CN115475168B - 含米诺地尔的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含米诺地尔的药物组合物及其制备方法和应用，所述药物组合物包括如下物质作为活性成分：米诺地尔或其药学上可接受的盐以及生育酚乙酸酯；将所述活性成分共同配制或分开配制，配伍使用或同时使用。所述药物组合物对治疗雄激素性脱发有显著疗效，米诺地尔和生育酚乙酸酯对治疗雄激素性脱发具有协同作用，可以取得1+1＞2的效果，本发明提供的药物组合物为醇质体喷雾剂，米诺地尔和生育酚乙酸酯在醇质体纳米载体递送下皮肤透过量和皮肤毛囊中滞留量更高，具有较好的毛囊靶向性。
Description
技术领域
本发明专利涉及医疗技术领域，尤其是指一种含米诺地尔的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
脱发是一种以头皮为特征的疾病，是皮肤科临床中多见的主诉症状，不仅给人带来外貌困扰，同时也增加患者心理压力。随着脱发人群增多，防治脱发产品日益受到更多关注，其市场前景辽阔。脱发中雄激素性脱发(AGA)是最为常见的一种脱发类型，其特征是毛囊微型化和毛囊微环境紊乱。雄激素性脱发的发病机制是通过调控雄激素等多条信号通路抑制毛囊从静止期转入生长期导致毛囊微型化；同时由于过量活性氧(ROS)的积累在毛囊局部组织内出现氧化应激现象导致毛囊细胞的凋亡。
米诺地尔(Minoxidil)最初用于抗高血压，随着其多毛症副作用显现后进一步开发，被美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为一线脱发治疗的药物。但市售米诺地尔酊剂存在药物渗透性差、生物利用度低，患者使用后治疗效果个体差异大等问题。
现有技术中，通常采用米诺地尔与能促进生发的中药活性成分联合使用(如公开号CN109010432A、公开号CN113712968A)，或是米诺地尔与5a还原酶抑制剂非那雄胺(公开号CN111973607A)、度他雄胺(公开号CN109674762A)的联合使用，这两种或多种药物组合均是各自单药具有促进生发效果，并将其进行物理意义上的简单混合使用。然而，其作用有限。
因此，研发一种改善米诺地尔脱发治疗效果的方法显得尤为重要。
发明内容
米诺地尔促进毛发生长的作用机制是进入毛囊后通过位于毛囊外根鞘的内源性磺基转移酶转换为活性形式硫酸米诺地尔发挥促进毛发生长的作用，在此过程中磺基转移酶发挥关键作用。基于米诺地尔的作用机理，发明人在研究过程中发现，由于氧化应激会损坏磺基转移酶活性表达，雄激素性脱发患者体内磺基转移酶活性通常低于正常人体内酶活性，同时由于个体差异不同患者体中磺基转移酶的应答率不同；因此增加雄激素患者体内磺基转移酶活性是提高米诺地尔疗效的一个新思路。
生育酚乙酸酯是一种抗氧剂，能保护细胞免受氧化应激和衰老的影响、降低雄激素性脱发患者体内氧化应激水平；同时生育酚乙酸酯还可适度诱导细胞中磺基转移酶的蛋白表达，增强磺基转移酶的活性。设计生育酚乙酸酯与米诺地尔两种药物组合共输送至毛囊部位可以产生协同效应，为提高米诺地尔促进雄激素性脱发患者毛发增长提供一个新思路。而本发明围绕米诺地尔进入毛囊的作用机制，巧妙选用能促进米诺地尔活化的生育酚乙酸酯作为组合药物的一种，这种药物组合目前未见报道。
药物在毛囊的积累和有效蓄积浓度对于局部治疗毛囊类疾病尤为重要。为了增加药物的皮肤渗透性和毛囊组织蓄积浓度、提高治疗效果，纳米递送技术已被应用于药物的毛囊递送。目前脂质体、醇质体、脂质纳米颗粒和聚合物纳米颗粒等纳米递送系统已被用于皮肤局部药物递送，有助于药物通过皮肤屏障提高皮肤透过率和局部药物浓度，增强药物的生物利用度。目前已公开的专利中有申请人将米诺地尔制备成纳米脂质体-微泡装配体(公开号CN111163759A)，或是将米诺地尔非那雄胺药物的组合制备成聚合物纳米粒(公开号CN104755075A)，利用纳米递送系统的优势提高米诺地尔的疗效。醇质体是具有囊泡结构的脂质纳米载体，与其它应用于局部给药的纳米递送系统比较，醇质体具有更好的流变性和渗透性。本发明中米诺地尔为两亲性小分子药物，生育酚乙酸酯为疏水性药物，利用醇质体包容性将两种药物分别载入醇质体囊泡内和磷脂疏水的双层膜中，局部共输送至毛囊部位，提高药物组合的皮肤渗透量和毛囊蓄积浓度，增加毛囊部位磺基转移酶活性，提高米诺地尔疗效。
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，由此，在本发明的第一方面，本发明提供一种药物组合物，包括如下物质作为活性成分：
米诺地尔或其药学上可接受的盐以及
生育酚乙酸酯；
将所述活性成分共同配制或分开配制，配伍使用或同时使用。
在本发明的一个或多个实施例中，所述药物组合物为单剂量单位形式，包括1-5％(w/v)的米诺地尔或其药学上可接受的盐以及0.25-1％(w/v)的生育酚乙酸酯。
