CN114869902B - 一种包含维甲酸和京尼平苷的治疗银屑病的药物组合物 - Google Patents
一种包含维甲酸和京尼平苷的治疗银屑病的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种包含维甲酸和京尼平苷的治疗银屑病的药物组合物。所述药物组合物包含维甲酸和京尼平苷，所述维甲酸和所述京尼平苷的重量比为10：0.2‑1。本发明还提供了所述药物组合物的相关药物制剂及其用途。药理学实验表明，本发明药物组合物能够有效改善银屑病模型小鼠的病情，效果显著优于同等剂量的维甲酸和京尼平苷单独用药，这表明将维甲酸与京尼平苷联用后，具有显著的协同增效作用。本发明药物组合物具有开发成治疗银屑病药物的前景，具有重要的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种包含维甲酸和京尼平苷的治疗银屑病的药物组合物及其药物制剂和用途。
背景技术
银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣，是一种由T细胞介导的慢性、复发性、炎症性自身免疫性皮肤病。临床表现主要为红色丘疹或斑块上覆盖有多层白色鳞屑，多发于四肢、头部和背部，严重皮损可泛发于全身皮肤，并出现高热、脓疱、红皮病样改变以及全身大小关节病变。由于银屑病病程较长、易复发，有的病例几乎终生不愈，且银屑病与包括银屑病性关节炎、心血管疾病、高血压、肥胖、克隆氏病等等在内的慢性疾病共发，因而严重影响患者的生活质量，给患者身心健康和经济条件带来沉重打击。
银屑病病理生理机制非常复杂，各种治疗方法都或多或少的存在一些局限性。因维甲酸类物质能促进皮肤细胞功能及其正常化生长而被广泛用于治疗银屑病、痤疮、皮肤光老化、角质化等多种皮肤病。维甲酸(Retinoic acid)又名全反式维甲酸(all-trans-Retinoic acid，ATRA)、维A酸、维A甲酸等，主要是维生素A酸的衍生物。但是，维甲酸常见不良反应为口干、头痛、皮肤角化及维甲酸综合征，某些易感体质的患者用药后会出现肝酶水平升高，长期应用及ATRA受体在体内的广泛分布，其不良反应明显较大，并发生不少耐药现象。如何将维甲酸合理安全应用到临床，以及如何改善维甲酸的治疗银屑病的临床疗效和应用前景，是目前维甲酸研究的热点方向。
杜仲(Eucommiae Cortex)是杜仲科植物杜仲的干燥树皮。杜仲具有补肝肾、强筋骨、安胎的功效。杜仲的药理作用主要集中于心血管系统、骨骼肌系统、免疫系统等。杜仲常用于各种治疗银屑病的中药组方中。杜仲中的化学成分多种多样，结构类型复杂，杜仲的化学成分主要有环烯醚萜类，包括杜仲醇、杜仲醇苷、京尼平苷、京尼平苷酸、桃叶珊瑚苷等，目前尚未阐明杜仲用于治疗银屑病的有效成分的化学结构类型和作用靶点，也未见将其中的单体成分京尼平苷用于治疗银屑病方面的报道，更没有将京尼平苷与维甲酸联用在治疗银屑病方面的研究。
发明内容
本发明的目的是为长期使用维甲酸治疗银屑病的患者提供一种具有协同增效作用的治疗银屑病的药物组合物，为临床上能够安全、有效、方便、经济地治疗银屑病提供一种新思路。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种治疗银屑病的药物组合物，所述药物组合物包含维甲酸和京尼平苷，所述维甲酸和所述京尼平苷的重量比为10：0.2-1，其中所述维甲酸是治疗银屑病的主要活性成分，所述京尼平苷是用于增强维甲酸治疗银屑病的疗效的辅助成分。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述维甲酸和所述京尼平苷的重量比为10：0.4-0.8。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述维甲酸和所述京尼平苷的重量比为10：0.5。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，通过将维甲酸与京尼平苷联合使用，能够显著增强维甲酸治疗银屑病的作用，能够显著增加维甲酸的用药安全性和患者的用药依从性。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述银屑病是寻常型银屑病、红皮型银屑病、关节型银屑病或脓疱型银屑病，所述银屑病处于进行期、静止期或消退期。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物抑制人表皮角质形成细胞过度增殖，所述药物组合物减轻皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑和浸润。
在第二个方面中，本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含上述第一个方面所述的药物组合物，以及药学上可接受的载体。
作为可选的方式，在上述药物制剂中，所述药物制剂的剂型为口服剂型或外用剂型。
作为可选的方式，在上述药物制剂中，所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液，所述外用剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。
此外，本领域技术人员将理解的是，本发明药物组合物中的维甲酸和京尼平苷还可以分别在不同的药物制剂中依次或同时施用。
