CN105726586A - 银杏提取物的外用制剂、其制备方法及用途 - Google Patents

银杏提取物的外用制剂、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了银杏提取物的外用制剂、其制备方法及在制备治疗皮肤皲裂的药物中的用途。所述外用制剂为含银杏提取物的单方或复方外用制剂。剂型可以是乳膏剂、软膏剂、涂膜剂、凝胶贴膏剂等任何一种药剂学上所述的外用剂型。研究表明，该银杏提取物外用制剂用于皮肤皲裂具有良好的治疗效果，且无皮肤刺激性，安全性好。

Description

银杏提取物的外用制剂、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种外用制剂，具体来说，涉及银杏提取物的外用制剂、其制备方法及在制备治疗皮肤皲裂的药物中的用途，属于医药技术领域。
背景技术
皮肤皲裂，又名角化性皮肤病、皲裂疮、裂口疮、干裂疮、手足破裂等。是一种常见的皮肤病，多见于老年人和女性。由于频繁接触化学性或机械性物质，尤其在气候寒冷的冬天，皮下汗腺分泌减少，皮肤干燥，导致角质增厚，皮肤失去弹性，劳动或活动力的牵拉作用，易造成皮肤皲裂。常表现为手背、手指及足跟部皮肤粗糙、开裂，严重的可伴有出血和疼痛，易受细菌感染。
大体上说，西医认为皮肤皲裂多与遗传因素、物理因素、内分泌因素、细菌感染和变态反应相关。中医学认为大多由血虚夹瘀,气血运行不畅所致。皮肤皲裂的发病率高，治愈率不高，但复发率高。目前，治疗皮肤皲裂最常见的市售药物是尿素软膏或乳膏，但其治疗时间长，易反复发作，而且具有一定的刺激性和过敏反应(如其药品说明书中所述)。
银杏提取物为银杏科植物银杏GinkgobilobaL的干燥叶、根、茎、果、种皮等部位的提取物，含有多种药用成分，其中含几十种黄酮类活性成分、微量元素、氨基酸和生物碱等，主要有效成分包括银杏总黄酮醇苷和萜类内酯等。具有活血化瘀，通络止痛，敛肺平喘，化浊降脂之功效，临床常用于心脑血管疾病，活血化瘀通络，治疗瘀血阻络所致的胸痹心痛，中风，半身不遂，舌强语謇；冠心病稳定型心绞痛、脑梗死见上述证候者。目前，市售银杏提取物的剂型仅有口服制剂和注射制剂，尚无其外用制剂上市。有少量文献和专利提及银杏提取物可局部外用于抗皮肤衰老美容或治疗痤疮。
银杏提取物的主要药理作用有：扩张冠状动脉和脑血管作用，增加冠脉流量及脑血流量，改善微循环和心脑功能，促进心、脑组织代谢，对神经细胞起保护作用，同时有改善脑缺血所产生的症状和记忆功能；可拮抗血小板活化因子(PAF)，降低血小板聚集，改善血液流变学，抑制血栓形成；清除自由基的生成，抑制细胞膜脂质过氧化，保护细胞膜；降低血中甘油三酯，提高血中高密度脂蛋白胆固醇含量等。
本发明提供了银杏提取物在皮肤皲裂治疗中的应用，并制备了银杏提取物的外用制剂，其治疗皮肤皲裂症的机理与银杏提取物具有以下几个方面的药理作用密切相关：(1)抗氧化、清除自由基。皲裂发生时，皮肤会出现裂隙，严重者导致出血，此时EGb能清除自由基，保护血管内皮细胞，保护细胞膜；(2)拮抗血小板活化因子(PAF)，降低血小板聚集，防止血栓形成，促进皲裂部位的微循环，使气血运行顺畅,改善皲裂。(3)抗菌消炎的作用。快速有效的消除皮肤感染炎症，促进皲裂愈合。
发明内容
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种银杏提取物的外用制剂，包括银杏提取物单方外用制剂和银杏提取物复方外用制剂。
其中，所述银杏提取物单方外用制剂中的药物是银杏提取物；所述银杏提取物复方外用制剂的药物包括银杏提取物和联用药物。
其中，所述银杏提取物复方外用制剂中的辅助药包括辣椒提取物、白芨、当归、甘草、白芷、紫草、红花、黄连、樟脑、激素类药物、尿素、尿囊素、维生素类药物中的任一种或以任意比例的几种组合物。
其中，所述银杏提取物单方外用制剂中银杏提取物所占的质量百分数为0.005％～20％；所述银杏提取物复方外用制剂的处方药中银杏提取物主药所占的质量百分数范围是0.005％～20％，所述银杏提取物复方外用制剂的处方药中的辅助药所占的质量百分数范围是0.01％～35％。
本发明涉及的银杏提取物皮肤外用制剂剂型是任何一种药剂学上所述的外用剂型，可以是乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、涂剂、酊剂、喷雾剂、涂膜剂、贴膏剂、搽剂、糊剂、散剂、贴剂等。在上述皮肤外用制剂剂型中，本发明优选乳膏剂、软膏剂、涂膜剂、凝胶贴膏剂。