优选地，所述生育酚乙酸酯选自DL-α-生育酚乙酸酯、D-α-生育酚乙酸酯和D-γ-生育酚乙酸酯的至少一种；优选地，所述生育酚乙酸酯为D-α-生育酚乙酸酯。在本发明的一个或多个实施例中，所述药物组合物的剂型为喷雾剂。
在本发明的一个或多个实施例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括卵磷脂、表面活性剂、乙醇、乙酸、水。
具体地，所述卵磷脂选自二硬脂酰基卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄卵磷脂、人工合成卵磷脂中的至少一种。
具体地，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、苄泽35中和Soluol HS15中的至少一种。
在本发明的一个或多个实施例中，所述药物组合物包括：
1-5％(w/v)的米诺地尔；
0.25-1％(w/v)的生育酚乙酸酯
2-8％(w/v)的卵磷脂；
1-3％(w/v)的表面活性剂；
10-50％(v/v)的乙醇；
1-2％(v/v)乙酸；
余量为水。
其中，(w/v)的单位为g/mL。
优选地，所述药物组合物包括：
5％(w/v)的米诺地尔；
0.25-0.35％(w/v)的生育酚乙酸酯；
4％(w/v)的卵磷脂；
3％(w/v)的表面活性剂；
40-50％(v/v)的乙醇；
1-1.2％(v/v)乙酸；
余量为水。
在本发明的第二方面，本发明提供一种在本发明第一方面所述的药物组合物在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。
在本发明的第三方面，本发明提供一种在本发明第一方面所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)称取米诺地尔、生育酚乙酸酯、卵磷脂、表面活性剂；
2)将卵磷脂与生育酚乙酸酯溶于乙醇中，搅拌，即得到生育酚乙酸酯磷脂复合物；
3)将步骤1)称取的米诺地尔溶于2％(v/v)乙酸水溶液中，加入步骤1)称取的表面活性剂，然后加入步骤2)得到的生育酚乙酸酯磷脂复合物，加水定容，形成混合液；
4)将步骤3)得到的混合液超声处理，即得到米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂。
在本发明的一个或多个实施例中，所述步骤2)中，搅拌为在20～55℃下水浴搅拌1～5h。
在本发明的一个或多个实施例中，所述步骤4)中，超声处理为在功率为800～1600W超声波下，超声3-15min。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供一种药物组合物，其包含活性成分米诺地尔和生育酚乙酸酯，其对治疗雄激素性脱发有显著疗效，米诺地尔和生育酚乙酸酯对治疗雄激素性脱发具有协同作用，可以取得1+1＞2的效果；与市售的单一成分的米诺地尔酊剂比较，米诺地尔和生育酚乙酸酯两种药物巧妙合用能提高米诺地尔的体内活性，减少患者使用中的个体差异，提高米诺地尔毛发增长治疗效果。
2、本发明提供一种药物组合物为醇质体喷雾剂，米诺地尔和生育酚乙酸酯在醇质体纳米载体递送下皮肤透过量和皮肤毛囊中滞留量更高，具有较好的毛囊靶向性。
3、本发明提供一种包含米诺地尔和生育酚乙酸酯的药物组合物在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。
4、本发明提供一种包含米诺地尔和生育酚乙酸酯的药物组合物的制备方法，其制备方法简单，易于产业化。
附图说明
图1含米诺地尔生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂粒径图；
图2含米诺地尔生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂透射电镜；
图3含米诺地尔生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂稳定性评价；
图4含米诺地尔生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂体外释放曲线；
图5含米诺地尔生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂透皮释放曲线；
图6含米诺地尔生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂皮内滞留量；
图7含荧光素罗丹明B(RhoB)的醇质体经皮渗透图，其中，图7a为皮肤中罗丹明B的穿透深度图，图7b为皮肤中罗丹明B的穿透分布图；
图8各治疗组对雄激素性脱发模型小鼠毛发促生长情况结果对比图；
图9不同试验组雄激素性脱发模型小鼠新生毛发生长覆盖率结果对比图；
图10不同试验组雄激素性脱发模型小鼠皮肤中磺基转移酶活性变化结果对比图；
