CN106279200B - 具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用途 - Google Patents

具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用途，具体地，所述的化合物具有如式I所示的结构，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有体内或体外增加低密度脂蛋白摄取的活性，具有作为新型降血脂药物的潜力。

Description

具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及 用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一类新的具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用于降血脂\动脉粥样硬化的药物中的用途。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是指脂质(主要是胆固醇及胆固醇脂)在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下沉着，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增生，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块，从而使动脉管壁增厚变硬、失去弹性，管腔变小。AS是动脉硬化血管病中常见的最常见、最重要的一种病变，一直是西方发达国家的主要死亡原因。近年来随着中国人民生活水平的提高和饮食习惯的改变，该病也成为了中国的主要死亡原因，在我国60岁以上人群中发病率高达79.9％。
大量研究资料表明，高血脂是引起人类动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素。血液中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低(现代医学称之为血脂异常)的直接损害可加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。
胆固醇在代谢综合症和动脉粥样硬化中起重要的作用，血液中70％的胆固醇由低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)携带，其中90％的LDL通过低密度脂蛋白受体(LDLR)途经清除。LDLR是肝脏回收摄取LDL的主要受体，它在肝脏和肾上腺皮质、睾丸、卵巢等甾源性组织的脂蛋白代谢中发挥重要作用，其主要功能是参与LDL的代谢。LDLR基因突变是遗传性高血脂症的主要原因之一。
降血脂是针对动脉粥样硬化最有效的治疗手段，他汀类药物是目前临床上应用最广、最强效的调脂药物。作为市场上降血脂的明星药物，它能竞争性抑制体内胆固醇合成过程中限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性，使细胞内游离胆固醇减少，通过反馈调节作用，上调细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体的数目，加速分解代谢血浆中的LDL，继而调节机体血脂水平。随着他汀类药物的广泛应用，其不良反应、与其他药物之间的相互作用等问题逐渐引起临床医务人员的重视，尤其是拜斯亭事件发生后更引起了对他汀类调血脂药物安全性的极大关注。目前已报道的他汀类药物不良反应包括肝毒性、肌肉毒性(横纹肌溶解)、血糖水平升高、骨关节炎和关节痛等。他汀类药物也并非对所有的高血脂和高动脉粥样硬化风险的病人有效果，临床研究证明使用普伐他汀(pravastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin)强化治疗冠心病人平均24个月后，LDL胆固醇水平均有不同程度降低，但仍然存在心血管病的高发病率。此外，很大一部分患者对他汀类反应不敏感，不能靠他汀类阻止其动脉粥样硬化的发展进程。因此发展新型的降脂药物的任务迫在眉睫。
综上所述，本领域迫切需要提供新的具有降血脂活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有降血脂活性的化合物。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，其二聚体，或其药学上可接受的盐的用途：
Figure BDA0000729351330000021
其中，
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、-OMe、O、-O-C1-C6烷基、-CHO、-O-C1-C6酰基；
X选自下组：CHRe、NRe、O、C＝Re、C-Re、N；其中，所述的Re选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6酰基；
M选自下组：CHRf、NRf、O、C＝Rf、C-Rf、N；其中，所述的Rf选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6酰基；或Re、Rf各自独立地为选自下组的取代基：
Figure BDA0000729351330000022
或Re、Rf共同构成选自下组的结构：-O-、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-，-O-C1-C6亚烷基-O-，或-C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-、
Figure BDA0000729351330000023
Figure BDA0000729351330000024
或Re、Rf中的一个与Ri或Rg中的一个共同构成取代或未取代的-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
或X、M与之间的化学键共同构成选自下组的基团：CH-OR’，其中R’选自下组：H、C1-C6 烷基；
Rg、Rh各自独立地选自下组：H、-COOH、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷氧基；或Rg与Rh共同形成＝O；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Ri选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；或Ra和Ri共同形成-C(O)-O-；
Rj为A环上的一个或多个取代基，且所述的Rj各自独立地选自下组：H、＝O、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、-COOH、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基，其中，所述的取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Rk选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2OCOOR,-COOR；或与Rc共同形成5-9元环氧环或者内酯环；
R″选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；
除非说明，所述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羧基、C1-C6烷基、苯基、C3-C6的环烷基、C1-C10的酯基、卤素、C1-C10烷基-氧基、C2-C10酰基、羟基、羟基-C1-C10的亚烷基；
虚线为单键或双键；
且
Figure BDA0000729351330000031
为取代或未取代的芳香环(苯环或苯醌)；
其特征在于，所述的化合物被用于选自下组的一种或多种用途：
a)制备用于降血脂的药物组合物；
b)制备用于降低低密度脂蛋白(LDL)含量的药物组合物；
c)制备用于稳定LDLR基因稳定性的药物组合物；
d)制备用于上调LDLR基因表达的药物组合物；
e)制备用于增加肝细胞表面LDLR受体数量的药物组合物；
f)制备用于减少LDLR受体降解的药物组合物；
g)制备用于降低血液中TC和/或TG浓度的药物组合物；
h)制备用于增加血液中高密度脂蛋白(HDL)浓度的药物组合物；
i)制备用于改善肝功能损伤的药物组合物。
在另一优选例中，所述的式I化合物的二聚体具有以下式Ia所示的结构：
Figure BDA0000729351330000032
式中，
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、-OMe、-O-C1-C6烷基、-CHO、-O-C1-C6酰基；
其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，X选自下组：CHRe、O、C＝Re、C-Re；其中，所述的Re选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6酰基；
M选自下组：CHRf、O、C＝Rf、C-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6酰基；
或Re、Rf共同构成选自下组的结构：-O-、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-，-O-C1-C6亚烷基-O-，或-C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-；
或Re、Rf中的一个与Ri共同构成取代或未取代的-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
或X、M与之间的化学键共同构成选自下组的基团：CH-OR’，其中R’选自下组：H、C1-C6烷基；
Rg、Rh各自独立地选自下组：H、-COOH、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷氧基；或Rg与Rh共同形成＝O；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Ri选自下组：H、-COOH、-Me；或Ra和Ri共同形成-C(O)-O-；
其余各基团的定义如前文中所述。
在另一优选例中，Rc为H。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、-OH、-OMe；
X选自下组：CHRe、O、C＝Re、C-Re；其中，所述的Re选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、＝O；
M选自下组：CHRf、O、C＝Rf、C-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、＝O；
且X与M不同时为O；
Rg、Rh各自独立地选自下组：H、-COOH、取代或未取代的C1-C3烷基、-OH；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Rj为H。
在另一优选例中，所述的式I化合物为松香烷型二萜类化合物。
在另一优选例中，所述的式I化合物为选自下组的植物提取物：柳杉树皮提取物、池杉树皮提取物、池杉果实提取物、杉木树皮提取物、鼠尾草酸、鼠尾草酚。
在另一优选例中，所述的药物组合物还用于选自下组的用途：
j)(体外非治疗性地)增加肝细胞对LDL的摄取率；
k)(体外非治疗性地)上调肝细胞表面LDLR受体数量。
在另一优选例中，所述的药物组合物中，所述式I化合物的有效剂量为0.1-50mg/kg体重，较佳地为1-20mg/kg体重。
在另一优选例中，所述的药物组合物为选自下组的剂型：口服剂型、注射剂型。
本发明的第二方面，提供了一种药盒，其特征在于，所述药盒含有：
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)式I化合物；或含有活性成分(a)的药物；
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b)他汀类药物，或其药学上可接受的 盐；或含有活性成分(b)的药物；以及
(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而降低使用对象体内低密度脂蛋白含量的说明。
本发明的第三方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其二聚体：
Figure BDA0000729351330000051
其中，
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、-OMe、O、-O-C1-C6烷基、-CHO、-O-C1-C6酰基；
X选自下组：CHRe、NRe、O、C＝Re、C-Re、N；
M选自下组：CHRf、NRf、O、C＝Rf、C-Rf、N；其中，所述的Re、Rf各自独立地为选自下组的取代基：
Figure BDA0000729351330000052
或Re、Rf共同构成选自下组的结构：-C1-C6亚烷基-O-，-O-C1-C6亚烷基-O-，或-C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-、
Figure BDA0000729351330000053
Figure BDA0000729351330000054
或Re、Rf中的一个与Ri或Rg中的一个共同构成取代或未取代的-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
或X、M与之间的化学键共同构成选自下组的基团：CH-OR’，其中R’选自下组：H、C1-C6烷基；
Rg、Rh各自独立地选自下组：H、-COOH、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷氧基；或Rg与Rh共同形成＝O；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Ri选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；或Ra和Ri共同形成-C(O)-O-；
Rj为A环上的一个或多个取代基，且所述的Rj各自独立地选自下组：H、＝O、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、-COOH、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基，其中，所述的取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Rk选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2OCOOR,-COOR；或与Rc共同形成5-9元含氧环(优选为环氧环或者内酯环)；
R″选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；
除非说明，所述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羧基、C1-C6烷基、苯基、C3-C6的环烷基、C1-C10的酯基、卤素、C1-C10烷基-氧基、C2-C10酰基、羟基、羟基-C1-C10的亚烷基；
虚线为单键或双键；
且
Figure BDA0000729351330000061
为取代或未取代的芳香环(苯环或苯醌)。
本发明的第四方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其二聚体：
Figure BDA0000729351330000062
其中，
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、-OMe、O、-O-C1-C6烷基、-CHO、-O-C1-C6酰基；
X为O；
M选自下组：CHRf、NRf、O、C＝Rf、C-Rf、N；其中，所述的Rf选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6酰基；
或所述的Rf为选自下组的取代基：
Figure BDA0000729351330000063
Figure BDA0000729351330000071
或Rf与Ri或Rg中的一个共同构成取代或未取代的-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
Rg、Rh各自独立地选自下组：H、-COOH、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷氧基；或Rg与Rh共同形成＝O；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Ri选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；或Ra和Ri共同形成-C(O)-O-；
Rj为A环上的一个或多个取代基，且所述的Rj各自独立地选自下组：H、＝O、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、-COOH、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基，其中，所述的取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Rk选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2OCOOR,-COOR；或与Rc共同形成5-9元含氧环(优选为环氧环或者内酯环)；
R″选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；
除非说明，所述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羧基、C1-C6烷基、苯基、C3-C6的环烷基、C1-C10的酯基、卤素、C1-C10烷基-氧基、C2-C10酰基、羟基、羟基-C1-C10的亚烷基；
虚线为单键或双键；
且
Figure BDA0000729351330000072
为取代或未取代的芳香环(苯环或苯醌)。
本发明的第五方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其二聚体：
Figure BDA0000729351330000073
其中，
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、-OMe、O、-O-C1-C6烷基、-CHO、-O-C1-C6酰基；
X选自下组：CHRe、NRe、O、C＝Re、C-Re、N；其中，所述的Re选自下组：H、-CHO、-COOH、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6酰基；
M选自下组：CHRf、NRf、O、C＝Rf、C-Rf、N；其中，所述的Rf选自下组：H、-CHO、 -COOH、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6酰基；
或所述的Re、Rf各自独立地为选自下组的取代基：
Figure BDA0000729351330000081
或Re、Rf共同构成选自下组的结构：-C1-C6亚烷基-O-，-O-C1-C6亚烷基-O-，或-C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-、
Figure BDA0000729351330000082
Figure BDA0000729351330000083
或Re、Rf中的一个与Ri或Rg中的一个共同构成取代或未取代的-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
或X、M与之间的化学键共同构成选自下组的基团：CH-OR’，其中R’选自下组：H、C1-C6烷基；
Rg选自下组：H、-COOH、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷氧基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Rh为水溶性改善基团，优选选自下组：-COOH、-OH、取代或未取代的C1-C6亚烷基-OH、取代或未取代的C1-C6亚烷基-COOH、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基、-COO-取代或未取代的C1-C6烷氧基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Ri选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；或Ra和Ri共同形成-C(O)-O-；
Rj为A环上的一个或多个取代基，且所述的Rj各自独立地选自下组：H、＝O、取代或未取代的C1-C6烷基、-OH、-COOH、-COO-取代或未取代的C1-C6烷基、-COO-取代或未取代 的C6-C10芳基、-COO-取代或未取代的C1-C10杂芳基，其中，所述的取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-COOH；
Rk选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2OCOOR,-COOR；或与Rc共同形成5-9元含氧环(优选为环氧环或者内酯环)；
R″选自下组：H、-COOH、-OH、-Me；
除非说明，所述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羧基、C1-C6烷基、苯基、C3-C6的环烷基、C1-C10的酯基、卤素、C1-C10烷基-氧基、C2-C10酰基、羟基、羟基-C1-C10的亚烷基；
虚线为单键或双键；
且
Figure BDA0000729351330000091
为取代或未取代的芳香环(苯环或苯醌)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1实施例2中化合物LSP-6-1～LSP-6-6对肝细胞低密度脂蛋白摄取的作用；
图2实施例2中不同浓度下化合物LSP-6-6对肝细胞低密度脂蛋白摄取的作用；
图3实施例3中化合物上调低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平测试结果；
图4化合物LSP-6-6口服给药对高脂模型金黄地鼠总胆固醇水平的影响；图4中A：TC(血清总胆固醇)水平，图4中B：TG(甘油三脂)水平，图4中C：LDL水平；*P<0.05，**P<0.01vs正常对照组，#P<0.05，##P<0.01vs高脂对照组。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，松香烷型二萜类化合物具有良好的降血脂活性，且活性优于现有通用的降血脂化合物他汀类药物。所述的化合物可以时间依赖性及剂量依赖性地在体内或体外降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白浓度，并增加高密度脂蛋白浓度。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C6烷基”或“C1-C10烷基”指具有1～6个或1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
术语“C3-C6环烷基”指具有3～6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C10酰基”或“C1-C4酰基”指形如“具有0～9个或0-3个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/芳基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，或类似基团。
术语“C2-C10酯基”指形如“具有1～9个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/芳基-羰基- 氧原子”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，或类似基团。
术语“C1-C4亚烷基”指如上文所述的C1～C4烷基失去一个氢原子之后形成的基团，例如-CH2-、-CH2-CH2-，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“C6-C10芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等。
术语“C1-C10杂芳基”指具有1-10个碳原子和一个或多个选自O、S和/或N的杂原子的杂芳基。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
如本文所用，术语“二聚体”指松香烷型二萜自身或者与其它松香烷型二萜(包括A、B环开环或开环后再环合的松香烷型二萜)通过C-O-C、或者C-C、或者同时通过C-O-C和C-C连接而成的二聚体。
松香烷型二萜类化合物
作为植物体内防御性成分，松香烷型二萜类化合物在自然界存在数量较多，分布非常广泛，主要存在于杉科、松科、柏科等高等植物中。目前本领域已知这类二萜具有抗病毒、抗肿瘤、抗溃疡、抗菌、抗疟等活性。然而，发明人在天然产物活性筛选过程中意外地发现，体外HepG2细胞LDL吞噬试验结果表明部分松香烷型二萜在5μM浓度下具有明显的降血脂活性，其中化合物LSP-6-6的表现出显著的剂量依赖性的降血脂活性。与阳性对照小檗碱相比，在10μM、20μM的剂量下，二者活性相当。在动物模型上，化合物LSP-6-6腹腔给药30mg/kg/day，20天后高脂喂养的金黄地鼠血液中的总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)和LDL水平分别下降75％、72％和58％(相 对于高脂喂养模型组)，而且没有观察到明显的不良反应。
作为本发明最优选的实施例，所述的松香烷型二萜类化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0000729351330000111
本发明另一优选的实施例中，所述的松香烷型二萜类化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0000729351330000112
本发明的其他实施例中，所述的松香烷型二萜类化合物具有选自下组的结构：
柳杉(树皮)中的松香烷型二萜：
Figure BDA0000729351330000113
Figure BDA0000729351330000121
池杉树皮中的松香烷型二萜(*新化合物)：
Figure BDA0000729351330000122
池杉果实中的松香烷型二萜：
Figure BDA0000729351330000131
杉木树皮中的松香烷型二萜：
Figure BDA0000729351330000132
Figure BDA0000729351330000141
基于鼠尾草酸(CA-1)的衍生物：
Figure BDA0000729351330000142
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的降低血液中LDL含量的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由于血液中LDL含量过高导致的疾病，如脂肪肝等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-3000(活性剂量范围3-30mg/kg)mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-2000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐
Figure BDA0000729351330000143
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑 石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选6～600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1.本发明首次发现松香烷型二萜类化合物具有良好的降血脂活性；在相同浓度下体外活性与小檗碱相当；且部分化合物在5μM浓度下，活性远高于竹柏内酯；
2.发现松香烷型二萜类化合物的降血脂活性具有明显的剂量依赖性；
3.首次发现松香烷型二萜类化合物的降血脂作用机制，即通过上调肝细胞表面LDLR受体数量，达到清除LDL的目的；
4.发现松香烷型二萜类化合物体外、体内均表现出降血脂活性，且在低达30mg/kg的剂量下就表现出降血脂效果，远低于与已报道的普伐他汀和小檗碱类药物起效剂量；
5.除了降低LDL外，本发明所提供的松香烷型二萜类化合物还能降低血液中TC、TG浓度。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
各实施例中，对比化合物ZBM30(Nagilactone B(7))的结构如下所示：
Figure BDA0000729351330000161
1、仪器和器材
此外光谱UV：SHIMADIU UV-2550和Beckman DU-7紫外可见光光谱仪；
红外光谱IR：Perkin-Elmer 577型红外分光光度仪；
低分辨质谱LR-EIMS：Finnigan MAT-95；
高分辨质谱HR-EIMS：Kratos 1H spectrometer；
核磁共振谱：Varian INOVA 600型核磁共振仪，Bruker AM-500，AM-400，AM-300型核磁共振仪，δ(ppm)，以TMS为内标；
LC-MS：Agilent 1100液相藕联Bruker esquire质谱仪；
分析型HPLC：Waters 2690Separate Model,Waters PDA 996检测器藕联AlltchELSD2000检测器，Millennium 2000操作系统，Waters RP18column(5.0×125mm,5μm,Waters)，流速1.0ml/min，CH3CN(Merck,Germany)，H2O(乐百氏)；Jasco HPLC(ChiralcelIA column,5m,150×4.6mm),流速0.6ml/min,hexane/ethanol(7:3).