本发明提供的乳膏剂为药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂。
本发明还提供了一种制备上述的银杏提取物乳膏剂的方法，按照以下步骤进行：
(1)配制油相：称取油性基质组分置于水浴上加热至50℃～100℃熔化，搅匀，保温；
(2)配制水相：将表面活性剂、透皮促进剂溶解于水性基质中，加热至50℃～100℃，并加入药物，搅匀，保温；
(3)将上述油相缓缓加入上述水相中，搅拌10～90分钟；
(4)打开冷却水，降温至45℃～60℃后，继续搅拌；
(5)待温度降至室温，得到乳膏剂，搅匀、分装、包装，即得。
其中，
所述油性基质组分选自凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯中的任一种或任意比例的几种组合；
所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、乙醇、水中的任一种或任意比例的几种组合；
所述表面活性剂选自单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵磷脂、明胶中的任一种或任意比例的几种组合；
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步，
单方乳膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，油性基质组分：15-80重量份，水性基质组分：20-85重量份，表面活性剂：0.5-20重量份，透皮促进剂：0-20重量份；
复方乳膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，联用药物：0.01-35重量份，油性基质组分：15-80重量份，水性基质组分：20-85重量份，表面活性剂：0.5-20重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
本发明提供的软膏剂为药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。
本发明还提供了一种制备上述的银杏提取物软膏剂的方法，按照以下步骤进行：
(1)称取油性基质组分置于水浴上加热至50℃～100℃熔化，搅匀，保温；
(2)将药物和透皮促进剂加入上述油性基质中，搅匀，待温度降至室温，即得。
其中，
所述油性基质组分选自凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂的任一种或任意比例的几种组合；
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇、甘油、丙二醇、乙醇、表面活性剂中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步，
单方软膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，油性基质组分：45-100重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
复方软膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，联用药物：0.01-35重量份，油性基质组分：45-100重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
本发明所提供的涂膜剂为药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。
本发明还提供了一种制备上述的银杏提取物涂膜剂的方法，按照以下步骤进行：
(1)将涂膜剂基质组分加入适量水性基质组分中，使其自然溶胀；
(2)称取药物用水性基质组分溶解，搅匀；
(3)倒入前述涂膜剂基质溶液中，混匀；
(4)加入透皮促进剂，将水性基质组分加至足量，搅匀，分装即得。
其中，
所述涂膜剂基质组分选自：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、乙基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛中的任一种或任意比例的几种组合；
所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一种或任意比例的几种组合；