图11雄激素性脱发模型小鼠各实验组给药后皮肤冰冻切片DHE荧光染色图。
图中，凡以上图中显示星号，即为通过Graphpad Prism 7计算显著性差异P值所得，其中*表示为P＜0.1，**表示为P＜0.01，***表示为P＜0.001，****表示为P＜0.0001，ns为无显著性差异。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，使用的方法如无特别说明，均为本领域公知的常规方法，使用的耗材和试剂如无特别说明，均为市场购得。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
实施例1
米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂组成：
1％(w/v)的米诺地尔；
0.33％(w/v)的D-α-生育酚乙酸酯；
4％(w/v)的氢化大豆磷脂；
3％(w/v)的表面活性剂；
40％(v/v)的乙醇；
1.2％(v/v)乙酸；
余量为水。
其中，(w/v)的单位为g/mL；
含米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂的制备方法包括以下步骤：
1)取0.6g氢化大豆磷脂在15～35℃下超声溶于4mL无水乙醇中，向其中加入2mL浓度为25mg/mL的D-α-生育酚乙酸酯乙醇溶液，于30℃水浴搅拌2h，得到生育酚乙酸酯磷脂复合物(即为有机相)；
2)取150mg的米诺地尔溶于9mL 2％(v/v)乙酸水溶液中，再向其中加入0.45g的吐温-20；(即为水相)；将步骤1)中所得生育酚乙酸酯磷脂复合物缓慢滴入其中，加入纯水定容至15ml，得到混合液；
3)将上述混合液在功率为800～1600W超声波下，超声10min，进行均质化处理，即得到含米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂。
实施例2
米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂组成：
5％(w/v)的米诺地尔；
0.25％(w/v)的D-α-生育酚乙酸酯；
4％(w/v)的卵磷脂；
3％(w/v)的表面活性剂；
50％(v/v)的乙醇；
1％(v/v)乙酸；
余量为水。
其中，(w/v)的单位为g/mL；
本实施例的米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂2的制备方法与实施例1步骤相同，不同之处在于：含米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂2包含以下组分：
1)0.5g的米诺地尔；
2)0.025g的D-α-生育酚乙酸酯；
3)0.4g的蛋黄卵磷脂；
4)0.3g的吐温80；
具体制备步骤如下：
1)取0.4g蛋黄卵磷脂在15～35℃下超声溶于4mL无水乙醇中，向其中加入1mL浓度为25mg/mL的D-α-生育酚乙酸酯乙醇溶液，于30℃水浴搅拌2h，得到生育酚乙酸酯磷脂复合物(即为有机相)；
2)取500mg的米诺地尔溶于5mL 2％(v/v)乙酸溶液中，再向其中加入0.3g的吐温-80；(即为水相)；将步骤1)中所得生育酚乙酸酯磷脂复合物缓慢滴入其中；加纯水使体系定容至15ml。
3)将步骤2)得到的混合液在功率为800～1600W超声波下，超声10min，进行均质化处理，即得到含米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂。
实施例3
A.含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂的粒径及透射电镜形貌
将上述实施例2中步骤3)所得的含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂稀释100倍，通过马尔文激光粒度仪测定，结果如图1所示；将上述实施例2中步骤3)所得的含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂用2％磷钨酸按1:1(V/V)混合染色后，滴加到铜网上，通过透射电镜观察形貌，结果如图2所示。通过图1的纳米特性的表征显示：含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂平均粒径为76.44nm，多分散系数(PDI)为0.173；通过图2的透射电镜图显示，含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂成均一的球状，粒径与激光粒度仪测定结果一致。
B.含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂的稳定性考察