HPLC-MS：Waters 2695Separate Model,Waters PDA 2998检测器藕联AlltchELSD2424检测器，3100Ms detector，SunFireTM C-18column(4.6×100mm,3.5μm,Waters)，流速1.0ml/min，CH3CN(Merck,Germany)，H2O(乐百氏)；Jasco HPLC(Chiralcel IAcolumn,5m,150×4.6mm),流速0.6ml/min,hexane/ethanol(7:3).
制备型HPLC：Varian SD1instrument,Varians 320单波长检测器，C18column(220×25nm,10μm,Waters)，流速15ml/min,CH3CN(Merck,Germany)，H2O(乐百氏)；
SpectraMax M2e多功能酶标仪(美国分子仪器公司)；
电泳仪和半干电转印槽(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)；
PCR仪(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)；
台式冷冻离心机(德国Hettich公司)；
752C紫外可见分光光度计(上海第三分析仪器)；
DK-8B电热恒温水槽(上海精宏实验设备有限公司)；
REVCO二氧化碳培养箱(美国REVCO公司)；
2、试剂与材料
柱层析硅胶：100-200目，200-300目硅胶和硅胶H均为青岛海洋化工厂生产；
TLC薄层制备板：HSGF254为烟台化工厂生产。
MCI树脂：CHP20P(75-150μm)为三菱公司生产；
葡聚糖凝胶Sephadex LH-20：Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden。
显色剂：10％硫酸-香兰醛溶液，碘；
植物材料：柳杉、池杉、杉木分别采于安徽歙县、湖南遂宁，由上海药物研究所标本室沈金贵副教授采集并鉴定，标本保存于本所标本室。
DMEM、胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)购自Gibco-BRL(Grand Island,NY)；DiI购自biotuim(Hayward,CA)；β-actin抗体购自Cell Signaling Technology(Beverly,MA)；LDLR抗体购自Abcam(Cambridge,United Kingdom)；蛋白酶抑制剂Cocktail购自Calbiochem(San Diego,CA)；Immobilon-P transfer转移膜(PVDF)购自MilliporeCorporation(Bedford,MA)；增强化学发光试剂(Enhancedchemiluminescence reagents，ECL)购自Pierce(Rockford,IL)；医用X-光胶片购自中国碧云天公司；金黄地鼠高脂饲料(0.12％胆固醇，10％椰子油)购自上海斯莱克斯公司。蛋白测定试剂盒购自中国碧云天公司；肝脏组织甘油三酯TG，总胆固醇TC含量测定试剂盒购自上海荣盛生物科技公司。血液指标(总胆固醇TC，甘油三酯TG，高密度脂蛋白HDL，低密度脂蛋白LDL，丙氨酸氨基转移酶ALT，天冬氨酸氨基转移酶AST)测定试剂盒购自四川迈克生物公司。其他试剂除特殊说明外均购自上海国药集团。
实验动物为雄性叙利亚金黄地鼠，体重100±10g,购自中国科学院上海实验动物中心。动物放置于中国科学院上海药物研究所SPF动物房(温度23±1℃；湿度60％)，自然昼/夜循环，用标准的食物和水饲养。(实验批准号：SIMM-AE-2010-10-WYP-01)
实施例1化合物LS 41-76的提取分离方法
将柳杉茎皮9.5Kg阴干后粉粹，用丙酮60L室温浸泡20天，反复3次，合并提取液，减压浓缩得总浸膏860g。将总浸膏悬浮于5L水中，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取，减压蒸去有机溶剂，得油装石油醚部位500g，二氯甲烷部位120g，乙酸乙酯部位160g。取二氯甲烷部位120g用100-200目硅胶(240g)拌样，200-300目硅胶(2kg)装住，用石油醚：丙酮系统100:2，100:5，10:1，5:1，3:1，2:1，1:1，丙酮洗脱，TLC检测后合并得到10个馏份。馏份2经过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯10:1～2:1)和Sephadex LH-20(氯仿-甲醇＝6:4)柱层析得化合物LS-61(10mg)和LS-75(65mg)。馏份3经过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯8:1～1:1)、凝胶Sephadex LH-20柱层析(氯仿-甲醇＝1:1)得化合物LS-41(68mg)、43(23mg)、51(40mg)、53(42mg)、60(50mg)、63(3.4g)、67(46m)、72(35mg)、74(2.0g)、79(3mg)、80(5mg)。馏份4经过硅胶柱层析(石油醚：丙酮12:1～3:1)、Sephadex LH-20柱层析(氯仿-甲醇＝1:1)得化合物LS-42(24mg)、52(28mg)、54(14mg)、66(13mg)、68(49mg)、70(38mg)、76(34mg)。馏份5经过硅胶柱层析(石油醚：丙酮4:1)等梯度洗脱得化合物LS-64(160mg)和65(62mg)。馏份6经过MCI柱层析(60％甲醇/水溶液-纯甲醇)后，再经过硅胶柱层析(石油醚：丙酮4:1)等梯度洗脱得LS-69(30mg)、71(14mg)、73(10mg)。馏份7经过Sephadex LH-20柱层析(氯仿-甲醇＝1:1)、硅胶柱层析(二氯甲烷：丙酮20:1)等梯度洗脱得化合物LS-46(37mg)、62(28mg)。馏份8经过MCI柱层析(60％甲醇/水溶液-纯甲醇)后，再经过硅胶柱层析(二氯甲烷：丙酮20:1-2:1)梯度洗脱、再经过Sephadex LH-20柱层析(甲醇)纯化得化合物LS-44(19mg)、45(29mg)、48(19mg)、49(29mg)、55(25mg)、58(30mg)。馏份9经过经过硅胶柱层析(二氯甲烷：丙酮10:1-1:1)梯度洗脱、再经过Sephadex LH-20柱层析(甲醇)纯化得化合物LS-54(137mg)、59(4mg)。馏份10经过MCI柱层析(50％甲醇/水溶液-纯甲醇)后，再经过硅胶柱层析(二氯甲烷：丙酮8:1-1:1)梯度洗脱、再经过Sephadex LH-20柱层析(甲醇)纯化得化合物LS-50(13mg)、56(73mg)、57(85mg)、77(12mg)、78(9mg)。
每个化合物的表征如下：
Fortunin A(LS-41)
白色固体。EIMS：m/z 344[M]+,MF：C22H32O3，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H,H-14),6.82(s,1H,H-11),4.86(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H,H-7),2.89(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),2.84(m，2H,H-7),1.39and 2.15(m,each 1H,H-1),1.41and 1.51(m,each 1H,H-2),1.65and1.75(m,each 1H,H-3),1.39(m,1H,H-5),1.70and 2.27(m,each 1H,H-6),1.20and1.22(sept,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),0.93,0.96,1.25(s,each 3H,H-18/19/20),2.32(s,3H,12-CH3CO).
Fortunin B(LS-42)
白色固体。EIMS：m/z 402[M]+,MF：C24H34O5，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H,H-14),6.84(s,1H,H-11),5.63(dd,J＝5.3,11.7Hz,1H,H-6),4.69(brd,J＝5.3Hz,1H,H-7),2.95(sept,J＝6.8Hz,1H,H-15),1.46and 2.14(m,each 1H,H-1),1.53(m,2H,H-2),1.61and1.68(m,each 1H,H-3),1.75(d,J＝11.7Hz,1H,H-5),1.19and 1.21(sept,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),1.02,1.08,1.23(s,each 3H,H-18/19/20),2.32(s,3H,12-CH3CO),2.18(s,3H,6-CH3CO.
Fortunin C(LS-43)
白色固体。EIMS：m/z 362[M]+,MF：C22H32O4，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.85(s,1H,H-14),4.25(dd,J＝8.8,11.1Hz,1H,H-6),4.47(d,J＝8.6Hz,1H,H-7),3.20(sept,J＝6.8Hz,1H,H-15),1.34and 3.07(m,each 1H,H-1),1.51and 1.68(m,each 1H,H-2),1.28and 1.48(m,each 1H,H-3),1.53(d,J＝11.1Hz,1H,H-5),1.24(sept,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),1.21,1.23,1.43(s,each 3H,H-18/19/20),3.76(s,3H,12-OMe),3.26(s,3H,7-OMe)
Fortunin D(LS-44)
白色固体。EIMS：m/z 362[M]+,MF：C22H34O4，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H,H-14),4.19(brd,J＝10.3Hz,1H,H-6),4.15(d,J＝3.8Hz,1H,H-7),3.22(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),1.31and 3.01(m,each 1H,H-1),1.49and 1.56(m,each 1H,H-2),1.54and 1.72(m,each 1H,H-3),1.86(d,J＝10.3Hz,1H,H-5),1.25(sept,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),1.18,1.20,1.35(s,each 3H,H-18/19/20),3.76(s,3H,12-OMe),3.61(s,3H,7-OMe).
Fortunin E(LS-45)
白色固体。EIMS：m/z 332[M]+,MF：C20H28O4，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H,H-14),6.74(s,1H,H-11),4.50(d,J＝12.7Hz,1H,H-6),3.19(sept,J＝7.5Hz,1H,H-15),1.36and 2.17(m,each 1H,H-1),1.81(m,2H,H-2),1.47and 1.67(m,each 1H,H-3),2.04(d,J＝12.7Hz,1H,H-5),1.23and 1.25(sept,J＝7.5Hz,6H,H-16/17),1.16,1.32(s,each3H,H-18/20),3.26and 3.56(d,J＝11.6Hz,each 1H,H-19).
Fortunin F(LS-46)
浅黄色固体。EIMS：m/z 330[M]+,MF：C20H26O4，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H,H-14),6.88(s,1H,H-11),3.16(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),1.54and 2.24(m,each 1H,H-1),1.75(m,2H,H-2),1.86and 1.96(m,each 1H,H-3),1.28and 1.30(sept,J＝7.0Hz,6H,H-16/17),1.28,1.50(s,each 3H,H-18/20),3.35and 4.25(d,J＝11.5Hz,each 1H,H-19).
Fortunin G(LS-47)
白色固体。ESIMS：m/z 438.2[M+Na]+,MF：C26H36O7，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H,H-14),6.84(s,1H,H-11),5.39(dd,J＝5.2,11.8Hz,1H,H-6),4.64(d,J＝5.2Hz,1H,H-7),2.94(sept,J＝6.4Hz,1H,H-15),1.52and 1.74(m,each 1H,H-1),1.68(m,2H,H-2),1.42and 1.58(m,each 1H,H-3),2.13(d,J＝11.8Hz,1H,H-5),1.20and 1.21(sept,J＝6.4Hz,6H,H-16/17),1.00,1.37(s,each 3H,H-18/20),3.67and 4.13(d,J＝11.6Hz,each1H,H-19).
