7.085(m,13H),6.999(br s,1H),6.940(brs,1H),6.839(br s,1H),5.172(m,2H),4.996(m,1H),4.582(m,1H),4.062(m,3H),3.789(s,2H),3.629(s,2H),3.616-3.606(m3H),3.552(m,2H)ppm
Figure BDA0002304466740001471
实例107：[(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢呋喃-2-基]-2-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]乙基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
向(2R,3R,4S)-2-[(1R)-1,2-二羟乙基]四氢呋喃-3,4-二醇(0.1g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.754g)和4-二甲基氨基吡啶(0.074g)在DMF(5mL)和CH2Cl2(15mL)中的溶液添加3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(0.691g)。然后将混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂减压除去，并且间粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，水(10mM NH4HCO3)-乙腈梯度)纯化，以给出呈黄色固体的[(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢呋喃-2-基]-2-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]乙基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.115g，22％)。LCMS:849.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.382(br s,2H),7.678(br s,2H),7.520(m,4H),7.265-7.003(m,12H),6.888(br,2H),6.838(m,1H),6.783(m,1H),5.100(m,2H),4.730(m,1H),4.452(m,1H),4.969(m,1H),3.850(m,2H),3.471(m,1H),3.044-2.922(m,8H),2.675-2.910(m,8H)ppm
Figure BDA0002304466740001472
实例108：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-丁酰基氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]丁酸酯。
在25℃下、在N2下，向(3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(1g)在乙腈(20mL)中的溶液一次性添加K2CO3(3.78g)，以及随后添加丁酰氯(2.92g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-丁酰基氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]丁酸酯(0.174g，8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.182-5.132(m,2H),4.815(m,1H),4.459(m,1H),3.933(m,3H),3.791(m,1H),2.356-2.262(m,4H),1.669-1.583(m,4H),0.949(t,3H),0.927(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001481
实例109：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
在25℃下，在N2下，向(3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(0.5g)和2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(1.26g)在CH2Cl2(20mL)中的混合物一次性添加N,N’-二环己基碳二亚胺(1.48g)和4-二甲基氨基吡啶(0.041g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈灰白色固体的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧代-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.395g，25％)。LCMS:461.0(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.069(br s,2H),7.615(m,2H),7.346(m,2H),7.210-7.140(m,6H),5.167(m,2H),4.814(m,1H),4.403(m,1H),3.906-3.777(m,8H)ppm
Figure BDA0002304466740001482
实例110：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
在25℃下，在N2下，向(3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(0.5g)和3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(1.36g)在CH2Cl2(30mL)中的混合物一次性添加N,N’-二环己基碳二亚胺(1.48g)和4-二甲基氨基吡啶(0.041g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈黄色固体的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.398g，24％)。LCMS:489.0(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.968(br s,2H),7.604(m,2H),7.363(m,2H),7.209-7.135(m,4H),7.015(m,2H),5.1675.107(m,2H),4.693(m,1H),4.314(m,1H),3.891-3.859(m,3H),3.739(m,1H),3.1352.094(m,4H),2.820-2.727(m,4H)ppm
Figure BDA0002304466740001491
实例111：3-[[(2R)-2,4-双[[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(3R)-3-羟基丁酸酯
步骤1：
在N2条件下，向(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基丁酰胺(0.300g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(1.51g)和4-二甲基氨基吡啶(0.054g)在THF(5mL)中的溶液滴加(3R)-3-苄氧基丁酸(1.70g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，20:1至0:1)，再经反相制备型-HPLC(C18，水(10mM NH4HCO3)-乙腈梯度洗脱)纯化，以给出呈无色油状物的3-[[(2R)-2,4-双[[(3R)-3-苄氧基丁酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(3R)-3-苄氧基丁酸酯(0.230g，19％)。LCMS:734.5(M+H+)
步骤2：
向10％Pd/C(0.200g)在THF(30mL)中的混悬液添加3-[[(2R)-2,4-双[[(3R)-3-苄氧基丁酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(3R)-3-苄氧基丁酸酯(0.180g)。在脱气并用H2吹扫3次后，在65℃下，在50psi下将混合物搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过制备型-TLC(SiO2，乙酸乙酯)纯化，以给出呈无色油状物的3-[[(2R)-2,4-双[[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(3R)-3-羟基丁酸酯(0.051g，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.188(br s,1H),4.998(s,1H),4.226(br,3H),4.141-4.061(m,4H),3.905(m,2H),3.55(br,1H),3.310-3.191(m,4H),2.537-2.459(m,6H),1.85(m,2H),1.3151.255(m,9H),1.114(s,3H),1.097(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001501
实例112：[(3R)-3-羟基丁基]5-氨基-2-羟基-苯甲酸酯
步骤1：(3R)-3-苄氧基丁-1-醇
在0℃下，向LiAlH4(0.313g)在干燥THF(20mL)中的混悬液滴加(3R)-3-苄氧基丁酸(2g)在THF(20mL)中的溶液，并且将混合物在0℃下搅拌2h。向反应混合物滴加H2O(1mL)、15％NaOH水溶液(1mL)和H2O(3mL)，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至20:1至15/1至10/1)纯化，以给出呈棕色油状物的(3R)-3-苄氧基丁-1-醇(0.90g，43％)。LCMS:181.2(M+H+)
步骤2：2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸苄酯
向2-羟基-5-硝基-苯甲酸(1g)在DMF(16mL)中的溶液滴加Cs2CO3(4.45g)，然后滴加苄基溴(2.10g)，并且将反应混合物在80℃下搅拌10h。添加水(20mL)，并且将混合物用EtOAc(10mL)萃取3次。将有机层用盐水(10mL)洗涤3次，并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，80:1至20:1)纯化，以给出呈黄色固体的2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸苄酯(1.3g，59％)。
步骤3：2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸
向2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸苄酯(0.800g)在THF(50mL)中的溶液添加LiOH(0.527g)在H2O(50mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物浓缩，并且将残余物用2NHCl(30mL)酸化至pH 5。将黄色沉淀通过过滤收集，用石油醚/乙酸乙酯(30mL，30:1)洗涤，并且减压干燥，以给出呈黄色固体的2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸(0.600g，90％)。
步骤4：[(3R)-3-苄氧基丁基]2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸酯
向(3R)-3-苄氧基丁-1-醇(0.195g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.335g)和4-二甲基氨基吡啶(0.039g)在CH2Cl2(4mL)中的溶液添加2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸(0.591g)。将混合物脱气，用N2吹扫3次后，并且在25℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至20:1)纯化，以给出呈黄色油状物的[(3R)-3-苄氧丁基]2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸酯。LCMS:458.2(M+Na+).
步骤5：[(3R)-3-羟基丁基]5-氨基-2-羟基-苯甲酸酯
向[(3R)-3-苄氧丁基]2-苄氧基-5-硝基-苯甲酸酯(0.450g)在THF(20mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.200g)。将混合物脱气，用H2吹扫3次，并且在50℃下、在50psi下搅拌5h。将反应混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1至0:1)纯化，以给出呈黄色固体的[(3R)-3-羟基丁基]5-氨基-2-羟基-苯甲酸酯(0.174g，71％)。LCMS:226.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.820(s,1H),7.448(m,1H),6.116(m,1H),5.986(m,1H),4.591(m,1H),4.271(m,2H),3.769(m,1H),1.728(m,2H),1.106(d,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001511
实例113：(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸
在0℃下，在N2下，向(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己酸、钠盐(4g)和丁酸丁酰酯(19.3g)中的混合物一次性添加HClO4(4.05g)。将混合物在40℃下搅拌2h。将混合物倾倒在冰上，并且用CH2Cl2(200mL)萃取两次。向CH2Cl2添加水(100mL)和三乙胺(8mL)，随后搅拌过夜以水解酸酐。将有机层分离并且用1NHCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，10:1至0:1)纯化，以给出呈无色油状物的(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸(6g，19％)。LCMS:545.2(M-H-)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.633(m,1H),5.492(m,1H),5.089(m,2H),4.401(m,1H),4.096(m,1H),2.415-2.226(m,10H),1.677-1.608(m,10H),0.984-0.929(m,15H)ppm
Figure BDA0002304466740001521
实例114：[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](3R)-3-羟基丁酸酯
步骤1：在N2下，向N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(0.300g)和Na2CO3(0.583g)在THF(5mL)中的溶液滴加(3R)-3-苄氧基丁酰氯(1.17g)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，水(10mMNH4HCO3)-乙腈梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(3R)-3-苄氧基丁酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](3R)-3-苄氧基丁酸酯(0.170g，19.5％)。LCMS:571(M+H+)
步骤2：向10％Pd/C(0.100g)在THF(40mL)中的混悬液添加[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(3R)-3-苄氧基丁酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](3R)-3-苄氧基丁酸酯(0.120g)，并且将反应混合物脱气并用H2吹扫3次。将混合物在65℃下，在H2(50psi)下搅拌12h。将混合物反应过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，10:1至0:1至乙酸乙酯/乙醇，10:1至3:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](3R)-3-羟基丁酸酯(0.070g，81％)。LCMS:391.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.540(m,1H),5.995(br s,1H),5.575(br s,1H),4.956(1H,m),4.289-4.4.248(m,2H),4.014(d,1H),3.916(d,1H),3.555,m,1H),3.403(m,1H),2.595-2.362(m,6H),1.302(d,3H),1.267(d,3H),1.096(s,3H),1.087(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001522
实例115：[(3S,3aR,6R,6aR)-6-(3-氧代丁酰基氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]3-氧代丁酸酯
将(3S,3aR,6R,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(1g)和2,2,6-三甲基-1,3-二噁英-4-酮(2.92g)在二甲苯(20mL)中的溶液在150℃下搅拌5h。将溶剂减压除去。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯，10:1至0:1)随后通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化。将产物通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯，1:0至5:1)进一步纯化，以给出呈黄色油状物的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-(3-氧代丁酰基氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]3-氧代丁酸酯(0.46g,21％)。LCMS:315.3(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.146(m,1H),5.086(m,1H),4.412(d,1H),3.877-3.618(m,9H),2.189(s,3H),2.174(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001531
实例116：5-(丁酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸
向5-氨基-2-羟基-苯甲酸(1g)和三乙胺(0.991g)在二噁烷(20mL)和H2O(10mL)中的溶液添加丁酸酐(1.24g)，并且将混合物在20℃下搅拌16h。将二噁烷减压除去，并且在0℃下，通过添加3NHCl水溶液调节pH至5-6。将固体过滤，用水(20mL)洗涤3次，并真空浓缩。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)纯化，以给出呈浅粉色固体的5-(丁酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(0.3g，20％)。LCMS:224.1(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.015(br,1H),9.807(s,1H),8.106(d,1H),7.652(dd,1H),6.893(d,1H),2.239(m,2H),1.604(m,2H),0.902(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001532
实例117：5-氨基-2-[(3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧代-苯甲酸
步骤1.核糖四丁酸酯
在0-5℃下，向D-(+)-核糖1(5g)在无水吡啶(24.2mL)中的搅拌溶液添加丁酰氯(23.70g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将反应混合物平衡至室温并且搅拌16h。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并且顺序用水(100mL)、2N盐酸水溶液(300mL)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(5％-10％乙酸乙酯-己烷梯度)纯化，以得到呈无色油状物的核糖四丁酸酯(7.5g，52％，α/β异头物混合物)。
步骤2.核糖三丁酸酯
在室温下，将氢氧化铵(11mL)缓慢添加到核糖四丁酸酯2(7.5g)在乙腈(60mL)中的混合物，并将所得反应混合物搅拌5h。将混合物用MTBE(75mL)稀释并且搅拌15分钟。将有机层分离并减压浓缩，并且将残余物在MTBE(100mL)和水(75mL)之间分配。将MTBE层分离，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过柱层析[使用硅胶100-200目和10％-20％EtOAc-己烷作为洗脱溶剂]进行纯化，以得到呈无色油状物的核糖三丁酸酯(1.1g，17％)。
步骤3.5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸
在0℃下，向5-氨基水杨酸4(5g)在1,4-二噁烷和水(1:1；100mL)中的搅拌溶液添加NaOH(1.3g)和Boc-酸酐(7.83g)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc(50mL)稀释，并且在0℃下通过滴加0.5N盐酸水溶液将pH值调至约3-4。将有机层分离，并且将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，以提供呈灰白色固体的5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(5.3g，64％)。
步骤4.5-叔丁氧基羰基甲基-2-羟基-苯甲酸叔丁酯
在0-5℃下，向5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸5(5.3g)在DMF(50mL)中的搅拌溶液添加CDI(3.39g)，并且搅拌2h。然后添加叔丁醇(4.025mL)和DBU(2.54mL)，并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物使用硅胶[100-200目；在5％-10％EtOAc-己烷梯度洗脱下]，通过柱层析对残余物进行纯化，以得到呈灰白色固体的5-叔丁氧基羰基甲基-2-羟基-苯甲酸叔丁酯(2g，31％)。
步骤5.5-叔丁氧基羰基氨基-2-(3,4,5-三丁酰基氧基-四氢-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
在室温下，向5-叔丁氧基羰基甲基-2-羟基-苯甲酸叔丁酯6(0.850g)和核糖三丁酸酯(1.04g)在THF(5mL)中的溶液依次添加三苯基膦(1.03g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.948g)，并且将混合物搅拌16h。将混合物减压浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(5％至18％EtOAc-己烷梯度)纯化，以得到粗品5-叔丁氧基羰基氨基-2-(3,4,5-三丁酰氧基-四氢-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯(1.3g)，将其直接用于下一步。
步骤6.5-氨基-2-[(3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧代-苯甲酸
向5-叔丁氧基羰基氨基-2-(3,4,5-三丁酰基氧基-四氢-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯7粗品(1.3g，上述实验所得粗品)在1,4-二噁烷(7mL)中的搅拌溶液添加在1,4-二噁烷(10mL)中的4N HCl，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC进行纯化，以提供5-氨基-2-[(3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸(0.05g)。LCMS:496.5(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.919-6.898(m,2H),6.658(m,1H),5.431(m,1H),5.350(m,1H),5.234(m,1H),5.161(m,1H),4.213(m 1H),3.749(m,1H),2.497-2.268(m,4H),2.197(m,1H),1.620-1.487(m,6H),0.926-0.888(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001551
实例118：[(E)-2-(3,5-二乙酰氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酸酯
Figure BDA0002304466740001552
实例119：2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸
步骤1.将木糖三丁酸酯(12g)、水杨酸、苄酯(11.4g)和三苯基膦(13.1g)的混合物溶于THF(240mL)中，并在0℃下搅拌。向该混合物添加偶氮二甲酸二叔丁酯(11.5g)，并在0℃下继续搅拌1h，然后室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且使用在己烷中的0-30％乙酸乙酯通过柱层析进行纯化，得到β-异构体(2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧代苯甲酸苄酯)(7g，32％)和α-异构体(2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧代苯甲酸苄酯)(4.6g，21％)。
步骤2.将α-异构体2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸苄酯(2.8g)溶于甲醇(40mL)中，并且在室温下搅拌。向该混合物中添加10％Pd/C(0.15g)。将混悬液在室温下，在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩。将残余物通过硅胶层析(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以给出2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸(0.936g，40％)。MS 479.2(M-H)1H NMR(300MHz CDCl3):δ8.175(d,1H),7.542(m,1H),7.363(m,1H),7.247(m,1H),5.725(m,2H),5.132(m,2H),4.007(m,1H),3.765(m,1H),2.324-2.249(m,6H),1.606-1.582(m,6H),0.921-0.865(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001561
实例120：2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸