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步，
单方涂膜剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，涂膜剂基质组分：0.5-20重量份，水性基质组分：25-99.5重量份，透皮促进剂：0-20重量份；
复方涂膜剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，联用药物：0.01-35重量份，涂膜剂基质组分：0.5-20重量份，水性基质组分：25-99.5重量份，透皮促进剂：0-20重量份。
本发明所提供的凝胶贴膏剂为药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。
本发明还提供了一种制备上述的银杏提取物凝胶贴膏剂的方法，按照以下步骤进行：
(1)配制油相：将聚合物基质、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、交联剂、黏着剂、保湿剂、透皮促进剂、填充剂混合均匀，作为油相备用；
(2)配制水相：将有机酸、黏着剂、抑菌剂加入水中，混匀，作为水相备用；
(3)称取药物加入乙醇中溶解，加入上述步骤(1)得到的油相中，搅拌均匀；
(4)再将上述水相加入上述油相中，迅速搅匀，得到膏体；
(5)将搅匀的膏体上巴布剂机，均匀涂布于无纺布上，同时盖膜，剪裁成一定大小(如：7cm×10cm)的凝胶贴膏，复合铝塑袋密封包装，即得。
其中，
所述聚合物基质组分选自：部分被中和的聚丙烯酸钠NP-700、NP-800、NP-600、聚乙烯醇(PVA)中的任一种或任意比例的几种组合；
所述黏着剂选自：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、明胶、卡波姆、黄原胶中的任一种或任意比例的几种组合；
所述的填充剂选自：高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶、硅藻土中的任一种或任意比例的几种组合；
所述有机酸选自：乳酸、酒石酸、柠檬酸中的任一种或任意比例的几种组合；
所述交联剂选自：甘羟铝、氢氧化铝中的任一种或任意比例的几种组合；
所述透皮促进剂选自：月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇、表面活性剂等中的任一种或任意比例的几种组合；
所述保湿剂选自：甘油、丙二醇、异丙醇、山梨醇中的任一种或任意比例的几种组合；
所述抑菌剂选自：尼泊金、苯氧乙醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步，
单方固体银杏提取物凝胶贴膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，聚合物基质组分：0.5-10.0重量份，黏着剂：0-25.0重量份，填充剂：0-20重量份，有机酸：0.1-5.0重量份，交联剂：0.1-5.0重量份，透皮促进剂：0-20重量份，保湿剂：1-70重量份，水：5-70重量份，乙醇：0.1-20重量份，抑菌剂：0.1-5.0重量份。
复方银杏提取物凝胶贴膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，联用药物：0.01-35重量份，聚合物基质组分：0.5-10.0重量份，黏着剂：0-25.0重量份，填充剂：0-20重量份，有机酸：0.1-5.0重量份，交联剂：0.1-5.0重量份，透皮促进剂：0-20重量份，保湿剂：1-70重量份，水：5-70重量份，乙醇：0.1-20重量份，抑菌剂：0.1-5.0重量份。
本发明还提供了上述银杏提取物的外用制剂在制备治疗皮肤皲裂的药物中的应用。
本发明提供了银杏提取物的新的给药途径，将银杏提取物外用制剂应用在皮肤皲裂的治疗中，扩大了银杏提取物的临床应用价值和新用途，提供了新的临床适应症，其不仅仅是传统上用于心脑疾病的临床治疗，还可以在皮肤病治疗中发挥作用。本发明提供的银杏提取物皮肤外用制剂用于治疗皮肤皲裂，具有疗效确切，安全性好的特点，提高了皮肤局部治疗效果。
附图说明
图1为银杏提取物外用制剂累积体外渗透量-时间曲线图；
图2为银杏提取物乳膏治疗大鼠背部皲裂的病例组织切片图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明中使用的银杏提取物可通过提取分离方法，从银杏的叶、果、种皮、根茎等部位的提取物中得到，在上述银杏提取物中，本发明优选银杏叶提取物(符合药典标准)。
