CN112773807B - 一种由淫羊藿苷元和积雪草酸组成的组合物的医药用途 - Google Patents
一种由淫羊藿苷元和积雪草酸组成的组合物的医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及一种药物组合物的医药用途。所述药物组合物由淫羊藿苷元和积雪草酸组成。本发明还公开了所述药物组合物在制备治疗银屑病药物中的应用。本发明药物组合物在治疗银屑病时具有疗效好,无副作用,安全性高的优点,具有良好的开发前景及社会和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种药物组合物的医药用途,具体涉及包含淫羊藿苷元和积雪草酸的组合物在制备治疗银屑病药物中的用途。
背景技术
淫羊藿苷元属黄酮醇类化合物,少量存在于淫羊藿药材中,其化学结构式如下:
淫羊藿苷元可以从淫羊藿药材中分离得到(孙朋悦,徐颖,文晔等,朝鲜淫羊藿的化学成分,中国植物化学杂志,1998,8(2):122-125),或将淫羊藿苷经酶解分离得到(叶海涌,刘健,楼宜嘉,淫羊藿苷衍生物的制备及其雌激素样作用研究,浙江大学学报,2005,34(2):131-136)。
有文献报道淫羊藿苷元具有抗Aβ肽致小鼠原代培养神经细胞凋亡的作用(张翔南,王欢欢,王志强等,淫羊藿苷元抗Aβ肽致小鼠原代培养神经细胞凋亡的作用,浙江大学学报,2007,36(3):224-226)。中国专利CN101836976A公开了淫羊藿苷元具有抗肿瘤血管生成的作用。中国专利CN101428015A公开了淫羊藿苷元具有抗内毒素血症的作用。中国专利CN101284000A公开了淫羊藿苷元具有防治肥胖症或脂肪肝的作用。中国专利CN1869204A公开了淫羊藿苷元在诱导干细胞体外定向分化方面的用途。中国专利CN1194701C公开了淫羊藿苷元或去甲基淫羊藿苷元具有在制备雌激素受体调节剂中的应用。
积雪草酸是伞形科植物积雪草中的一种重要的五环三萜酸类化合物,化学结构如下:
积雪草广泛分布于我国长江流域以南的阴湿地区。传统医学用积雪草外用及内服治病已有两千多年历史。自从1971年发现积雪草酸具有治疗皮肤创伤作用以后,积雪草酸及其衍生物的药理作用及结构修饰研究就成为关注的热点。人们发现积雪草酸具有广泛的生物学活性,如抗糖尿病、抗肿瘤和促进伤口愈合等多种作用。国内外已有不少关于积雪草酸在降血脂方面的报道,并且近年来,有研究发现积雪草酸具有抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化的能力。
银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病。该病病程相对较长,目前尚不能完全治愈。作为一种红斑鳞屑性皮肤病,常常造成患者外观损害,且严重影响患者的生活质量甚至身心健康。疾病后期还极有可能损害患者的关节及多个内脏器官,对患者的生命健康造成极大威胁。
银屑病按照其临床特征进行分类,主要分为寻常型、关节型、脓疱型及红皮病型,而90%以上的银屑病均属于寻常型。寻常型银屑病多出现于头皮膝、肘和躯干、四肢等部位,并且呈现出对称分布的特点,其中基本皮损多以红色丘疹的斑块为主,其表面附着银白色鳞屑,若将其刮除则会有点状出血现象发生。而面部皮损则为点滴状浸润性红斑和皮疹;头皮皮损则为明显的束状发生;腋下及乳房等多摩擦的部位皮损呈现为鳞屑减少而出现渗出和糜烂的症状。关节型银屑病的皮损状况同寻常型银屑病,但其一般先有皮损,后出现关节症状,亦可同时出现。任何关节均可受累,并增加了关节畸形的发生率。红皮病型银屑病的临床表现多为全身皮肤潮红同时伴有肿胀的发生,皮损处则出现大量糠状鳞屑,另外可能会有发热等全身症状的发生。脓疱型银屑病:分为局限性或泛发性。①局限性脓疱性银屑病皮损局限于手掌及足跖,对称分布,皮损为红斑基础上的小脓疱。②泛发性脓疱性银屑病常急性发病,在寻常性银屑病皮损或无皮损的正常皮肤上迅速出现大小不等黄白色浅表无菌性小脓疱,密集分布,可融合,迅及全身,可有寒战、高热等全身症状。部分病例有发热、头痛、关节疼痛及浅表淋巴结肿大等表现。
银屑病为皮肤科常见的疾病,轻症者以外用药物为主,重症者可根据病情选用全身治疗。新发的面积不大的皮损,外用药作为首选。内服药物可以选用甲氨蝶呤、维A酸类、糖皮质激素、抗生素等药物进行治疗。银屑病病程较长,有易复发倾向,严重危害患者的身心健康。