将β-异构体(2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸苄酯(4.2g)溶于甲醇(50mL)中，并且在室温下搅拌。向该混合物中添加10％Pd/C(0.2g)。将混悬液在室温下，在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩。将残余物通过硅胶层析(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以给出2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸(2.1g，60％)。
Figure BDA0002304466740001562
实例121：5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
步骤1：将2-羟基-4-硝基-苯甲酸酯(20g)和KHCO3(13.1g)悬浮在DMF(100mL)中。向混悬液中添加苄基溴(22.4g)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(150mL)，并且将所得混合物用乙酸乙酯(250mL)萃取。分离有机相，并用水、盐水洗涤两次，并经Na2SO4干燥。将溶剂减压除去，并且将残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。从在己烷中的15％乙酸乙酯重结晶，提供2-羟基-4-硝基苯甲酸苄酯(10.5g)。
步骤2：将2-羟基-4-硝基-苯甲酸苄酯(8.5g)、阿拉伯糖三丁酸酯(7.5g)和三苯基膦(8.2g)溶于THF(150mL)中，并在0℃下搅拌。向该混合物添加偶氮二甲酸二叔丁酯(7.2g)，并在0℃下继续搅拌1h，然后室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且通过柱层析(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，提供5-硝基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸苄酯(1.78g，14％)。
步骤3：将5-硝基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸酯(0.095g)溶于甲醇(15mL)中，并且在室温下搅拌。向该混合物中添加10％Pd/C(0.05g)。将混悬液在室温下，在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩。将残余物通过反相层析(C-18，在乙腈中的0.1％三氟乙酸和在水中的0.1％三氟乙酸)纯化，以给出5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸(0.045g，59％)。MS 494.2(M-H)NMR(DMSO d6):δ7.223(m,1H),7.139(m,1H),6.997(s,1H),7.851(d,1H),5.469(m,1H),5.350(m,1H),5.239(m,1H)4.127(d,1H),3.672(d,1H),2.490-2.369(M,6H),1.596-1.485(m,6H),0.924-0.818(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001571
实例122：[8,9-双[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基]-6-氧代-苯并[c]色烯-3-基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯
在N2下，向3,8,9-三羟基苯并[c]色烯-6-酮(0.1g)和K2CO3(0.226g)在乙腈(1mL)中的溶液添加[(1R)-3-氯-1-甲基-3-氧代-丙基]丁酸酯(0.315g)。将反应混合物在15℃搅拌12h。将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈黄色固体的[8,9-双[[(3R)-3-丁酰基氧基丁酰基]氧基]-6-氧代-苯并[C]色烯-3-基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯(0.050g，19％)。LCMS 730.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.212(s,1H),7.982-7.941(m,2H),7.176-7.130(m,2H),5.448-5.372(m,3H),2.966-2.831(m,6H),2.329-2.292(m,6H),1.698-1.643(m,6H),1.442-1.408(m,9H),0.976-0.940(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001581
实例123：[(3R,3aR,6S,6aR)-6-[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯
步骤1：向(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(21g)、Boc2O(48.97g)和三乙胺(28.38g)在THF(560mL)中的溶液添加4-二甲基氨基吡啶(0.685g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)，以给出呈黄色固体的(E)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-基)丙烯-2-烯酸(13g，产率36％)。
步骤2：在15℃下，向(3R,3aR,6S,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(0.200g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.706g)和4-二甲基氨基吡啶(0.083g)在THF(10mL)中的溶液添加(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酸(0.983g)，并且将反应混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色固体的3-[(E)-3-[[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.600g，产率54％)。
步骤3：将3-[(E)-3-[[(3R,3aR,6S,6aR)-6-[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.600g)和三氟乙酸(30mL)用CH2Cl2(90mL)溶解，并且在15℃下搅拌1.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)洗涤8次，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈粉色固体的[(3S,3aR,6R,6aR)-6-[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧代-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基](E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯(0.088g，产率20％)。LCMS:483.2(M-H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.832(s,2H),8.004-7.877(m,6H),7.469(m,2H),7.218-7.150(m,4H),6.426-6.352(m,2H),5.258-5.219(m,2H),4.888(m,1H),4.535(m,1H),3.92-3.918(m,4H)ppm
Figure BDA0002304466740001591
实例124：[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯
步骤1：在15℃下，在N2下，向(2R)-N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(0.116g)和(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酸(0.337g)在THF(5mL)中的混合物一次性添加N,N’-二环己基碳二亚胺(0.242g)和4-二甲基氨基吡啶(0.033g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈白色固体的3-[(E)-3-[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧基-丙基)氨基]-3-[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.2g，产率30％)。
步骤2：将3-[(E)-3-[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代丁氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.200g)在三氟乙酸(1.8mL)和CH2Cl2(1.2mL)中的溶液在15℃下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，以给出残余物，将其通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈粉色固体的[(3R)-4-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-3-[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2,2-二甲基-4-氧代-丁基](E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯(0.02g，产率13％)。LCMS:557.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.454(2br s,2H),7.891-7.843(m,4H),7.436-7.351(m,5H),7.332-7.144(m,3H),6.861(m,1H),6.380-6.438(m,2H),5.594(br,1H),5.348(br,1H),5.161(s,1H),4.117(s,2H),3.513(m,2H),2.329(m,2H),1.146(s,3H),1.135(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001601
实例125：3-[[(2R)-2,4-双[[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯
步骤1：向(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基-丁酰胺(0.300g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(1.06g)和4-二甲基氨基吡啶(0.089g)在THF(15mL)中的溶液添加(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酸(1.47g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色固体的3-[(E)-3-[3-[[(2R)-2,4-双[[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙烯-2-烯酰基]氧基]-3,3-二甲基丁酰基]氨基]丙氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，产率69％)。
步骤2：向3-[(E)-3-[3-[[(2R)-2,4-双[[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酰]氧基]-3,3-二甲基丁酰基]氨基]丙氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加三氟乙酸(10.78g)，并且将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物反应浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈粉色固体的3-[[(2R)-2,4-双[[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰]氧基]-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]丙基(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯(0.370g，产率42％)。LCMS:713.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.118(m,1H),8.268(br t,1H),8.057(br,1H),8.018(br,1H),7.980(br(1H),7.939(br,1H),7.868-7.782(m,3H),7.610(m,1H),7.508(brs,1H),7.415-7.395(m,3H),7.201-7.072(m,6H),6.561-6.357(m,3H),5.165(s,1H),4.294-4.132(m,4H),3.413-3.310(m,2H),2.019-1.923(m,3H),1.229(s,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001602
实例126：N-[3-(丁酰基氨基)丙基]丁酰胺
在N2下，向丙-1,3-二胺(0.500g)和K2CO3(2.05g)在乙腈(5mL)中的溶液滴加丁酰氯(1.44g)，并且将混合物在15℃下搅拌4h。添加甲醇(10mL)，并且将混合物搅拌12h。LCMS显示产物为主峰。将混合物反应过滤并且浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈白色固体的N-[3-(丁酰基氨基)丙基]丁酰胺(0.233g，产率15％)。LCMS:215.1(M+H+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ3.203(t,4H),2.172(t,4H),1.692-1.609(m,6H),o.945(t,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001611
实例127：N-[4-[丁酰基-[3-(丁酰基氨基)丙基]氨基]丁基]丁酰胺
在N2下，向N’-(3-氨丙基)丁-1,4-二胺(0.300g)和三乙胺(0.648g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液滴加丁酰氯(0.671g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC法(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈黄色油状物的N-[4-[丁酰基-[3-(丁酰基氨基)丙基]氨基]丁基]丁酰胺(0.264g，产率34％)。LCMS:356.2(M+H+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ3.403-3.356(m,4H),3.260-3.133(m,4H),2.394-2.356(m,2H),2.253-2.154(m,4H),1.809-1.504(m,12H),0.990-0.936(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001612
实例128：N-[3-[丁酰基-[4-[丁酰基-[3-(丁酰基氨基)丙基]氨基]丁基]氨基]丙基]丁酰胺
在N2下，向N,N’-双(3-氨基丙基)丁-1,4-二胺(0.300g)和三乙胺(0.675g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加丁酰氯(0.648g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈黄色油状物的N-[3-[丁酰基-[4-[丁酰基-[3-(丁酰基氨基)丙基]氨基]丁基]氨基]丙基]丁酰胺(0.360g，产率48％)。LCMS:483.5(M+H+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ3.393(br,8H),3.246-3.185(m,4H),2.396-2.338(m,4H),2.232-2.202(m,4H),1.772-1.526(m,16H),0.989-0.940(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001621
实例129：N-[3-[丁酰基-[3-(丁酰基氨基)丙基]氨基]丙基]丁酰胺
在N2下，向N’-(3-氨基丙基)丙-1,3-二胺(0.500g)和三乙胺(1.35g)在乙腈(5mL)中的溶液滴加丁酰氯(1.24g)，并且将残余物在15℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并浓缩，并且将残余物通过制备型-HPLC法纯化，以给出呈无色油状物的N-[3-[丁酰基-[3-(丁酰基氨基)丙基]氨基]丙基]丁酰胺(0.623g，产率45％)。LCMS:342.3(M+H+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ3.390-3.344(m,4H),3.214-3.173(m,4H),2.368-2.212(m,2H),2.202-2.165(m,4H),1.797-1.616(m,10H),0.985-0.934(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001622
实例130：1-(4-丁酰基哌嗪-1-基)丁-1-酮
在0℃下，向哌嗪(0.5g)和三乙胺(1.17g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加丁酰氯(2.47g)。然后将混合物在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈])纯化，以给出呈无色油状物的1-(4-丁酰基哌嗪-1-基)丁酮(0.38g，产率29％)。LCMS:227.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.678(m,4H),3.517(m,4H),2.375(m,4H),1.674(m,4H),0.995(t,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001623
实例131：N-[3-[丁酰基(甲基)氨基]丙基]-N-甲基-丁酰胺
在0℃下，向N,N’-二甲基丙-1,3-二胺(0.5g)和三乙胺(0.990g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液滴加丁酰氯(2.09g)。然后将溶液在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去，并且将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈])纯化，以给出呈无色油状物的N-[3-[丁酰基(甲基)氨基]丙基]-N-甲基-丁酰胺(0.358g，产率30％)。LCMS:243.2(M+H+)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物):δ3.415-3.312(m,4H),4.166-1.602(2xs,6H),2.338-2.283(m,4H),1.805-1.632(m,6H),0.969(m,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001631
实例132：反式-N-[4-(丁酰基氨基)环己基]丁酰胺
向反式-环己-1,4-二胺(1g)和三乙胺(1.77g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加丁酰氯(2.33g)，并且将混合物在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去，并且将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈])纯化，以给出呈白色固体的反式-N-[4-(丁酰基氨基)环己基]丁酰胺(0.1g，产率4.5％)。LCMS:255.2(M+H+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ3.622(br s,2H),2.130(t,4H),1.909(m,4H),1.650-1.595(m,4H),1.348-1.320(m,4H),0.936(t,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001632
实例133：(2S)-2,5-双(丁酰基氨基)戊酸
步骤1：向(2S)-2,5-二氨基戊酸酯二盐酸盐(2g)和三乙胺(3.69g)在THF(30mL)中的溶液滴加丁酰氯(2.14g)，并且将溶液在15℃下搅拌16h。将溶液过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制品与另一批次合并，并且通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈])纯化，以给出呈无色油状物的(2S)-2,5-双(丁酰基氨基)戊酸甲酯(0.6g)。
步骤2：将(2S)-2,5-双(丁酰基氨基)戊酸甲酯(0.25g)和NaOH(0.070g)在甲醇(25mL)和H2O(5mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将溶剂真空除去，并且将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈白色固体的(2S)-2,5-双(丁酰基氨基)戊酸(0.080g，产率34％)。LCMS:273.1(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.889(m,1H),2.992-2.902(m,2H),2.044(t,2H),1.978(t,2H),1.639-1.602(m,1H),1.510-1.419(m,5H),1.350-1.315(m,2H),0.823(t,3H),0.810(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001633
实例134：N-[4-[[(Z)-N,N’-二(丁酰基)甲脒基]氨基]丁基]丁酰胺
在N2下，向1-(4-氨基丁基)胍硫酸酯(0.500g)和K2CO3(1.82g)在THF(10mL)中的溶液滴加丁酰氯(0.724g)，并且在15℃下搅拌12h。将混合物过滤并浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈白色固体的N-[4-[[(Z)-N,N’-二(丁酰基)甲脒基]氨基]丁基]丁酰胺(0.050g，产率6.64％)。LCMS:341.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.242(br s,1H),9.081(br s,1H),5.550(br s,1H),3.454(m,2H),3.308(m,2H),2.346(m,4H),2.149(m,2H),1.705-1.649(m,10H),1.004-0.935(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001641
实例135：(3R)-3-羟基-N-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]丁酰胺
步骤1：在15℃下、在N2下，向丙-1,3-二胺(0.138g)和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧丁酸酯(1.8g)在THF(10mL)中的混合物中一次性添加三乙胺(0.414.g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，梯度)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-N-[3-[[(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酰基]氨基]丙基]丁酰胺(1g，产率67％)。
步骤2：(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-N-[3-[[(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酰基]氨基]丙基]丁酰胺(0.35g)和吡啶HF(0.240g)在THF(20mL)中的混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-羟基-N-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]丁酰胺(0.014g，产率12％)。LCMS:247.1(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.758(br,2H),4.777(br 2H),3.960-3.882(m,2H),3.004(m,4H),2.186-2.032(m,4H),1.492(m,2H),1.026(d,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001642
实例136：(3R)-3-羟基-N-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[4-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]氨基]丁基]氨基]丙基]丁酰胺
Figure BDA0002304466740001651
实例137：(3R)-3-羟基-N-[3-[4-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]氨基]丁基氨基]丙基]丁酰胺
步骤1：向N,N’-双(3-氨基丙基)丁-1,4-二胺(0.2g)和三乙胺(0.500g)在THF(10mL)中的溶液添加(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(2.17g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩，并且立即用于下一步。
步骤2：在15℃下，在N2下，向(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-N-[3-[[(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酰基]-[4-[[(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酰基]-[3-[[(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酰基]氨基]丙基]氨基]丁基]氨基]丙基]丁酰胺(1.2g)在THF(5mL)中的混合物一次性添加吡啶(0.079g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以以给出残余物。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.05％HCl)-乙腈])纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-羟基-N-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[4-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]氨基]丁基]]氨基]丙基]丁酰胺(0.065g，产率15％)和呈无色油状物的(3R)-3-羟基-N-[3-[4-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]氨基]丁基氨基]丙基]丁酰胺(0.090g，产率23％)。
