CN103860546A - 松香烷衍生物在炎症介质引起的疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类松香烷衍生物的医药用途，具体地说，涉及一种松香烷衍生物在炎症介质引起的疾病药物中的应用。17-hydroxy-Jolkinolide B衍生物用于炎症介质引起的疾病药物中的应用，炎症介质包括但不限于肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、白介素-1β(IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、或者环加氧酶-2（COX-2）。炎症介质引起的疾病包括但不限于风湿性关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、慢性肝炎、肺纤维化、肿瘤以及糖尿病等。
Description
技术领域
本发明涉及一类松香烷衍生物的医药用途，具体地说，涉及具有下式所示结构在制备用于炎症介质引起的疾病药物中的应用。
背景技术
炎症是由活化的炎症或免疫细胞调控的多重过程。在炎症性疾病中，被活化的巨噬细胞所产生的炎症因子，如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等其它炎症因子，是导致炎症性疾病发生的主要原因（Fujiwara N.,et al.Curr.Drug TargetsInflamm.Allergy,2005,4:281-6;Posadas I.,et al.NaunynSchmiedebergs ArchPharmacol.,2000,361:98-106;Tilg H.,et al.Gastroenterology,1992,103:264-74）。近年来研究发现，机体炎症因子的过度表达与多种疾病如风湿性关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、慢性肝炎、肺纤维化以及糖尿病等的发生有密切关系(Coker RK.,etal.EurRespir J.,1998,11:1218-21;Tak PP,et al.J Clin Invest,2001,107:7-11;Lind L.,et al.,Atherosclerosis,2003,169:203-14;Bertolini A.,et al.Pharmacol Res,2001,44:437-50;Grant RW.,et al.Frontiers in Immunology,2013,4:1-10)，是目前国际上相关疾病防治研究的重要热点之一。相关炎症因子的抑制剂新药及候选药物也层出不穷，如惠氏制药的TNF-α抑制剂依那西普用来治疗中度至重度活动性类风湿关节炎；如TWi医药公司在2012年已完成小分子AC-210用来治疗2型糖尿病的Ⅱ期临床实验。它是一种口服的小分子，能够调节细胞内合成生产细胞因子IL-1β。此外，还有数个小分子化合物正在进行临床试验(Elizabeth JH.,et al.Naturereviews,2010,9:293-307)。
松香烷类化合物是一类天然的有机化合物，主要来源于大戟科大戟属植物。大戟属植物很多在临床上用来治疗风湿性关节炎等炎症性疾病。比如从狼毒大戟中分离得到的松香烷二萜类化合物17-hydroxy-Jolkinolide B对MDA-MA-468肿瘤细胞具有显著抑制活性，通过研究其分子作用机制，发现17-Hydroxy-jolkinolideB直接作用于致癌基因JAK家族激酶，而且是通过共价键的形式作用于该家族蛋白的一个新区域(Wang Y.et al.,Cancer Research,2009，69：7302-7310)。日本Shoyama课题组在2012年报道了17-hydroxy-jolkinolide B（HJB）具有显著抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞炎症因子的产生，并且能够降低环加氧酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达水平，提示该化合物具有潜在的治疗炎症相关疾病的作用(Uto T.et al.,International Immunopharmacology,2012,60:7067-75)。
发明内容
本发明公开了松香烷类化合物在抗炎活性方面的药物应用，制备了一系列17-hydroxy-jolkinolide B的衍生物，且进一步发现新衍生物比母体化合物抗炎活性更强。本发明有望开发用于炎症介质引起的疾病药物。