实施例1
单方乳膏处方：
组分 用量
银杏叶提取物 10g
硬脂酸 40g
单硬脂酸甘油酯 50g
凡士林 40g
液体石蜡 90g
甘油 60g
三乙醇胺 4g
十二烷基硫酸钠 4g
月桂氮卓酮 10g
纯化水 适量
全量 1000g
制备工艺：
(1)油相：准确称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液体石蜡置水浴上加热熔化，搅匀，保温在75℃左右；
(2)水相：将甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠和水，水浴加热至75℃，加入药物银杏叶提取物，搅拌溶解。
(3)将上述油相缓缓加入水相中，搅拌15分钟后，保持搅拌。
(4)打开冷却水，开始降温，至55℃左右，开始乳化。
(5)待温度降至室温，得到均匀乳膏，搅匀、分装、包装，即得。
实施例2：
单方乳膏处方：
制备工艺：
(1)油相：准确称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液体石蜡置水浴上加热熔化，搅匀，保温在75℃左右；
(2)水相：将甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠和水，水浴加热至75℃，加入药物银杏叶提取物，搅拌溶解。
(3)将上述油相缓缓加入水相中，搅拌15分钟后，保持搅拌。
(4)打开冷却水，开始降温，至55℃左右，开始乳化。
(5)待温度降至室温，得到均匀乳膏，搅匀、分装、包装，即得。
实施例3：
复方乳膏处方：
组分 用量
银杏提取物 10g
尿素 50g
硬脂酸 150g
液体石蜡 150g
羊毛脂 20g
甘油 50g
三乙醇胺 10ml
纯化水 适量
全量 1000g
制备工艺:
称取硬脂酸、液体石蜡、羊毛脂置于同一容器内，加热至75℃，搅匀，作为油相备用；另取甘油、三乙醇胺及水置于另一容器内，加热至75℃，搅匀，作为水相备用；将油相加入水相、搅拌，待温度降至60℃时，加入药物银杏提取物和尿素，搅拌均匀，分装、包装，即得。
实施例4：
复方乳膏处方：
组分 用量
银杏提取物 10g
维生素E 10g
单硬脂酸甘油酯 12g
白凡士林 125g
十八醇 90g
液体石蜡 25g
甘油 62g
丙二醇 62g
乙醇 10ml
十二烷基硫酸钠 10g
纯化水 适量
全量 1000g
制备工艺:
将十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡置于同一容器内，加热至80℃，搅匀，作为油相备用；另取甘油、丙二醇、十二烷基硫酸钠及水置于另一容器内，加热至80℃，搅匀，作为水相备用；将油相加入水相、搅拌、待温度降至60℃时，加入银杏提取物，搅拌均匀；冷至室温后加入维生素E，搅匀即得。
实施例5：
单方软膏剂处方：
制备工艺：
取羊毛脂、凡士林、液体石蜡置水浴上60℃左右加热熔化，搅匀；加入处方量的银杏提取物，搅匀；加入甘油至足量，搅匀。待温度降至室温，分装、包装，即得。
实施例6：
复方软膏剂处方：
组分 用量
银杏叶提取物 50g
甘草酸单胺 5g
羊毛脂 120g
液体石蜡 100g
凡士林 630g
甘油 适量
全量 1000g
制备工艺：
取羊毛脂、凡士林、液体石蜡置水浴上60℃左右加热熔化，搅匀；加入处方量的银杏叶提取物和甘草酸单胺，搅匀；加入甘油至足量，搅匀。待温度降至室温，分装、包装，即得。
实施例7：
单方涂膜剂处方：
制备工艺：
将壳聚糖、HPMC撒入适量甘油和水的溶液中,使其自然溶胀,加入月桂氮酮搅匀；另称定银杏提取物加入无水乙醇中溶解，倒入前述溶液中，混匀，加纯化水至足量，分装即得。
实施例8：
复方涂膜剂处方：
组分 用量
银杏叶提取物 5g
维生素E 5g
聚乙烯醇 12g
聚乙烯吡咯烷酮 10g
甘油 50g
乙醇 600ml
水 适量
全量 1000g
制备工艺：
将聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮撒入适量甘油和水的溶液中,使其自然溶胀；另称定银杏叶提取物、维生素E加入无水乙醇中溶解，倒入前述溶液中，混匀，加纯化水至足量，分装即得。
实施例9：
单方凝胶贴膏剂处方：
制备工艺：