(3R)-3-羟基-N-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[4-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]氨基]丁基]氨基]丙基]丁酰胺
LCMS:547.3(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.897(br,1H),7.783(br,1H),6.0(br,4H),4.003-3.936(m,4H),3.234-3.198(m,8H),3.058(m,2H),3.001(m,2H),2.455-2.098(m,8H),1.646-1.364(m,8H),1.091-1.047(m,12H)ppm
(3R)-3-羟基-N-[3-[4-[[(3R)-3-羟基丁酰基]-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基]氨基]丁基氨基]丙基]丁酰胺
LCMS:461.3(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.856(br,1H),8.873(br,1H),8.062-7.828(m,2H),6.0(br,3H),4.011-3.931(m,3H),3.306-2.858(m,12H),2.386-2.108(m,7H),1.766-1.577(8H),1.147-1.061(9H)ppm
Figure BDA0002304466740001661
实例138：[(3S,4S,5R)-4,5,6-三乙酰氧基四氢吡喃-3-基]乙酸酯
向(3R,4S,5S)-四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(2g)、三乙胺(10.91g)和4-二甲基氨基吡啶(0.163g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加乙酸乙酰酯(8.72g)，并且将混合物在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色固体的[(3S,4S,5R)-4,5,6-三乙酰氧基四氢吡喃-3-基]乙酸酯(1.5g，产率35％)。LCMS:341.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.348(d,1H),5.379-5.347(m,3H),4.061(d,1H),3.824(m,1H),2.139(s,6H),2.039(s,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001662
实例139：[(3S,4S,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丁酸酯
在0℃下，向(3R,4S,5S)-四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(3g)、三乙胺(16.18g)和4-二甲基氨基吡啶(0.488g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加丁酸酐(19.34g)。然后将溶液在0℃下搅拌1h，并且在15℃下再搅拌15h。将溶剂减压除去。将粗制品通过硅胶层析(石油醚)纯化，以给出呈黄色油状物的[(3S,4S,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丁酸酯(8g，产率93％)。LCMS:453.3(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.382(d,1H),5.397(m,3H),4.046(d,1H),3.825(m,1H),2.402-2.219(m,8H),1.713-1.608(m,8H),1.104-0.923(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001663
实例140：[(3S,4S,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯
向[(3S,4S,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丁酸酯(1g)在THF(20mL)和H2O(1mL)中的溶液添加在THF中的甲胺(2M，1.51mL)，并且将混合物在15℃下搅拌24h。将溶剂减压除去。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色油状物的[(3S,4S,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(0.15g，产率17.7％)。LCMS:383.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物):δ5.411(d,1H,主要异头物),5.370(dd,1H,主要异头物),5.300(br,1H,主要异头物),5.235(br,1H,次要异头物),5.154(dd,1H,主要异头物),5.040(m,1H)5.557(br,1H,次要异头物)4.139(d,1H,主要异头物)3.959(dd,1H,次要异头物),3.642(dd,1H,主要异头物),3.620(d,1H,次要异头物),3.350(br d,1H,次要异头物),2.619(br,2H,次要异头物),2.330-2.116(m,6H,主要和次要异头物),1.666-1.496(m,6H,主要和次要异头物),0.931-0.834(9H,主要和次要异头物)。
Figure BDA0002304466740001671
实例141：2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸
步骤1：将N,N’-二环己基碳二亚胺(8g)在THF(50mL)中的溶液滴加水杨酸(5g)和4-二甲基氨基吡啶(0.17g)在t-BuOH(100mL)中的溶液，并且将溶液在15℃下搅拌16h。将粗制品通过用石油醚洗脱的硅胶层析纯化，以给出呈无色油状物的水杨酸叔丁酯(3g，产率43％)。
步骤2：向[(3S,4S,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(0.7g)和水杨酸叔丁酯(0.358g)在THF(30mL)中的溶液分批添加PPh3(0.728g)和DTAD(0.671g)，并且将混合物在15℃下搅拌混16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈])纯化，以给出呈黄色油状物的2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.4g，38％产率)。
步骤3：向2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.2g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(3.08g)，并且将混合物在15℃下、在N2下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈])纯化，以给出呈黄色油状物的2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸(0.030g，产率16％)。LCMS:503.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.202(dd,1H),7.567(m,1H),7.234(m,2H),5.475(m,1H),5.424-5.351(m,3H),4.067(dd,1H),3.783(dd,1H),2.445-2-297(m,6H),1.726-1.543(m,6H),0.997-0.920(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001681
实例142：[5-(羟甲基)-3-[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2-甲基-4-吡啶基]甲基(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯
步骤1：将(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酸(0.6g)、吡哆醇(2.04g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(1.46g)和4-二甲基氨基吡啶(0.433g)在CH2Cl2(30mL)和DMF(10mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈])纯化，以给出呈白色固体的3-[(E)-3-[[3-[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-5-(羟甲基)-2-甲基-4-吡啶基]甲氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.7g，产率28％)。
步骤2：向3-[(E)-3-[[3-[(E)-3-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙-2-烯酰]氧基-5-(羟甲基)-2-甲基-4-吡啶基]甲氧基]-3-氧代-丙-1-烯基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.2g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.032g)，并且将混合物在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈黄色固体的[5-(羟甲基)-3-[(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酰基]氧基-2-甲基-4-吡啶基]甲基(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸酯(0.025g)。LCMS:508.2(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.407(s,1H),8.130(s,1H),8.090(s,1H),7.737(br,1H),7.840-7.714(m,3H),7.457-7.417(m,2H),7.175(dd,2H),7.050(dd,2H),6.620(d,1H),6.252(d,1H),5.228(s,2H),4.717(s,2H),2.362(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001691
实例143：(3R)-3-羟基-N-[3-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基氨基]丙基]丁酰胺
步骤1：在15℃下、在N2下，向N’-(3-氨基丙基)丁-1,4-二胺(0.15g)和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(1.45g)在THF(5mL)中的混合物一次性添加三乙胺(0.334g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且减压浓缩，以给出呈无色油状物的(3S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-N-[3-[3-[[(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酰基]氨基]丙基氨基]丙基]丁酰胺(1g)，将其不进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在15℃下，在N2下，向(3S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-N-[3-[3-[[(3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丁酰基]氨基]丙基氨基]丙基]丁酰胺(1g在THF(5mL)中的混合物一次性添加吡啶氢氟化物(0.635g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且减压浓缩，以给出残余物，将其通过反相制备型-HPLC[水(0.05％HCl)-乙腈]纯化，以给出呈无色油状物的(3S)-3-羟基-N-[3-[3-[[(3R)-3-羟基丁酰基]氨基]丙基氨基]丙基]丁酰胺(0.11g，产率28％)。LCMS:304.2(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.726(br s,2H),0.803(br,2H),3.957(m,2H),3.149-3.079(m,3H),2.842-2.813(m,4H),2.111-2.076(m,4H),1.755-1.685(m,4H),1.049(d,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001692
实例144：[(3R,4R,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯
步骤1：在0℃下，向(3R,4R,5R)-四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(15g)、三乙胺(80.88g)和4-二甲基氨基吡啶(2.44g)在CH2Cl2(30mL)中的混合物添加丁酸丁酰酯(94.83g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R,4R,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丁酸酯(30g)。
步骤2：向[(3R,4R,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丁酸酯(6g)在THF(60mL)和H2O(10mL)中的溶液添加MeNH2(在THF中2M，16.03mL)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物与另外的批次混合并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈棕色油状物的[(3R,4R,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(2.8g)。LCMS:383.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ5.533(br,1H),5.071(m,1H),4.990(m,1H),4.849(m,1H),4.041(dd,1H),3.751(dd,1H),2.373-2.292(m,6H),1.6971.626(m,6H),0.989-0.930(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001701
实例145：[(3R,4R,5R,6R)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure BDA0002304466740001702
实例146：[(3R,4R,5R,6S)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
向(3R,4R,5R)-四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(0.200g)和2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(1.87g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳六氟磷酸酯(COMU)(3.42g)和胡宁氏碱(1.38g)。将混合物在50℃下搅拌12h。将混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈黄色固体的两种异构体(150mg和600mg)。
[(3R,4R,5R,6R)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
LCMS:777.2(M-H)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.452(m,3H),7.330-7.263(m,5H),7.101-6.939(m,12H),6.093(s,1H),5.235(d,1H),5.056(dd,1H),4.116(dd,1H),3.762(dd,1H),3.656(dd,1H),3.592(m,2H),3.475-3.379(m,4H),3.245(s,2H)ppm
[(3R,4R,5R,6S)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
LCMS:777.1(M-H)1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.5-7.296(m,5H),7.112-6.952(m,12H),5.801(d,1H),5.502(m,1H),4.909(m,2H),3.642-3.263(m,10H)ppm
Figure BDA0002304466740001711
实例147：[(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
步骤1：在50℃下，在N2下，将(3R,4S,5S)-四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(2g)、2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(18.67g)、COMU(34.23g)和DIPEA(13.77g)在CH2Cl2(200mL)中的溶液搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈黄色固体的[(3S,4S,5R)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(3g，产率29％)。
步骤2：将[(3S,4S,5R)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(1g)和在THF(2M，1.28mL)中的甲胺在THF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈黄色固体的[(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.185g，产率11％)。LCMS:639.3(M+H2O+):639.31H NMR(400MHz,甲醇-d4)(异头物混合物):δ7.258-6.477(m,15H),5.339-5.127(m),4.998-4.928,(m),4.606(d),4.133(m),3.815(m),3.572-520(m),3.457(br s),3.303(br s),2.934(br s),2.881(br s)ppm
Figure BDA0002304466740001721
实例148：[(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
步骤1：将(3R,4S,5S)-四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(2g)、3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(17.6g)、COMU(34.2g)、DIPEA(13.77g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在50℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈棕色固体的[(3S,4S,5R)-4,5,6-三[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(2g)。
步骤2：将[(3S,4S,5R)-4,5,6-三[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(1g)和在THF中的甲胺(2M，1.08mL)在THF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈黄色固体的[(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.18g，产率22％)。LCMS:681.2(M+18)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,报告的主要异头物的信号):δ7.763-6.599(m,18H),5.410-5.075)(m,4H),4.148(m,1H),3.638(m,1H),3.122-2.183(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001722
实例149：[(3S,4S,5R)-4,5,6-三(丙酰基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯
在15℃下，向(3R,4S,5S)-四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(10g)在吡啶(100mL)中的溶液添加丙酸酐(52g)。将混合物在15℃下搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈白色固体的[(3S,4S,5R)-4,5,6-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(21g，产率84％)。LCMS:397.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,报告的主要异头物的信号):δ6.371(m,1H),5.691(d,1H),5.407-5.379(m,3H),4.024(m,1H),3.835(m,1H),2.433-2.259(m,8H),1.181-1.095(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001731
实例150：[(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯
在15℃下，向[(3S,4S,5R)-4,5,6-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(44g)在THF(500mL)中的溶液添加MeNH2(40％，18.25g，2当量)。将混合物在15℃下搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色油状物的[(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(15g，产率39％)。LCMS:336.1(M+18)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,报告的主要异头物的信号):δ5.479(m,1H),5.372(m,1H),5.370(m,1H),5.228(m,1H),4.216(m,1H),3.707(m,1H),2.432-2.258(m,6H),1.195-1.106(3x s,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001732
实例151：[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
在15℃下，向[(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-二(丙氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(0.200g)、3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(0.238g)和4-二甲基氨基吡啶(0.115g)在THF(2mL)中的溶液添加N,N’-二环己基碳二亚胺(0.194g)。将混合物在15℃下搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，以给出呈无色固体的[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.043g，产率13.9％)。LCMS:512.2(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,报告的主要异头物的信号):δ8.033(br,1H),7.619(m,1H),7.369(m,1H),7.208-7.028(m,3H),7.362(m,1H),5.382-5.517(m,3H),3.822(m,1H),3.718(m,1H),3.155(m,2H),2.760(m,2H),2.4562.104(m,6H),1.180(s,3H),1.116(s,3H),1.023(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001741
实例152：[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯
在0℃下，在N2下，向(3R,4R,5R,6S)-6-甲基四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(1g)、三乙胺(4.93g)和4-二甲基氨基吡啶(0.149g)在CH2Cl2(30mL)中的混合物一次性添加丁酸丁酰酯(5.78g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以以给出残余物。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈棕色油状物的[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(1.5g)。LCMS:462.3(M+18)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.017(d,1H),5.3305.276(m,2H),5.263(m,1H),3.927(m,1H),2.400-2.193(m,8H),1.705-1.638(m,8H),1.218(d,3H),1.002-0.901(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001742
实例153：[(2S,3S,4R,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯
步骤1：在0℃下，在N2下，向(3R,4R,5R,6S)-6-甲基四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(20g)、三乙胺(98.6g)和4-二甲基氨基吡啶(2.98g)在CH2Cl2(150mL)中的混合物一次性添加丁酰丁酸酯(115.6g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且减压浓缩，以给出残余物，将其通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(25g，粗品)。
步骤2：在15℃下，在N2下，向[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三(丁酰基氧基)-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(25g)在THF(250mL)中的混合物一次性添加在中THF的MeNH2(2M，36.6mL)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以以给出残余物。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(2S,3S,4R,5R)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(16g，产率72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.311(m,1H),5.225(m,1H),5.077-4.886(m,2H),4.074(m,1H),3.401(m,1H),2.386-2.111(m,6H),1.624-1.482(m,6H),1.142(d,3H),0.931-0.831(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001751