本发明涉及的松香烷衍生物是由17-hydroxy-jolkinolide B制备得到的衍生物。17-hydroxy-jolkinolide B及其制备的衍生物属于二萜类化合物。这些衍生物对促炎细胞因子，尤其是TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子以及iNOS和COX-2等炎症介质具有显著抑制作用。
由17-hydroxy-jolkinolide B制备的衍生物有以下化学通式：
式中：R为H或直链或支链或环状结构的烷基；或者为直链或支链或环状结构的酰基；或带有杂原子的直链或支链或环状结构的烷基或酰基。
本发明特别对以下具体化合物进行了筛选：
其中：
编号HJB为17-hydroxy-jolkinolide B(17-羟基岩大戟内酯B)。编号HJB-1和HJB-2为17-hydroxy-jolkinolide B的衍生物。
经一系列抗炎活性的筛选实验，化合物HJB-1均表现出高于母体HJB的抗炎活性。这一结果表明，17-hydroxy-jolkinolide B衍生物的医药用途就是在制备用于炎症介质引起的疾病的治疗性药物中的应用，特别是化合物HJB-1在制备相关抗炎免疫药物中的应用，特别是在治疗风湿性、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、慢性肝炎、肺纤维化以及糖尿病等由炎症介质引起的疾病中的应用。
附图说明
以下结合附图和各个实施例来支持本发明需要保护的技术方案。
图1HJB衍生物对小鼠腹腔巨噬细胞活性的影响。
图2HJB衍生物对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的TNF-α生成的影响。
图3为实施例4中HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的COX-2mRNA表达水平的影响（A）。
图4为实施例4中HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的TNF-αmRNA表达水平的影响（B）。
图5为实施例4中HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的iNOS mRNA表达水平的影响（C）。
图6为实施例4中HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的IL-1βmRNA表达水平的影响（D）。
图7为实施例4中HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的IL-6mRNA表达水平的影响（E）。
图8为实施例4中HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的IL-10mRNA表达水平的影响（F）。
图9为测试实施例5中HJB-1对LPS诱导的IкB-α降解的影响。
图10为测试实施例5中HJB-1对LPS诱导的巨噬细胞核提取物中NF-κB p65亚单位聚集的影响。
图11为测试实施例5中HJB-1对LPS诱导的MAPK磷酸化的影响。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明技术方案作进一步说明。通过各个实施例获得对17-hydroxy-jolkinolide B及其衍生物的抗炎活性评价。
文中的LPS英文全称和中文分别是Lipopolysaccharide，脂多糖。
实施例117-hydroxy-jolkinolide B及其衍生物的制备
17-hydroxy-jolkinolide B的分离制备
（1）将狼毒药材粉碎成粗粉，加6倍量95%乙醇回流提取2次，每次1小时，合并各次提取液，回收溶剂，得到流浸膏；
（2）将上述流浸膏中加入适量水溶解，依次用相当于水溶液体积的2/3氯仿萃取3次，合并萃取液，回收溶剂，得褐色浸膏；
（3）将上述浸膏用甲醇溶解，层析硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，依次用石油醚-丙酮比例为50：1、25：1、10：1、5：1、1：1的溶剂洗脱，经硅胶薄层层析TLC检测，将具有17-hydroxy-jolkinolide B的流份合并，回收溶剂后，得到17-hydroxy-jolkinolide B粗品；
（4）将上述粗品用氯仿-甲醇重结晶3次，其中氯仿-甲醇的比例为1：1，即得到纯度为99%的17-hydroxy-jolkinolide B(17-羟基岩大戟内酯B)。