将实施实例2中步骤3)所得到的含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂放入冰箱中4℃保存，在不同时间点对其进行行粒径，分散系数的测量，结果如图3所示。由图3可知，随着时间的变化，含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂的粒径和分散系数(PDI)没有产生较大变化，稳定性良好。
实施例4含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂的体外释放实验
取2mL实施实例2中步骤3)所得到的含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂和对照组市售米诺地尔酊剂采用透析法分别装入透析袋(截留分子量3000)，然后放入200ml PBS介质中置于32℃摇床，震荡速度为100rpm/min，在不同时间点分别取3mL释放液测量释放的米诺地尔药物含量。结果如图4所示，含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂中米诺地尔的释放量达到了90％以上，显著优于对照组，说明该喷雾剂具有良好的释放行为。
实施例5治疗雄激素性脱发的组合物的透皮实验
将Balb/c小鼠断颈处死，除去小鼠背部毛发，用手术刀分离出背部皮肤，将皮肤内侧脂肪轻轻刮掉。皮肤用生理盐水冲洗干净，滤纸吸去表面多余水分，将皮肤安装在透皮扩散池的接受池和供给池中，皮肤表面朝于供给池。本实验使用的扩散池有效面积为2.54cm2，接受池体积为7mL。首先将7mL PBS接受介质灌入接受池中，分别取实施例2制备得到的含米诺地尔/生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂和对照组市售米诺地尔酊剂各1mL作为释放物涂布于透皮扩散供给池皮肤表面，置于32℃摇床，震荡速度为800rpm/min。用封口膜将供给池上方封住，以防释放介质蒸发影响实验结果。在24h内不同时间点取释放液通过高效液相色谱法测定米诺地尔的药物累积释放含量，结果如图5所示。
释放24h后皮肤滞留量的测定：透皮24h后的皮肤分别用PBS和无水乙醇冲洗干净，滤纸擦干皮肤表面多余水分，称重剪碎。加入2mL乙醇，高剪切10min,再加入1mL甲醇，高剪切5min,之后超声15min。离心后取上清，通过高效液相色谱测定皮肤中米诺地尔含量，结果如图6所示。
本实验采用市售米诺地尔酊剂作为对比，结果如表1所示，显示醇质体可以很好增强米诺地尔的皮肤透过量和皮肤内滞留量，实施例组米诺地尔透过单位面积皮肤的累积释放量可达到274.53μg/cm2，为市售产品的4.7倍；24h皮肤内滞留量为1165.80μg/g，为市售产品的4.5倍。
表1不同给药组体外透皮结果
实施例6荧光标记的醇质体毛囊靶向实验
A、荧光标记的醇质体制备
含荧光标记罗丹明B醇质体的制备方法包括以下步骤：
1)取2.5mg罗丹明B在室温下超声溶于5mL无水乙醇于30℃水浴搅拌2h。(即为有机相)；
2)取0.3g的吐温-80溶于5mL 2％乙酸溶液中(即为水相)；将步骤1)中所得有机相缓慢滴入其中；
3)将上述混合溶液在功率为800～1600W超声波下，超声10min，进行均质化处理，即得到含罗丹明B醇质体。
B、荧光显微镜观察罗丹明B在皮肤中的分布
选用新鲜猪耳，将皮肤表面用清水冲洗，并用纸巾擦干。用记号笔标记同样大小的位置，将包裹罗丹明B的荧光探针醇质体溶液和游离罗丹明B的对照溶液各取100μl均匀涂抹在猪耳朵表面标记位置，32℃下孵育5h。孵育完成后，用磷酸盐缓冲盐水冲洗皮肤表面，确保皮肤表面残留制剂完全去除；用手术刀从底层软骨中采集涂抹探针和对照品溶液(游离罗丹明B的对照溶液)皮肤样本，同时皮下脂肪使用刀片去除。将取下的皮肤组织进行冰冻切片，置于荧光显微镜的观察皮肤中罗丹明B的穿透深度(结果如图7a所示)及分布(结果如图7b所示)。根据图7可知，游离罗丹明B的对照溶液主要分布于角质层，厚度约50μm，而罗丹明B的荧光探针醇质体溶液可以达到皮肤约800μm，且在毛囊处聚集，表现出良好的渗透效果和毛囊靶向能力，这对于脱发治疗具有重要意义。
实施例7载米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体对雄激素性脱发小鼠模型的治疗效果
本实验采用C57BL/6小鼠(7周，雄性)作为模型动物，背部皮肤脱毛后将小鼠分为六个组：空白对照组(正常组)、模型组、市售米诺地尔对照组(阳性对照组)、生育酚乙酸酯组、米诺地尔生育酚乙酸酯物理混合组(物理混合组)、含米诺地尔和生育酚乙酸酯的醇质体喷雾剂组(醇质体组)。除了空白对照组外，其余小鼠每天在背部脱毛皮肤处以10mg/kg的剂量局部涂抹0.2％(w/v)睾酮乙醇溶液(其中睾酮溶于50％乙醇溶液)进行雄性激素依赖的脱发造模，并每天进行局部涂抹给药，每组给药剂量为0.2mL，共16天。