Fortunin H(LS-48)
白色固体。EIMS：m/z 316[M]+,MF：C20H28O3，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H,H-14),7.03(s,1H,H-11),4.38(dd,J＝7.0,12.7Hz,1H,H-6),5.10(d,J＝7.0Hz,1H,H-7),3.69(sept,J＝7.3Hz,1H,H-15),1.29and 1.98(m,each 1H,H-1),1.51(m,2H,H-2),1.56and1.63(m,each 1H,H-3),1.68(d,J＝12.7Hz,1H,H-5),1.36and 1.37(sept,J＝7.3Hz,6H,H-16/17),1.07,1.11(s,each 3H,H-18/20),3.47and 3.74(d,J＝7.4Hz,each1H,H-19).
Fortunin I(LS-49)
淡黄色固体。EIMS：m/z 330[M]+,MF：C21H30O3，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H,H-14),6.57(s,1H,H-11),4.17(dd,J＝3.8,12.2Hz,1H,H-6),4.46(d,J＝3.8Hz,1H,H-7),3.15(sept,J＝6.3Hz,1H,H-15),1.44and 2.03(m,each 1H,H-1),1.75(m,2H,H-2),1.30and1.82(m,each 1H,H-3),2.14(d,J＝12.2Hz,1H,H-5),1.25and 1.26(sept,J＝6.3Hz,6H,H-16/17),1.17,1.11(s,each 3H,H-18/20),3.51and 3.77(d,J＝6.7Hz,each1H,H-19).
Fortunin J(LS-50)
浅黄色固体。EIMS：m/z 318[M]+,MF：C20H30O3，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.76(s,1H,H-14),6.66(s,1H,H-11),1.16and 1.18(m,each 1H,H-6),2.51(dd,J＝4.7,5.2Hz,1H,H-7),3.18(sept,J＝6.4Hz,1H,H-15),1.26and 2.61(m,each 1H,H-1),4.04(m,1H,H-2),1.47and 1.68(m,each 1H,H-3),1.65(d,J＝4.7,11.0Hz,1H,H-5),1.17and 1.18(sept,J＝6.4Hz,6H,H-16/17),0.89,1.22(s,each 3H,H-18/20),3.13and 3.44(d,J＝10.8Hz,each 1H,H-19).
Fortunin K(LS-51)
浅黄色固体。EIMS：m/z 302[M]+,MF：C19H26O3，1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H,H-14),6.88(s,1H,H-11),3.09(sept,J＝6.8Hz,1H,H-15),1.52and 2.46(m,each 1H,H-1),2.00and 2.13(m,each 1H,H-2),1.68(m,2H,H-3),1.21and 1.23(sept,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),1.27,1.30,1.63(s,each 3H,H-18/19/20),9.67(s,1H,CHO).
Fortunin L(LS-52)
浅黄色固体。EIMS：m/z 304[M]+,MF：C19H28O3，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H,H-14),6.84(s,1H,H-11),1.40and 2.14(m,each 1H,H-1),1.56(m,2H,H-2),1.60(m,2H,H-3),1.25and 1.26(sept,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),0.46,0.88,1.44(s,each 3H,H-18/19/20).
Fortunin M(LS-53)
浅黄色固体。EIMS：m/z 318[M]+,MF：C20H30O3，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H,H-14),6.46(s,1H,H-11),5.03(d,J＝7.4Hz,1H,H-6),1.35(d,J＝7.4Hz,1H,H-5),3.12(sept,J＝6.8Hz,1H,H-15),1.26and 2.61(m,each 1H,H-1),4.04(m,1H,H-2),1.47and1.68(m,each 1H,H-3),1.65(d,J＝4.7,11.0Hz,1H,H-5),1.22(sept,J＝6.4Hz,6H,H-16/17),0.92,1.12,1.23(s,each 3H,H-18/19/20).
Fortunin N(LS-54)
浅黄色固体。ESIMS：m/z 333.4[M+H]+,MF：C20H28O4，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H,H-14),7.01(s,1H,H-11),3.11(s,1H,H-5),3.20(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),1.63-2.15(m,6H,H-1/2/3),1.20(sept,J＝6.4Hz,6H,H-16/17),0.37,0.89,1.43(s,each 3H,H-18/19/20),10.59(s,1H,CHO).
Fortunin O(LS-55)
浅黄色固体。ESIMS：m/z 319.4[M+H]+,MF：C19H26O4，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H,H-14),6.77(s,1H,H-11),3.17(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),2.12–1.85(m, 1H),1.79–1.58(m,3H),1.57–1.39(m,2H),1.25and 1.26(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16/17),0.68,1.14,1.33(s,each 3H,H-18/19/20).
3-hydroxysugiol(LS-56)
白色固体。ESIMS：m/z 317.2[M+H]+,MF:C20H28O3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H,H-14),6.68(s,1H,H-11),3.33(dd,J＝11.0,4.8Hz,1H,H-3),3.16(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),2.70–2.66(m,2H,H-6),1.69and 2.25(m,each 1H,H-1),1.80-1.94(m,3H,H-2/5),1.25and 1.23(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16/17),1.21,1.04,0.95(s,each 3H,H-18/19/20).
Cryptojaponol(LS-57)
淡黄色固体。EIMS：m/z 330[M]+,MF:C21H30O3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H,H-14),3.18(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),1.39and 3.23(m,each 1H,H-1),1.57and 1.75(m,each 1H,H-2),1.26-1.48(m,each 1H,H-3),1.85(m,1H,H-5),2.54and 2.64(m,each 1H,H-6),1.22and 1.24(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16/17),0.92,0.96,1.32(s,each 3H,H-18/19/20).
Fortunin P(LS-58)
浅黄色固体。ESIMS：m/z 317.4[M+H]+,MF：C20H28O3，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H,H-14),6.57(s,1H,H-11),4.69(d,J＝7.7Hz,1H,H-7),3.97(dd,J＝12.6,7.7Hz,1H,H-6),3.13(sept,J＝6.9Hz,1H),2.12-2.05(m,1H,H-5),1.33–2.04(m,6H),1.25and1.27(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16/17),1.19and 1.21(s,each 3H,H-18/20),3.47and 3.76(d,J＝7.3Hz,each 1H,H-19),3.65(s,3H,7-OMe).
Fortunin Q(LS-59)
浅黄色固体。ESIMS：m/z 333.2[M+H]+,MF：C20H28O3，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.59(s,1H,CHO),7.81(s,1H,H-14),7.01(s,1H,H-11),3.20(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),3.11(s,1H,H-5),1.80-2.15(m,5H),1.63(dt,J＝14.0,4.2Hz,1H,H-1a),1.20(d,J＝6.9Hz,6H,H-16/17),0.37,0.89,1.43(s,each 3H,H-18/19/20).
6β-hydroxyferruginol(LS-60)
白色固体，HREIMS：m/z 302.2247,MF:C20H30O2.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),6.66(s,1H),4.65(brs,1H),3.10(sept,J＝6.8Hz,1H),3.08(dd,J＝4.5,17.0Hz,1H),2.83(brd,J＝17.0Hz,1H),2.06(brd,J＝12.6Hz,1H),1.37(brs,1H),1.52(s,3H),1.25(s,3H),1.22and 1.21(d,J＝6.8Hz,each 3H),1.02(s,3H).
Iguestol(LS-61)
浅黄色固体，HREISM m/z 332.2343.MF:C21H32O3.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.13(s,3H,H-18),1.16(s,3H,H-19),1.18(d,J＝7Hz,3H,H-16),1.20(d,J＝7Hz,3H,H-17),1.25(td,J＝13,3.3Hz,1H,H-3β),1.33(s,3H,H-20),1.39(d,1H,J＝9Hz,H-5),1.45(dt,J＝13.0,4.0Hz,1H,H-3α),1.53(m,2H,H-1R/H-2),1.70(m,1H,H-2),2.74(dd,J＝15.7,7.6Hz,1H,H-7),2.99(dt,J＝13.0,4.0Hz,1H,H-1α),3.14(m,2H,H-7/15),3.72(s,3H-OMe),4.21(1H,brs,J＝18Hz,H-6),5.98(s,1H,OH),6.45(s,1H,H-14).
2-dehydroxy-15-hydroxy iguestol(LS-62)
浅黄色固体，EISM m/z 332[M]+.MF:C21H32O3.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.64,1.62,1.37,0.98,0.94(s,each 3H,H-16/17/18/19/20),1.70-1.85(m,3H),1.20-1.54(m,4H),2.48-2.69(m,2H),3.23(m,1H),3.92(s,3H,12-OMe),5.97(s,1H,11-OH),7.66(s,1H,H-14).
(+)-Sugiol(LS-63)
白色粉末，EIMS m/z 300(M)+,MF:C20H28O2,[α]D 25:+28.3°(c 1.0,CHCl3),1H NMR(300MHz CDCl3):δ0.99,1.00,1.19(each 3H,s,H-18/19/20),1.20(3H,d,J＝7.0Hz,H-16), 1.24(3H,d,J＝7.0Hz,H-17),1.83(dd,J＝4.5,13.0Hz,H-5),2.18(dd,J＝13.0,18.0Hz,H-6β),2.62(1H,dd,J＝4.5,1.8Hz,H-6α),3.13(1H,sept,J＝7.0Hz,H-15),6.68(1H,s,H-11),7.89(1H,s,H-14).
11-hydroxysugiol(LS-64)
淡黄色粉末，EIMS m/z 316(M)+,MF:C20H28O3,1H NMR(300MHz CDCl3):δ0.92,0.97,1.40(each 3H,s,H-18/19/20),1.22and 1.24(each 3H,d,J＝7.0Hz,H-16/17),1.87(dd,J＝3.2,14.2Hz,H-5),2.53(dd,J＝14.2,17.4Hz,H-6β),2.62(1H,dd,J＝14.2,17.4Hz,H-6α),1.28and 1.50(each 1H,m,H-3),1.78and 1.61(each 1H,m,H-2),1.51and 3.11(each1H,m,H-1),3.13(1H,sept,J＝7.0Hz,H-15),5.81and 6.13(2H,brs,11/12-OH),7.63(1H,s,H-14).
Hypagenin B(LS-65)
淡黄色粉末，EIMS m/z 316(M)+,MF:C20H28O3,1H NMR(300MHz CDCl3):δ7.58(s,lH,H-14),6.47(s,1H,H-11),3.0(m,1H,H-6b)2.8(br d,J＝12Hz,1H,H-1a),2.4(dd,J＝4,12Hz,1H,H-6a),1.4-2.4(m,6H),1.40,1.35,1.12,1.10,1.08(s,each 3H,H-16/17/18/19/20).
5,6-dehydrosugiol(LS-66)
淡黄色粉末，HREIMS:298.1933[M+H]+,MF:C20H26O2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.01(s,1H),7.15(s,1H),6.84(s,1H),5.24(s,1H),3.17(sept,J＝6.8Hz,1H),2.33-2.27(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.51,1.43,1.43(s,each 3H),1.31and 1.28(d,J＝6.8Hz,each 3H),1.25-1.23(m,1H).
6-hydroxy-5,6-dehydrosugiol(LS-67)
淡黄色粉末，EIMS:314[M]+,MF:C20H26O3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(s,3H),1.29(s,3H),1.42(s,3H),1.31–2.30(m,6H),3.16(sept.,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.94(s,1H),7.71(s,1H),10.20(s,1H).
14-Deoxycoleon U(LS-68)
浅黄色粉末，EIMS:330[M]+,MF:C20H26O4,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.27and 1.30(each 3H,d,J＝6.8Hz,H-16/17),1.41(1H,m,H-3α),1.43and 1.44(each 3H,s,H-18/19),1.61and 1.86(each 1H,m,H-2),1.71and 2.93(each 1H,m,H-1),2.01(1H,td,J＝13,5Hz,H-3β),3.04(1H,sept,J＝6.8Hz,H-15),7.09(1H,s,6-OH),7.70(1H,s,H-14).
12-O-Acetylhinokiol(LS-69)
浅黄色粉末，EIMS:344[M]+,MF:C22H32O3,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.11and 1.36(3H,m),1.58-1.93(5H,m),1.18,1.05and 0.89(each 3H,s,H-18/19/20),2.20(1H,m),2.30(3H,s,OMe),2.90(1H,sept,J＝6.8Hz,H-15),3.28(1H,m,H-3),6.81(1H,s,H-11),6.95(1H,s,H-14).
3β-Acetoxyabieta-8,11,13-trien-12-ol(LS-70)
浅黄色固体，EIMS m/z 344[M+],MF:C22H32O3,1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.81(1H,s,H-14),6.58(1H,s,H-11),5.03(1H,brs,OH),4.51(1H,dd,J＝11.1,4.9Hz,H-3),3.09(1H,sept,J＝6.8Hz,H-15),2.83(1H,ddd,J＝12.6,4.0,1.5Hz,Hα-7),2.75(1H,ddd,J＝12.6,11.3,3.5Hz,Hβ-7),2.17(1H,ddd,J＝13.2,3.3,3.3Hz,Hα-1),2.05(3H,s,OAc),1.60(1H,ddd,J＝13.2,11.0,3.0Hz,Hβ-1),1.36(1H,dd,J＝12.0,2.1Hz,H-5),1.21,1.20(3H each,d,J＝6.8Hz,H-16/17),1.18(3H,s,H-20),0.94(3H,s,H-19),0.92(3H,s,H-18).