实例154：[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-2-甲基-四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
在15℃下，在N2下，向2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(4.27g)和(3R,4R,5R,6S)-6-甲基四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(0.5g)在CH2Cl2(30mL)中的混合物一次性添加胡宁氏碱(3.15g)和COMU(7.83g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以以给出残余物。将残余物通过制备型-HPLC[水(10mMNH4HCO3)-乙腈]纯化，以给出[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-2-甲基-四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯的两种异构体。
异构体1：LCMS 791.1(M-H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.978-10.929(br m,4H),7.552-6.907(m,20H),6.050(s,1H),5.412(d,1H),5.279(dd,1H),5.007(t,1H),3.833(m,1H),3.669-3.552(m,6H),3.180-3.009M,2H),1.022(d,3H)ppm
异构体2：LCMS 791.1(M-H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.998-10.938(br m,4H),7.497-6.993(m,20H),5.860(d,1H),5.192-5.127(m,2H),5.018(t,1H),3.910(d,1H),3.809(d,1H),3.681-3.544(m,6H),3.172(s,2H),0.836(d,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001761
实例155：[(2S,3S,4R,5R)-6-羟基-4,5-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-2-甲基-四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
在15℃下，在N2下，向[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-2-甲基-四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(0.02g)异构体在THF(1mL)和H2O(0.2mL)中的混合物一次性添加在THF中的MeNH2(2M，16.40μL)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且减压浓缩，以给出残余物，将其通过反相制备型-HPLC[水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-乙腈]纯化，以给出呈黄色固体的[(2S,3S,4R,5R)-6-羟基-4,5-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]-2-甲基-四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯(6mg，产率37％)。LCMS:634.2(M-H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(异头物混合物):δ10.970-10.900(m,3H),7.512-6.995(m,15H),5.168-4.930(m,4H),3.950-3.557(m,7H),1.019-0.969(m 3H)ppm
Figure BDA0002304466740001762
实例156：[(2S,3R,4R,5S)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯
在15℃下，在N2下，向[(2S,3R,4R,5S)-4,5,6-三(丁酰基氧基)-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(6g)在THF(60mL)和H2O(6mL)中的混合物一次性添加在THF中的MeNH2(2M，10.12mL)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，以给出残余物。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色油状物的[(2S,3R,4R,5S)-4,5-二(丁酰基氧基)-6-羟基-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯(7.9g，产率39％)。LCMS:392.2(M+18)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(异头物混合物,报告的主要异头物):δ6.935(d,1H),5.303(m,1H),5.190(m,2H),4.912(m,1H),4.318(m,1H),2.401-2.253(m,6H),1.596-1.500(m,6H),1.013-0.817(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001771
实例157：[(2S,3R,4R,5S)-2-甲基-4,5,6-三(丙酰基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯
向(2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-四羟基己醛(1g)在吡啶(10mL)中的溶液添加丙酸丙酰酯(4.36g)。将混合物在15℃下搅拌12hr。将反应混合物过滤并且减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(2S,3R,4R,5S)-2-甲基-4,5,6-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(0.8g，产率34％)。LCMS:(M+H2O+)和406.2(M+Na+)411.11H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,报告的主要异头物的信号):δ3.367(m,1H),3.353(m,3H),4.292(m,1H)2.294-2.241(m,8H),1.224-0.934(m,15H)
Figure BDA0002304466740001772
实例158：[(2S,3R,4R,5S)-6-羟基-2-甲基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯
向[(2S,3R,4R,5S)-2-甲基-4,5,6-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(5g)在THF(50mL)中的溶液添加在H2O中的MeNH2(40％，1.80g)。将混合物在15℃下搅拌12hr。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(2S,3S,4R,5S)-6-羟基-2-甲基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(18g，产率83％)。LCMS:350.1(M+H2O+)&355.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,大约1:1):δ5.477-5.052(m),4.678(m),4.437(m),3.881(m),2.492-2.232(m,6H),1.220-0.950(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001781
实例159：[(3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
在15℃下，在N2下，向[(2S,3R,4R,5S)-6-羟基-2-甲基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(0.5g)和3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(0.427g)在THF(5mL)中的混合物一次性添加N,N’-二环己基碳二亚胺(0.621g)和4-二甲基氨基吡啶(0.092g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并减压浓缩，并且将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.35g，产率44％)。LCMS:504.2(M+H+)&521.2(M+H2O+)&526.2(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,报告的主要异头物的信号):δ8.056(br,1H),7.623(m,1H),7.359(m,1H),7.190-7.018(m,3H),6.327(m,1H),5.380-5.257(m,3H),3.969(m,1H),3.134(m,2H),2.834(m,2H),2.440(m,2H),2.249(m,2H),2.110(m,2H),1.214-1.016(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001782
实例160：[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯
向(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己醛(20g)在CH2Cl2(500mL)中的溶液添加丁酰氯(94.6g)。将混合物在15℃下搅拌0.5h，并且然后将吡啶(70.25g)缓慢滴加到该溶液中。将混合物在15℃下再搅拌15.5h。将溶剂减压除去，粗制品经硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯(58g,产率98％)黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.357(d,1H),5.503(t,1H),5.163-5.089(m,2H),4.202(m,1H),4.1274.093(m,2H),2.460-2.207(m,10H),1.656-1.569(m,10H),0.990-0.893(m,15H)ppm
Figure BDA0002304466740001791
实例161：[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯
向[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯(10g)在THF(85mL)和H2O(5mL)中的溶液添加在THF中的甲胺(2M，12.25mL)，并且然后将混合物在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色油状物的[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰基氧基)-6-羟基-四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯(10g，产率57％)。LCMS:483.3(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物,报告的主要异头物的信号):δ5.570(t,1H),5.464(br,1H),5.117(m,1H),4.928(m,1H),4.215-4.132(m,3H),2.351-2.216(8H),1.649-1.571(m,8H),0.967-0.895(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001792
实例162：[(3S,4S,5R)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
向(3S,4S,5R)-2-(羟甲基)四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(6g)在吡啶(50mL)中的溶液添加Ac2O(65.40g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色固体的[(3S,4S,5R)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯(6g，产率43.9％)。LCMS:493.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.461(d,1H),5.327(dd,1H),5.250(m,1H),4.797(d,1H),4.415(d,1H),4.102(dd,1H),3.496(t,1H),2.165(s,3H0,2.134(s,3H),2.050(s,3H),2.019(s,3H),1.999(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001801
实例163：[(3S,4S,5R)-2,3,4,5-四(丁酰基氧基)四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯
使用实例162中所述的方法制备该化合物，除了使用丁酸酐代替乙酸酐。LCMS:553.2(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.012(dd,1H),5.373(m,1H),5.287(m,1H),4.847(d,1H),4.348(d,1H),4.096(m,1H),3.514(t,1H),2.443-2.207(m,10H),1.716-1.597(m,10H),1.003-0.910(m,15H)ppm
Figure BDA0002304466740001802
实例164：[4-[(E)-2-[3,5-双[[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸酯
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.050g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.180g)和4-二甲基氨基吡啶(0.008g)在THF液(5mL)中的溶添加(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸(0.479g)，并且将混合物在40℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[4-[(E)-2-[3,5-双[[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸酯(0.080g，产率16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.529-7.481(m,2H),7.177-7.089(m,5H),6.669(m,1H),6.825(m,1H),5.781(m,2H),5.495-5.483(m,2H),5.341-5.305(m,2H),5.289-5.184(m,2H),5.053(d,1H),4.728(dd,1H),4.375(m,2H),4.156-3.989(m,4H),2.474-2.221(m,30H),1.597-1.566(m,30H),0.923-0.847(m,45H)ppm
Figure BDA0002304466740001811
实例165：[(3R,4S,5R)-4,5,6-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯
向(2R,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊醛(10g)在吡啶(100mL)中的溶液添加丙酰丙酸酯(47.68g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以从两个批次给出呈无色油状物的[(3R,4S,5R)-4,5,6-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(40g)。LCMS:397.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物):δ6.291(d),5.745(d),5.500(t),5.242(t),5.089-4.977(m),4.151(dd),3.936(dd),3.715(t),3.539(dd),2.519-2.254(m),1.211-1.084(m)ppm
Figure BDA0002304466740001812
实例166：[(3R,4S,5R,6R)-6-羟基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯
向[(3R,4S,5R)-4,5,6-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(20.0g)在THF(200mL)中的溶液添加在H2O溶中的MeNH2(7.47g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈白色固体的[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(6g，产率32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)(异头物混合物):δ5.550(t),5.398(d),5.282(t),5.046-4.964(m),4.884(dd),4.868(m),4.685(d),4.140(dd),3.958-3.626(m),3.387(dd),2.368-2.277(m),1.169-1.066(m)ppm
Figure BDA0002304466740001821
实例167：2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸
步骤1：在0℃下，向[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(0.500g)、2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.610g)和PPh3(0.824g)在THF(10mL)中的溶液添加(NE)-N-叔丁氧基羰基亚氨基甲酸叔丁酯(0.723g)。将反应混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯)纯化，以给出呈棕色固体的2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.320g，产率37％)。
步骤2：向三氟乙酸(15.40g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.300g)，并且将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物反应浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC(C18，[水(10mM NH4HCO3)-乙腈])纯化，以给出呈黄色油状物的2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸(0.010g，产率3.4％)。LCMS:437.1(M-H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.566(br 1H),7.325(m,1H),7.132(m,1H),7.038(m,1H),5.940(m,1H),5.594(t,1H),5.032(m,2H),4.019(br,1H),3.732(m,1H),2.338-2.236(m,6H),1.019-0.963(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001822
实例168：[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
向[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-二(丙酰基氧基)四氢吡喃-3-基]丙酸酯(0.050g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.032g)和4-二甲基氨基吡啶(0.0058g)在THF(5mL)中的溶液添加3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(0.0297g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应过滤并且浓缩。将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，以给出呈黄色固体的[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰基氧基)四氢吡喃-2-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(0.020g，产率23％)。LCMS:507.2(M+H3O+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(大约1:1异头物混合物):δ7.997(br),7.883(br),7.492(m),7.362(d),7.203(m),7.147-7.104(m),7.020(m),6.288(d),5.772(d),5.458(t),5.219(t),5.068-4.956(m),4.025(m),3.444(m),3.085-3.011(m),2.794(m),2.688(m),2.260-1.986(m),1.066-0.914(m)ppm
Figure BDA0002304466740001831
实例169：[4-(3,5,7-三乙酰氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯基]乙酸酯
向3,5,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)色烯-4-酮(2g)在吡啶(15mL)中的混合物添加乙酸乙酰酯(30g)，并且然后将混合物在15℃下、在N2气氛下搅拌12hr。将溶剂减压除去，并且将残余物在剧烈搅拌下倒入碎冰中。将固体沉淀物通过过滤收集，并且用冷水以及然后甲醇洗涤。获得呈白色固体的所希望的化合物[4-(3,5,7-三乙酰氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯基]乙酸酯(2.1g，产率65％)。LCMS:455.0(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.858(d,2H),7.339(d,1H),7.2787.257(m,2H),6.883(d,1H),2.447(s,3H),2.357(s,6H),2.333(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001832
实例170：[4-(5,7-二乙酰氧基-4-氧代-色烷-2-基)苯基]乙酸酯
将5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)色满-4-酮(0.500g)用吡啶(10mL)溶解，并且然后将乙酸乙酰酯(0.844g)添加到混合物反应。将反应混合物在15℃搅拌12h。将混合物反应减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈白色固体的[4-(5,7-二乙酰氧基-4-氧代-色烷-2-基)苯基]乙酸酯(0.300g，产率39％)。LCMS:416.1(M+H3O+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.468(d,2H),7.166(d,2H),6.793(d,1H),6.551(d,1H),5.497(dd,1H),3.039(dd,1H),2.783(dd,1H),2.393(s,3H),2.326(s,3H),2.308(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001841
实例171：[4-[5,7-二(丁酰基氧基)-4-氧代-色烷-2-基]苯基]丁酸酯
向5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)色烷-4-酮(0.500g)在吡啶(10mL)中的溶液添加丁酰丁酸酯(1.02g)。将反应混合物在15℃搅拌12h。将混合物浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈白色固体的[4-[5,7-二(丁酰基氧基)-4-氧代-色烷-2-基]苯基]丁酸酯(0.325g，产率34％)。LCMS:500.2(M+H3O+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.463(d,2H),7.158(d,2H),6.786(d,1H),6.536(d,1H),5.483(m,1H),3.031(m,1H),2.662(m,1H),2.586-2.524(m,6H),1.837-1.785(m,6H),1.089-1.021(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001842
实例172：[(3R)-3-羟基丁基](3R)-3-羟基丁酸酯
步骤1：在0℃下，向(3R)-3-羟基丁酸甲酯(10g)在CH2Cl2(400mL)中的溶液添加咪唑(23.05g)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(25.52g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。添加水(100mL)并且将混合物用CH2Cl2(50mL)萃取3次。将有机层用盐水(30mL)洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(16g，产率73％)。
步骤2：向LiOH.H2O(2.71g)在THF(60mL)和H2O(40mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(5g)在THF(15mL)中的溶液，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物减压浓缩。将残余物用CH2Cl2(20mL)稀释，用0.5M HCl(20mL)洗涤2次，然后用盐水(10mL)洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸(4.7g)，将其不经进一步纯化即使用。
步骤3：在-30℃下，向LiAlH4(1.63g)在THF(100mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(10g)，并且在相同温度下搅拌1h。将反应在-30℃下通过添加H2O(2mL)淬灭。然后向混合物中添加10％NaOH水溶液(2mL)和H2O(6mL)。将混合物用CH2Cl2(50mL)萃取三次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-醇(3g)。
步骤4：在15℃下，向(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-醇(3g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(5.45g)和4-二甲基氨基吡啶(0.538g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸(3.6g)，并且然后搅拌12h。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁基](3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(2.4g，产率32.3％)。
