CN111557931A

CN111557931A - 玄参萜酮a的新用途

Info

Publication number: CN111557931A
Application number: CN202010542879.8A
Authority: CN
Inventors: 李医明; 钱菲; 张刘强; 许锦文
Original assignee: Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2020-06-15
Filing date: 2020-06-15
Publication date: 2020-08-21

Abstract

本发明涉及医药学领域，特别是涉及一种二萜类化合物的新的医药用途。本发明的玄参萜酮A可用于制备防治高脂血症和动脉粥样硬化的药物。

Description

玄参萜酮A的新用途

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种二萜类化合物的新用途。

背景技术

动脉粥样硬化是一种复杂的慢性炎症，是缺血性心脏病、脑卒中、心肌梗死、心源性猝死等多种心脑血管疾病发病的危险因素，因此对动脉粥样硬化的防治一直是医学界的热点。现代研究认为脂质堆积、炎症细胞浸润和基质降解等是动脉粥样硬化形成及斑块破裂的主要机制(Libby P,Ridker P M,Hansson G K.Progress and challenges intranslating the biology of atherosclerosis[J].Nature,2011,473(7347):317-25.；Libby P,Lichtman A,Hansson G.Immune Effector Mechanisms Implicated inAtherosclerosis:From Mice to Humans[J].Immunity,2013,38(6):1092-1104.)。

脂质代谢障碍是动脉粥样硬化病变的基础，其特点是甘油三脂(TG)，总胆固醇(TC)等的积累、病变斑块的形成和动脉腔隙变窄，这些因素导致动脉供应的组织器官缺血或坏死。富含胆固醇的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)与动脉粥样硬化的发展直接相关，大多数在病变中累积的胆固醇来源于血浆LDL(Goldstein Joseph L,BrownMichael S.A century of cholesterol and coronaries:from plaques to genes tostatins.[J].Cell,2015,161:161-172.)。当高血样、高胆固醇血症等危险因素或改变动脉血流剪切应力时，LDL在动脉内膜中积聚并经氧化和聚合修饰来引起动脉粥样硬化(马莹莹，傅继华.脂质、炎症在动脉粥样硬化发展机制中的研究进展[J].医学研究与教育，2019,36(2):1-7.)。动脉粥样硬化又被认为是一种慢性炎症。其病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征；动粥样硬化在发生发展过程中，始终伴随大量炎症介质的参与，如IL-1β,IL-6和TNF-α等(Lin Ying,Zhu Wei,Chen Xiaomin.The involving progress of MSCsbased therapy in atherosclerosis.[J].Stem Cell Res Ther,2020,11:216.)。因此通过调节脂质代谢，抑制炎症反应是改善动脉粥样硬化的关键。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种玄参萜酮A的新的医药用途。

具体地说，本发明的第一方面是提供了玄参萜酮A在制备防治动脉粥样硬化的药物中的应用。

较优选的，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于防治动脉粥样硬化的药物的制备中。

本发明的第二方面是提供了玄参萜酮A在制备降低血总胆固醇的药物中的应用。

较优选的，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于降低血总胆固醇的药物的制备中。

本发明的第三方面是提供了玄参萜酮A在制备降低血甘油三酯的药物中的应用。

较优选的，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于降低血甘油三酯的药物的制备中。

本发明的第四方面是提供了玄参萜酮A在制备降低血LDL的药物中的应用。

较优选的，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于降低血LDL的药物的制备中。

本发明的第五方面是提供了玄参萜酮A在制备抑制血IL-6产生的药物中的应用。

较优选的，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于抑制血IL-6产生的药物的制备中。

本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。

附图说明

图1玄参萜酮A对高脂饲料喂养12周小鼠生化指标的影响

(A)总胆固醇(B)甘油三酯(C)低密度脂蛋白LDL(D)IL-6

与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

图2玄参萜酮A对高脂饲料喂养12周小鼠主动脉斑块的影响

(a)空白组、(b)模型组、(c)玄参萜酮A组、(d)阳性药辛伐他汀组

具体实施方式

本发明人通过体内和体外实验研究，意外地发现：一方面，玄参萜酮A能有效抑制高脂饲料喂养的小鼠血总胆固醇、甘油三酯和LDL的增加。因此，玄参萜酮A有望开发成为可预防和/或治疗高血脂症的药物。另一方面，玄参萜酮A能显著降低小鼠主动脉的斑块堆积及炎性介质(IL-6)的释放，说明玄参萜酮A对动脉粥样硬化具有显著改善作用。