Salviviridinol(LS-71)
苍白色固体，EIMS m/z 348[M+],MF:C21H32O4,1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.99(1H,s,H-14),4.49(1H,d,J＝9.5Hz,H-7),3.98(1H,d,J＝9.5,13.0Hz,H-6),3.20(1H,sept,J＝6.8Hz,H-15),3.08and 1.70(each 1H,m,H-1),1.40and 1.60(each 1H,m,H-2),1.60and1.80(each 1H,m,H-3),1.52(1H,d,J＝13.0Hz,H-5),1.17(6H,d,J＝6.8Hz,H-16/17),1.10,1.24,1.04(each 3H,s,H-18/19/20),3.80(3H,s,OMe).
sugikurojin D(LS-72)
白色固体，EIMS m/z 390[M+],MF:C23H34O5,1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.03(1H,s,H-14),4.6149(1H,d,J＝8.5Hz,H-7),5.42(1H,d,J＝8.5,12.0Hz,H-6),3.19(1H,sept,J＝7.0Hz,H-15),3.15and 1.32(each 1H,m,H-1),1.51and 1.68(each 1H,m,H-2),1.28and1.45(each 1H,m,H-3),1.73(1H,d,J＝12.0Hz,H-5),1.24and 1.21(each 3H,d,J＝7.0Hz,H-16/17),1.15,0.99,1.49(each 3H,s,H-18/19/20),3.76(3H,s,OMe),2.19(3H,s,Ac).
18-Hydroxyferruginol(LS-73)
白色固体，EIMS m/z 302[M+],MF:C20H30O2,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ0.86(3H,s,H-19),1.18(3H,s,H-20),1.21(3H,d,H-16),1.22(3H,d,H-17),1.36(1H,m,H-1α),1.42(1H,m,H-3),1.59(1H,m,H-5),1.64(1H,m,H-6),1.71(1H,m,H-2),2.16(1H,m,H-1β),2.80(2H,m,H-7),3.09(1H,m,H-15),3.21(1H,d,J＝10.9Hz,H-18α),3.45(1H,d,J＝11.0Hz,H-18β),6.61(1H,s,H-11),6.81(1H,s,H-14).
12-hydroxy-6,7-seco-abieta-8,11,13-triene-6,7-dial(LS-74)
白色固体,HREIMS m/z 316.2038,MF:C20H28O3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),9.86(d,J＝3.8Hz,1H),7.84(s,1H),6.96(s,1H),6.34(br s,1H),3.18(sept,J＝6.9Hz,1H),3.13(d,J＝3.8Hz,1H),2.28–2.34(m,1H),1.50–1.83(m,5H),1.50(s,3H),1.27and 1.26(d,J＝6.9Hz,each 3H),1.01and 0.70(s,each 3H).
Cupresol(LS-75)
白色固体,EIMS m/z 318[M]+,MF:C19H26O4,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H,H-14),6.76(s,1H,H-11),5.82-5.99(br s,2H,OH),3.18(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),3.13(m,1H,H-1a),1.39–2.08(m,5H),1.27and 1.26(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16/17),1.33,1.14and 0.70(s,each 3H).
7β-hydroxydeoxy-cryptojaponol(LS-76)
苍白色固体,EIMS m/z 332[M]+,MF:C21H32O3,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H,H-14),4.41(1H,m,H-7),1.55and 5.72(br s,2H,OH),2.96(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),3.13(m,1H,H-1a),1.31–2.07(m,6H),1.27and 1.15(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16/17),0.93,0.93and 1.35(s,each 3H,H-18/19/20),3.58(s,3H,OMe).
Fortunin R(LS-77)
白色色固体。ESIMS：m/z 349.4[M+H]+,MF：C20H28O5，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H,H-14),6.36(S,1H,H-11),3.69(dd,J＝10.3,5.7Hz,1H,H-16a),3.54(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H,H-1),3.48(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H,H-16b),3.14(m,1H,H-15),2.66(m,2H,H-7),2.21(dt,J＝13.2,3.5Hz,1H,H-3a),2.07(m,1H,H-2α),2.05(m,2H,H-6),1.70(dt,1H,J＝13.6,3.6Hz,H-3b),1.25(s,3H,H-19),1.24(d,J＝6.8Hz,3H,H-17),1.18(m,1H,H-3b),1.13(s,3H,H-20).
Fortunin S(LS-78)
白色固体。ESIMS：m/z 349.4[M+H]+,MF：C20H28O5，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.71(s,1H,H-14),6.65(s,1H,H-11),4.05(brs,1H,H-3),3.68(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H,H-16a),3.49(dd,J＝10.4,7.4Hz,1H,H-16b),3.16(m,1H,H-15),2.73(m,2H,H-7),2.30(m,1H,H-2a),2.00(m,2H,H-2α),1.90(m,1H,H-5),1.89(m,1H,H-1a),1.74(m, 1H,H-1b),1.70(m,1H,H-2b),1.31(s,3H,H-19),1.21(d,J＝6.8Hz,3H,H-17),1.09(s,3H,H-20).
Fortunin T(LS-79)
白色固体。EIMS：m/z 330[M]+,MF：C21H30O3，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H,CHO-),7.14(s,1H,H-14),6.48(s,1H,H-11),5.30(s,1H,OH-Ar),4.70(s,1H,H-7),3.52(s,3H,7-OMe),3.19(sept,J＝6.8Hz,1H,H-15),1.23(d,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),1.43-1.96(m,6H,H-1/2/3),1.25,1.11,0.53(s,each 3H,H-20/19/18).
Fortunin U(LS-80)
白色固体。EIMS：m/z 304[M]+,MF：C19H28O3，1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.94(s,1H,OH-Ar),7.13(s,1H,H-14),6.54(s,1H,H-11),5.12(d,J＝7.2Hz,1H,H-7),4.19(d,J＝7.2Hz,1H,7-OH),3.24(sept,J＝6.8Hz,1H,H-15),3.16(s,1H,5-OH),1.65–1.20(m,6H,H-1/2/3),1.16and 1.18(d,J＝6.8Hz,3H,H-16/17),1.36,1.10,1.01(s,each 3H,H-20/19/18).
1.2.池杉树皮中松香烷型二萜类化合物的分离
将采自湖南益阳的池杉树皮(27Kg)，粉碎，用工业丙酮室温浸泡三次，每次7天，合并提取液，减压浓缩除去丙酮，加入10L 35℃蒸馏水溶解，分别用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯各萃取三次，减压浓缩，得石油醚部位118g，二氯甲烷部位180g，乙酸乙酯部位1.2Kg。二氯甲烷部位经正相硅胶(100-200目,200-300目,硅胶H等)，洗脱条件：石油醚/丙酮，氯仿/丙酮，氯仿/甲醇)，Sephadex LH-20(氯仿/甲醇＝1：1，甲醇)、MCI树脂(甲醇/水，乙醇/水)、制备薄层和制备型高效液相等柱色谱进行分离，共分离鉴定22个化合物，其中13个为新化合物，包括3个松香烷型二萜Taxodascen A(7,18mg)、Taxodascen B(10,13mg)、TaxodascenC(11,31mg)和1个B环开裂的松香烷型Taxodascen D(12,25mg)，3个A环开裂的松香烷型二萜Nortaxodascen A(13,20mg)、Nortaxodascen B(15,35mg)、Nortaxodascen C(16,51mg)，6个松香烷二萜的二聚体Bitaxodascen A(17,50mg)、Bitaxodascen B(18,12mg)、Bitaxodascen C(19,8mg)、Bitaxodascen D(20,27mg)、Bitaxodascen E(21,85mg)、Bitaxodascen F(22,70mg)。9个已知化合物Ferruginol(1,85mg)、Abieta-8,11,13-trien-12,19-diol(2,80mg)、6,7-dehydroferruginol(3,126mg)、19-hydroxy-6,7-Dehydroferruginol(4,12mg)、sugiol(5,1.7g)、6α-hydroxy-7-oxoferruginol(6,65mg)、Fortunin E(8,14mg)、6,12-dihydroxyabieta-5,8,11,13-tetraen-7-one(9,141mg)、20(10->5)abeo-4,5-secoabieta-5(10),6,8,11,13-pentaene-3,4,12-triol(14,34mg)。
每种化合物的特性如下：
Ferruginol(1)
淡黄色胶状固体。ESIMS：m/z 287.0[M+H]+,MF：C20H30O，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(s,1H,H-14),6.63(s,1H,H-11),4.55(s,1H,12-OH),3.11(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),2.84(m,2H,H-7),1.90-1.80(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.64-1.55(m,2H),1.50-1.43(m,1H),1.40(dd,J＝13.0,3.9Hz,1H),1.35-1.28(m,1H),1.23(t,J＝6.8Hz,6H,H-16/17),1.17(s,3H,H-20),0.94(s,3H,H-18),0.92(s,3H,H-19).
Abieta-8,11,13-trien-12,19-diol(2)
黄色无定型粉末。ESIMS：m/z 300.9[M-H]-,MF：C20H30O2，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.82(s,1H),6.63(s,1H),3.86(d,J＝11.0Hz,1H),3.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.11(sept,J＝6.9Hz,1H),2.90-2.69(m,2H),2.04-1.82(m,2H),1.75-1.55(m,3H),1.52-1.35(m,2H),1.23(t,J＝6.6Hz,6H),1.16(s,3H),1.05(s,3H).
6,7-dehydroferruginol(3)
淡黄色胶状固体。ESIMS：m/z 283.0[M-H]-,MF：C20H28O,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),6.49(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),5.87(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),4.84(s,1H),3.12(sept,J＝6.9Hz,1H),2.07(dd,J＝6.0,3.1Hz,2H),1.66-1.57(m,3H),1.54-1.47(m,2H),1.27(dd,J＝6.9Hz,4H),1.22(dd,J＝6.9Hz,3H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H).
19-hydroxy-6,7-dehydroferruginol(4)
淡黄色的粉末状固体。ESIMS：m/z 298.9301.0[M+H]+,MF：C20H28O2,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),6.59(s,1H),6.48(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),5.96(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,1H),3.73(d,J＝11.3Hz,1H),3.15(sept,J＝6.9Hz,1H),2.24(s,1H),2.10(d,J＝11.6Hz,1H),1.88(d,J＝13.9Hz,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,4H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.06(s,4H),0.98(s,3H).
sugiol(5)
淡黄色颗粒状晶体，微溶于氯仿、丙酮、甲醇等有机溶剂。ESIMS：m/z 301.3[M+H]+,MF：C20H28O2，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.66(s,1H),6.80(s,1H),3.14(sept,J＝6.9Hz,1H),2.23–2.05(m,1H),1.75(dd,J＝13.0,4.1Hz,2H),1.63(t,J＝14.4Hz,1H),1.43(t,J＝15.6Hz,2H),1.34–1.21(m,1H),1.16(overlap,9H),0.95(s,3H),0.89(s,3H).
6α-hydroxy-7-oxoferruginol(6)
淡黄色胶状固体，微溶于氯仿、丙酮、甲醇等有机溶剂。ESIMS：316.94[M+H]+,MF：C20H28O3，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.72(s,1H),5.71(s,1H),4.65(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.95(d,J＝1.8Hz,1H),3.17(sept,J＝6.9Hz,1H),2.20(t,J＝5.3Hz,1H),1.85(d,J＝12.8Hz,1H),1.77(tt,J＝13.4,3.1Hz,1H),1.64(dt,J＝14.0,3.7Hz,2H),1.56–1.48(m,2H),1.38(s,3H),1.28(t,J＝6.9Hz,6H),1.25(s,3H),1.22(s,3H).
Taxodascen A(7)
浅黄色的胶状固体。ESIMS：m/z 315.3[M+H]+,MF:C20H26O3,1H NMR(300MHz,acetone-d6)δ8.00(s,1H),6.91(s,1H),6.46(s,1H),3.90(d,J＝11.5Hz,1H),3.57(d,J＝11.5Hz,1H),3.22(sept,J＝6.9Hz,1H),2.31(m,1H),1.90(m,1H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.62(m,1H),1.51(s,3H),1.36(m,1H),1.42(s,3H),1.24(s,3H),1.26(dd,J＝6.9Hz,6H).
Fortunin E(8)
黄色颗粒状固体。ESIMS：m/z 331.0[M+H]+,MF：C20H26O4，1H NMR(300MHz,acetone-d6)δ7.92(s,1H),7.09(s,1H),4.15(d,J＝10.5Hz,1H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.31(sept,J＝6.9Hz,1H),2.48–2.24(m,2H),1.51(s,3H),1.35(s,3H),1.26(dd,J＝6.9Hz,6H).
6,12-dihydroxyabieta-5,8,11,13-tetraen-7-one(9)
淡黄色的粉末状固体。ESIMS：m/z 314.9[M+H]+,MF：C20H26O3，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H,H-14),7.15(s,1H),6.86(s,1H,H-11),3.18(sept,J＝7.0Hz,1H H-15,),2.27(dd,J＝13.9,5.9Hz,1H,H-1β),2.00–1.82(m,2H),1.80–1.67(m,2H),1.49(s,3H,H-20),1.43(s,6H,H-18和H-19),1.28(d,J＝6.9Hz,3H,H-16),1.26(d,J＝6.9Hz,3H,H-17).
Taxodascen B(10)
浅黄色的固体粉末。MF:C20H28O4,ESIMS:m/z 331.0[M-H]-,[α]22 D 52.3(c 0.13,MeOH).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(s,1H,H-11),6.77(s,1H,H-14),4.20(t,J＝11.4,4.4Hz,1H,H-2),3.20(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),2.79(dd,J＝16.3,4.3Hz,1H,H-7a),2.68(m,1H,H-7b),2.49(m,1H,H-1a),2.47(m,1H,H-3a),2.17(m,1H,H-6a),1.97(m,1H,H-6b),1.24(m,1H,H-1b),1.33(s,3H,H-18),1.16(d,3H,J＝6.8Hz,H-16),1.18(d,3H,J＝6.8Hz,H-17),1.08(s,3H,H-20).
Taxodascen C(11)
淡黄色的胶状固体。MF：C20H26O4,ESIMS：m/z 328.9[M-H]-,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H,H-11),6.60(s,1H,H-14),5.16(d,J＝3.2Hz,1H,H-7),4.85(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H,H-6),3.19(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),2.26(dd,J＝14.5,6.0Hz,1H,H-3a),1.46(dd,J＝13.3,8.8Hz,1H,H-3b),1.96(m,1H,H-1a),1.61(m,1H,H-1b),1.81(m,1H,H-2a),1.68(m,1H,H-2b),1.81(d,J＝5.8Hz,1H,H-5),1.28(s,3H,H-18),1.26(d,3H,J＝6.8Hz,H-16),1.23(d,3H,J＝6.8Hz,H-17),1.02(s,3H,H-20).