步骤5：向[(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁基](3R)-3-的溶液[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(2.4g)在THF(20mL)中的溶液添加吡啶氢氟化物(2.64g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物与另一批次合并，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-羟基丁基](3R)-3-羟基丁酸酯(0.900g)。1H NMR(甲醇-d4):δ4.209-4.126(m,H),3.856(m,1H),2.435(m,2H),1.767-1.705(m,2H),1.206(d,3H),1.189(d,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001851
实例173：[(3R)-3-丁酰基氧基丁基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯
向[(3R)-3-羟基丁基](3R)-3-羟基丁酸酯(0.400g)中、K2CO3(0.784g)在乙腈(5mL)中的溶液添加丁酰氯(0.532g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-丁酰基氧基丁基](3R)-3-丁酰基氧基丁酸酯(0.220g，产率27.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.197(m,1H),4.965(m,1H),4.045(m,2H),2.528(m,1H),2.449(m,1H),2.222-2.158(m,4H),1.799(m,2H),1.602-1.546(m,4H),1.222(d,3H),1.182(d,3H),0.884(t,3H),0.874(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001852
实例174：[(3R)-3-羟基丁基]丁酸酯
向(3R)-丁-1,3-二醇(10g)和三乙胺(12.35g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加丁酰丁酸酯(19.31g)，并且将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-羟基丁基]丁酸酯(12g，产率61％)。LCMS:161.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.777-1.632(m,4H),1.230(d,3H),0.954(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001861
实例175：[(3R)-3-丁酰基氧基丁基]丁酸酯
向(3R)-丁-1,3-二醇(6g)和K2CO3(23.92g)在乙腈(50mL)中的溶液添加丁酰氯(18.44g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-丁酰基氧基丁基]丁酸酯(11g，产率64.57％)。
LCMS:248.1(M+H3O+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.022(m,1H),4.101(m,2H),2.300-2.247(m,4H),1.885(m,2H),1.679-1.594(m,4H),1.260(d,3H),0.949(t,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001862
实例176：(3R)-3-丁酰基氧基丁酸
步骤1：在15℃下，在N2下，向(3R)-3-羟基丁酸甲酯(20g)在甲醇(133mL)和H2O(67mL)中的混合物一次性添加NaOH(8.13g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，以给出呈白色固体的[(3R)-3-羟基丁酰基]氧钠(20g，产率93.69％)。
步骤2：将[(3R)-3-羟基丁酰基]氧钠(19g)、溴甲基苯(25.77g)在用DMF(50mL)中的混合物进行脱气，并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在60℃下，在N2下搅拌12hr。将反应混合物过滤，并且用乙酸乙酯(70mL)萃取3次，并将合并的有机相减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-羟基丁酸苄酯(19.5g，产率66％)。
步骤3：在15℃下，在N2下，向(3R)-3-羟基丁酸苄酯(19.5g)、吡啶(19.06g)和4-二甲基氨基吡啶(0.368g)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中一次性添加丁酰氯(14.98g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，以给出呈无色油状物的(3R)-3-丁酰基氧基丁酸苄酯(18.4g，产率69％)。
步骤4：在N2气氛下，向(3R)-3-丁酰基氧基丁酸苄酯(18.4g)在EtOAc(184mL)中的溶液添加10％Pd/C(1.00当量)。将混悬液脱气并且用H2吹扫3次。将混合物在H2(15psi)下，在15℃下搅拌2hr。将反应混合物过滤并且减压浓缩，以给出呈无色油状物的(3R)-3-丁酰基氧基丁酸(8g，产率58％)。LCMS:175.1(M+H+)&197.0(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.288(m,1H),2.688(dd,1H),2.552(dd,1H),2.260(t,2H),1.647(m,2H),1.318(d,3H),0.935(t,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001871
实例177：[3,5-二乙酰氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)色烯-7-基]乙酸酯
向3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色烯-4-酮(1g)在吡啶(10mL)中的溶液添加乙酸乙酰酯(15.26g)，然后将混合物在15℃下搅拌16h。将溶剂除去，并在搅拌下将混合物倒入冰水中。将固体过滤，用水洗涤，并且真空干燥，以给出呈灰色固体的[3,5-二乙酰氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)色烯-7-基]乙酸酯(1.1g，产率61％)。LCMS571.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.260(s,2H),7.349(d,1H),6.886(d,1H),2.441(s,3H),2.372(s,3H),2.353(s,3H),2.341(s,3H),2.333(s,6H)ppm
Figure BDA0002304466740001881
实例178：[(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(1R)-3-乙酰氧基-1-甲基-丙氧基]羰基氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰基氧基丁基]乙酸酯
步骤1：向(3R)-丁-1,3-二醇(2.4g)在吡啶(20mL)中的溶液添加Ac2O(2.17g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物反应浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-羟基丁基]乙酸酯(1.4g，产率35.8％)。
步骤2：在0℃下，向三光气(0.269g)在THF(5mL)中的溶液添加[(3R)-3-羟基丁基]乙酸酯(0.300g)和三乙胺(0.230g)在THF(5mL)中的溶液，并且将混合物在15℃下搅拌1h。获得约0.23M溶液(15mL)。将混合反应直接用于下一步。
步骤3：向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.090g)和三乙胺(0.218g)在THF(3mL)中的溶液添加[(3R)-3-氯代羰基氧基丁基]乙酸酯(0.23M，10mL)在THF中的溶液。将反应混合物在15℃下搅拌5h。将混合物反应过滤并且浓缩。将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，4:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(1R)-3-乙酰氧基-1-甲基-丙氧基]羰基氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰基丁基]乙酸酯(0.085g，产率28.8％)。LCMS:725.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.520(d,2H),7.244-7.192(m,4H),7.114(d,1H),7.036-6.979(m,2H),5.019(m,3H),4.226(m,6H),2.099-1.995(m,6H),2.055(s,6H),1.442-1.422(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001891
实例179：[(1R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-乙酰氧基丁氧基]羰基氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰基氧基-1-甲基-丙基]乙酸酯
步骤1：在0℃下，向NaH(2.35g，60％)在THF(100mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-醇(10g)。将混合物在15℃下搅拌1.5h。添加苄基溴(10.04g)，并且将混合物在15℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并且减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚)纯化，以给出呈无色油状物的[(1R)-3-苄氧基-1-甲基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(11g，产率55％)。
步骤2：在15℃下，向[(1R)-3-苄氧基-1-甲基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(10g)在THF(100mL)中的溶液添加吡啶氢氟化物(8.41g)。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物与另一批次合并，并减压浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL)萃取4次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的(2R)-4-苄氧基丁-2-醇(5.54g)。
步骤3：在15℃下，向(2R)-4-苄氧基丁-2-醇(5.54g)在吡啶(50mL)中的溶液添加Ac2O(4.71g)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(1R)-3-苄氧基-1-甲基-丙基]乙酸酯(4.7g，产率57％)。
步骤4：向[(1R)-3-苄氧基-1-甲基-丙基]乙酸酯(2g)在THF(20mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.027g)。将混合物在H2(30psi)下，在30℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(1R)-3-羟基-1-甲基-丙基]乙酸酯(1.07g，产率65％)。
步骤5：在0℃下，向[(1R)-3-羟基-1-甲基-丙基]乙酸酯(0.300g)在THF(5mL)中的溶液添加三光气(0.337g)和三乙胺(0.230g)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物过滤，并且直接用于下一步。
步骤6：向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.080g)和三乙胺(0.194g)在THF(3mL)中的溶液添加[(1R)-3-氯羰基氧基-1-甲基-丙基]乙酸酯(0.2M，10mL)在THF中的溶液。将反应混合物在15℃下搅拌5h。将混合物反应过滤并且浓缩。将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，4/1)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(1R)-3-乙酰氧基-1-甲基-丙氧基]羰基氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰基氧丁基]乙酸酯(0.056g，产率21％)。LCMS:703.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.513(d,2H),7.232-7.181(m,4H),7.154(d,1H),7.129-7.002(m,2H),5.106(m,3H),4.340(m,6H),2.072(s,9H),2.078-1.995(m,6H),1.323-1.282(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001901
实例180：[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
步骤1：在15℃下，将3-溴吡啶-2-醇(5g)添加到NaOH水溶液(0.34M，84.52mL)和AgNO3水溶液(0.68M，42.26mL)中。将混合物搅拌10min。将反应混合物过滤，并且将固体用H2O(800mL)和冷却的甲醇(200mL)洗涤，并减压干燥，以给出呈白色固体的3-溴吡啶-2-醇银(6.5g，产率80.5％)。
步骤2：在15℃下，向[(1R,2R,3S,4R,5S)-2,3,4-三乙酰氧基-5-溴-环己基]甲基乙酸酯(0.488g)在甲苯(10mL)中的溶液添加3-溴吡啶-2-醇银(1g)。将混合物在120℃下搅拌3hr。将反应内含物过滤并减压浓缩，并且将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，以给出呈白色固体的[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三乙酰氧基-5-[(3-溴-2-吡啶基)氧基]环己基]甲基乙酸酯(0.500g，产率75％)。
步骤3：在15℃下，向[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三乙酰氧基-5-[(3-溴-2-吡啶基)氧基]环己基]甲基乙酸酯(0.350g)和α-生育酚(0.598g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加BF3.Et2O(47％，0.629g，3当量)。将混合物在15℃下搅拌5hr。将反应混合物用碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，并且用二氯甲烷(10mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5:1)纯化，以给出呈白色固体的[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯(0.400g，产率75.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.362-5.179(m,3H),4.724(d,1H),4.191-4.049(m,3H),3.536(m,1H),2.568(m,2H),2.152(s,3H),2.120(s,3H),2.105(s,3H),2.082(s,3H),2.054-2.027(m,9H),1.838-1.737(m,2H),1.572-1.042(m,24H),0.882-0.842(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001911
实例181：[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯
步骤1：在15℃下，向[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯(2.7g)在甲醇(30mL)中的溶液添加在甲醇中的NaOMe(25％,192mg)。将混合物在15℃下搅拌3hr。将反应混合物用阳离子交换树脂中和，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，3:1至乙酸乙酯/甲醇，20:1梯度)纯化，以给出呈黄色固体的(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基]氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(1.3g，产率62％)。
步骤2：在15℃下，向(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基]氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加吡啶(0.107g)和丁酰氯(0.144g)。将混合物在15℃下搅拌16hr。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，4:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲基丁酸酯(0.075g，产率51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.362(m,1H),5.284(m,1H),5.201(m,1H),4.733(d,1H),4.107(m,2H),3.529(m,1H),2.562(m,2H),2.336(m,2H),2.28-2.21(m,6H),2.147(s,3H),2.100(s,3H),2.076(s,3H),1.852-1.01(m,37H),0.9630.842(m,24H)ppm
Figure BDA0002304466740001921
实例182：[4-[(E)-2-[3,5-双[[(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-羰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯
步骤1：向(3R)-丁-1,3-二醇(2g)和2-氧代丙酸甲酯(4.53g)在乙腈(100mL)中的溶液滴加BF3.Et2O(47％，13.40g，2当量)，然后将混合物在15℃下搅拌16h。将溶液的pH用饱和NaHCO3调节至7-8，并且将水相用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，以给出呈黄色油状物的(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸甲酯(2.5g,产率64.7％)。
步骤2：向(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸甲酯(2.5g)在甲醇(40mL)和H2O(10mL)中的溶液添加NaOH(1.15g)，并且将混合物在80℃下搅拌16h。将甲醇除去，并且将混合物的pH用盐酸水溶液(6M)调节至pH＝2-3。将水相用乙酸乙酯(30mL)萃取4次。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以给出呈黄色油状物的(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(1.5g，产率65％)。
步骤3：将白藜芦醇(0.2g)、(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.561g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.723g)和4-二甲基氨基吡啶(0.054g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将固体通过过滤除去，并且将溶液真空浓缩。将粗制品通过反相制备型-HPLC(C18，[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]0)纯化，以给出呈无色油状物的[4-[(E)-2-[3,5-双[[(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-羰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯(0.1g，产率17％)。LCMS:672.3(M+18)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.552(d,2H),7.211(d,2H),7.170-7.104(m,3H),7.034(m,1H),6.944(m,1H),4.163-4.005(m,9H),1.975-1.709(m,12H),1.549-1.513(m,3H),1.318(d,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001931
实例183：[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基](4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯
将α-生育酚(1g)、(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.169g)、EDCI(0.223g)和4-二甲基氨基吡啶(0.071g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将溶剂除去，并且将粗制品通过制备型-TLC(石油醚/乙酸乙酯，5:1)纯化，以给出呈黄色油状物的[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色烷-6-基](4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯(0.12g，产率9％)。LCMS:576.4(M+18)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.297(s,1H),4.306(dd,1H),3.972-3.900(m,2H),2.575(t,2H),2.075(s,3H),2.024(s,3H),1.983(s,3H),1.95-1.00(m,32H),0.874-0.835(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001941
实例184：[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸酯
在15℃下，向(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.200g)和(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸(0.341g)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加N,N’-二环己基碳二亚胺(0.129g)和4-二甲基氨基吡啶(0.013g)。将混合物在15℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并减压浓缩，并且将残余物通过制备型-TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5:1)纯化，以给出呈无色油状物的[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丁酰基氧基)己酸酯(0.300g，产率63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.231(d,1H),6.014(d,1H),5.641(dd,1H),5.511(m,1H),5.262(d,1H),5.121-5.066(m,2H),4.967(m,1H),4.847(d,1H),4.317(dd,1H),4.111(m,1H),2.818(m,1H),2.597(m,1H),2.274-2.185(m,13H),2.055-1.955(m,5H),1.733-1.129(m,29H),1.001-0.870(m,24H)ppm
Figure BDA0002304466740001942
实例185：[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丙酰基氧基)己酸酯
向(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丙酰基氧基)己酸(0.5g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.484g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.433g)和4-二甲基氨基吡啶(0.038g)。将混合物在15℃下搅拌12hr。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以以给出残余物。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五(丙氧基)己酸酯(0.24g，产率25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.228(d,1H),6.104(d,1H),5.649(m,1H),5.523(m,1H),5.272(d,1H),5.123-5.068(m,2H),4.989(m,1H),4.852(m,1H),4.299(m,1H),4.129(m,1H),2.834(m,1H),2.65-0.95(m,68H),0.94-0.869(m,12H)ppm
Figure BDA0002304466740001951
实例186：[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯
将(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.3g)、(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.228g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.322g)和4-二甲基氨基吡啶(0.095g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将固体过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制品通过制备型-TLC(石油醚/乙酸乙酯，5:1)纯化，以给出呈黄色固体的[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯(0.090g，产率21％)。LCMS:513.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.230(d,1H),6.030(d,1H),5.068-5.035(m,2H),4.990(s,1H),4.844(s,1H),4.233(m,1H),3.868-3.801(m,2H),2.798(m,1H),2.612(m,1H),2.442(m,2H),2.2(m,1H),2.050-0.095(m,29H),0.925(d,3H),0.875(d,3H),0.870(d,3H),0.546(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001961