17-hydroxy-jolkinolide B衍生物的制备
往50毫升三口烧瓶内加入50毫克17-hydroxy-jolkinolide B(17-羟基岩大戟内酯B),溶于10毫升无水吡啶,加入50毫克苯甲酰氯,于室温下搅拌2小时后停止反应。然后减压蒸除反应液，所得反应物上200-300目硅胶层析，石油醚：丙酮（2：1）作为洗脱剂，得到HJB-1衍生物45毫克(得率69.2%)。采用同样方法加入对溴苯甲酰氯后获得HJB-2衍生物65毫克（得率85.5%)。
实施例2测定实施例1化合物的细胞毒性
步骤一小鼠腹腔巨噬细胞的制备
6周龄C57BL/6J雌性小鼠，腹腔注射3%的巯基乙酸盐培养液2ml，72hr后脱颈处死小鼠。经75%乙醇浸泡5min后，腹腔注入冷的RPMI1640无血清培养基，轻柔小鼠腹部1min，收集腹腔灌洗液。离心收集细胞并以无血清培养基洗两次后，用含10%FBS的RPMI1640培养基重悬细胞，进行细胞计数和台盼蓝染色，检测细胞存活率大于95％，调整细胞浓度至2×106cells／mL。接种到24孔板、96孔板或6孔板内，置于CO2培养箱中(37℃，5％CO2)培养2h后洗去未贴壁细胞，剩余贴壁细胞即巨噬细胞。
步骤二MTT法测定化合物的细胞毒性
按照5×104cells/well的细胞密度将小鼠腹腔巨噬细胞接种到96孔板培养，洗去未贴壁细胞后，继续培养24h。按实验要求将细胞分为正常对照组、LPS组、待测化合物组和待测化合物加LPS组，各组细胞加入不同浓度的待测化合物（即实施例1分离得到的HJB及合成HJB-1化合物），孵育30min后再加入LPS（100ng/ml）进行刺激。37℃，5％CO2孵育12hr后，加入MTT溶液并继续培养4h。形成的MTT-formazan结晶用100μl0.04N盐酸-异丙醇溶解，并在570nm测定吸光度。细胞活性用各组和正常对照组的吸光度比值表示。
如图1所示，HJB衍生物对小鼠腹腔巨噬细胞活性的影响。小鼠腹腔巨噬细胞在100ng/ml浓度的LPS存在的情况下分别用不同浓度(1.25,2.5,5,10μM)的HJB衍生物处理12h。实验结果用药物处理组相对于空白对照组的百分比表示。图上的结果来自3次独立实验，和空白对照组进行统计学比较的*P＜0.05被认为有显著差异。
观察了HJB和HJB-1在1.25-10μM浓度范围内对小鼠腹膜巨噬细胞的毒性，结果发现HJB和HJB-1在最大浓度10μM时对小鼠腹腔巨噬细胞无显著的细胞毒效应（如图1所示）。
实施例3
步骤一小鼠腹腔巨噬细胞的制备
同实施例2，参照之。
步骤二TNF-α检测
以5×105cells/well的细胞密度将小鼠腹腔巨噬细胞接种到24孔板中培养，洗去未贴壁细胞后，继续培养24hr。按实验要求将细胞分为正常对照组、LPS组、待测化合物组和待测化合物加LPS组，各组细胞加入不同浓度的待测化合物，孵育30min后再加入LPS（100ng/ml）进行刺激。37℃，5％CO2孵育6h后，收集细胞培养上清液，使用TNF-αELISA检测试剂盒（Invitrogen）检测上清液中的TNF-α含量。操作步骤按试剂盒说明书完成。
如图2所示，HJB衍生物对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的TNF-α生成的影响。小鼠腹腔巨噬细胞分别用HJB及其衍生物预处理20min，随后加入100ng/ml的LPS继续培养6h，收集上清并通过ELISA检测上清液中的TNF-α含量。实验结果来自3次独立的实验，并且和LPS单独处理组进行统计学比较得到的*P＜0.05,**p<0.01and***p<0.001代表显著性差异。
如上研究结果显示，HJB-1对TNF-α具有比HJB和HJB-2更强的抑制活性。
实施例4
步骤一小鼠腹腔巨噬细胞的制备
同实施例2，参照之。
步骤二RNA分离和RT-realtime PCR分析
以2×106cells/well的细胞密度将小鼠腹腔巨噬细胞接种到6孔板中培养，洗去未贴壁细胞后，继续培养24h。按实验要求将细胞分为正常对照组、LPS组、待测化合物组和待测化合物加LPS组，各组细胞加入不同浓度的待测化合物，孵育30min后再加入LPS（100ng/ml）进行刺激。37℃，5％CO2孵育6h后，用EZ-10total RNA Mini-Preps Kit(上海生工)按照说明书提取总RNA为模版，并用Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit（Roche）合成第一链cDNA。以合成的cDNA为模版，使用2×qPCR Master Mix(Roche)进行real time PCR检测。反应如下：95℃10min，40个PCR循环（95℃10s，60℃1min）。以GAPDH作为内参基因。待测基因和内参基因引物序列如下表。