在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的药物组合物或者上述第二个方面所述的药物制剂在制备治疗银屑病的药物中的用途。
作为可选的方式，在上述用途中，所述银屑病是寻常型银屑病、红皮型银屑病、关节型银屑病或脓疱型银屑病。
作为可选的方式，在上述用途中，所述银屑病处于进行期、静止期或消退期。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明结合我国在天然产物研究方面的优势，首次发现将特定用量比例的维甲酸和京尼平苷联用能够有效改善银屑病模型小鼠的病情，效果显著优于同等剂量的维甲酸和京尼平苷单独用药，这表明将维甲酸与京尼平苷联用后，具有显著的协同增效作用。本发明药物组合物具有开发成治疗银屑病药物的前景，具有重要的社会效益和经济效益。
具体实施方式
本发明人在对维甲酸治疗银屑病药理机制的深入研究中，通过大量筛选，首次发现通过将较低剂量的京尼平苷与维甲酸联合使用，能够显著增强维甲酸治疗银屑病的作用。在此基础上完成了本发明。
如本文所用，“辅助成分”通常指不具有或几乎不具有目标药理活性，但是能够增强主要活性成分目标药理活性的物质。本发明的目标药理活性主要是治疗银屑病的作用。
如本文所用，本发明药物组合物中的维甲酸和京尼平苷可以在同一药物制剂中施用，也可以在不同药物制剂中施用。在不同药物制剂中施用的情况下，维甲酸和京尼平苷的剂型可以是相同的，也可以是不同的。并且，维甲酸和京尼平苷可以同时或顺序施用。
如本文所用，“药学上可接受的载体”是指药物制剂领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、矫味剂、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。
本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
可以将所述药物组合物制成各种固体口服制剂、液体口服制剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂等。
另外，可以将所述药物组合物制成各种外用剂型。所述外用剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。
上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。
本发明药物组合物中使用的京尼平苷可以采用生物提纯方法从含有该活性成分的车前草科、玄参科、球花科、杜仲科等植物中提取分离得到，也可购自市售产品。
在上文所述的医药用途中，对于本发明组合物的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。
将对小鼠的治疗方案应用于人体上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
除非另外说明，否则本发明中涉及的百分比和份数均为重量百分比和重量份数。
实施例：本发明组合物对小鼠银屑病模型的影响
1.主要实验材料
动物：SPF级BALB/c小鼠，雌性，体重200±20g，购自辽宁长生生物技术股份有限公司。
主要药品和试剂：维甲酸原料药和京尼平苷原料药(购自沈阳三度科技有限公司，纯度>99％)、咪喹莫特乳膏(购自珠海联邦制药股份有限公司)、甲氨蝶呤(购自上海上药信谊药厂有限公司)。
2.实验方法
2.1咪喹莫特小鼠银屑病模型的建立和给药
将雌性BALB/c小鼠于室温下饲养，待其适应环境后，使用戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉(麻醉剂量为80mg/kg)，剔除小鼠后背大约3×3cm大小区域的毛发。在小鼠背部裸露区域每日涂抹咪喹莫特软膏65.0mg，空白组小鼠在相应区域每日涂抹凡士林软膏65.0mg，连续处理10天。同时按照以下分组和给药量给药，每组10只小鼠：
(1)空白组：生理盐水，灌胃
(2)模型组：生理盐水，灌胃
(3)甲氨蝶呤组：1mg/kg，灌胃，根据70kg体重患者的临床用剂量换算
(4)维甲酸组：5mg/kg，灌胃，根据70kg体重患者的临床用剂量换算
(5)京尼平苷组：5mg/kg
(6)桃叶珊瑚苷：0.25mg/kg，灌胃
(7)维甲酸+京尼平苷组：5mg/kg+0.25mg/kg，灌胃
(8)维甲酸+桃叶珊瑚苷组：5mg/kg+0.25mg/kg，灌胃
2.2评价指标
(1)银屑病面积与严重性指数(PASI)：在第10天时，按照PASI标准对小鼠背部皮肤的皮损情况进行评分。包括红斑、鳞屑、浸润三大指标(每个指标分数为0-4分)，且三者相加的和为总积分，即综合PASI评分。0分：无；1分：轻度；2分：中度；3分：重度；4分：极重度。
(2)皮损病理变化和表皮厚度：处死小鼠后，用剪刀将皮损部位的皮肤小心地取下，将其剪成小块。做成石蜡切片进行HE染色观察皮损病理变化。同时选取切片上5个代表性的位点，测量其厚度，以5个位点的平均值为表皮厚度。
2.3统计学方法
结果采用SPSS 23.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著统计学意义。
3.实验结果
3.1银屑病面积与严重性指数(PASI)