给药过程中观察、记录各组小鼠背部皮肤新生毛发生长覆盖情况，计算新生毛发覆盖率(新生毛发覆盖率＝新生毛发覆盖面积/脱毛后区域总面积x100％)。实验结果如图8和图9所示，治疗后小鼠新生毛发覆盖率：载米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂组＞两种药物物理混合组＞市售米诺地尔对照组＞生育酚乙酸酯组＞模型组，治疗第16天时毛发覆盖率结果显示：模型组0％，阳性组52％，生育酚乙酸酯单独组14％，物理混合79％，醇质体92％，其中载米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂组毛发覆盖率接近空白正常组。并且，实验结果还表明米诺地尔和生育酚乙酸酯对治疗雄激素性脱发具有协同作用，对治疗雄激素性脱发有显著疗效，可以取得1+1＞2的效果，同时也验证了醇质体纳米载体的优越性。
实施例8小鼠皮肤内磺基转移酶活性测定
实施例7中各组小鼠给药结束后，断颈处死小鼠，按照SULT1A1 ELISA试剂盒说明，取新鲜小鼠皮肤组织，称重剪碎并用PBS匀浆。利用SULT1A1 ELISA试剂盒测定小鼠皮肤内磺基转移酶活性。实验结果如图10所示，相较于正常组，模型组的SULT1A1酶活性低，市售米诺地尔阳性组和生育酚乙酸酯组中SULT1A1酶活性与模型组相当，而物理混合组和醇质体组的酶活性显著高于模型组，且醇质体组的酶活性几乎能达到正常组的水平。上述结果表明生育酚乙酸酯和米诺地尔两种药物的联合使用能提高雄激素脱发模型中SULT1A1酶活性，进一步验证两种药物联合使用的可行性，也揭示了生育酚乙酸酯的作用机制。
实施例9小鼠皮肤内氧化应激水平测定
实施例7中各组小鼠给药结束后，断颈处死小鼠，取新鲜的皮肤组织进行冷冻切片，采用超氧阴离子荧光探针DHE来考察毛囊周围氧化应激水平。实验结果如图11所示，模型组荧光强度＞市售米诺地尔对照组荧光强度＞生育酚乙酸酯组＞物理混合荧光强度＞醇质体荧光强度/正常组荧光强度，这表明模型组氧化应激水平较正常组高，雄激素性脱发确实存在毛囊周围氧化应激水平高的特点。而应用米诺地尔单药不会降低氧化应激水平，但是生育酚乙酸酯或生育酚乙酸酯与米诺地尔两者合用能降低氧化应激水平，这也和前文所述的氧化应激会降低磺基转移酶活性表达一致，即模型组氧化应激水平高，磺基转移酶活性表达低；物理混合组氧化应激水平低，磺基转移酶活性表达高。利用醇质体纳米系统递送米诺地尔和生育酚乙酸酯，其氧化应激水平和磺基转移酶活性表达都能达到正常水平，这不仅说明两者药物联合应用的优势，也体现了醇质体纳米载体的优越性。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种药物组合物在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括：
1-5％w/v的米诺地尔；
0.25-1％w/v的生育酚乙酸酯；
2-8％w/v的卵磷脂；
1-3％w/v的表面活性剂；
10-50％v/v的乙醇；
1-2％v/v乙酸；
余量为水；
所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)称取米诺地尔、生育酚乙酸酯、卵磷脂、表面活性剂；
2)将卵磷脂与生育酚乙酸酯溶于乙醇中，搅拌，即得到生育酚乙酸酯磷脂复合物；
3)将步骤1)称取的米诺地尔溶于2-5％v/v乙酸水溶液中，加入步骤1)称取的表面活性剂，然后加入步骤2)得到的生育酚乙酸酯磷脂复合物，加水定容，形成混合液；
4)将步骤3)得到的混合液超声处理，即得到米诺地尔生育酚乙酸酯醇质体喷雾剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为喷雾剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述卵磷脂选自二硬脂酰基卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄卵磷脂、人工合成卵磷脂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、苄泽35中和Soluol HS15中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述步骤2)中，搅拌为在20～55℃下水浴搅拌1～5h。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述步骤4)中，超声处理为在功率为800～1600W超声波下，超声3-15min。
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