实例187：[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯
将(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.3g)、(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.250g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(0.322g)和4-二甲基氨基吡啶(0.048g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在15℃下搅拌16h。将溶剂减压除去。将粗制品通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈黄色油状物的[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基](4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯(0.050g，产率12％)。LCMS:549.4(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.130(d,1H),5.938(d,1H),5.026-4.978(m,2H),4.784(d,1H),3.843-3.772(m,3H),2.730(m,1H),2.552-0.995(35H),0.848(d,3H),0.799(d,3H),0.795(d,3H0,0.469(s,3H)ppm
Figure BDA0002304466740001971
实例188：[(3R,4R,5R)-4,5,6-三[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
Figure BDA0002304466740001972
实例189：[(2S,3S,4R,5R)-4,5,6-三[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]-2-甲基-四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
Figure BDA0002304466740001973
实例190：[(3R,4R,5R)-6-羟基-4,5-双[[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基]四氢吡喃-3-基]2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure BDA0002304466740001981
实例191：[(3R,4R,5R)-6-羟基-4,5-双[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基氧基]四氢吡喃-3-基]3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
Figure BDA0002304466740001982
实例192：[(2S,3R,4R,5S)-4,5,6-三(丁酰基氧基)-2-甲基-四氢吡喃-3-基]丁酸酯
Figure BDA0002304466740001983
实例193：2-[(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰基氧基)-6-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸
Figure BDA0002304466740001984
实例194：[4-[4-氧代-5,7-二(丙酰基氧基)色烯-2-基]-2-丙酰基氧基-苯基]丙酸酯
在0℃下，在N2气氛下，将丙酸酐(1.33mL，10.4mmol)滴加到木犀草素(0.3g，1.04mmol)在无水吡啶(2.5mL，31.2mmol)中的搅拌溶液。使所得搅拌溶液恢复至室温，并且通过LCMS监测反应至完全。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，并且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。将粗残余物通过快速层析(硅胶，在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化，并且将馏分通过旋转蒸发浓缩，以产生呈灰白色固体的化合物194(0.073g，产率15％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.07(m,2H),7.5(m,1H),7.15(s,1H),7.12(d,1H),6.66(d,1H),2.59-2.66(m,6H),1.11-1.17(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740001991
实例195：[4-氧代-3,5-二(丙酰基氧基)-2-[3,4,5-三(丙酰基氧基)苯基]色烯-7-基]丙酸酯
在0℃下，在N2气氛下，向白藜芦醇(0.5g，1.56mmol)在无水吡啶(2.78mL，47.1mmol)中的搅拌溶液中滴加丙酸酐(2mL，15.6mmol)。使所得搅拌溶液恢复至室温，并且通过LCMS监测反应至完全。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，并且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。将粗残余物通过快速层析(硅胶，在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化，并且将馏分通过旋转蒸发浓缩，以产生呈白色固体的化合物195(0.1g，产率10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.77(s,2H),7.64(d,1H),7.16(d,1H),2.60-2.70(m,12H),1.07-1.17(m,18H)ppm
Figure BDA0002304466740001992
实例196：[6-氧代-8,9-二(丙酰基氧基)苯并[c]色烯-3-基]丙酸酯
在0℃下，在N2气氛下，向尿石素C(0.5g，2.04mmol)在无水吡啶(4.92mL，61.2mmol)中的搅拌溶液中滴加丙酸酐(2.61mL，20.4mmol)。使所得搅拌溶液恢复至室温，并且通过LCMS监测反应至完全。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，并且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。将粗残余物通过快速层析(硅胶，在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化，并且将馏分通过旋转蒸发浓缩，以产生呈粉色固体的化合物196(0.05g，产率6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.4(s,1H),8.35(d,1H),8.14(s,1H),7.31(d,1H),7.23(m,1H),2.73-2.63(m,6H),1.21-1.14(m,9H)ppm
Figure BDA0002304466740002001
实例197：[2-甲氧基-4-[(1E,6E)-7-(3-甲氧基-4-丙酰基氧基-苯基)-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]苯基]丙酸酯
在0℃下，在N2气氛下，向姜黄素(0.5g，1.35mmol)在无水吡啶(3.25mL，40.5mmol)中的搅拌溶液中滴加丙酸酐(1.72mL，13.5mmol)。使所得搅拌溶液恢复至室温，并且通过LCMS监测反应至完全。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，并且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。将粗残余物通过快速层析(硅胶，在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化，并且将馏分通过旋转蒸发浓缩，以产生呈黄色固体的197(0.350g，产率54％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.79(m,1H),7.66(m,2H),7.51(s,2H),7.33(m,2H),7.16(d,2H),6.19(m,1H),3.83(s,6H),2.62(m,4H),1.13-1.24(m,6H)ppm
Figure BDA0002304466740002002
实例198：[4-[4-氧代-3,5,7-三(丙酰基氧基)色烯-2-基]-2-丙酰基氧基-苯基]丙酸酯
在0℃下，在N2气氛下，将丙酸酐(2.1mL，16.5mmol)滴加到檞皮素(0.5g，1.65mmol)在无水吡啶(3.98mL，49.5mmol)中的搅拌溶液。使所得搅拌溶液恢复至室温，并且通过LCMS监测反应至完全。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，并且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。将粗残余物通过快速层析(硅胶，在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化，并且将馏分通过旋转蒸发浓缩，以产生呈白色固体的化合物198(0.1g，产率10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.85(m,2H),7.66(d,1H),7.54(d,1H),7.18(d,1H),2.62-2.89(m,10H),1.09-1.19(m,20H)ppm
Figure BDA0002304466740002011
实例199：[(2R,3R)-5,7-二(丙酰基氧基)-2-[3,4,5-三(丙酰基氧基)苯基]色烷-3-基]3,4,5-三(丙酰基氧基)苯甲酸酯
在0℃下，在N2气氛下，将丙酸酐(2.78mL，21.8mmol)滴加到表没食子儿茶素没食子酸酯(0.5g，1.09mmol)在无水吡啶(2.61mL，32.6mmol)中的搅拌溶液。使所得搅拌溶液恢复至室温，并且通过LCMS监测反应至完全。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，并且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。将粗残余物通过快速层析(硅胶，在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化，并且将馏分通过旋转蒸发浓缩，以产生呈白色固体的化合物199(0.695g，产率70％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.54(s,2H),7.38(s,2H),6.79(m,1H),6.66(m,1H),5.66(m,1H),5.54(s,1H),3.13-3.17(m,1H),2.96(d,1H),2.5-2.65(m,16H),1.0-1.2(m,24H)ppm
Figure BDA0002304466740002012
实例200：[4-[(E)-2-[3,5-二(丙酰基氧基)苯基]乙烯基]苯基]丙酸酯
在0℃下，在N2气氛下，向白藜芦醇(0.1g，0.44mmol)在无水吡啶(1mL，12.4mmol)中的搅拌溶液中滴加丙酸酐(0.56mL，4.4mmol)。使所得搅拌溶液恢复至室温，并且通过LCMS监测反应至完全。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，并且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。将粗残余物通过快速层析(硅胶，在己烷中的10％-60％乙酸乙酯)纯化，并且将馏分通过旋转蒸发浓缩，以产生呈白色固体的化合物200(0.075g，产率43％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.65(d,2H),7.2-7.3(m,4H),7.13(d,2H),6.92(t,1H),2.6(m,6H),1.1-1.3(m,9H)ppm
生物学测定
在一些优选的情况下，多生物剂在小肠中水解以释放靶向疾病或病症的活性剂。例如，用于治疗多发性硬化症、NAFLD/NASH或2型糖尿病的多生物剂优选地通过胃内保持稳定(SGF测定，测定2)，并且在小肠中水解以释放单个试剂(SIF测定，测定3)。
在一些优选的情况下，多生物剂在结肠中水解以释放靶向疾病或病症的活性剂。例如，用于治疗结直肠癌、IBS、溃疡性结肠炎、艰难念珠菌感染、慢性腹泻和便秘(例如，继发于神经退行性障碍(例如，帕金森病)的便秘)的多生物剂优选地通过胃内保持稳定(SGF测定，测定2)，并且在某些情况下，通过小肠保持稳定(SIF测定，测定3)，并在粪便测定，测定4中水解以释放单个试剂。
多生物剂通常在生理pH水平范围内稳定，并在所希望的作用部位(例如，在胃肠道中，例如，在胃、小肠或大肠中)被局部微环境中存在的酶选择性裂解。检测多生物剂在pH水平范围内的化学稳定性及在典型体外系统中的降解能力。选择的多生物剂的数据如下所示。
测定1.多生物剂在缓冲液中的稳定性。该测定可用于评估多生物剂在不同生理pH水平下的稳定性。
将化合物在DMSO中稀释，并且将所得溶液添加在适量磷酸酯缓冲液(pH水平2、4、6和8)中，以达到2μM的样品总浓度。在RT下，孵育化合物，并且在时间点0、60、120、360和1440分钟取出等分试样，并通过LC/MS/MS分析纯度。
测定2.多生物因子在模拟肠液(SIF)中的稳定性。该测定可用于评估多生物剂在小肠中的稳定性。
通过将0.42g氢氧化钠颗粒、和3.95g磷酸二氢钠一水合物以及6.19g氯化钠溶于超纯水(
Figure BDA0002304466740002031
密理博西格玛公司(Millipore Sigma),达姆施塔特(Darmstadt),德国)制备磷酸酯缓冲液。必要时，将pH用HCl水溶液和NaOH水溶液调至6.7，并且将溶液用超纯水稀释，以产生1L的pH 6.7的缓冲液。
将112mg FaSSIF粉末(BiorelevantTM,伦敦,英国)溶于50mL的pH 6.7的缓冲液中。然后将2至3mL所得溶液添加到500mg胰酶(密理博西格玛公司(Millipore Sigma),达姆施塔特(Darmstadt),德国)中。将所得混合物通过手指轻敲含有混合物的容器进行摇动，直至形成乳状混悬液。此时，添加剩余的50mL FaSSiF/pH 6.7缓冲液。将所得混悬液颠倒10次，以产生新鲜使用的SIF。
将测试化合物溶于DMSO贮备液中至1mM。取出一等分试样的DMSO贮备液，并且在15mL falcon管中的SIF培养基进行稀释，以产生所测试化合物浓度为1μM的混合物。立即取出1mL等分试样，并且在T0时间点用1体积乙腈稀释一次。将混合物密封，并且在37℃下在培养箱中摇动。定期取出等分试样(1mL)，并且立即通过添加1体积乙腈淬灭。通过LC/MS分析所得样品，以确定降解速率。
测定3.多生物剂在模拟胃液(SGF)中的稳定性。该测定可用于评估多生物剂在胃内的稳定性。
将2g氯化钠溶于0.6L超纯水(
Figure BDA0002304466740002032
密理博西格玛公司(Millipore Sigma),达姆施塔特(Darmstadt),德国)中制备培养基。用1N盐酸将pH调至1.6，并且然后用纯化水将体积调至1L。
将60mg FaSSIF粉末(BiorelevantTM,伦敦,英国)溶于500mL缓冲液中(上述)。添加胃蛋白酶(0.1mg/mL)(密理博西格玛公司(Millipore Sigma),达姆施塔特(Darmstadt),德国)，并且搅拌溶液。每次实验使用新鲜的所得SGF培养基。
将测试化合物溶于DMSO贮备液中至1mM。取出一等分试样的DMSO贮备液，并且在15mL falcon管中的SGF培养基稀释，以生成1μM的的总化合物浓度。立即取出1mL等分试样，并且在T0时间点用1体积乙腈稀释一次。将混合物密封，并且在37℃下在培养箱中混合。定期取出等分试样(1mL)，并且立即通过添加1体积乙腈淬灭。通过LC/MS分析所得样品，以确定SGF中的降解速率。
测定4.粪便孵育稳定性。该测定可用于评估多生物剂在大肠中的稳定性。所有实验均在含有90％氮气、5％氢气和5％二氧化碳的厌氧室中进行。将浆液(15％(w/v))中的粪便物质添加到96孔板(含YCFA培养基或其他适当培养基(1.6mL))中。向各孔添加化合物，以达到1或10μM的最终分析物浓度，并且将材料通过移液混合。在预定时间点取出样品，用乙腈淬灭，并且用LC/MS分析。
表1
Figure BDA0002304466740002041
Figure BDA0002304466740002051
Figure BDA0002304466740002061
Figure BDA0002304466740002071
在表1中，A：剩余所测试化合物<25％；B：剩余所测试化合物25％-75％；C：剩余所测试化合物>75％；D：所测试化合物的量无变化。
表1数据表明，例如，测定1中实例21、24和29的化合物未见明显降解。表1进一步证明，例如，实例7、16、55、72-75、78、79、82、90、91、93、98、102-105、107、108、110、113、115、122、141、144-148、156、157、160-163、165、166、169-171、173、177、178、183和184的化合物至少可递送到小肠。
酮体释放测定
通过将0.42g氢氧化钠颗粒、3.95g磷酸二氢钠一水合物和6.19g氯化钠溶于超纯水(
Figure BDA0002304466740002072
密理博西格玛公司(Millipore Sigma),达姆施塔特(Darmstadt),德国)制备磷酸酯缓冲液。必要时，将所得溶液的pH用HCl水溶液和NaOH水溶液调至6.7，并且将溶液用超纯水稀释，以产生1L的pH 6.7的缓冲液。
将112mg FaSSIF粉末(BiorelevantTM,伦敦,英国)溶于50mL的pH 6.7的缓冲液中。然后将2至3mL该溶液添加到500mg胰酶(密理博西格玛公司(Millipore Sigma),达姆施塔特(Darmstadt),德国)中。将所得混合物通过手指轻敲含有混合物的容器进行摇动，直至形成乳状混悬液。此时，添加剩余的50mL FaSSiF/pH 6.7缓冲液。将所得混悬液颠倒10次，以产生SIF，并新鲜使用。
称取测试化合物至15mL falcon管中，并且与SIF混合至5mL的总体积。添加培养基时，开始孵育。使用血酮仪(精密Xtra血糖和酮监测系统(Precision Xtra Blood Glucose&Ketone Monitoring System),雅培公司(Abbott),东哥伦布,俄亥俄州)测量随时间释放的β-羟基丁酸量。在T＝0h、0.5h、4h和16h时，从试管中取出1.5μL等分试样，并且测量各等分试样的酮浓度。
该测定结果示于表2。
表2.
Figure BDA0002304466740002081
其他实施例
本发明的所述的各种修改和变化对于本领域的技术人员将是显而易知的，而不背离本发明的范围和精神。虽已结合具体实施例描述了本发明，但应当理解，所要求的发明不应当过度地局限于此类具体实施例。事实上，对于本领域技术人员显而易见的用于进行本发明的所述方式的各种修改旨在落入本发明的范围内。
其他实施例在权利要求中。

Claims (337)

1.一种多生物剂，其包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核或酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是胆汁酸、碳水化合物或其低聚体、无水糖醇、糖醇、糖酸、类黄酮、维生素、木脂素、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、芪类或其多聚体、类辣椒素、酮体、前酮体、β-羟基羧酸、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、氨水杨酸、五环三萜、长链醇、羟基肉桂酸酯、儿茶素多酚或端粒酶激活剂，
其中每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、氨基醇、抗高血糖双胍、维生素、氨水杨酸、谷胱甘肽或多胺，
其中每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基、氨水杨酸酰基、多胺酰基或吡啶甲酸酰基；并且
其中当所述部分中的一个是通过偶氮键与另一个部分键合的氨水杨酸时，所述另一个部分是氨基酸、氨基酸代谢物、多胺、谷胱甘肽或叶酸。
2.一种多生物剂，其包含三个或更多个生物活性部分，所述三个或更多个生物活性部分独立地是醇核、胺核或酰基，前提是所述多生物剂至少包含三个不同部分并且所述部分通过一个或多个酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头连接。
3.如权利要求1或2所述的多生物剂，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、芥子油苷、核糖或其低聚物、海藻糖、乳果糖、或透明质酸。
4.如权利要求1或2所述的多生物剂，其中所述醇核为儿茶素多酚，所述儿茶素多酚为儿茶素或表没食子儿茶素没食子酸酯。
5.如权利要求1或2所述的多生物剂，其中所述醇核为芪类或其多聚体，所述芪类或其多聚体为三羟基芪、紫檀芪、葡萄素、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
6.如权利要求1或2所述的多生物剂，其中所述醇核为长链醇。
7.如权利要求1或2所述的多生物剂，其中所述醇核为β-羟基羧酸，所述β-羟基羧酸为肉碱或β-羟基脂肪酸。
8.一种多生物剂，其包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分是醇核、胺核或酰基；
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是胆汁酸、无水糖醇、糖醇、糖酸、维生素、木脂素、类黄酮、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、类辣椒素、β-羟基脂肪酸、酮体、前酮体、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、氨水杨酸、五环三萜、羟基肉桂酸酯或端粒酶激活剂，
其中每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、氨基醇、抗高血糖双胍、维生素、氨水杨酸、谷胱甘肽或多胺，
其中每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-氢羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基、氨水杨酸酰基、多胺酰基或吡啶甲酸酰基；
其中当所述醇核为氨水杨酸时，所述酰基不是C4-C8烷酰基；并且
其中当所述部分中的一个是通过偶氮键与另一个部分键合的氨水杨酸时，所述另一个部分是氨基酸、氨基酸代谢物、多胺、谷胱甘肽或叶酸。
9.如权利要求2或8所述的多生物剂，其中至少一个酰基是脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为短链脂肪酸酰基、中链脂肪酸酰基或长链脂肪酸酰基。
10.如权利要求9所述的多生物剂，其中所述脂肪酸酰基是短链脂肪酸酰基。
11.如权利要求10所述的多生物剂，其中所述短链脂肪酸酰基是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、琥珀酰基或琥珀二酰基(succin-di-yl)。
12.如权利要求9所述的多生物剂，其中所述脂肪酸酰基是中链脂肪酸酰基。
13.如权利要求12所述的多生物剂，其中所述中链脂肪酸酰基是己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基或十二酰基。
14.如权利要求9所述的多生物剂，其中所述脂肪酸酰基是长链脂肪酸酰基。
15.如权利要求14所述的多生物剂，其中所述长链脂肪酸酰基为肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、花生基、二十二烷酰基、二十四烷酰基、二十六烷酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基、石榴基、花生四烯基、二高-γ-亚麻基、二十二碳戊酰基、亚油烯基或α-亚麻基。
16.如权利要求9、10、12或14所述的多生物剂，其中所述脂肪酸酰基是饱和脂肪酸酰基。
17.如权利要求9、10、12或14所述的多生物剂，其中所述脂肪酸酰基是不饱和脂肪酸酰基。
18.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为胆汁酸，所述胆汁酸为鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
19.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为维生素，所述维生素为抗坏血酸、维甲酸、维生素B5、维生素D2、维生素D3或维生素E。
20.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为肠二醇、肠内酯、松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
21.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为棉酚、苯烷基、维生素E、鞣花酸或鞣花酸类似物。
22.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核是核酸。
23.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为类胡萝卜素，所述类胡萝卜素为岩藻黄素、叶黄素、玉米黄素或虾青素。
24.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为类姜黄素，所述类姜黄素为姜黄素。
25.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为类辣椒素，所述类辣椒素为辣椒素酯、二氢辣椒素酯和去甲二氢辣椒素酯。
26.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核是依折麦布。
27.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
28.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为酪胺。
29.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为氨基醇，所述氨基醇为胆碱、氨水杨酸或麻黄碱。
30.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为端粒酶激活剂。
31.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为胞二磷胆碱。
32.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核是五环三萜，所述五环三萜为齐墩果酸酯或熊果酸。
33.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为羟基肉桂酸酯，所述羟基肉桂酸酯为绿原酸。
34.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为酮体，所述酮体为乙酰乙酸或β-羟基丁酸。
35.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核是β-羟基丁酸。
36.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为芹菜素、柚皮素、染料木素、槲皮素、木犀草素、大豆苷元、雌马酚或橙皮素。
37.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为无水糖醇，所述无水糖醇为脱水山梨醇或异山梨醇。
38.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇或赤藓糖醇。
39.如权利要求1、2和7至16中任一项所述的多生物剂，其中所述醇核为糖酸，所述糖酸为葡萄糖酸。