研究结果表明，第10天时，空白组小鼠背部皮肤表面光滑，富有光泽，无红斑、鳞屑、浸润现象。咪喹莫特模型组小鼠背部皮肤出现大面积红斑，上面有大量白色鳞屑、浸润明显，形成典型银屑病样症状，提示小鼠银屑病模型制备成功。阳性对照药物甲氨蝶呤组小鼠仅略微出现红斑、鳞屑、浸润现象。维甲酸组小鼠皮肤出现中度红斑，上面有很多白色鳞屑、有一定程度的皮肤浸润现象。
如表1中所示，与模型组相比，甲氨蝶呤组(p<0.01)、维甲酸组(p<0.05)、维甲酸+京尼平苷(p<0.01)以及维甲酸+桃叶珊瑚苷(p<0.05)组小鼠的综合PASI评分在统计学上显著降低。从这些结果还可以看出，维甲酸单独使用时对于PASI评分的影响不及阳性对照药物甲氨蝶呤。京尼平苷和桃叶珊瑚苷单独使用时，对于银屑病小鼠PASI的评分仅有较弱的改善作用，且京尼平苷的作用不及桃叶珊瑚苷的作用。当将维甲酸与京尼平苷联用时，联用组的对PSAI评分的影响显著优于维甲酸单用组(p<0.05)，且联用组能够显著改善咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型动物的皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑、浸润等症状，其作用效果与阳性对照药物甲氨蝶呤接近。但是，将维甲酸与杜仲中另外一种环烯醚萜类天然产物桃叶珊瑚苷联用时，却没有观察到对PSAI评分的进一步改善。
表1：本发明药物组合物对银屑病模型小鼠综合PASI评分的影响
注：*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较，#p<0.05，与维甲酸组比较。
3.2皮损病理变化和表皮厚度
显微镜下观察发现，空白组动物的皮层厚度比较薄，可以看到2-3层正常形态的细胞。模型组动物表皮棘细胞层显著增厚，出现明显角化过度伴角化不全现象，血管增生扩展明显，表现出典型的银屑病样症状。与模型组相比，甲氨蝶呤组以及维甲酸+京尼平苷组小鼠皮肤表层较为完整，仅略有角化过度。维甲酸组以及维甲酸+桃叶珊瑚苷组小鼠部分皮肤表层出现角化过度和角化不全现象。京尼平苷组和桃叶珊瑚苷组小鼠表皮棘细胞层显著增厚以及角化过度和角化不全现象明显，仅略好于模型组动物。
如表2所示，小鼠表皮厚度测量结果与显微镜下观察到的结果一致。结果表明，甲氨蝶呤组(p<0.01)、维甲酸组(p<0.05)、维甲酸+京尼平苷(p<0.01)以及维甲酸+桃叶珊瑚苷(p<0.05)组小鼠的表皮厚度在统计学上显著降低。从这些结果还可以看出，维甲酸单独使用时对于表皮厚度的影响不及阳性对照药物甲氨蝶呤。京尼平苷和桃叶珊瑚苷单独使用时，对于银屑病小鼠的表皮厚度仅有较弱的改善作用，且京尼平苷的作用不及桃叶珊瑚苷的作用。当将维甲酸与京尼平苷联用时，联用组的对小鼠表皮厚度的影响显著优于维甲酸单用组(p<0.05)，且联用组能够使表皮层完整，并降低其皮损厚度，其效果与阳性对照药物甲氨蝶呤类似。但是，将维甲酸与杜仲中另外一种环烯醚萜类天然产物桃叶珊瑚苷联用时，却没有观察到对小鼠表皮厚度的进一步改善。
表2：本发明药物组合物对银屑病模型小鼠表皮厚度的影响
注：*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较，#p<0.05，与维甲酸组比较。
4.实验结论
上述实验结果表明，本发明药物组合物能够有效改善银屑病模型小鼠的皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑、浸润等症状，使表皮层完整，并降低其皮损厚度，效果显著优于同等剂量的维甲酸和京尼平苷单独用药，这表明将维甲酸与京尼平苷联用后，具有显著的协同增效作用。本发明药物组合物具有开发成治疗银屑病药物的前景，具有重要的社会效益和经济效益。
在上述动物实验中，未观察到本发明药物组合物存在明显的不良反应，实验动物对其具有良好的耐受性。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (6)
1.一种治疗银屑病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含维甲酸和京尼平苷，所述维甲酸和所述京尼平苷的重量比为10∶0.2-1，其中所述维甲酸是治疗银屑病的主要活性成分，所述京尼平苷是用于增强维甲酸治疗银屑病的疗效的辅助成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述维甲酸和所述京尼平苷的重量比为10∶0.4-0.8。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述银屑病是寻常型银屑病。
4.一种药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包含权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，以及药学上可接受的载体。
5.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物或者权利要求4所述的药物制剂在制备治疗银屑病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述银屑病是寻常型银屑病。
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