经检索,目前尚无淫羊藿苷元和积雪草酸联用用于银屑病治疗的报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物的医药用途,本发明的药物组合物以淫羊藿苷元和积雪草酸为主要活性成分,具体地,本发明药物组合物用于制备治疗银屑病药物中的用途。
优选地,所述银屑病选自寻常型银屑病、关节型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病。本发明人长期致力于治疗药物的开发,在前期研究的基础上,本发明人研究中意外发现淫羊藿苷元和积雪草酸联合应用对于银屑病具有很好的治疗效果,两药联用呈现显著的协同治疗作用。
本发明实施例1显示本发明淫羊藿苷元和积雪草酸的组合物对银屑病小鼠有明显的治疗作用,能显著改善银屑病模型组织形态学变化,改善皮损炎症细胞浸润数及纵向表皮面积值,对于银屑病具有显著的治疗效果。
本发明实施例2显示本发明淫羊藿苷元和积雪草酸的组合物外用对银屑病小鼠有明显的治疗作用,缓解银屑病症状。
本发明药物组合物治疗银屑病的效果不仅显著优于两种药物单独使用时的效果,更优于两者效果的加和;两种药物联合使用可以明显减少各自用量,减少不良反应发生;同时,增加银屑病患者的临床用药选择,有很好的临床应用前景。
本发明所述药物组合物中积雪草酸为积雪草酸、或其盐、或其配合物中的一种。本发明药物组合物中淫羊藿苷元与积雪草酸的重量比优选为1:0.05-30。
所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。本发明还提供了含有上述药物组合物的药物制剂,本发明药物组合物可以根据需要制备成合适的、临床上可接受的药物制剂。
优选地,所述的临床上可接受的剂型为口服制剂、注射制剂或外用制剂。
优选地,所述口服制剂为其片剂、胶囊剂或微乳制剂中的一种或多种。
发明人考虑到患者用药方便的需要以及一次性服用两种药物相对于分次服用两种药物来说具有方便的特点,根据活性成分积雪草酸与淫羊藿苷元的性质,将本发明的药物组合物制备成固体药物制剂,如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等。其中片剂包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、崩解片、分散片、舌下片、口含片、缓释片等。本发明采用固体药物制剂具有携带、使用方便,给药途径简单易行的优点,易于为患者接受。
优选地,所述注射制剂为其注射液或注射微乳中的一种或多种。
优选地,所述外用制剂为散剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、喷雾剂或贴剂中的一种或多种,所述的外用制剂给药方式为皮肤给药。
本发明的药物组合物在临床上可用于治疗银屑病。上述所述的医药用途中,根据动物病情以及用药部位可以将淫羊藿苷元和积雪草酸药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药,对于本发明治疗银屑病的药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定,这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如,将对小鼠银屑病的治疗方案应用于人身上,所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算,这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
与现有技术相比,本发明药物组合物在治疗银屑病方面具有如下突出的优势:
(1)与单独给药淫羊藿苷元或积雪草酸相比,本发明含有淫羊藿苷元和积雪草酸的药物组合物对银屑病模型治疗效果更好,并且两种药物活性成分在治疗银屑病方面体现出很好的协同增效作用。
(2)本发明药物组合物含有积雪草酸和淫羊藿苷元,二者联合用药在具有协同作用的同时,可以显著降低二者用量,从而显著降低患者用药时的毒副作用,减少不良反应发生。
(3)本发明药物组合物以固定组合的形式治疗银屑病,与同时服用单药相比服用更佳方便,提高了患者的顺应性和依从性,一定程度上增强了对疾病的治疗效果。
具体实施方式