40.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核是氨基酸，所述氨基酸为丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、氨基苯甲酸或牛磺酸。
41.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为酪胺、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
42.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核是氨基醇，所述氨基醇为氨水杨酸或麻黄碱。
43.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
44.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
45.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核为谷胱甘肽。
46.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核为氨水杨酸。
47.如权利要求1至39中任一项所述的多生物剂，其中所述胺核为多胺，所述多胺为腐胺、亚精胺、热精胺、二氨基丙烷、N-氨基甲酰腐胺、尸胺、高亚精胺、去甲精胺、羧基去甲亚精胺、羧基亚精胺、去甲亚精胺、精胺或胍丁胺。
48.如权利要求1至47中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基是氨基酸酰基，所述氨基酸酰基为丙氨酸酰基、精氨酸酰基、天冬酰胺酰基、天冬氨酸酰基、半胱氨酸酰基、谷氨酸酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酸酰基、组氨酸酰基、异亮氨酸酰基、亮氨酸酰基、赖氨酸酰基、蛋氨酸酰基、苯丙氨酸酰基、脯氨酸酰基、硒代半胱氨酸酰基、丝氨酸酰基、苏氨酸酰基、酪氨酸酰基、色氨酸酰基、鸟氨酸酰基、瓜氨酸酰基或氨基苯甲酸酰基。
49.如权利要求1至48中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基是胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为鹅去氧胆酸酰基、胆酸酰基、去氧胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、甘氨鹅去氧胆酸酰基、石胆酸酰基、牛磺胆酸酰基、牛磺鹅去氧胆酸酰基、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
50.如权利要求1至49中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
51.如权利要求1至50中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为β-羟基羧酸酰基，所述β-羟基羧酸酰基为β-羟基丁酸酰基或肉碱酰基。
52.如权利要求1至51中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为酮体，所述酮体为β-羟基丁酸酰基或乙酰乙酸酰基。
53.如权利要求1至52中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为羟基肉桂酸酰基，所述羟基肉桂酸酰基为绿原酸酰基。
54.如权利要求1至53中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸或鞣花酸类似物。
55.如权利要求1至53中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
56.如权利要求1至55中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为视黄酸酰基、维生素B5酰基、叶酸酰基或烟酸酰基。
57.如权利要求1至56中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为五环三萜酰基，所述五环三萜酰基为熊果酸酰基或齐墩果酸酰基。
58.如权利要求1至57中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为谷胱甘肽酰基。
59.如权利要求1至58中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为α-硫辛酸酰基。
60.如权利要求1至59中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为吡啶甲酸酰基。
61.如权利要求1至60中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为糖酸酰基，所述糖酸酰基为葡萄糖酸酰基。
62.如权利要求1至61中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为氨水杨酸酰基。
63.如权利要求1至62中任一项所述的多生物剂，其中所述酰基为多胺酰基，所述多胺酰基为羧基去甲亚精胺或羧基亚精胺。
64.一种多生物剂，其包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是胆汁酸、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、类黄酮、维生素、木脂素、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇、4-甲氧基白藜芦醇、类辣椒素、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、端粒酶激活剂、氨水杨酸或β-羟基脂肪酸，
其中每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、维生素、氨水杨酸或多胺，并且
其中每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基或吡啶甲酸酰基；
其中所述碳水化合物或其低聚物为阿拉伯糖、木糖、半乳糖、核糖、海藻糖、芥子油苷或其低聚物，或透明质酸、乳果糖或海藻糖；并且
其中当所述醇核为氨水杨酸时，所述酰基不是C4-C8烷酰基；并且
其中当所述部分中的一个是通过偶氮键与另一个部分键合的氨水杨酸时，所述另一个部分是氨基酸、氨基酸代谢物、多胺或叶酸。
65.一种多生物剂，其包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是胆汁酸、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、非儿茶素类黄酮、维生素、木脂素、酚类植物化学物、核酸、类胡萝卜素、类姜黄素、芪类、类辣椒素、依折麦布、胞二磷胆碱、抗真菌剂、氨基酸代谢物、氨基醇、端粒酶激活剂、氨水杨酸或β-羟基羧酸，
其中每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、维生素、氨水杨酸或多胺，并且
其中每个酰基独立地是氨基酸酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、氨基酸代谢物酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基、前酮体酰基、糖酸酰基、羟基肉桂酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、谷胱甘肽酰基、α-硫辛酸酰基或吡啶甲酸酰基；
其中所述脂肪酸为饱和中链脂肪酸、饱和长链脂肪酸或不饱和脂肪酸；并且
其中当所述部分中的一个是通过偶氮键与另一个部分键合的氨水杨酸时，所述另一个部分是氨基酸、氨基酸代谢物、多胺或叶酸。
66.一种多生物剂，其包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分通过一个或多个在体内可裂解的偶氮键彼此键合，
前提是
当所述部分中的一个是氨水杨酸时，其余部分中的至少一个独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、多胺、谷胱甘肽或叶酸。
67.如权利要求1至66中任一项所述的多生物剂，其中所述多生物剂能够基本由人微生物群激活。
68.一种降低受试者一种或多种心血管障碍标志水平的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是维生素、氨基醇、抗真菌酸、胆汁酸、β-羟基羧酸、碳水化合物或其低聚物、类胡萝卜素、芪类、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、长链醇、糖醇、无水糖醇或糖酸；并且
其中每个胺核独立地是氨基酸、氨基酸代谢物、抗真菌剂、抗高血糖双胍、多胺或维生素。
69.一种降低受试者一种或多种心血管障碍标志水平的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；并且
其中每个酰基独立地是氨基酸酰基、氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、β-羟基羧酸酰基、酚类植物化学酰基、糖酸酰基或维生素酰基。
70.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为维生素，所述维生素为维生素B5、维生素D2或维生素E。
71.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为氨基醇，所述氨基醇为胆碱。
72.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为β-羟基羧酸，所述β-羟基羧酸为肉碱。
73.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为类胡萝卜素，所述类胡萝卜素为虾青素、叶黄素或玉米黄素。
74.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为核糖或海藻糖。
75.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为芪类，所述芪类为三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
76.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为儿茶素、染料木素、槲皮素、橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。
77.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为长链醇，所述长链醇为多廿醇。
78.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
79.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
80.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为鞣花酸或其类似物。
81.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
82.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇或赤藓糖醇。
83.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为无水糖醇，所述无水糖醇为脱水山梨醇或异山梨醇。
84.如权利要求68或69所述的方法，其中所述醇核为糖酸，所述糖酸为葡萄糖酸。
85.如权利要求68至84中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸，所述氨基酸为精氨酸。
86.如权利要求68至84中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
87.如权利要求68至84中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
88.如权利要求68至84中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
89.如权利要求68至84中任一项所述的方法，其中所述胺核为多胺，所述多胺为亚精胺。
90.如权利要求68至84中任一项所述的方法，其中所述胺核为维生素，所述维生素为叶酸。
91.如权利要求68至90中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸酰基，所述氨基酸酰基为精氨酸酰基。
92.如权利要求68至91中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为亚油酸酰基。
93.如权利要求68至92中任一项所述的方法，其中所述酰基为β-羟基羧酸酰基，所述β-羟基羧酸酰基为肉碱酰基。
94.如权利要求68至93中任一项所述的方法，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为维生素B5酰基、叶酸酰基或烟酸酰基。
95.如权利要求68至94中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
96.如权利要求68至95中任一项所述的方法，其中所述酰基为胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。
97.如权利要求68至96中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为苯烷基酰基。
98.如权利要求68至97中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酸，所述酚类植物化学酸为鞣花酸酰基或其类似物。
99.如权利要求68至98中任一项所述的方法，其中所述酰基为糖酸酰基，所述糖酸酰基为葡萄糖酸酰基。
100.如权利要求68至99中任一项所述的方法，其中所述标志中的每个独立地是胆固醇水平、甘油三酯水平、脂质水平、脂蛋白a(LPa)水平、载脂蛋白C3(Apo-C3)水平或血压测量。
101.如权利要求68至100中任一项所述的方法，其中所述方法治疗心血管障碍。
102.一种增加受试者的胰岛素敏感性、调节受试者中一个或多个糖尿病标志的水平或缓解受试者中一种或多种糖尿病症状的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是抗真菌剂、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、糖酸、胆汁酸、维生素、五环三萜、类胡萝卜素、儿茶素多酚、氨基醇、类姜黄素、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、类辣椒素、羟基肉桂酸酯或β-羟基羧酸；
其中每个胺核为氨基酸代谢物、抗高血糖双胍或抗真菌剂；并且
其中当醇核为芪类时，酰基不是脂肪酸酰基。
103.一种增加受试者的胰岛素敏感性、调节受试者中一个或多个糖尿病标志的水平或缓解受试者中一种或多种糖尿病症状的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；并且
其中每个酰基为氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、α-硫辛酸酰基、β-羟基羧酸酰基、五环三萜酰基、羟基肉桂酸酯酰基、酚类植物化学酰基、吡啶甲酸酰基、糖酸酰基或维生素酰基。
104.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为维生素，所述维生素为维生素B5或维生素D3。
105.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为五环三萜，所述五环三萜为熊果酸。
106.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为类胡萝卜素，所述类胡萝卜素为岩藻黄素或虾青素。
107.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为儿茶素多酚，所述儿茶素多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯。
108.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为氨基醇，所述氨基醇为麻黄碱。
109.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为类姜黄素，所述类姜黄素为姜黄素。
110.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为开环异落叶松脂醇、松脂醇、落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
111.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基或鞣花酸或其类似物。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述醇核为苯烷基，所述苯烷基为4-(4-羟基苯基)丁-2-酮、阿魏酸、咖啡酸或对香豆酸。
113.如权利要求102或103所述的方法，其中所述生物活性醇核为芪类，所述芪类为三羟基芪、紫檀芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
114.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为类辣椒素，所述类辣椒素为辣椒素酯。
115.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为羟基肉桂酸酯，所述羟基肉桂酸酯为绿原酸。
116.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为β-羟基羧酸，所述β-羟基羧酸为肉碱。
117.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
118.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为胆汁酸，所述胆汁酸为猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
119.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为核糖或海藻糖。
120.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为无水糖醇，所述无水糖醇为脱水山梨醇或异山梨醇。
121.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为赤藓糖醇或肌醇。
122.如权利要求102或103所述的方法，其中所述醇核为糖酸，所述糖酸为葡萄糖酸。
123.如权利要求102或103所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
124.如权利要求102或103所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
125.如权利要求102或103所述的方法，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
126.如权利要求102至125中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、二十碳五烯酸酰基、二十二碳六烯酸酰基、石榴酸酰基或α-亚麻酸酰基。
127.如权利要求102至126中任一项所述的方法，其中所述酰基为α-硫辛酸酰基。
128.如权利要求102至127中任一项所述的方法，其中所述酰基为五环三萜酰基，所述五环三萜酰基为熊果酸酰基。
129.如权利要求102至128中任一项所述的方法，其中所述酰基为吡啶甲酸酰基。
130.如权利要求102至129中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
131.如权利要求102至130中任一项所述的方法，其中所述酰基为胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
132.如权利要求102至131中任一项所述的方法，其中所述酰基为β-羟基羧酸酰基，所述β-羟基羧酸酰基为肉碱酰基。
133.如权利要求102至132中任一项所述的方法，其中所述酰基为羟基肉桂酸酯酰基，所述羟基肉桂酸酯酰基为绿原酸酰基。
134.如权利要求102至133中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸或其类似物。
135.如权利要求102至134中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为苯烷基酰基。
136.如权利要求102至135中任一项所述的方法，其中所述酰基为糖酸酰基，所述糖酸酰基为葡萄糖酸酰基。
137.如权利要求102至136中任一项所述的方法，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为维生素B5酰基。
138.如权利要求102至137中任一项所述的方法，其中调节一个或多个糖尿病标志的水平包括增加胰岛素、GLP-1或PYY的水平。
139.如权利要求102至138中任一项所述的方法，其中调节一个或多个糖尿病标志的水平包括降低血糖或血红蛋白A1c的水平。
140.如权利要求102至139中任一项所述的方法，其中所述方法改善一种或多种糖尿病症状，所述糖尿病症状为末梢性疼痛、麻木或神经性症状。
141.如权利要求102至140中任一项所述的方法，其中所述方法治疗所述受试者的糖尿病。
142.一种调节受试者中一种或多种炎症性肠病标志水平的方法，该方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是胆汁酸、儿茶素多酚、碳水化合物或其低聚物、类姜黄素、类黄酮、酚类植物化学物、芪类、糖醇、维生素、氨水杨酸、酮体或前酮体；并且
其中每个胺核独立地是抗高血糖双胍、氨基酸代谢物或氨水杨酸。
143.一种调节受试者中一种或多种炎症性肠病或肠易激综合征标志水平的方法，该方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；并且
其中每个酰基为胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、氨基酸代谢物酰基、酚类植物化学酰基、氨水杨酸酰基、酮体酰基或前酮体酰基。
144.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为儿茶素多酚，所述儿茶素多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯。
145.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为类姜黄素，所述类姜黄素为姜黄素。
146.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为芪类，所述芪类为三羟基芪、丹叶大黄素、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
147.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为氨水杨酸。
148.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为胆汁酸，所述胆汁酸为猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
149.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或低聚物，所述碳水化合物或低聚物为海藻糖或核糖。
150.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为橙皮素、大豆苷元或木犀草素。
151.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为鞣花酸或其类似物。
152.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
153.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇。
154.如权利要求142或143所述的方法，其中所述醇核为维生素，所述维生素为维生素B5。
155.如权利要求142至154中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
156.如权利要求142至155中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
157.如权利要求142至156中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨水杨酸。
158.如权利要求142至157中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或异戊酰基。
159.如权利要求142至158中任一项所述的方法，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为视黄酸酰基或维生素B5酰基。
160.如权利要求142至159中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
161.如权利要求142至160中任一项所述的方法，其中所述酰基为胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
162.如权利要求142至161中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为苯烷基酰基。
163.如权利要求142至162中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸或其类似物。
164.如权利要求142至163中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨水杨酸酰基。
165.如权利要求142至164中任一项所述的方法，其中所述调节包括增加肠道运动、Treg分化或粘液分泌。
166.如权利要求142至165中任一项所述的方法，其中所述调节包括减少腹痛、胃肠道炎症、胃肠道渗透性、胃肠出血、肠动力或排便频率。
167.如权利要求166所述的方法，其中胃肠炎症是上段小肠、盲肠、回肠、结肠或直肠的炎症。
168.如权利要求142至167中任一项所述的方法，其中所述施用恢复胃肠粘膜健康。
169.如权利要求142至168中任一项所述的方法，其中所述方法治疗受试者的炎症性肠病。
170.一种改善受试者中感染性疾病的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是抗真菌剂、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、碳水化合物或其低聚物或糖醇；并且
其中胺核独立地是抗真菌剂、抗高血糖双胍或氨基酸代谢物。
171.一种改善受试者中感染性疾病的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个酰基独立地是氨基酸代谢物酰基、脂肪酸酰基或酚类植物化学酰基。
172.如权利要求170或171所述的方法，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
173.如权利要求170或171所述的方法，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为大豆苷元或木犀草素。
174.如权利要求170或171所述的方法，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
175.如权利要求170或171所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
176.如权利要求170或171所述的方法，其中所述醇核为芪类，所述芪类为白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
177.如权利要求170或171所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为核糖或海藻糖。
178.如权利要求170或171所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇或赤藓糖醇。