| Sense | Antisense | |
| IL-1β | GCAACTGTTCCTGAACTCAACT | ATCTTTTGGGGTCCGTCAACT |
| TNF-α | CCCTCACACTCAGATCATCTTCT | GCTACGACGTGGGCTACAG |
| IL-6 | TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC | TTGGTCCTTAGCCACTCCTTC |
| iNOS | GTTCTCAGCCCAACAATACAAGA | GTGGACGGGTCGATGTCAC |
| β-actin | GGCTGTATTCCCCTCCATCG | CCAGTTGGTAACAATGCCATGT |
| COX-2 | TGAGCAACTATTCCAAACCAGC | GCACGTAGTCTTCGATCACTATC |
如图3至图8所示，HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的炎性介质mRNA表达水平的影响。小鼠腹腔巨噬细胞用HJB-1(1.25,2.5,5,10μM)预处理20min，然后加入100ng/ml的LPS继续培养1h(A,B)或or6h(C,D,E,F,G)。细胞的总RNA被分离并通过定量real-time PCR分析。β-actin被作为内标基因。结果来自3次独立的实验，并且和LPS单独处理组进行统计学比较得到的*P＜0.05,**p<0.01and***p<0.001代表显著性差异。
如上研究发现，HJB-1能够以浓度依赖的方式显著降低炎性介质的mRNA水平，并且在5μM浓度下几乎完全阻断LPS诱导的IL-1β、IL-6、iNOS等的mRNA表达，在10μM浓度下完全阻断LPS诱导的COX-2和TNF-α的mRNA表达（如图3至图8所示），这进一步从转录水平上表明化合物HJB-1具有更强的抗炎效应。
测试实施例5
Western blot检测HJB-1对LPS诱导的NF-κB和MAPK活化的抑制效应
实验操作：小鼠腹腔巨噬细胞用HJB-1(1.25,2.5,5,10μM)预处理20min，然后加入100ng/ml的LPS继续培养15min。
Western blot检测：如图9—图11所示，HJB-1对小鼠腹腔巨噬细胞中LPS引起的NF-κB活化和MAPK磷酸化的影响。
分析：对其抗炎作用机制的研究结果显示HJB-1能够抑制LPS刺激的NF-κB通路活化，且通过阻止IκB-α的退化及P65的细胞核转位而产生作用（参见图9、图10）。此外，还发现HJB-1还能抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞MAPKs的磷酸化（图11）。上述研究结果可表明，HJB-1产生抗炎活性的作用机制是通过抑制LPS诱导的巨噬细胞NF-κB通路活化及MAPKs的磷酸化而产生。
Claims (4)
1.17-hydroxy-Jolkinolide B衍生物用于炎症介质引起的疾病药物中的应用，所述衍生物表征为：
该化学通式中：
R为H或直链或支链或环状结构的烷基；或者为直链或支链或环状结构的酰基；或带有杂原子的直链或支链或环状结构的烷基或酰基。
2.根据权利要求1所述的17-hydroxy-Jolkinolide B衍生物用于炎症介质引起的疾病药物中的应用，其特征在于：所述的化学通式，优选：
3.根据权利要求1所述的17-hydroxy-Jolkinolide B衍生物用于炎症介质引起的疾病药物中的应用，其特征在于：所述的炎症介质包括但不限于肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、白介素-1β(IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、或者环加氧酶-2（COX-2）。
4.根据权利要求1所述的17-hydroxy-Jolkinolide B衍生物用于炎症介质引起的疾病药物中的应用，其特征在于：所述的炎症介质引起的疾病包括但不限于风湿性关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、慢性肝炎、肺纤维化、肿瘤以及糖尿病等。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140618 |