以下通过具体实施方法进一步描述本发明,但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。在本发明的内容、精神和/或范围内,对本发明技术特征的替换和/或组合,对本领域的技术人员来说是显而易见的,且包含在本发明之中。
实施例1组合物对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损的影响
1.动物造模、分组及给药
1.1造模及分组
将BABL/c小鼠背部脱毛,面积约2cm×1.5cm,动作轻柔避免损伤皮肤。按随机数字表法将80只小鼠随机分为8组,每组10只,按组别分笼饲养,每日予灭菌水及普通鼠饲料喂养。
随机抽选一组作为正常对照组,背部无毛区每日涂抹蒸馏水约0.5mL;其余7组背部无毛区涂以5%咪喹莫特乳膏,60mg/d(有效药物为3mg/d),连续6d,小鼠背部出现较为稳定的红斑鳞屑性皮损,则判定模型制备成功。
取造模成功的小鼠70只,分为模型对照组、淫羊藿苷元组、积雪草酸组、组合物A组、组合物B组、组合物C组、组合物D组,每组10只。
模型制备成功后,按组别分别给予不同药物处理。
1.2给药
淫羊藿苷元组:1mg/kg淫羊藿苷元;
积雪草酸组:20mg/kg积雪草酸;
组合物A组:10mg/kg淫羊藿苷元+2mg/kg积雪草酸;
组合物B组:1mg/kg淫羊藿苷元+20mg/kg积雪草酸;
组合物C组:10mg/kg淫羊藿苷元+1mg/kg积雪草酸;
组合物D组:1mg/kg淫羊藿苷元+30mg/kg积雪草酸;
各供试药物用0.5%羧甲基纤维素钠混悬,每日给药1次,连续2周。正常对照组及模型对照组给予等体积的0.5%羧甲基纤维素钠,每天1次。
在给药过程中,除正常对照组外,其余组别小鼠背部无毛区隔日涂抹5%咪喹莫特乳膏(60mg/d),以减少模型小鼠皮损自然缓解对本实验的干扰。
2.实验方法及数据处理
2.1实验动物标本采集
实验结束后以颈椎脱臼法处死小鼠。皮肤组织活检术采集背部皮损组织,将其固定于10%甲醛溶液中用于制备石蜡切片,进行HE染色。
2.2各组小鼠红斑鳞屑性皮损面积及严重程度观察
治疗过程中仔细观察小鼠生命体征,每日同一时间观察皮损处红斑鳞屑变化情况。
2.3HE切片染色法检测皮肤组织学变化
制作小鼠皮损处组织HE染色切片,观察炎症细胞浸润数及表皮厚度的变化。每张切片在显微镜×200倍下观察,采用图像处理软件放大后计数炎症细胞浸润数(个/HP);同时采用图像处理软件,以基底膜带为界,勾划纵向表皮面积并换算成数值,该值越大,则皮损厚度越厚。
2.4数据统计与分析
数据以x±s表示,采用SPSS17.0软件进行方差分析。
3.结果与讨论
3.1观察各组小鼠红斑鳞屑性皮损面积及严重程度
治疗2周后,正常对照组小鼠背部皮肤正常,有毛发生长。
与正常对照组比较,模型对照组小鼠背部红斑、鳞屑表现明显,皮肤明显增厚,与银屑病患者皮损表现相似。
各治疗组较模型对照组症状均有改善,其中组合物各组红斑鳞屑减少较为明显,能够显著改善银屑病小鼠红斑鳞屑症状。
与组合物C组比较,组合物A组、组合物B组的红斑鳞屑减少更为明显,表明组合物A组、组合物B组的改善效果更好。与组合物D组比较,组合物A组、组合物B组的红斑鳞屑减少更为明显,表明组合物A组、组合物B组的改善效果更好。
3.2治疗2周后各组小鼠皮肤组织学变化
HE染色显示:与正常对照组比较,模型对照组皮损表皮棘细胞层明显增厚,角质层角化过度、角化不全,真皮乳头血管扩张迂曲,真皮层及皮下组织炎症细胞浸润明显,与银屑病患者皮损组织学表现相似。
其余各药物治疗组与模型对照组比较,皮损厚度明显减小,表皮层更为平整,真皮层及皮下组织炎症细胞浸润也明显减少,其中组合物各组皮损厚度降低更明显。
与组合物C组相比,组合物A组、组合物B组炎症细胞减少更为明显,组合物A组、组合物B组对银屑病组织学变化改善效果更显著。与组合物D组相比,组合物A组、组合物B组炎症细胞减少更为明显,组合物A组、组合物B组对银屑病组织学变化改善效果更显著。
各组炎症细胞浸润数和纵向表皮面积值见表1。
表1各组小鼠皮损炎症细胞浸润数及纵向表皮面积值
与模型对照组相比,#P<0.05,##P<0.01;与淫羊藿苷元组相比,&P<0.05,&&P<0.01;
与积雪草酸组相比,★P<0.05,★★P<0.01;与组合物C组相比,*P<0.05,**P<0.01;
与组合物D组相比,$P<0.05,$$P<0.01。
实施例2组合物外用对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损的影响