179.如权利要求170至178中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
180.如权利要求170至179中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
181.如权利要求170至180中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
182.如权利要求170至181中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-丙酸酰基和3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
183.如权利要求170至182中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为苯烷基酰基。
184.如权利要求170至183中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十二酰、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、花生基、二十二烷酰基、二十四烷酰基或二十六烷酰基。
185.如权利要求170至184中任一项所述的方法，其中所述感染性疾病为念珠菌感染或艰难念珠菌感染。
186.如权利要求170至184中任一项所述的方法，其中所述感染性疾病为阴道酵母菌感染。
187.如权利要求170至184中任一项所述的方法，其中所述施用减少念珠菌CFU计数。
188.如权利要求187所述的方法，其中所述念珠菌CFU计数为胃肠道、粘膜、口腔或上皮计数。
189.如权利要求170至188中任一项所述的方法，其中所述方法治疗感染性疾病。
190.一种促进受试者中肌肉生长的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是抗真菌剂、无水糖醇、碳水化合物或其低聚物、糖醇、糖酸、胆汁酸、类黄酮、木脂素、酚类植物化学物、芪类、维生素或五环三萜；并且
其中每个胺核独立地是抗高血糖双胍、氨基酸代谢物、抗真菌剂或多胺。
191.一种促进受试者中肌肉生长的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个酰基独立地是胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、维生素酰基、五环三萜酰基、酚类植物化学酰基、氨基酸酰基、氨基酸代谢物酰基或糖酸酰基。
192.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为维生素，所述维生素为维生素D2或维生素E。
193.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为五环三萜，所述五环三萜为熊果酸。
194.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
195.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为无水糖醇，所述无水糖醇为脱水山梨醇或异山梨醇。
196.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为核糖或海藻糖。
197.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇或赤藓糖醇。
198.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为糖酸，所述糖酸为葡萄糖酸。
199.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为胆汁酸，所述胆汁酸为猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
200.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为大豆苷元、雌马酚或木犀草素。
201.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
202.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为鞣花酸或其类似物。
203.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
204.如权利要求190或191所述的方法，其中所述醇核为芪类，所述芪类为白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
205.如权利要求190至204中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
206.如权利要求190至204中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
207.如权利要求190至204中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
208.如权利要求190至204中任一项所述的方法，其中所述胺核为多胺。
209.如权利要求190至208中任一项所述的方法，其中所述酰基为胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。
210.如权利要求190至209中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为二十碳五烯酸酰基或二十二碳六烯酸酰基。
211.如权利要求190至210中任一项所述的方法，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为维生素B5酰基。
212.如权利要求190至211中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸酰基或其类似物。
213.如权利要求190至212中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
214.如权利要求190至213中任一项所述的方法，其中所述酰基为糖酸酰基，所述糖酸酰基为葡萄糖酸酰基。
215.如权利要求190至214中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为二十碳五烯酸酰基或二十二碳六烯酸酰基。
216.如权利要求190至215中任一项所述的方法，其中所述酰基为五环三萜酰基，所述五环三萜酰基为熊果酸酰基。
217.如权利要求190至216中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸酰基，所述氨基酸酰基为鸟氨酸或瓜氨酸。
218.一种在受试者中增加肌肉量或减少一个或多个肥胖标志的方法，该方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核或酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是胆汁酸、类黄酮、五环三萜、碳水化合物或其低聚物、儿茶素多酚、氨基醇、类姜黄素、类胡萝卜素、木脂素、芪类、酚类植物化学物、糖醇、羟基肉桂酸酯、β-羟基羧酸、酮体或前酮体；并且
其中每个胺核独立地是抗高血糖双胍、抗真菌剂或氨基酸代谢物。
219.一种在受试者中增加肌肉量或减少一个或多个肥胖标志的方法，该方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个酰基独立地是胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、五环三萜酰基、酚类植物化学酰基、氨基醇酰基、氨基酸代谢物酰基、羟基肉桂酸酰基、β-羟基羧酸酰基、酮体酰基或前酮体酰基。
220.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
221.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为芹菜素、柚皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。
222.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为五环三萜，所述五环三萜为熊果酸。
223.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为儿茶素多酚，所述儿茶素多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯。
224.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为氨基醇，所述氨基醇为麻黄碱。
225.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为类姜黄素，所述类姜黄素为姜黄素。
226.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为类胡萝卜素，所述类胡萝卜素为虾青素。
227.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为芪类，所述芪类为三羟基芪、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
228.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为羟基肉桂酸酯，所述羟基肉桂酸酯为绿原酸。
229.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为β-羟基羧酸，所述β-羟基羧酸为β-羟基丁酸。
230.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为核糖或海藻糖。
231.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
232.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为鞣花酸或其类似物。
233.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
234.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇或赤藓糖醇。
235.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为酮体，所述酮体为β-羟基丁酸。
236.如权利要求218或219所述的方法，其中所述醇核为前酮体，所述前酮体为丁-1,3-二醇或4-羟基丁-2-酮。
237.如权利要求218至236中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
238.如权利要求218至237中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
239.如权利要求218至238中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
240.如权利要求218至239中任一项所述的方法，其中所述酰基是胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为鹅去氧胆酸酰基、胆酸酰基、去氧胆酸酰基、甘氨胆酸酰基、甘氨鹅去氧胆酸酰基、石胆酸酰基、牛磺胆酸酰基、牛磺鹅去氧胆酸酰基、猪去氧胆酸酰基或ω-鼠胆酸酰基。
241.如权利要求218至240中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、辛酰基、癸酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基、石榴酸酰基、二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基、琥珀酰二基或α-亚麻酸酰基。
242.如权利要求218至241中任一项所述的方法，其中所述酰基为β-羟基羧酸，所述β-羟基羧酸为β-羟基丁酰基。
243.如权利要求218至242中任一项所述的方法，其中所述酰基为五环三萜酰基，所述五环三萜酰基为熊果酸酰基。
244.如权利要求218至243中任一项所述的方法，其中所述酰基为羟基肉桂酸酯酰基，所述羟基肉桂酸酯酰基为绿原酸酰基。
245.如权利要求218至244中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸酰基或其类似物。
246.如权利要求218至245中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为苯烷基酰基。
247.如权利要求218至246中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基醇酰基，所述氨基醇酰基为氨水杨酸酰基。
248.如权利要求218至247中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
249.如权利要求218至248中任一项所述的方法，其中所述酰基为酮体酰基，所述酮体酰基为β-羟基丁酸酰基。
250.如权利要求218至249中任一项所述的方法，其中所述肥胖标志独立地是总脂肪百分比、细胞性肥胖、体重增加速率、腹部脂肪量或白色脂肪与棕色脂肪比率。
251.如权利要求218至250中任一项所述的方法，其中所述方法改善受试者的肥胖。
252.一种促进受试者中皮肤健康的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是无水糖醇、糖醇、碳水化合物或其低聚体、糖酸、抗真菌剂、维生素、类黄酮、木脂素、类胡萝卜素、酚类植物化学物、芪类或其多聚体或端粒酶激活剂；并且
其中每个胺核独立地是氨基酸代谢物、抗真菌剂、维生素、抗高血糖双胍或谷胱甘肽。
253.一种促进受试者中皮肤健康的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个酰基独立地是脂肪酸酰基、α-硫辛酸酰基、酚类植物化学酰基、糖酸酰基、氨基酸代谢物酰基、维生素酰基或谷胱甘肽酰基。
254.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为维生素，所述维生素为抗坏血酸、维生素B5或维生素E。
255.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为类胡萝卜素，所述类胡萝卜素为虾青素或玉米黄素。
256.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为鞣花酸、鞣花酸类似物、苯烷基或羟基酪醇。
257.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为芪类多聚体，所述芪类多聚体为葡萄素。
258.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为端粒酶激活剂，所述端粒酶激活剂为环黄芪醇。
259.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为无水糖醇，所述无水糖醇为脱水山梨醇或异山梨醇。
260.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇或赤藓糖醇。
261.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为核糖或海藻糖。
262.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为糖酸，所述糖酸为葡萄糖酸。
263.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
264.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为维生素，所述维生素为抗坏血酸、维生素B5或维生素E。
265.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。
266.如权利要求252或253所述的方法，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
267.如权利要求252至266中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
268.如权利要求252至266中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
269.如权利要求252至266中任一项所述的方法，其中所述胺核为维生素，所述维生素为维生素B5。
270.如权利要求252至266中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
271.如权利要求252至266中任一项所述的方法，其中所述胺核为谷胱甘肽。
272.如权利要求252至271中任一项所述的方法，其中所述酰基为糖酸酰基，所述糖酸酰基为葡萄糖酸酰基。
273.如权利要求252至272中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
274.如权利要求252至273中任一项所述的方法，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为维生素B5酰基。
275.如权利要求252至274中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基或琥珀酸二酯。
276.如权利要求252至275中任一项所述的方法，其中所述酰基为α-硫辛酸酰基。
277.如权利要求252至276中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸酰基或其类似物。
278.如权利要求252至277中任一项所述的方法，其中所述酰基为谷胱甘肽酰基。
279.一种改善受试者中炎症的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是抗真菌剂、碳水化合物或其低聚物、无水糖醇、糖醇、胆汁酸、儿茶素多酚、类黄酮、芪类、酚类植物化学物或维生素；并且
其中每个胺核为氨基酸代谢物或抗高血糖双胍；
其中当所述醇核为儿茶素多酚时，所述酰基不是脂肪酸酰基。
280.一种改善受试者中炎症的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个酰基独立地是氨基酸代谢物酰基、胆汁酸酰基、脂肪酸酰基、酚类植物化学酰基、维生素酰基或糖酸酰基；
其中当所述醇核为儿茶素多酚时，所述酰基不是脂肪酸酰基。
281.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为木糖、核糖或其低聚物、或海藻糖。
282.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为儿茶素多酚，所述儿茶素多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯。
283.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为芪类，所述芪类为三羟基芪、丹叶大黄素、白皮杉醇、松芪、氧化白藜芦醇或4-甲氧基白藜芦醇。
284.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
285.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为苯烷基。
286.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
287.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为无水糖醇，所述无水糖醇为异山梨醇或脱水山梨醇。
288.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为赤藓糖醇或肌醇。
289.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为胆汁酸，所述胆汁酸为猪去氧胆酸或ω-鼠胆酸。
290.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。
291.如权利要求279或280所述的方法，其中所述醇核为维生素，所述维生素为维生素B5。
292.如权利要求279至291中任一项所述的方法，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
293.如权利要求279至291中任一项所述的方法，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
294.如权利要求279至293中任一项所述的方法，其中所述酰基为胆汁酸酰基，所述胆汁酸酰基为猪去氧胆酸酰基和ω-鼠胆酸酰基。
295.如权利要求279至294中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸酰基或其类似物。
296.如权利要求279至295中任一项所述的方法，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为苯烷基。
297.如权利要求279至296中任一项所述的方法，其中所述酰基为糖酸酰基，所述糖酸酰基为葡萄糖酸酰基。
298.如权利要求279至297中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为乙酰基、丙酰基或丁酰基。
299.如权利要求279至298中任一项所述的方法，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为视黄酸酰基或维生素B5酰基。
300.如权利要求279至299中任一项所述的方法，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-乙酸酰基、吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸酰基。
301.一种改善受试者非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是氨基酸。
302.一种改善受试者非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括将有效量的多生物剂施用于有需要的所述受试者，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个酰基独立地是脂肪酸酰基，其中所述多生物剂不是菊粉丙酸酯。
303.如权利要求301或302所述的方法，其中所述醇核为氨基酸，所述氨基酸为谷氨酰胺。
304.如权利要求301至303中任一项所述的方法，其中所述酰基为脂肪酸酰基。
305.如权利要求301至304中任一项所述的方法，其中所述方法治疗非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
306.一种将生物活性化合物递送至受试者中的靶位点的方法，所述方法包括将如权利要求1至67中任一项所述的多生物剂施用于所述受试者，并且所述靶位点包含能够裂解所述多生物剂以释放醇核、胺核和/或酰基的酶。
307.如权利要求68至306中任一项所述的方法，其中所述多生物剂可通过口服或胃肠外施用。
308.如权利要求307所述的方法，其中所述多生物剂局部施用。
309.如权利要求307所述的方法，其中所述多生物剂通过口服施用。
310.如权利要求68至309中任一项所述的方法，其中所述多生物剂基本上由所述受试者的微生物群激活。
311.一种外用配制品，所述外用配制品包含多生物剂，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；
其中每个醇核独立地是无水糖醇、糖醇、碳水化合物或其低聚体、糖酸、抗真菌剂、维生素、类黄酮、木脂素、类胡萝卜素、酚类植物化学物、芪类或其多聚体或端粒酶激活剂；并且
其中每个胺核独立地是氨基酸代谢物、抗真菌剂、维生素、抗高血糖双胍或谷胱甘肽。
312.一种外用配制品，所述外用配制品包含多生物剂，所述多生物剂包含两个或更多个部分，所述两个或更多个部分独立地是醇核、胺核和酰基，
其中所述部分通过可在体内水解的键彼此共价连接，所述可在体内水解的键独立地是酯键、酰胺键、偶氮键、糖苷键、碳酸酯接头或氨基甲酸酯接头；并且
其中每个酰基独立地是脂肪酸酰基、α-硫辛酸酰基、酚类植物化学酰基、糖酸酰基、氨基酸代谢物酰基、维生素酰基或谷胱甘肽酰基。
313.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为维生素，所述维生素为抗坏血酸、维生素B5或维生素E。
314.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为类胡萝卜素，所述类胡萝卜素为虾青素或玉米黄素。
315.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为酚类植物化学物，所述酚类植物化学物为鞣花酸、鞣花酸类似物、苯烷基或羟基酪醇。
316.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为芪类多聚体，所述芪类多聚体为葡萄素。
317.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为端粒酶激活剂，所述端粒酶激活剂为环黄芪醇。
318.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为无水糖醇，所述无水糖醇为脱水山梨醇或异山梨醇。
319.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为糖醇，所述糖醇为肌醇或赤藓糖醇。
320.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为碳水化合物或其低聚物，所述碳水化合物或其低聚物为核糖或海藻糖。
321.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为糖酸，所述糖酸为葡萄糖酸。
322.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
323.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为类黄酮，所述类黄酮为橙皮素、大豆苷元、雌马酚或木犀草素。
324.如权利要求311或312所述的配制品，其中所述醇核为木脂素，所述木脂素为松脂醇、落叶松脂醇、开环异落叶松脂醇、罗汉松脂醇或7-羟基肠内酯。
325.如权利要求311至324中任一项所述的配制品，其中所述胺核为氨基酸代谢物，所述氨基酸代谢物为吲哚-3-丙酸或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
326.如权利要求311至324中任一项所述的配制品，其中所述胺核为抗真菌剂，所述抗真菌剂为棘白菌素。
327.如权利要求311至324中任一项所述的配制品，其中所述胺核为维生素，所述维生素为维生素B5。
328.如权利要求311至324中任一项所述的配制品，其中所述胺核为抗高血糖双胍，所述抗高血糖双胍为二甲双胍。
329.如权利要求311至324中任一项所述的配制品，其中所述胺核为谷胱甘肽。
330.如权利要求311至329中任一项所述的配制品，其中所述酰基为糖酸酰基，所述糖酸酰基为葡萄糖酸酰基。
331.如权利要求311至330中任一项所述的配制品，其中所述酰基为氨基酸代谢物酰基，所述氨基酸代谢物酰基为吲哚-3-丙酸酰基或3-(吲哚-3-基)-丙烯酸。
332.如权利要求311至331中任一项所述的配制品，其中所述酰基为维生素酰基，所述维生素酰基为维生素B5酰基。
333.如权利要求311至332中任一项所述的配制品，其中所述酰基为脂肪酸酰基，所述脂肪酸酰基为二高-γ-亚麻酸酰基、二十二碳戊酰基、琥珀酰基或琥珀酸二酯。
334.如权利要求311至333中任一项所述的配制品，其中所述酰基为α-硫辛酸酰基。
335.如权利要求311至334中任一项所述的配制品，其中所述酰基为酚类植物化学酰基，所述酚类植物化学酰基为鞣花酸酰基或其类似物。
336.如权利要求311至335中任一项所述的配制品，其中所述酰基为谷胱甘肽酰基。
337.如权利要求311至336中任一项所述的配制品，其中所述多生物剂基本上由人皮肤微生物群激活。
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