(1)配制油相基质：将聚合物基质(聚丙烯酸钠700)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、交联剂(甘羟铝)、保湿剂(甘油)、透皮促进剂(月桂氮卓酮、吐温80)、填充剂(高岭土)混合均匀，作为油相备用；
(2)配制水相基质：将有机酸(酒石酸)、黏着剂(聚乙烯吡咯烷酮)、抑菌剂(尼泊金)加入水中，混匀，作为水相备用；
(3)称取药物(银杏叶提取物)加入乙醇中溶解，加入上述步骤(1)得到的油相中，搅拌均匀；
(4)再将上述水相加入上述油相中，迅速搅匀，得到膏体；
(5)将搅匀的膏体上巴布剂机，均匀涂布于无纺布上，同时盖膜，剪裁成一定大小(如：7cm×10cm)的凝胶贴膏，复合铝塑袋密封包装，即得。
实施例10：
单方凝胶贴膏剂处方：
制备工艺：
(1)配制油相基质：将聚合物基质(聚丙烯酸钠700)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、交联剂(甘羟铝)、保湿剂(甘油、异丙醇)、透皮促进剂(月桂氮卓酮、吐温80)、填充剂(高岭土)混合均匀，作为油相备用；
(2)配制水相基质：将有机酸(酒石酸)、黏着剂(聚乙烯吡咯烷酮)、抑菌剂(尼泊金)加入水中，混匀，作为水相备用；
(3)称取药物(银杏叶提取物)加入乙醇中溶解，加入上述步骤(1)得到的油相基质中，搅拌均匀；
(4)再将上述得到的水相加入上述油相中，迅速搅匀，得到膏体；
(5)将搅匀的膏体上巴布剂机，均匀涂布于无纺布上，同时盖膜，剪裁成一定大小(如：7cm×10cm)的凝胶贴膏，复合铝塑袋密封包装，即得。
实施例11：
复方凝胶贴膏剂处方：
制备工艺：
(1)配制油相基质：将聚合物基质(聚丙烯酸钠700)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、交联剂(甘羟铝)、黏着剂(羧甲基纤维素钠)、保湿剂(甘油)、透皮促进剂(氮酮、吐温80)、填充剂(高岭土)混合均匀，作为油相备用；
(2)配制水相基质：将有机酸(酒石酸)、黏着剂(聚乙烯吡咯烷酮)、抑菌剂(尼泊金)加入水中，混匀，作为水相备用；
(3)称取药物(银杏叶提取物、辣椒提取物)加入乙醇中溶解，加入上述步骤(1)得到的油相中，搅拌均匀；
(4)再将上述水相加入上述油相中，迅速搅匀，得到膏体；
(5)将搅匀的膏体上巴布剂机，均匀涂布于无纺布上，同时盖膜，剪裁成一定大小(如：7cm×10cm)的凝胶贴膏，复合铝塑袋密封包装，即得。
实施例12：
复方凝胶贴膏剂处方：
制备工艺：
(1)配制油相基质：将聚合物基质(聚丙烯酸钠700)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、交联剂(甘羟铝)、黏着剂(羧甲基纤维素钠)、保湿剂(甘油)、透皮促进剂(氮酮、吐温80)、填充剂(高岭土)混合均匀，作为油相备用；
(2)配制水相基质：将有机酸(酒石酸)、黏着剂(聚乙烯吡咯烷酮)、抑菌剂(尼泊金)加入水中，混匀，作为水相备用；
(3)称取药物(银杏叶提取物、维生素E、尿素)加入乙醇中溶解，加入上述步骤(1)得到的油相中，搅拌均匀；
(4)再将上述水相加入油相中，迅速搅匀，得到膏体；
(5)将搅匀的膏体上巴布剂机，均匀涂布于无纺布上，同时盖膜，剪裁成一定大小(如：7cm×10cm)的凝胶贴膏，复合铝塑袋密封包装，即得。
体外透皮实验：
采用改良的垂直型Franz扩散池，将鼠皮固定于扩散池与接收池之间，角质层朝向扩散池，鼠皮的真皮层面向接收池，扩散池面积为3.4619cm2，体积为10ml，夹子夹紧固定后，扩散池装入1g银杏提取物固体脂质纳米粒凝胶样品，接收池注入接收液(30％无水乙醇-生理盐水)。水浴温度为(33±1)℃，恒温磁力搅拌转速为400r·min-1。分别于给药(实施例1、5、7、9)和含1％银杏叶提取物乙醇溶液后0.5、1、2、4、8、12、24h从接收池中取出3ml，同时及时补加相同量同温度的接收液至接收池，将取出的接收液样品加入3ml的25％的盐酸溶液和12ml甲醇，放置于锥形瓶中，水浴回流30min，冷却到室温，转移到25ml的容量瓶中，用甲醇稀释到刻度线，摇匀，超声5min。取样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液照2015版《中国药典》银杏叶提取物中银杏总黄酮醇苷的含量测定方法，测定不同时间点溶液的浓度(Cn)，计算单位面积药物的累积透皮量Qn(μg/cm2)：
Q n = ( C n &times; V 0 + &Sigma; n - 1 C i &times; V i ) / A .