如本领域的技术人员所知，本发明的玄参萜酮A具有如下结构通式(Ⅰ)：

分子式为C₂₀H₂₆O₂，分子量为298.43

本发明的玄参萜酮A可通过本领域的常规方法从玄参属植物齿叶玄参(Scrophularia dentata)的全草中提取获得，或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。

合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3^rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。

本发明的玄参萜酮A可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的玄参萜酮A及可药用载体。较佳地，本发明的药物组合物含有0.1～99.9％重量百分比的作为活性成分的本发明的玄参萜酮A。“可药用载体”不会破坏本发明的玄参萜酮A的药学活性，同时其有效用量，即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。

所述可药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。

其他常用的药物辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。

本发明的玄参萜酮A以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；非肠道给药制剂包括注射液等；局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。优选为口服制剂。

本发明的玄参萜酮A以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经肌肉或皮下、静脉、尿道、阴道等。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

实施例1玄参萜酮A对高脂饲料喂养的LDLR^-/-小鼠动脉粥样硬化的作用

检测玄参萜酮A对小鼠动脉粥样硬化的影响：以雄性LDLR^-/-小鼠为实验对象，将小鼠随机分为4组，分别为空白组、模型组、玄参萜酮A组(50mg/kg)及阳性药辛伐他汀组(30mg/kg)；每天灌胃给药上述样品(空白组和模型组给予等量双蒸水)，并采用高脂饲料喂养12周。随后麻醉小鼠，心脏取血及主动脉，进一步分析。所有数据均采用mean±SEM表示，n＝6，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

(1)LDLR^-/-小鼠的饲养

LDLR^-/-小鼠饲养于屏障系统小鼠实验饲养室(温度：22～23℃，湿度：50～70％，工作照度：150～300Lx，动物照度：15～20Lx，噪声标准<60dB)；试验前，适应环境1周。

(2)LDLR^-/-小鼠的分组

LDLR^-/-小鼠24只，按体重随机分为4组，每组6只，分别为空白组(a)、模型组(b)、玄参萜酮A组(50mg/kg)(c)及阳性药辛伐他汀组(30mg/kg)(d)，进行药效学实验。

(3)药物处理

阳性药辛伐他汀组：将辛伐他汀药物溶解于含有10％助溶剂的双蒸水中，给予50mg/kg/d辛伐他汀；

玄参萜酮A组：将玄参萜酮A溶解于含有10％助溶剂的双蒸水中，分别给予50mg/kg/d玄参萜酮A；

模型对照组：给予含有10％助溶剂的双蒸水；

空白对照组：给予含有10％助溶剂的双蒸水。

(4)小鼠给予高脂饲料

空白对照组：给予正常饲料；其余组均给予高脂饲料，并喂养12周。

(5)取血

各组小鼠麻醉后，心脏采血，分离血清，检测生化指标及炎性介质。

(6)取主动脉

将小鼠主动脉由根部剪断，逐步分离至髂动脉，剥离主动脉周围的结缔组织。油红O染液染色10分钟，70％乙醇分后话，在体式显微镜下拍照。

图1体现了玄参萜酮A对小鼠血清中各生化指标的影响；由图1可见，与模型组小鼠相比，玄参萜酮A可抑制小鼠总胆固醇(图1-A)、甘油三酯(图1-B)、低密度脂蛋白(图1-C)和IL-6(图1-D)的释放。图2体现了玄参萜酮A对小鼠主动脉脂质堆积的作用；由图2可知，模型组(b)主动脉存在大量脂质堆积，而玄参萜酮A(c)可显著改善其脂质堆积。

综上所述：本发明的玄参萜酮A可显著改善高脂饲料喂养的小鼠血清中生化指标(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)，说明其具有抗高血脂作用。另外其能显著降低小鼠主动脉的斑块堆积及炎性介质(IL-6)的释放，说明其对动脉粥样硬化具有显著改善作用。

本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。

Claims

1.玄参萜酮A在制备防治动脉粥样硬化的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于防治动脉粥样硬化的药物的制备中。

3.玄参萜酮A在制备降低血总胆固醇的药物中的应用。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于降低血总胆固醇的药物的制备中。

5.玄参萜酮A在制备降低血甘油三酯的药物中的应用。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于降低血甘油三酯的药物的制备中。

7.玄参萜酮A在制备降低血LDL的药物中的应用。

8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于降低血LDL的药物的制备中。

9.玄参萜酮A在制备抑制血IL-6产生的药物中的应用。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的玄参萜酮A是作为唯一的原料药应用于抑制血IL-6产生的药物的制备中。