Taxodascen D(12)
淡黄色的胶状固体.MF：C20H28O4,ESIMS：m/z 330.9[M-H]-.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H,H-11),7.15(s,1H,H-14),10.70(s,1H,H-7),3.28(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),3.20(s,1H,H-5),2.01(m,1H,H-3a),1.16(m,1H,H-3b),2.11(m,1H,H-1a),1.98(m,1H,H-1b),1.84(m,1H,H-2a),1.62(m,1H,H-2b),0.93(s,3H,H-18),1.24(d,3H,J＝6.9Hz,H-16),1.23(d,3H,J＝6.9Hz,H-17),0.43(s,3H,H-19),1.02(s,3H,H-20).
Nortaxodascen A(13)
淡红色的胶状固体。HRESIMS m/z 271.1304[M-H]-,MF：C17H20O3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H,H-11),7.29(s,1H,H-14),7.54(d,J＝8.3Hz,1H,H-7),7.11(d,J＝8.3Hz,1H,H-6),3.37(sept,J＝7.0Hz,1H,H-15),3.20(s,1H,H-5),3.34(m,1H,H-1),2.66(m,1H,H-2),1.34(d,6H,J＝6.9Hz,H-16,17),2.46(s,3H,H-20).
20(10->5)abeo-4,5-secoabieta-5(10),6,8,11,13-pentaene-3,4,12-triol(14)
橘红色的粉末状固体。ESIMS：m/z 314.9[M-H]-,MF：C20H28O3，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.09(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.69–3.61(m,1H),3.46–3.26(m,2H),3.03–2.89(m,1H),2.44(s,3H),1.74(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.24(s,3H),1.17(s,3H).
Nortaxodascen B(15)
桔红色的粉末状固体.MF：C20H28O3.ESIMS：m/z 314.9[M-H]-,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H,H-11),7.50(d,J＝8.3Hz,1H,H-7),7.30(s,1H,H-14),7.08(d,J＝8.3,1H,H-6),3.38(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),3.52(d,J＝11.4Hz,H-18a),3.44(d,J＝11.4Hz,H-18b),2.91(t,J＝7.9Hz,2H,H-1),167(m,2H,H-2),1.76(m,2H,H-3),1.32(d,J＝6.8Hz,6H,H-16,17),1.11(s,3H,H-19),2.41(s,3H,H-20).
Nortaxodascen C(16)
桔红色的胶状固体。MF：C20H26O3.ESIMS：m/z 312.9[M-H]-,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H,H-11),7.50(d,J＝8.3Hz,1H,H-7),7.24(s,1H,H-14),7.10(d,J＝8.3,1H,H-6),3.35(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),3.02(m,1H,H-1a),2.90(m,1H,H-1b),1.67(m,2H,H-2b),1.90(m,1H,H-3a),1.68(m,1H,H-3b),2.45(m,1H,H-4),1.33(d,J＝6.8Hz,6H,H-16,17),1.22(d,J＝6.8Hz,3H,H-18),2.42(s,3H,H-20).
Bitaxodascen A(17)
淡黄色的颗粒状晶体。[α]22 D 90.0(c 0.08,MeOH),ESIMS:m/z 629[M-H]-,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.55and 1.28(m,each 1H,H-1),1.61(m,2H,H-2),1.88and 1.09(m,each1H,H-3),1.71(d,J＝8.6Hz,1H,H-5),5.35(d,J＝8.6Hz,1H,H-6),3.97(s,H-7),6.87(s,1H,H-11),6.96(s,1H,H-14),3.17(sept,J＝6.9Hz,H-15),1.16and 1.20(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),1.02and 1.40(s,each 3H,H-18,20),3.89(m,2H,H-19),3.14(s,3H,7-OMe)；2.27and 1.69(m,each 1H,H-1"),1.69and 1.80(m,each 1H,H-2"),1.03and 2.02(m,each 1H,H-3"),2.21(dd,J＝3.0,3.0Hz,1H,H-5"),6.05(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H,H-6"),6.51(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H,H-7"),7.11(s,1H,H-11"),6.96(s,1H,H-14"),3.27(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.03and 1.08(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.06(s,6H,H-18",20"),3.63and 3.84(d,J＝10.8Hz,H-19"a,19"b).
Bitaxodascen B(18)
淡黄色的粉末状晶体。MF:C40H56O5,ESIMS:m/z 615.43[M-H]-,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.59and 2.16(m,each 1H,H-1),1.59and 1.74(m,each 1H,H-2),1.05and 1.97(m,each 1H,H-3),1.77(d,J＝9.1Hz,1H,H-5),5.25(d,J＝9.1Hz,1H,H-6),4.59(s,H-7),6.81(s,1H,H-11),6.97(s,1H,H-14),3.23(sept,J＝6.8Hz,H-15),1.16and 1.14(d,J＝6.8Hz,each 3H,H-16,17),1.04and 1.47(s,each 3H,H-18,20),3.82and 3.98(d,J＝10.7Hz,each 1H,H-19)；2.34and 1.66(m,each 1H,H-1"),1.64and 1.80(m,each 1H,H-2"),1.02and 1.99(m,each 1H,H-3"),2.20(dd,J＝3.0,3.0Hz,1H,H-5"),6.03(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H,H-6"),6.50(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H,H-7"),7.26(s,1H,H-11"),6.94(s,1H,H-14"),3.23(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.06and 1.10(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.03and 1.05(s,each 3H,H-18",20"),3.61and 3.85(d,J＝10.9Hz,H-19"a,19"b).
Bitaxodascen C(19)
淡黄色的胶状固体。[α]22 D 211.4(c 0.07,MeOH),ESIMS m/z 627.10[M-H]-.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ1.71and 2.28(m,each 1H,H-1),1.81and 1.95(m,each 1H,H-2),1.19and1.85(m,each 1H,H-3),2.36(d,J＝11.3Hz,1H,H-5),6.03(d,J＝11.3Hz,1H,H-6),4.59(s,H-7),6.97(s,1H,H-11),7.69(s,1H,H-14),3.27(sept,J＝6.9Hz,H-15),1.20and1.21(d,J＝6.8Hz,each 3H,H-16,17),1.14and 1.42(s,each 3H,H-18,20),3.81and 3.94(m,each 1H,H-19)；2.54and 1.85(m,each 1H,H-1"),1.62and 1.70(m,each 1H,H-2"),1.38and 1.89(m,each 1H,H-3"),6.31(s,1H,H-6"),7.48(s,1H,H-11"),7.92(s,1H,H-14"),3.39(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.17and 1.22(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.24and 1.51(s,each 3H,H-18",20"),3.63and 3.83(m,each 1H,H-19"a,19"b).
Bitaxodascen D(20)
黄色粉末状固体,[α]22 D 128.6(c 0.08,MeOH).MF:C40H52O4.ESIMS:m/z 595.1[M-H]-, 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.66and 2.17(m,each 1H,H-1),1.72(m,2H,H-2),1.10and1.94(m,each 1H,H-3),1.77(d,J＝7.6Hz,1H,H-5),5.20(dd,J＝7.6,7.3Hz,1H,H-6),4.87(d,J＝7.4Hz,1H,H-7),6.66(s,1H,H-11),6.69(s,1H,H-14),2.92(sept,J＝6.9Hz,H-15),1.14and1.18(d,J＝6.8Hz,each 3H,H-16,17),1.21and 1.28(s,each 3H,H-18,20),3.87and 4.01(d,J＝11.0Hz,each 1H,H-19)；6.32(s,1H,H-1"),2.08and 2.24(m,each1H,H-2"),1.43and1.66(m,each 1H,H-3"),6.06(s,1H,H-6"),6.31(s,1H,H-7"),6.73(s,1H,H-14"),2.97(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.17(d,J＝6.9Hz,6H,H-16",17"),1.04and1.40(s,each 3H,H-18",20"),3.63and 3.83(d,J＝11.0Hz,each 1H,H-19"a,19"b).
Bitaxodascen E(21)
淡黄色粉末状固体，[α]22 D 245.7(c 0.07,MeOH),MF:C40H54O5.ESIMS:m/z 613.2[M-H]-.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.48and 2.14(m,each 1H,H-1),1.66and 1.71(m,each1H,H-2),1.14and 1.82(m,each 1H,H-3),1.89(d,J＝7.4Hz,1H,H-5),5.53(dd,J＝7.4,7.8Hz,1H,H-6),4.72(d,J＝7.4Hz,1H,H-7),6.64(s,1H,H-11),6.51(s,1H,H-14),2.89(sept,J＝6.8Hz,H-15),0.70and 0.85(d,J＝6.8Hz,each 3H,H-16,17),1.25and 1.34(s,each 3H,H-18,20),3.87and 4.01(d,J＝11.0Hz,each 1H,H-19)；2.84and 2.99(m,each1H,H-1"),1.47and1.66(m,each 1H,H-2"),1.47and 2.15(m,each 1H,H-3"),7.13(d,J＝8.4Hz,1H,H-6"),7.57(d,J＝8.4Hz,1H,H-7"),7.48(s,1H,H-14"),3.11(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.26and 1.27(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.03,2.47and 3.33(s,each3H,H-18",19",20").
Bitaxodascen F(22)
黄色的无定型粉末。MF:C40H52O4,[α]22 D 213.3(c 0.07,MeOH),ESIMS:m/z 594.92[M-H]-.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.70and 2.21(m,each 1H,H-1),1.71and 1.79(m,each1H,H-2),1.72and 2.19(m,each 1H,H-3),1.93(d,J＝7.8Hz,1H,H-5),5.48(t,J＝7.8Hz,1H,H-6),4.81(d,J＝7.8Hz,1H,H-7),6.68(s,1H,H-11),6.57(s,1H,H-14),2.91(sept,J＝6.8Hz,H-15),0.74and 0.89(d,J＝6.8Hz,each 3H,H-16,17),1.31and 1.32(s,each 3H,H-18,20),4.00and 4.04(d,J＝10.8Hz,each 1H,H-19)；2.97and 3.09(m,each 1H,H-1"),2.27(m,2H,H-2"),5.39(t,J＝6.6Hz,1H,H-3"),7.18(d,J＝8.3Hz,1H,H-6"),7.62(d,J＝8.3Hz,1H,H-7"),7.52(s,1H,H-14"),3.16(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.29and 1.30(d,J＝6.9Hz,each3H,H-16",17"),1.60,2.52and 3.93(s,each 3H,H-18",19",20").