其中，Cn、Ci为第n个和第i个取样点测得的药物浓度；V0为扩散池体积；Vi为每次取样的体积；A为皮肤扩散面积。以单位时间t(h)对单位面积累积透皮量Qn(μg/cm2)作图，可得到累积渗透曲线，求其斜率即为稳态透皮速率Ja(μg·cm-2·h-1)。
皮内药物滞留量Qs(μg·cm-2)的测定：在上述体外经皮渗透实验结束后，取下鼠皮，用30％无水乙醇-0.9％NaCl溶液冲洗皮肤表面残留的药物成分，再用滤纸吸干皮肤上的水分后，沿与药物接触的皮肤边缘剪下，将皮肤剪碎后称重，置玻璃组织匀浆器中，加入0.8mL甲醇后，多次旋转玻璃棒以搅碎皮肤组织，待皮肤搅碎至溶解于甲醇中后，倒入EP管中，用0.2mL甲醇润洗，合并洗液与EP中，14000r·min-1离心10min，倾出上清液。于残渣中加入0.5mL甲醇，涡旋混合5min，同样条件离心，倾出上清液，于残渣中再加入0.5mL甲醇，重复同样操作，合并上清液后用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液照药典银杏总黄酮醇苷的含量测定方法测定，计算单位面积皮肤滞留量Qs(μg·cm-2)。
表1和图1实验结果表明：银杏总黄酮醇苷的单位面积累积透皮量Qn(μg/cm2)和24h时银杏总黄酮醇苷在鼠皮中的滞留量Qs(μg·cm-2)比较，排列顺序结果均为：银杏提取物凝胶贴膏＞涂膜剂＞乳膏＞软膏＞乙醇溶液。表明凝胶贴膏剂在促进银杏提取物经皮渗透方面明显优于其它外用剂型(涂膜剂、乳膏、软膏、乙醇溶液)。凝胶贴膏剂(巴布剂)改善了药物银杏总黄酮醇苷的透皮效果，能够显著促进药物经皮的渗透量和在皮肤中的滞留量。原因在于凝胶贴膏剂(巴布剂)促进了黄酮醇苷类药物的溶解，持续不断地从凝胶贴膏的基质中释放出来；同时，基质中大量的水分增加了角质层的水合作用，利用药物的吸收和传递，最终可提高局部药物浓度和治疗效果。
表1银杏提取物外用制剂体外透皮渗透参数(平均值±标准差)
药效学实验研究：
对上述实施例获得的银杏叶提取物凝胶贴膏和乳膏进行动物模型的建立和药效学实验：
1.大鼠背部皲裂模型的建立：大鼠氢氧化钠致皮肤皲裂模型建立实验期间实验室温度18～24℃。适应性喂养5d后开始实验。大鼠正常饮水，普通饮食，试验前24h对大鼠背部脱毛，面积约为3.0cm×3.0cm。除空白对照组外，0.5mol/L氢氧化钠溶液加冷风(18℃)每天刺激大鼠皮肤裸露部位2次，每次30min，连续7天，建立创面模型，使大鼠13％体表面积皮肤皲裂。
2.动物分组与给药方法：
将大鼠分为9组，单笼饲养：A组空白对照组(10只)；B组模型组(10只)；C组10％市售尿素乳膏组(10只)；D组0.2％银杏乳膏组(10只)；E组1％银杏乳膏组(10只)；F组5％银杏乳膏组(10只)；G组0.2％银杏凝胶贴膏组(10只)；H组1％银杏凝胶贴膏组(10只)；I组5％凝胶贴膏组(10只)。D、E、F制备方法参照实施例1，G、H、I制备方法参照实施例9。空白对照组大鼠皮肤每次涂抹生理盐水；模型组涂抹空白乳膏基质；银杏乳膏各组每次取0.5g相对应浓度的银杏乳膏，涂抹大鼠皮损处至吸收，每天两次，连续7天；银杏凝胶贴膏组每天贴一次，脱毛用药面积(3.0cm×3.0cm)，凝胶贴膏用微孔透气胶带加以固定。市售尿素软膏组每次取0.5g尿素乳膏，涂抹大鼠皮损处至吸收，每天两次，连续7天。
3观察指标
3.1大体形态观察