1.动物造模、分组及给药
1.1造模及分组
将BABL/c小鼠耳部剃毛,面积约2cm×1.5cm,动作轻柔避免损伤皮肤。按随机数字表法将80只小鼠随机分为8组,每组10只,按组别分笼饲养,每日予灭菌水及普通鼠饲料喂养。
随机抽选一组作为正常对照组,耳部无毛区每日涂抹蒸馏水约0.5mL;其余7组连续7d每天上午耳部涂抹250mg:12.5mg咪喹莫特乳膏一次,制备咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型。各给药组在建模过程中同时给小鼠耳部皮肤连续外用涂抹不同浓度的药物。取造模成功的小鼠70只,分为模型对照组、淫羊藿苷元组、积雪草酸组、组合物A组、组合物B组、组合物C组、组合物D组,每组10只。
各组小鼠模型局部出现红斑鳞屑后,进行取材。
1.2给药
按组别分别给予不同药物处理:
淫羊藿苷元组:淫羊藿苷元10ug/次;
积雪草酸组:积雪草酸2mg/次;
组合物A组:淫羊藿苷元100ug/次+积雪草酸200ug/次;
组合物B组:淫羊藿苷元10ug/次+积雪草酸2mg/次;
组合物C组:淫羊藿苷元100ug/次+积雪草酸100ug/次;
组合物D组:淫羊藿苷元10ug/次+积雪草酸3mg/次
各供试药物用二乙二醇单乙基醚溶解,每日给药1次,连续2周。正常对照组及模型对照组给予等体积的二乙二醇单乙基醚,每天1次。
2.实验方法及数据处理
银屑病样小鼠模型外用治疗对比分析:观察小鼠大体变化,对比红斑、鳞屑程度。将收集的小鼠皮损梯度酒精脱水,二甲苯透明后进行HE染色,游标卡尺测量鼠耳表皮厚度,对比炎症细胞浸润程度。
3.结果与讨论
3.1各组小鼠症状比较
给予小鼠连续外用咪喹莫特乳膏7d进行银屑病建模,大体观察耳部皮肤发现小鼠耳部变红,增大,表面附有鳞屑,血管扩张明显。在建模过程中,同时给小鼠皮肤连续外用涂抹不同浓度的各组药物,7d后观察小鼠表型,与模型对照组相比较,外用涂抹各组药物后小鼠红斑鳞屑明显减轻,表皮厚度明显减轻。
3.2各组小鼠耳缘表皮厚度比较
通过测量耳缘厚度发现,各治疗组较模型对照组耳缘厚度均有改善,其中组合物各组耳缘厚度改善较为明显。与组合物C组比较,组合物A组、组合物B组的耳缘厚度更为明显。与组合物D组比较,组合物A组、组合物B组的耳缘厚度更为明显。见表2。
表2各组小鼠耳缘厚度变化
与模型对照组相比,#P<0.05,##P<0.01;
与淫羊藿苷元组相比,&P<0.05,&&P<0.01;
与积雪草酸组相比,★P<0.05,★★P<0.01;
与组合物C组相比,*P<0.05,**P<0.01;
与组合物D组相比,$P<0.05,$$P<0.01。
3.3各组小鼠皮肤组织病理检查比较
将耳朵进行皮肤组织病理检查,HE染色显示:与空白对照组相比,模型对照组小鼠耳部出现角化不全、角化过度,表皮棘层增厚明显,真皮浅层血管扩张,炎细胞浸润,而各治疗组均显著的缓解了以上银屑病的症状,真皮浸润淋巴细胞数量明显减少。其中组合物各组皮损厚度降低更明显,组合物A组、组合物B组炎症细胞减少最明显。
以上结果提示外用淫羊藿苷元、积雪草酸及组合物组能够直接作用于角质形成细胞,缓解银屑病症状,并且组合物各组的治疗作用显著增强,具有更好的银屑病治疗作用。
淫羊藿苷元与积雪草酸联用,与单药相比,具有显著的协同增效作用,对于银屑病具有显著的治疗作用。本发明药物组合物治疗银屑病的效果不仅显著优于两种药物单独使用时的效果,更优于两者效果的加和;两种药物联合使用可以明显减少各自用量,减少不良反应发生;同时,增加银屑病患者的临床用药选择,有很好的临床应用前景。
实施例3片剂的制备
处方:淫羊藿苷元10g,积雪草酸20g,微晶纤维素25g,乳糖20g,硬脂酸镁1.5g。
将上述原料、辅料混合均匀后,按照常规湿法制粒,干燥,压片,即得。
实施例4注射液的制备
处方:淫羊藿苷元10g,积雪草酸20g,氯化钠800g,注射用水适量。
取氯化钠,用注射用水搅拌溶解,然后分别加入淫羊藿苷元、积雪草酸,全部溶解后,添加注射用水至总量,滤过至澄明,灌封,灭菌,即得。
实施例5胶囊剂的制备
处方:淫羊藿苷元10g,积雪草酸20g,淀粉30g,微晶纤维素10g,2%羟丙纤维素(HPMC)水溶液适量,硬脂酸镁0.5g。
将淫羊藿苷元、积雪草酸、淀粉、微晶纤维素混合均匀,加入2%HPMC水溶液适量,搅拌均匀,制成适宜软材。制粒,烘干,加入硬脂酸镁,整粒,混匀,装入胶囊,即得。
实施例6软膏剂的制备