1.3.池杉果实中松香烷型二萜类化合物的分离
将采自安徽歙县的池杉果实(25Kg)粉碎，用95％的工业乙醇室温浸泡三次，每次7天，合并提取液，减压浓缩除去乙醇，加入12L悬浮后，分别用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯各萃取三次，减压浓缩，得石油醚部位120g，二氯甲烷部位200g，乙酸乙酯部位47g。二氯甲烷部位经MCI树脂30％、60％、80％、95％乙醇液和丙酮洗脱后，所得馏份依次经过正相硅胶(100-200目,200-300目,硅胶H等)，洗脱条件：石油醚/丙酮，氯仿/丙酮，氯仿/甲醇)，Sephadex LH-20(氯仿/甲醇＝1：1，甲醇)、MCI树脂(甲醇/水)、制备薄层和制备型高效液相等柱色谱进行分离，共分离鉴定14个化合物，其中9个为已知的松香烷型二萜，分别为6-oxo-abieta-8,11,13-triene-11,12-diol(CS-23,12mg)、Taxodone(CS-24,26mg)、11,12,14-trihydroxyabieta-8,11,13-trien-7-one(CS-25,29mg)、6α-hydroxydemethylcryptojaponol(CS-26,38mg)、6,7-dioxo-abieta-8,11,13-triene-11,12-diol(CS-27,15mg)、hypargenin C(CS-28,7mg)、6,7-dehydroroyleanone(CS-29,10mg)、14-deoxycoleon U(CS-30,12mg)、7,7"-bistaxodione(CS-3136mg)；5个为新松香烷型二萜，分别为两个B环开裂产物Taxodascens E(CS-32,28mg)和F(CS-33,4mg)、以及3个正常的松香烷型二萜单体Taxodascens G(CS-34,21mg)、H(CS-35,11mg)、I(CS-36,7mg)、J(CS-37,11mg)。
每个化合物的特性如下：
6-oxo-abieta-8,11,13-triene-11,12-diol(23)
淡黄色粉末，MF:C20H28O3，EI-MS m/z 316(100％,M+)，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.40(1H,s),5.93(1H,br),5.02(1H,br),3.70(1H,d,J＝20.0Hz),3.37(1H,d,J＝20.0Hz),3.24-3.16(1H,m),3.03(1H,sept,J＝6.8Hz),2.65(1H,s),1.81-1.53(5H,m),1.35(3H,s),1.25(3H,s),1.23(3H,d,J＝6.8Hz),1.08(3H,d,J＝6.8Hz),1.02(3H,s)。
Taxodone(24)
橘红色无定形粉末，MF:C20H28O3，EI-MS m/z:316(26％,M+)，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.11(3H,d,J＝6.8Hz),1.13(3H,d,J＝6.8Hz),1.13(3H,s),1.19(3H,s),1.19(3H,s),1.40(2H,m),1.43(2H,m,),1.54(1H,m),1.55(2H,m),1.63(2H,m),1.65(2H,m),2.89(2H,m),3.04(1H,Sept,J＝6.8Hz),4.67(1H,br d,J＝10.0Hz),6.52(1H,d,J＝2.7Hz),6.79(1H,s),7.46(1H,s)。
11,12,14-trihydroxyabieta-8,11,13-trien-7-one(25)
黄色无定形粉末，MF:C20H28O4，HR-EI-MS m/z 332.1996[M]+，1H-NMR(CDCl3):δ12.16(1H,br s),6.33(1H br s),4.83(1H,br s),3.42(1H,sept,J＝6.8Hz),2.98(1H,brd,J＝12.4Hz),2.57(1H,m),1.78(1H,overlap),1.42-1.72(2H,m),1.24-1.44(2H,m),1.53(1H,m),1.32(6H,d,J＝6.8Hz),1.34(3H,s),0.94(3H,s),0.92(3H,s)。
6α-Hydroxydemethylcryptojaponol(26)
浅黄色固体，MF:C20H28O4，EIMS m/z:332[M]+(58),317(25),303(100),299(17),285(7),271(6),247(46),235(29),231(13),219(23)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.19(3H,s),1.24(3H,s),1.27and 1.29(each 3H,d,J＝6.9Hz)7Hz),1.30and 1.51(each 1H,m),1.54(3H,s),1.53(1H,m),1.72(1H,m),1.82(1H,d,J＝13Hz),2.97(1H,m),3.00(1H,sept,J＝6.9Hz),3.87(1H,d,J＝2.5Hz),4.59(1H,dd,J＝13,2.5Hz),5.64and5.68(each 1H,brs),7.58(1H,s)。
6,7-dioxo-abieta-8,11,13-triene-11,12-diol(27)
浅黄色固体，MF:C20H26O4，EI MS:m/z 330(100％,M+)，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.63(1H,s),6.60(1H,s),3.14-2.84(2H,m),2.71(1H,s),1.2-1.8(5H,m),1.41(3H,s),1.27(3H,s),1.08(3H,d,J＝6.5Hz),1.07(3H,d,J＝6.5Hz),1.05(3H,s)。
Hypargenin C(28)
白色无定性粉末，MF:C20H26O3.EI MS:m/z 314(50％,M+),1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.12(3H,s),1.12(3H,s),1.32(3H,s),1.18(3H,d,J＝7Hz),1.20(3H,d,J＝7Hz),1.0-1.8(m),2.60(1H,s),2.8(1H,dd,J＝3,12Hz),3.08(1H,m),6.24(1H,s),6.90(1H,s),7.58(1H,s)。
6,7-Dehydroroyleanone(29)
红色针状晶体，mp:171℃，MF:C20H26O3；EI MS:m/z 314(79％,M+)，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.98(3H,s),1.01(3H,s),1.03(3H,s),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),1.22(3H,d,J＝7.2Hz),1.25(2H,m),1.43(2H,td,J＝13.3Hz),1.51(2H,m),1.62(2H,m),1.71(2H,m),2.14(1H,t,J＝3.1Hz),2.89(2H,d,J＝3.4Hz),3.17(1H,hept,J＝7.1Hz),6.46(1H,dd,J＝3.0Hz),6.81(1H,dd,J＝3.1Hz),7.34(1H,s)。
14-Deoxycoleon U(30)
淡黄色粉末，MF:C20H26O4，EI MS:m/z 330[M]+(49),315(11),287(13),274(11),260(100),248(17),245(16),233(11),217(9)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.27and1.30(each3H,d,J＝6.8Hz),1.41(1H,m),1.43and 1.44(each 3H,s),1.61and 1.86(each 1H,m),1.71and 2.93(each 1H,m),2.01(1H,td,J＝13and 5Hz),3.04(1H,quint),7.09(1H,s),7.70(1H,s)。
7,7"-Bistaxodione(31)
红色无定形粉末，MF:C40H50O6，EI MS:m/z 626(100％,M+)，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(2H,s),6.60(2H,d,J＝1.2Hz,H-14),2.98(2H,d sept,J＝1.2,7Hz), 2.71(2H,s),1.08,1.10(each 6H,d,J＝7Hz),1.41,1.24,1.05(each 6H,s)。
Taxodascens E(32)
白色固体，MF:C19H24O4，ESI-MS:m/z 317[M+H]+，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.37(1H,d,J＝1.2Hz),3.16-2.95(1H,m),2.87(1H,dd,J＝13.8,1.6Hz),2.31(1H,s),1.18-1.76(m),1.27(6H,s),1.14(6H,s),1.12(3H,d,J＝2.0Hz)。
Taxodascens F(33)
白色固体，MF:C21H30O5，ESI-MS:m/z 363[M+H]+，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.70(1H,s),6.39(1H,d,J＝1.3Hz),4.31(1H,d,J＝18.2Hz),4.07(1H,d,J＝18.2Hz),3.61(1H,s),3.46(3H,s),3.03-2.94(1H,m),2.55(1H,d,J＝14.1Hz),1.07-1.90(m),1.22(3H,s),1.16(3H,d,J＝2.8Hz),1.15(3H,d,J＝2.7Hz),0.83(3H,s),0.81(3H,s)。
Taxodascens G(34)
浅黄色无定性粉末，MF:C26H38O6，ESI-MS:m/z 447[M+H]+，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.11(1H,s),5.20(1H,dd,J＝12.0,3.3Hz),4.48(1H,d,J＝3.3Hz),3.88(1H,dt,J＝8.7,5.8Hz),3.59(1H,dt,J＝8.7,5.8Hz),3.16(1H,p,J＝7.1Hz),2.64(1H,d,J＝12.6Hz),2.15(3H,s),0.89-1.70(m),1.36(3H,s),1.22(3H,d,J＝7.2Hz),1.19(3H,d,J＝7.1Hz),1.17(3H,s),0.95(3H,s)。
Taxodascens H(35)
浅黄色无定性粉末，MF:C23H34O4，ESI-MS:m/z 375[M+H]+，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.97(1H,s),5.68(1H,s),5.06(1H,d,J＝6.6Hz),4.52(1H,dd,J＝8.9,6.6Hz),3.04(1H,p,J＝6.9Hz),2.84(1H,d,J＝12.2Hz),1.30-1.85(m),1.54(1H,d,J＝8.9Hz),1.47(3H,s),1.43(3H,s),1.27(3H,d,J＝6.8Hz),1.25(3H,d,J＝6.8Hz),1.24(3H,s),1.13(3H,s),1.08(3H,s)。
Taxodascens I(36)
浅黄色无定性粉末，MF:C24H36O4，ESI-MS:m/z 389[M+H]+，1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.88(1H,s),4.56(1H,d,J＝4.8Hz),3.91(1H,d,J＝4.6Hz),3.88(1H,m),3.59(1H,m),2.980-2.86(1H,m),2.58(1H,d,J＝12.8Hz),2.30(1H,s),1.04-1.82(m),1.62(3H,s),1.56(3H,s),1.12(3H,d,J＝4.0Hz),1.10(3H,d,J＝4.0Hz),1.00(3H,s),0.99(3H,t)。
Taxodascens J(37)
黄色无定性粉末，MF:C40H56O6，MS(ESI)m/z 632(M)+,1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.09(1H,s),6.86(1H,s),4.64(1H,d,J＝4.5Hz),4.58(1H,d,J＝8.7Hz),4.46(1H,dd,J＝12.4,4.5Hz),3.94(1H,dd,J＝11.3,8.8Hz),2.97-3.09(2H,m),2.82-2.93(2H,m),2.26(1H,d,J＝12.4Hz),1.74(1H,d,J＝11.1Hz),1.15-1.80(m),1.52(3H,s),1.42(3H,s),1.40(3H,s),1.31(3H,s),1.24-1.28(15H,m),1.13(3H,s)；
1.4.杉木树皮中松香烷型二萜类化合物的分离
杉木(Cunninghamia lanceolata)树皮(13.5Kg)粉碎成粗粉，用工业丙酮室温浸泡三次，每次7天，合并提取液，减压浓缩除去丙酮。加入10L 35℃蒸馏水溶解，分别用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯各萃取三次，减压浓缩，得石油醚部位15g，二氯甲烷部位160g，乙酸乙酯部位470g。二氯甲烷部位经正相硅胶(100-200目,200-300目,硅胶H等)，洗脱条件：石油醚/丙酮，氯仿/丙酮，氯仿/甲醇)，Sephadex LH-20(氯仿/甲醇＝1：1，甲醇)、MCI树脂(甲醇/水，乙醇/水)、制备薄层和制备型高效液相等柱色谱进行分离，共分离鉴定24个化合物，其中14个为新化合物，分别为12个松香烷型二萜二聚体Bicunningine A(27,25 mg)、Bicunningine B(28,5mg)、Bicunningine C(29,70mg)、Bicunningine D(30,6mg)、Bicunningine E(31,4mg)、Bicunningine F(32,14mg)、Bicunningine G(33,34mg)、Bicunningine H(34,25mg)、Bicunningine I(35,25mg)、Bicunningine J(36,26mg)、Bicunningine K(37,15mg)、Bicunningine L(38,5mg)，2个松香烷二萜单体Cunningine A(43,20mg)、Cunningine B(44,9mg)；2个已知化合物分别鉴定为：Hinokiol(42)和6α-hydroxy-7-oxo-ferruginol(52，同6)。
上述化合物具有以下理化和波谱学特征：
Bicunningine A(27)
白色的无定型粉末。MF:C40H50O4,ESIMS:m/z 595.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.06and 2.51(m,each 1H,H-1),2.54and 3.03(m,each 1H,H-2),2.15(d,J＝7.4Hz,1H,H-5),5.29(dd,J＝7.4,8.1Hz,1H,H-6),4.91(d,J＝8.1Hz,1H,H-7),6.63(s,1H,H-11),6.55(s,1H,H-14),2.88(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),0.69and 0.87(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),1.35,1.42,1.55(s,each 3H,H-18,19,20)；2.67(m,2H,H-1"),3.12and 3.37(m,each1H,H-2"),2.52(sept,J＝6.9Hz,1H,H-4"),7.17(d,J＝8.1Hz,1H,H-6"),7.61(d,J＝8.1Hz,1H,H-7"),7.51(s,1H,H-14"),3.05(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.27(d,J＝6.9Hz,6H,H-16",17"),1.03and 1.04(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-18",19"),2.50(s,3H,H-20").
Bicunningine B(28)
白色的无定型粉末。MF:C40H52O4,ESIMS:m/z 595.4[M-H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.79and 2.19(m,each 1H,H-1),1.93and 3.11(m,each 1H,H-2),3.41(m,1H,H-3),1.76(d,J＝8.3Hz,1H,H-5),5.23(dd,J＝7.8,8.3Hz,1H,H-6),4.76(d,J＝7.8Hz,1H,H-7),6.63(s,1H,H-11),6.50(s,1H,H-14),2.89(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),0.69and 0.86(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),1.17,1.28,1.30(s,each 3H,H-18,19,20)；2.66(m,2H,H-1"),3.11and 3.35(m,each 1H,H-2"),2.51(sept,J＝6.9Hz,1H,H-4"),7.15(d,J＝8.2Hz,1H,H-6"),7.60(d,J＝8.2Hz,1H,H-7"),7.50(s,1H,H-14"),3.11(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.27and1.28(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.01and 1.03(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-18",19"),2.48(s,3H,H-20").
Bicunningine C(29)
浅黄色的无定型粉末。MF:C41H58O5,[α]22 D 189(c 0.09,CHCl3),EIMS:m/z 630[M]+,598,331,300,267,213,199,185,159.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.72and 2.10(m,each1H,H-1),1.90(m,2H,H-2),3.33(m,1H,H-3),1.66(d,J＝7.9Hz,1H,H-5),4.93(d,J＝7.9Hz,1H,H-6),3.98(s,1H,H-7),6.73(s,1H,H-11),6.88(s,1H,H-14),3.14(sept,J＝6.8Hz,H-15),1.20and 1.24(d,J＝6.8Hz,each 3H,H-16,17),1.01,1.15and 1.36(s,each 3H,H-18,19,20),3.13(s,3H,7-OMe)；1.87and 2.25(m,each 1H,H-1"),1.90(m,2H,H-2"),3.41(m,1H,H-3"),2.16(dd,J＝3.0,3.0Hz,1H,H-5"),5.89(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H,H-6"),6.56(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H,H-7"),6.98(s,1H,H-11"),6.94(s,1H,H-14"),3.12(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.03and 1.04(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.11,1.05and 1.12(s,each 3H,H-18",19",20").
Bicunningine D(30)
浅黄色的无定型粉末。MF:C41H58O4,EIMS:m/z 614[M]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.30and 1.48(m,each 1H,H-1),1.67and 1.83(m,each 1H,H-2),1.57and 2.14(m,each1H,H-3),1.65(d,J＝8.4Hz,1H,H-5),4.89(d,J＝8.4Hz,1H,H-6),3.96(s,1H,H-7),6.75(s,1H,H-11),6.88(s,1H,H-14),3.14(sept,J＝6.9Hz,H-15),1.20and 1.24(d,J＝6.9Hz,each 3H, H-16,17),0.92,1.16and 1.39(s,each 3H,H-18,19,20),3.16(s,3H,7-OMe)；1.85and 2.17(m,each 1H,H-1"),1.84and 1.93(m,each 1H,H-2"),3.41(m,1H,H-3"),2.17(m,1H,H-5"),5.89(d,J＝9.7Hz,1H,H-6"),6.55(d,J＝9.7Hz,1H,H-7"),7.01(s,1H,H-11"),6.95(s,1H,H-14"),3.14(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.04and 1.07(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.11,1.07and 1.12(s,each 3H,H-18",19",20").
Bicunningine E(31)
浅黄色的无定型粉末。MF:C41H56O6,ESIMS:m/z 645[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.09and 2.13(m,each 1H,H-1),1.98and 2.16(m,each 1H,H-2),3.30(m,1H,H-3),1.66(m,1H,H-5),5.04(d,J＝8.1Hz,1H,H-6),4.13(s,1H,H-7),6.89(s,1H,H-11),7.03(s,1H,H-14),3.28(sept,J＝6.9Hz,H-15),1.15and 1.20(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),0.92,1.10and 1.40(s,each 3H,H-18,19,20),3.20(s,3H,7-OMe)；1.74and 2.58(m,each 1H,H-1"),1.85(m,2H,H-2"),3.43(m,1H,H-3"),6.42(s,1H,H-6"),7.36(s,1H,H-11"),7.92(s,1H,H-14"),3.19(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.02and 1.14(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.33,1.37and 1.66(s,each 3H,H-18",19",20").
Bicunningine F(32)
浅黄色的无定型粉末。MF:C41H58O5,ESIMS:m/z 629[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.46and 1.71(m,each 1H,H-1),1.73and 2.52(m,each 1H,H-2),3.35(m,1H,H-3),1.70(d,J＝8.2Hz,1H,H-5),4.92(d,J＝8.2Hz,1H,H-6),4.02(s,1H,H-7),6.75(s,1H,H-11),6.90(s,1H,H-14),3.16(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),1.19and 1.23(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),0.96,1.13and 1.40(s,each 3H,H-18,19,20),3.15(s,3H,7-OMe)；1.74and2.16(m,each 1H,H-1"),1.13and 1.78(m,each 1H,H-2"),1.38and 1.88(m,each 1H,H-3"),6.49(s,1H,H-6"),7.25(s,1H,H-11"),8.02(s,1H,H-14"),3.16(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.05and 1.14(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.28,1.38and 1.64(s,each3H,H-18",19",20").