每天给药前记录大鼠创面水肿、淤血、结痂、脱痂、上皮化等状况。其中将大鼠处死之前皮肤受损恢复状况进行评分。各组造模后，皮肤创面淤血，肿胀明显，出现硬痂，痂下有脓。给药第一天24h后，除模型组、0.2％银杏乳膏组(D组)和尿素乳膏组外，其他治疗组的大鼠出血情况有所好转。给药第四天，模型组的痂基本没有变化；0.2％银杏乳膏组(D组)慢慢结痂，而其他银杏乳膏各组的痂都软化，红肿部分消退；银杏凝胶贴膏组好于银杏乳膏组，痂有部分掉落，掉落部分的皮肤新生。给药最后一天，银杏组(E、F、G、H、I)的大鼠创面周围新生的皮肤恢复快于尿素组。
3.2病理组织学观察
用药七天后处死所有大鼠，取背部实验部分1cm×1cm皮肤，经福尔马林固定24h后，石蜡切片，HE染色，在显微镜下观察皮肤组织病理变化。主要观察表皮层结构、毛囊、炎性细胞、毛细血管充血状况四个方面进行评分。图2为银杏提取物乳膏治疗大鼠背部皲裂的病例组织切片图。其中：A组-空白对照组(×100)；B组-模型组(×100)；C组-市售尿素乳膏组(×100)；D组-银杏乳膏组0.2％(×100)；E组-银杏乳膏组1％(×100)；F组-银杏乳膏组5％(×100)。大鼠皮损愈合情况与病理切片综合评分结果表明：模型组表皮明显增厚，呈乳头状突入真皮，结缔组织由疏松变致密，毛囊皮质层增厚，出血严重，大量炎性细胞浸润，说明造模成功。银杏乳膏组(E、F)、尿素组(C组)与模型组(B组)的综合评分相比，具有显著性差异(P＜0.05)，说明银杏组(E、F)与尿素组(C组)对大鼠背部皲裂模型有明显治疗作用。
3.3羟脯氨酸(Hyp)含量的测定
采用测定羟脯氨酸来反映伤口愈合的情况。用药七天后处死所有大鼠，取背部实验部分1cm×1cm皮肤，称重剪碎，碱水解法检测其所含的羟脯氨酸含量(表2)。结果表明：银杏乳膏中、高剂量组(E、F组)与尿素组(C组)疗效无显著性差异，有明显药效。银杏乳膏低、中、高剂量组相比，药效有逐步增加的趋势。银杏凝胶贴膏低、中、高剂量组(G、H、I组)，有明显药效，药效呈剂量依赖的趋势。银杏凝胶贴膏的效果好于其乳膏剂。原因在于凝胶贴膏剂促进了黄酮醇苷类药物的溶解，持续不断地从凝胶贴膏的基质中释放出来；同时，基质中大量的水分增加了角质层的水合作用，利用药物的吸收和传递，最终可提高局部药物浓度和治疗效果。
表2对大鼠背部皲裂模型皮肤羟脯氨酸含量的影响(μg·mg-1，平均值±标准差，n＝10)

Claims (10)

1.一种银杏提取物的外用制剂，其特征在于，包括银杏提取物单方外用制剂和银杏提取物复方外用制剂。
2.根据权利要求1所述的银杏提取物的外用制剂，其特征在于，所述银杏提取物单方外用制剂中的药物是银杏提取物；所述银杏提取物复方外用制剂的药物包括银杏提取物和联用药物。
3.根据权利要求2所述的银杏提取物的外用制剂，其特征在于，所述银杏提取物复方外用制剂中的联用药物包括辣椒提取物、白芨、当归、甘草、白芷、紫草、红花、黄连、樟脑、激素类药物、尿素、尿囊素、维生素类药物中的任一种或以任意比例的几种组合物。
4.根据权利要求2所述的银杏提取物的外用制剂，其特征在于，所述银杏提取物单方外用制剂中银杏提取物所占的质量百分数为0.005％～20％；所述银杏提取物复方外用制剂的处方中银杏提取物所占的质量百分数范围是0.005％～20％，所述银杏提取物复方外用制剂的处方药中的联用药物所占的质量百分数范围0.01％～35％。