处方:淫羊藿苷元0.1g、积雪草酸0.25g,PEG400 5.45g,PEG3350 4.00g,十六醇0.30g。
将淫羊藿苷元、积雪草酸、十六醇、PEG400和PEG3350,水浴加热溶解,搅拌混合均匀至冷凝,即得。
Claims (9)
1.一种含有淫羊藿苷元和积雪草酸的药物组合物在制备治疗银屑病药物中的用途,其特征在于:所述药物组合物中淫羊藿苷元与积雪草酸的重量比为1:0.1-30。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的药物是治疗寻常型银屑病、关节型银屑病、红皮病型银屑病、或脓疱型银屑病的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
4.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述药物组合物中积雪草酸为积雪草酸或其盐。
5.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述药物组合物可制备成临床上可接受的剂型。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于:所述的临床上可接受的剂型为口服制剂、注射制剂或外用制剂。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于所述口服制剂为其片剂、胶囊剂或微乳制剂中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的用途,其特征在于所述注射制剂为其注射液或注射微乳中的一种。
9.根据权利要求6所述的用途,其特征在于外用制剂为散剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、喷雾剂或贴剂中的一种或多种,所述的外用制剂给药方式为皮肤给药。
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CN202011214112.9A Active CN112773807B (zh) | 2019-11-06 | 2020-11-04 | 一种由淫羊藿苷元和积雪草酸组成的组合物的医药用途 |
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Citations (2)
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KR100821683B1 (ko) * | 2006-11-01 | 2008-04-15 | 우석대학교 산학협력단 | 이카리사이드 Ⅱ (icariside Ⅱ)를 유효성분으로 하는 혈관 형성 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
WO2009089365A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry (Sipi) | Therapeutic formulations based on asiatic acid and selected salts thereof |
-
2020
- 2020-11-04 CN CN202011214112.9A patent/CN112773807B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR100821683B1 (ko) * | 2006-11-01 | 2008-04-15 | 우석대학교 산학협력단 | 이카리사이드 Ⅱ (icariside Ⅱ)를 유효성분으로 하는 혈관 형성 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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CN101969942A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-02-09 | 上海医药工业研究院 | 基于积雪草酸及其特定盐的治疗剂 |
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