Bicunningine G(33)
浅黄色的无定型粉末。MF:C41H56O5,ESIMS:m/z 629[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.58and 2.12(m,each 1H,H-1),1.68(m,2H,H-2),1.30and 1.46(m,each 1H,H-3),1.70(d,J＝8.2Hz,1H,H-5),4.92(d,J＝8.2Hz,1H,H-6),4.02(s,1H,H-7),6.77(s,1H,H-11),6.89(s,1H,H-14),3.18(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),1.19and 1.22(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),0.87,1.13and 1.39(s,each 3H,H-18,19,20),3.14(s,3H,7-OMe)；1.78and2.52(m,each 1H,H-1"),1.41and 2.02(m,each 1H,H-2"),3.45(dd,J＝11.3,4.7Hz,1H,H-3"),6.56(s,1H,H-6"),7.27(s,1H,H-11"),8.01(s,1H,H-14"),3.20(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.06and1.14(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.33,1.37and 1.64(s,each 3H,H-18",19",20").
Bicunningine H(34)
浅黄色的无定型粉末。MF:C40H52O5,ESIMS:m/z 623[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.54and 2.86(m,each 1H,H-1),2.09and 2.49(m,each 1H,H-2),1.77(s,1H,H-5),4.96-4.97(m,2H,H-6,7),6.65(s,1H,H-11),6.95(s,1H,H-14),2.69(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),0.89and 1.21(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),1.03and 1.47(s,each 3H,H-18,19),3.08and 4.40(d,J＝8.4Hz,2H,H-20)；1.84and 2.30(m,each 1H,H-1"),1.83and 1.95(m,each 1H,H-2"),3.42(dd,J＝10.8,4.3Hz,1H,H-3"),2.14(d,J＝3.0Hz,1H,H-5"),5.90(d,J＝9.6,3.0Hz,1H,H-6"),6.53(d,J＝9.6,3.0Hz,1H,H-7"),6.89(s,1H,H-11"),6.86(s,1H,H-14"),3.19(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),0.89and 1.15(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.05,1.10and 1.12(s,each 3H,H-18",19",20").
Bicunningine I(35)
黄色的无定型粉末。MF:C40H50O5,ESIMS:m/z 611.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.50and 2.90(m,each 1H,H-1),2.17and 2.53(m,each 1H,H-2),1.82(d,J＝4.3Hz,1H,H-5),5.16(dd,J＝4.3,4.0Hz,1H,H-6),5.19(d,J＝4.0Hz,1H,H-7),6.67(s,1H,H-11),6.88(s,1H,H-14),3.14(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),1.09and 1.16(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),1.13and 1.53(s,each 3H,H-18,19),3.09and 4.46(d,J＝8.6Hz,each 1H,H-20)；2.81(m,2H,H-1"),3.36-3.46(m,2H,H-2"),2.60(sept,J＝6.9Hz,1H,H-4"),7.17and 7.53(d,J＝8.3Hz,each 1H,H-6",7"),7.55(s,1H,H-11"),7.50(s,1H,H-14"),3.09(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),0.90and 1.01(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.11and 1.08(d,J＝6.9Hz,each3H,H-18",19"),2.50(s,3H.H-20").
Bicunningine J(36)
黄色的无定型粉末。MF:C40H52O4,ESIMS:m/z 595.4[M-H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.78(m,2H,H-1),3.34(m,2H,H-2),2.63(sept,J＝6.9Hz,1H,H-4),6.79(s,1H,H-7),7.22(s,1H,H-11),7.36(s,1H,H-14),3.31(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),1.29and 1.30(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),1.13(d,J＝6.9Hz,6H,H-18,19)；2.42(s,3H,H-20)；1.60(dt,J＝12.6,4.7Hz,1H,H-1a"),1.91(dt,J＝12.6,2.9Hz,1H,H-1b"),1.77(m,2H,H-2"),3.36(m,1H,H-3"),2.15(d,J＝2.7Hz,1H,H-5"),5.95(dd,J＝9.7,2.7Hz,H-6"),6.63(d,J＝9.7,2.7Hz,1H,H-7"),6.64(s,1H,H-11"),7.07(s,1H,H-14"),3.19(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.21and 1.25(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.111.02and 1.02(s,each 3H,H-18",19",20").
Bicunningine K(37)
黄色的无定型粉末。MF:C40H52O4,ESIMS:m/z 615.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.71and 1.86(m,each 1H,H-1),1.73and 1.88(m,each 1H,H-2),3.31(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H,H-3),1.73(d,J＝9.2Hz,1H,H-5),5.04(d,J＝9.2Hz,1H,H-6),3.58(s,1H,H-7),6.38(s,1H,H-11),5.98(s,1H,H-14),3.00(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),1.04and 1.06(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16,17),1.07(d,J＝6.9Hz,6H,H-18,19)；1.34(s,3H,H-20)；1.84and2.31(m,each 1H,H-1"),1.97and 1.88(m,each 1H,H-2"),3.40(d,J＝10.9,4.3Hz,1H,H-3"),2.15(d,J＝2.7Hz,1H,H-5"),5.93(dd,J＝9.6,2.7Hz,H-6"),6.55(d,J＝9.6,2.7Hz,1H,H-7"),6.83(s,1H,H-11"),6.97(s,1H,H-14"),3.25(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.13and 1.14(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.101.05and 1.10(s,each 3H,H-18",19",20").
Bicunningine L(38)
浅黄色的无定型粉末。MF:C41H56O5,EIMS:m/z 628[M]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.77and 2.17(m,each 1H,H-1),1.78and 1.91(m,each 1H,H-2),3.38(m,1H,H-3),1.73(d,J＝7.9Hz,1H,H-5),5.04(d,J＝7.9Hz,1H,H-6),4.22(s,1H,H-7),6.76(s,1H,H-11),6.88(s,1H,H-14),3.15(sept,J＝6.8Hz,H-15),1.16and 1.21(d,J＝6.8Hz,each 3H,H-16,17),1.01,1.14and 1.41(s,each 3H,H-18,19,20),3.13(s,3H,7-OMe)；2.73and 3.04(m,each 1H,H-1"),3.38(m,2H,H-2"),2.72(m,1H,H-4"),7.17(d,J＝8.2Hz,1H,H-6"),7.56(d,J＝8.2Hz,1H,H-7"),7.56(s,1H,H-11"),7.61(s,1H,H-14"),3.28(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15"),1.07and1.22(d,J＝6.9Hz,each 3H,H-16",17"),1.15(s,6H,H-18",19"),2.49(s,3H,H-20").
Hinokiol(39)
浅黄色的粉末状固体,易溶于氯仿、丙酮、甲醇等有机溶剂。MW:302，MF:C20H30O2.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(3H,s,H-18),1.04(3H,s,H-19),1.15(3H,s,H-20),1.22(3H,d,H-16),1.24(3H,d,H-17),2.23(d,H-5)，2.75(1H,m,H-7a),2.86(1H,dd,J＝16.5,5.5Hz,H-7β),3.08(1H,m,H-15),3.27(1H,dd,J＝11.6,4.8Hz,H-3),6.61(1H,s,H-11),6.74(1H,s,H-14).
Cunningine A(40)
淡黄粉末状固体。MF：C20H24O4,ESIMS:m/z 331.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H,H-14),6.69(s,1H,H-11),4.46(d,J＝12.8Hz,1H,H-6),3.16(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),2.47(d,J＝12.8Hz,1H,H-5),2.80and 2.52(m,each 1H,H-2),2.33and 2.17(m,each 1H,H-1),1.27(d,J＝6.9Hz,6H,H-16,17),1.49,1.39,1.30(s,each 3H,H-18,19,20),
Cunningine B(41)
淡黄粉末状固体。MF：C20H24O4,ESIMS:m/z 329.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H,H-14),6.89(s,1H,H-11),3.22(sept,J＝6.9Hz,1H,H-15),2.77(m,2H,H-2),2.41and 2.07(m,each 1H,H-1),1.28(d,J＝6.9Hz,6H,H-16,17),1.28,1.54,1.58(s,each3H,H-18,19,20).
1.5.鼠尾草酸衍生物的半合成与分离
1.5.1鼠尾草酸(Carnosic acid,CA-1)的纯化
鼠尾草酸粗品16g(市售，40％)溶解于25ml的二氯甲烷中，加入饱和NaHCO3溶液100ml，待无气泡产生后，置于分液漏斗中，充分振摇，分离出二氯甲烷层后，水相继续加入二氯甲烷洗涤三次后，二氯甲烷层弃除。水相加入2M HCl溶液调pH值至酸性后，加入25ml的二氯甲烷萃取三次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后减压蒸馏，即得鼠尾草酸纯品。
1.5.2.鼠尾草酚(Carnosol,CA-2)的合成
鼠尾草酸(6.64g,20mmol)溶解于6ml的乙酸中，加入催化当量的FeCl3(6mg)后，于15℃加入2ml的双氧水，反应保持在15℃下搅拌2小时后，加入1ml的浓盐酸，反应过夜。反应液加水稀释至400ml，加入200ml的二氯甲烷萃取三次，有机相合并，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得棕色固体，经过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯10:1)纯化，得鼠尾草酚4.62g(1.4mmol，产率：70％)。该化合物的理化性质如下：
鼠尾草酚(Carnosol,CA-2)，白色固体，C20H26O4，ESI-MS:m/z 331.2[M+H]+，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(3H,s,Me-19),0.90(3H,s,Me-18),1.22(6H,d,J＝7.0Hz,Me-16/17),1.31(1H,dd,J＝3.5,14.0Hz,H-3α),1.73(1H,q,H-5),1.90(1H,td,H-6β),1.99(1H,dt,H-2β),2.20(1H,m,H-6α),2.33,2.39,2.46(1H,td,J＝4.3,14.0Hz,H-1α),2.90(1H,brd,H-1β),3.08(1H,sept,J＝7.0Hz,H-15),5.26(1H,br s,Ar-OH),5.37(1H,dd,J＝1.4,4.0Hz,H-7),5.73(1H,br s,Ar-OH),6.64(1H,s,H-14).
1.5.3.迷迭香酚(rosmanol,CA-3)的合成
鼠尾草酚(CA-2)(52.1mg,0.158mmol)溶解于5ml的丙酮中，于室温下加入5％的NaHCO3(6ml,3.57mmol)，反应于室温下搅拌12h后，减压蒸馏除去丙酮，反应液加入2MHCl酸化后用乙酸乙酯萃取。有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶解，剩余物经硅胶柱层析(石油醚：丙酮4:1)纯化即得迷迭香酚(rosmanol,CA-3)36mg，得率70％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ0.93(3H,s,Me-19),1.03(3H,s,Me-18),1.22,1.23(each 3H,d,J＝7.0Hz,Me-16/17),2.00(1H,td,H-1α),2.21(1H,s,H-5),3.20(1H,sept,J＝7.0Hz,H-15),3.21(1H,br d,H-1β),4.57(1H,d,J＝3.3Hz,H-6),4.74(1H,d,J＝3.3Hz,H-7),6.87(1H,s,H-14)；EIMS m/z 346[M]+(100).
通过使用不同的碱，参照上述同样操作，可得7-甲氧基迷迭香酚(CA-4)和7-乙氧基迷迭香酚(CA-5)，其1H NMR和EIMS数据与文献(J.Nat.Prod.2002,65,986-989.)一致。
1.5.4.鼠尾草酸γ-内酯(Carnosic acidγ-lactone,CA-6)的合成
鼠尾草酸(CA-1)(62.8mg,0.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(36.6mg,0.3mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(61.8mg,0.3mmol)。反应液于室温下搅拌过夜，过滤，减压蒸馏除去二氯甲烷，剩余物经硅胶柱层析(石油醚：丙酮5:1)纯化即得鼠尾草酸γ-内酯(CA-6)32mg，得率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(3H,s,Me-19),1.16(3H,s,Me-18),1.22and 1.24(each 3H,d,J＝7.0Hz,Me-16/17),1.81and 2.22(each 1H,m,H-1),1.71and 2.00(each 1H,m,H-2),1.39and 2.12(each 1H,m,H-3),1.88(1H,m,H-5),1.6-1.94(2H,m,H-6),3.20(1H,sept,J＝7.0Hz,H-15),2.57(2H,m,H-7),6.66(1H,s,H-14)；ESIMS m/z 315.2[M+H]+.
1.5.5.6,7-脱氢鼠尾草酸二甲醚(CA-7)的合成
鼠尾草酚(16.5mg,0.05mmol)溶解于2ml的丙酮中，向反应液中滴加硫酸二甲酯(CH3)2SO4(5ul,0.11mmol)。滴加完毕后，反应液于室温下反应过夜。反应液减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物经凝胶Sephadex LH-20(氯仿-甲醇1:1)柱层析得6,7-脱氢鼠尾草酸二甲醚(CA-7a)17mg，得率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.(1H,d,J＝1.3Hz),4.65(1H,dd,J＝3.2,0.9),3.88(1H,d,J＝3.0Hz),3.69(3H,s),3.22(1H,m),3.07(1H,s),2.93(1H,m),1.98(1H,s),1.00-2.20(m),1.13(3H,d,J＝6.9Hz),1.12(3H,d,J＝6.9Hz),1.01(3H,s),0.90(3H,s)；EIMS m/z 358(M+).