5.根据权利要求1所述的银杏提取物的外用制剂，其特征在于，所述银杏提取物的外用制剂的剂型是任何一种药剂学上所述的皮肤外用剂型。
6.根据权利要求5所述的银杏提取物的外用制剂，其特征在于，所述银杏提取物的外用制剂的剂型包括乳膏剂、软膏剂、涂膜剂、凝胶贴膏剂。
7.一种制备根据权利要求6所述的银杏提取物凝胶贴膏剂的方法，其特征在于，按照以下步骤进行：
(1)配制油相：将聚合物基质、乙二胺四乙酸二钠、交联剂、黏着剂、保湿剂、透皮促进剂、填充剂混合均匀，作为油相备用；
(2)配制水相：将有机酸、黏着剂、抑菌剂加入水中，混匀，作为水相备用；
(3)称取药物加入乙醇中溶解，加入上述步骤(1)获得的油相中，搅拌均匀；
(4)再将上述水相加入上述油相中，迅速搅匀，得到膏体；
(5)将搅匀的膏体上巴布剂机，均匀涂布于无纺布上，同时盖膜，剪裁成一定大小的凝胶贴膏，复合铝塑袋密封包装，即得。
8.根据权利要求7所述的银杏提取物凝胶贴膏剂的制备方法，其特征在于，
所述聚合物基质组分选自：部分被中和的聚丙烯酸钠NP-700、NP-800、NP-600、聚乙烯醇中的任一种或任意比例的几种组合；
所述黏着剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、明胶、卡波姆、黄原胶中的任一种或任意比例的几种组合；
所述的填充剂选自：高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶、硅藻土中的任一种或任意比例的几种组合；
所述有机酸选自：乳酸、酒石酸、柠檬酸中的任一种或任意比例的几种组合；
所述交联剂选自：甘羟铝、氢氧化铝中的任一种或任意比例的几种组合；
所述透皮促进剂选自：月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇、表面活性剂中的任一种或任意比例的几种组合；
所述保湿剂选自：甘油、丙二醇、异丙醇、山梨醇中的任一种或任意比例的几种组合；
所述抑菌剂选自：尼泊金、苯氧乙醇中的任一种或任意比例的几种组合。
9.根据权利要求7所述的银杏提取物凝胶贴膏剂的制备方法，其特征在于，
单方固体银杏提取物凝胶贴膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，聚合物基质组分：0.5-10.0重量份，黏着剂：0-25.0重量份，填充剂：0-20重量份，有机酸：0.1-5.0重量份，交联剂：0.1-5.0重量份，透皮促进剂：0-20重量份，保湿剂：1-70重量份，水：5-70重量份，乙醇：0.1-20重量份，抑菌剂：0.1-5.0重量份。
复方银杏提取物凝胶贴膏剂的配方如下：
银杏提取物：0.005-20重量份，联用药物：0.01-35重量份，聚合物基质组分：0.5-10.0重量份，黏着剂：0-25.0重量份，填充剂：0-20重量份，有机酸：0.1-5.0重量份，交联剂：0.1-5.0重量份，透皮促进剂：0-20重量份，保湿剂：1-70重量份，水：5-70重量份，乙醇：0.1-20重量份，抑菌剂：0.1-5.0重量份。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的银杏提取物的外用制剂在制备治疗皮肤皲裂的药物中的应用。
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