通过控制硫酸二甲酯的反应当量和更换不同的反应底物，即可得到CA-12,CA-19等酚羟基甲醚化产物。
实施例2松香烷型二萜类化合物降血脂活性的发现
前述分离得到的化合物LSP-6-1～LSP-6-6(终浓度为5μM)处理脱脂血清饥饿12小时的HepG2细胞24小时，加入荧光标记的低密度脂蛋白(DiI-LDL)20μg/ml，37℃孵育4小时，用磷酸盐缓冲液(PBS)轻轻洗细胞5次后用异丙醇提取脂质，于酶标仪上测定荧光读数(激发光：520nm；发射光570nm)。然后用0.2M氢氧化钠裂解细胞，测定蛋白含量，计算出荧光/蛋白的数值。实验结果见表1和图1，6个化合物在5μM浓度下均能显著增加肝细胞HepG2对低密度脂蛋白LDL的摄取。
表1.化合物LSP-6-1～LSP-6-6对肝细胞低密度脂蛋白摄取的作用
化合物编号 低密度脂蛋白摄取率
DMSO 1
ZBM30(Nagilactone B(7)) 1.46<sup>&amp;</sup>
LSP-6-1 1.11
LSP-6-2 1.26<sup>*</sup>
LSP-6-3 1.16<sup>*</sup>
LSP-6-4 1.29<sup>*</sup>
LSP-6-5 1.26<sup>*</sup>
LSP-6-6 1.33<sup>*</sup>
(*p<0.05,&p<0.01vs control)
用不同浓度的化合物LSP-6-6(浓度分别为5、10、20μM)处理脱脂血清饥饿12小时的HepG2细胞24小时，按上述方法计算细胞对低密度脂蛋白的摄取率，考察LSP-6-6剂量与活性之间的关系。实验结果见表2和图2。
表2.不同浓度下化合物LSP-6-6对肝细胞低密度脂蛋白摄取的作用
化合物编号 低密度脂蛋白摄取率
DMSO 1
ZBM30 1.49<sup>&amp;</sup>
LSP-6-6(5μM) 1.28<sup>*</sup>
LSP-6-6(10μM) 1.38<sup>*</sup>
LSP-6-6(20μM) 1.47<sup>&amp;</sup>
(*p<0.05,&p<0.01vs control)
上述结果表明，化合物LSP-6-6增加HepG2细胞吞噬LDL具有明显的剂量依赖性关系；在20μM浓度下增加LDL摄取的效果与ZBM30相当。
实施例3化合物LSP-6-6上调肝细胞低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平
化合物LSP-6-6、小檗碱(BBR)和ZBM30在不同浓度下处理肝细胞24小时，按与实施例2中相同的方法裂解细胞后，以TRIzol试剂提取细胞总RNA，取3μg RNA用M-MLV(逆转录酶)反转录成cDNA，再用LDLR的特异性引物进行real-time PCR(实时定量PCR)，以GAPDH作为内参照基因比对化合物对LDLR基因的调节作用。实验结果参见图3。上述结果表明，化合物LSP-6-6显著提高了LDLR基因的表达，增加了肝细胞低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平，且随药物浓度的升高，LDLR蛋白水平增加。从LDLR增加的量上看，在相同剂量下LSP-6-6的活性与小檗碱相当，但量效关系更加明显。
实施例4松香烷型二萜类化合物的促LDL摄取活性测试
前述植物中或者半合成中分离得到的松香烷型二萜类化合物(终浓度为5μM)处理脱脂血清饥饿12小时的HepG2细胞24小时，加入荧光标记的低密度脂蛋白(DiI-LDL)20μg/ml，37℃孵育4小时，用磷酸盐缓冲液(PBS)轻轻洗细胞5次后用异丙醇提取脂质，于酶标仪上测定荧光读数(激发光：520nm；发射光570nm)。然后用0.2M氢氧化钠裂解细胞，测定蛋白含量，计算出荧光/蛋白的数值。部分化合物的实验结果见表3。
表3:部分香烷型二萜化合物对肝细胞低密度脂蛋白摄取的作用
化合物编号 低密度脂蛋白摄取率/DMSO
ZBM30<sup>&amp;</sup> +++
BBR<sup>&amp;</sup> +++
LS-42<sup>&amp;</sup> +
LS-44<sup>&amp;</sup> +++
LS-53<sup>&amp;</sup> ++
LS-67<sup>&amp;</sup> ++
LS-75<sup>&amp;</sup> ++
CS-6<sup>#</sup> +
CS-8<sup>#</sup> ++
CS-16<sup>&amp;</sup> ++
CS-26<sub>&amp;</sub> +
CS-27<sup>&amp;</sup> +
CS-31<sup>&amp;</sup> +
CS-37<sup>&amp;</sup> ++
CA-1<sup>&amp;</sup> +++
CA-2<sup>#</sup> +++
#p<0.01&p<0.05；+:低密度脂蛋白摄取率/DMSO 1.20-1.30；++低密度脂蛋白摄取率/DMSO 1.31-1.40；+++低密度脂蛋白摄取率/DMSO 1.40-1.60
其中化合物LS-44、CA-1\2,在相同浓度下(5uM)促肝细胞摄取LDL活性与ZBM30相当。
实施例5化合物LSP-6-6口服给药体内降脂药效研究
1.4.1.实验动物
雄性叙利亚金黄地鼠，体重100±10g,购自中国科学院上海实验动物中心。
1.4.2.药物配制
化合物LSP-6-6用5％DMSO，2％Tween80及93％的生理盐水配制成15mg/ml的混悬药液，使用前超声混匀；每只动物给予200μl/100g的给药体积，给药剂量为30mg/kg。
1.4.3.实验方法
金黄地鼠适应性饲养一周后按照其初始血脂和体重水平随机平均分组。高脂模型组和给药组给予高脂饲料，给药组以腹腔注射的方式给予30mg/kg的化合物LSP-6-6，高脂模型组口服给予同等体积的溶剂，正常饲料对照组给予正常饲料。实验开始每周禁食16小时后自眼眶下静脉采血一次，测定血脂指标。三周后断颈处死金黄地鼠，肝脏称重，保存于-80℃待用。
血脂测定：血液4℃放置两小时使其分层，3000rpm,15min离心后吸取上层血清，用生理盐水稀释5倍后，用全自动生化分析仪测定血脂指标。
统计方法：每组至少6只动物，应用Prism软件进行统计分析。对多组间差异比较采用ANOVA分析；两组间比较采用t检验。
实验结果
如图4所示，高脂喂养的金黄地鼠给予LSP-6-6治疗(30mg/kg)后，与高脂模型组相比，金黄地鼠血液指标中TC(血清总胆固醇)，TG(甘油三脂)，LDL水平显著下降。
通过计算发现与高脂模型组比较，LSP-6-6对金黄地鼠血脂的降低百分率分别为：
TC(％) TG(％) LDL-C(％)
LSP-6-6给药10d 58.37 62.93 36.13
LSP-6-6给药20d 75.01 72.80 57.88
由于LSP-6-6给药20天后，受试动物血脂TC、TG、LDL水平降低率均接近或超过60％，而LSP-6-6在体外增加肝细胞摄取LDL具有明显的剂量依耐性关系，故推测降低LSP-6-6给药剂量，同样能够起到降低受试动物血液中TC、TG、LDL水平的作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于：
Figure FDA0003004064040000011
其中，
Ra、Rd各自独立地选自下组：H、-OH；
Rc为H；
Rb选自下组：-OH、-O-C1-C6烷基、或-O-C1-C6酰基；
X选自下组：CHRe、C＝Re；其中，所述的Re选自下组：H、-OH、-OMe、＝O；
M选自下组：CHRf、O、C＝Rf、C-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6酰基；或Re、Rf中的一个与Ri或Rg中的一个共同构成取代或未取代的-C1亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
Rg、Rh各自独立地选自下组：C1-C6烷基、-OH
Ri选自下组：H、-COOH、-Me；
Rj为A环上的一个或多个取代基，且所述的Rj各自独立地选自下组：H；
Rk选自下组：C1-C6烷基；
R”选自下组：H、-OH；
虚线为单键或双键；
且
Figure FDA0003004064040000012
为芳香环
所述的化合物被用于选自下组的一种或多种用途：
a)制备用于降血脂的药物组合物；
b)制备用于降低低密度脂蛋白(LDL)含量的药物组合物；
c)制备用于稳定LDLR基因稳定性的药物组合物；
d)制备用于上调LDLR基因表达的药物组合物；
e)制备用于增加肝细胞表面LDLR受体数量的药物组合物；
f)制备用于减少LDLR受体降解的药物组合物；
g)制备用于降低血液中TC和/或TG浓度的药物组合物；
h)制备用于增加血液中高密度脂蛋白(HDL)浓度的药物组合物；
i)制备用于改善肝功能损伤的药物组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
X选自下组：CHRe、C＝Re；其中，所述的Re选自下组：H、-OH、-OMe、＝O；
M选自下组：CHRf、O、C＝Rf、C-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6酰基；
或Re、Rf中的一个与Ri共同构成取代或未取代的-C1亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
Rg、Rh各自独立地选自下组：C1-C6烷基；
Ri选自下组：H、-COOH、-Me；
其余各基团的定义如权利要求1中所述。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
Ra、Rd各自独立地选自下组：H、-OH；
Rb选自下组：-OH、-OMe；
Rc为H；
X选自下组：CHRe、C＝Re；其中，所述的Re选自下组：H、-OH、＝O；
M选自下组：CHRf、O、C＝Rf、C-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、-OH、＝O；
Rg、Rh各自独立地选自下组：C1-C3烷基、-OH；
Rj为H。
4.一种选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于：
Figure FDA0003004064040000031
所述的化合物被用于选自下组的一种或多种用途：
a)制备用于降血脂的药物组合物；
b)制备用于降低低密度脂蛋白(LDL)含量的药物组合物；
c)制备用于稳定LDLR基因稳定性的药物组合物；
d)制备用于上调LDLR基因表达的药物组合物；
e)制备用于增加肝细胞表面LDLR受体数量的药物组合物；
f)制备用于减少LDLR受体降解的药物组合物；
g)制备用于降低血液中TC和/或TG浓度的药物组合物；
h)制备用于增加血液中高密度脂蛋白(HDL)浓度的药物组合物；
i)制备用于改善肝功能损伤的药物组合物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0003004064040000041
6.如权利要求1或4所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物还用于选自下组的用途：
j)体外非治疗性地增加肝细胞对LDL的摄取率；
k)体外非治疗性地上调肝细胞表面LDLR受体数量。
7.一种药盒，其特征在于，所述药盒含有：
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)如权利要求1所述的式I化合物；或含有活性成分(a)的药物；
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b)他汀类药物，或其药学上可接受的盐；或含有活性成分(b)的药物；以及
(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而降低使用对象体内低密度脂蛋白含量的说明。
8.一种如下式I所示的化合物：
Figure FDA0003004064040000042
其中，
Ra、Rd各自独立地选自下组：H、-OH；
Rc为H；
Rb选自下组：-OH、-O-C1-C6烷基、或-O-C1-C6酰基；
X为O；
M选自下组：CHRf、O、C＝Rf、C-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6酰基；
或Rf与Ri或Rg中的一个共同构成取代或未取代的-C1亚烷基-O-；且所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
Rg、Rh各自独立地选自下组：C1-C6烷基；
Ri选自下组：H、-COOH、-Me；
Rj为A环上的一个或多个取代基，且所述的Rj各自独立地选自下组：H；
Rk选自下组：C1-C6烷基；
R”选自下组：H、-OH；
虚线为单键或双键；
且
Figure FDA0003004064040000051
为芳香环；
且所述的化合物不包括
Figure FDA0003004064040000052
9.一种如下式I所示的化合物：
Figure FDA0003004064040000053
其中，
Ra、Rd各自独立地选自下组：H、-OH；
Rc为H；
Rb选自下组：-OH、-O-C1-C6烷基、或-O-C1-C6酰基；
X选自下组：CHRe、C＝Re；其中，所述的Re选自下组：H、-OH、-OMe、＝O；
M选自下组：CHRf、O、C＝Rf、C-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、-OH、-OMe、＝O、-O-C1-C6酰基；
或Re、Rf中的一个与Ri或Rg中的一个共同构成取代或未取代的-C1亚烷基-O-；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被＝O取代；
Rg选自下组：C1-C6烷基、-OH；
Rh选自下组：-OH-；
Ri选自下组：H、-COOH、-Me；
Rj为A环上的一个或多个取代基，且所述的Rj各自独立地选自下组：H；
Rk选自下组：C1-C6烷基；
R”选自下组：H、-OH；
虚线为单键或双键；
且
Figure FDA0003004064040000061
为芳香环。
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3-羰基-10-去甲基-12-甲氧基松香烷的全合成;张成路，等;《辽宁师范大学学报(自然科学版)》;20110331;第34卷(第1期);第71-73页，尤其参见第71页化合物1，正文第6行 *
A New Abietane and Two Dimeric Abietane Diterpenes from the Black Heartwood of Cryptomeria japonica;Shigenobu ARIHARA，等;《Chem. Pharm. Bull.》;20040331;第52卷(第3期);第354-358页，尤其参见第354页结构式 *
A New Synthesis of 3-Oxosapriparaquinone, a Diterpene from Salvia prionitis HANCE (Labiatae);Takashi MATSUMOTO，等;《Chem. Pharm. Bull.》;19960831;第44卷(第8期);第1588-1590页，尤其参见第1589页结构式 *
Abietane Diterpenoids from the Bark of Cryptomeria fortunei;Sheng Yao，等;《J. Nat. Prod.》;20080613;第71卷(第7期);第1242-1246页，尤其参见第1243页结构式 *
Diterpenes from the Heartwood of Juniperus formosana HAY. var. concolor HAY.;Yueh-Hsiung Kuo，等;《Chem. Pharm. Bull.》;19960831;第44卷(第8期);第1431-1435页 *
Novel Abietane Diterpenoids and Aromatic Compounds from Cladonia rangiferina and Their Antimicrobial Activity against Antibiotics Resistant Bacteria;Kazuko YOSHIKAWA，等;《Chem. Pharm. Bull.》;20080131;第56卷(第1期);第89-92页 *
Novel Terpenoids from Calocedrus macrolepis var. formosana;Chin-Lin Hsieh，等;《CHEMISTRY & BIODIVERSITY》;20111231;第8卷;第1901-1907页 *
Rearrangement of the Angular Methyl Group in Dehydroabietic Acid Derivatives;Takashi MATSUMOTO，等;《Chem. Pharmacy. Bull.》;19931130;第41卷(第11期);第1960-1964页，尤其参见第1960页右栏结构式，第1962页结构式 *
Synthesis of Some Drimanic Sesquiterpenes;Ernest Wenkert，等;《Journal of the American Chemical Society》;19640520;第86卷(第10期);第2044-2050页 *
The structures of the nellionols. Synthesis of model abieta-8,11,13-trien-7-ones. Synthesis of 5-dehydronellionol trimethyl ether;ROBERT H. BURNELL，等;《CAN. J. CHEM.》;19841231;第62卷(第12期);第2822-2829页 *
紫珠的松香烷型二萜成分研究;芦毅，等;《天然产物研究与开发》;20111231;第23卷;第66-68页，尤其参见第67页左栏结构式 *

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