CN110885336A - 17-羟基-岩大戟内酯b衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

17-羟基-岩大戟内酯b衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种具有抗结核作用的17‑羟基‑岩大戟内酯B衍生物，结构式如下：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
式中R为卤素原子、甲氧基、硝基、氨基、巯基、C1至C18脂肪酸氧基、环烷烃酸氧基、取代苯甲酸氧基、取代桂皮酸氧基、烷氨基、烷巯基或取代磺酸氧基团及其光学异构体。

Description

17-羟基-岩大戟内酯B衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及17-羟基-岩大戟内酯B衍生物、制备方法及应用。
背景技术
松香烷型二萜为重要的天然产物结构类型，主要存在于植物资源中，特别是药用植物，该类型化合物结构中主要为20个碳原子的二萜结构母核，具有广泛而显著的生物活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗病毒及抗菌等。岩大戟内酯类化合物，属于松香烷型结构母核，其结构中具有较为显著的官能团，分别为8,14-三元氧化、11,12-三元氧环，C12/C13/C14/C15五元不饱和内酯基团，其17位碳，作为烯丙位，具有较高的反应活性，适于进行结构修饰，制备系列结构衍生物。但不同岩大戟内酯类化合物的衍生物结构不同，其作用效果亦存在差异。迄今为止并没有关于以17-羟基-岩大戟内酯B为原料制备可抑制结核分枝杆菌、多药耐药型结核分枝杆菌及广泛耐药型结核分枝杆菌的衍生物的相关报道。
发明内容
本发明是为了克服现有技术所存在的上述技术问题，提供一种17-羟基-岩大戟内酯B衍生物、制备方法及应用。
本发明的技术解决方案是：一种17-羟基-岩大戟内酯B衍生物，其特征在于结构式如下：
Figure 552180DEST_PATH_IMAGE001
式中R为卤素原子、甲氧基、硝基、氨基、巯基、C1至C18脂肪酸氧基、环烷烃酸氧基、取代苯甲酸氧基、取代桂皮酸氧基、烷氨基、烷巯基或取代磺酸氧基团及其光学异构体。
所述R为乙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、辛酰氧基、环己甲酰氧基、油酸酰氧基、桂皮酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、甲磺酸酰氧基、或者对硝基苯磺酰氧基。
一种上述17-羟基-岩大戟内酯B衍生物的制备方法，按照如下步骤进行：
a. 将17-羟基-岩大戟内酯B溶解于无水二氯甲烷中，加入10倍量的酰氯试剂以及吡啶，于室温下搅拌12小时，所述17-羟基-岩大戟内酯B、无水二氯甲烷、吡啶的用量比为1mol：50ml：2 ml；
b. 将反应液倾入冰水中，采用分液漏斗分出有机层，再使用二氯甲烷对水相进行萃取，合并有机相，用稀盐酸水溶液洗去吡啶，用饱和NaCl水溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得淡黄色固体，进一步经硅胶柱层析纯化，得到17-羟基-岩大戟内酯B衍生物。
一种上述17-羟基-岩大戟内酯B的衍生物在制备抑制结核分枝杆菌、多药耐药型结核分枝杆菌或广泛耐药型结核分枝杆菌药物的应用。
本发明是以17-羟基-岩大戟内酯B为原料制备其衍生物，所制备的衍生物具有抑制（杀灭）结核分枝杆菌、多药耐药型结核分枝杆菌及广泛耐药型结核分枝杆菌的作用，提供了作用效果好、副作用小的抗结核新药。
附图说明
图1化合物1对结核分枝杆菌H37Ra抑制作用（扫描电镜图）。
图2化合物1的核磁共振氢谱图。
图3化合物1的核磁共振碳谱图。
图4化合物2的核磁共振氢谱图。
图5化合物2的核磁共振碳谱图。
图6化合物3的核磁共振氢谱图。
图7化合物3的核磁共振碳谱图。
图8化合物4的核磁共振氢谱图。
图9化合物4的核磁共振碳谱图。
图10化合物5的核磁共振氢谱图。
图11化合物5的核磁共振碳谱图。
图12化合物6的核磁共振氢谱图。
图13化合物6的核磁共振碳谱图。
图14化合物7的核磁共振氢谱图。
图15化合物7的核磁共振碳谱图。
图16化合物8的核磁共振氢谱图。
图17化合物8的核磁共振碳谱图。
图18化合物9的核磁共振氢谱图。
图19化合物9的核磁共振碳谱图。
图20化合物10的核磁共振氢谱图。
图21化合物10的核磁共振碳谱图。
图22化合物11的核磁共振氢谱图。
图23化合物11的核磁共振碳谱图。
图24是本发明实施例所用17-羟基-岩大戟内酯B核磁共振氢谱图。
图25是本发明实施例所用17-羟基-岩大戟内酯B核磁共振碳谱图。
具体实施方式
自制17-羟基岩大戟内酯B（白色粉末），核磁共振氢谱图及核磁共振碳谱图分别如图24、图25所示。MS m/z 390.20显示分子式为C20H26O5。化合物的1H NMR (CD3OD, 500 MHz)显示了3个甲基信号[δH 0.88(3H,s), 0.84 (3H,s), 0.94 (3H,s)]，1个羟甲基信号[δH4.53(2H,s)] （表1）。13C NMR(CD3OD,125 MHz)数据见表1。根据波谱数据分析，确定17-羟基岩大戟内酯B的化学结构如下，与现有17-羟基岩大戟内酯B相同。
Figure 298550DEST_PATH_IMAGE002
表1
Figure 358908DEST_PATH_IMAGE003
17-羟基-岩大戟内酯B衍生物的制备可采用氧化、酯化、卤代、硝化、氨化、硫代反应等，具体实施方式按照如下步骤进行：
a. 将17-羟基-岩大戟内酯B溶解于无水二氯甲烷中，加入10倍量的酰氯试剂（乙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、戊酰氯等）以及吡啶，于室温下搅拌12小时，所述17-羟基-岩大戟内酯B、无水二氯甲烷、吡啶的用量比为1 mol：50ml：2 ml；
b. 将反应液倾入冰水中，采用分液漏斗分出有机层，再使用二氯甲烷对水相进行萃取，合并有机相，用稀盐酸水溶液洗去吡啶，用饱和NaCl水溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得淡黄色固体，进一步经硅胶柱层析纯化，得到化合物1~化合物11.
化合物1~11的核磁共振氢谱及碳谱图分别如图2~图23所示。
化合物1~11的波谱数据如下：
化合物1，C22H28O6，ESI-MS m/z 411.2 [M+Na]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.45,167.47, 154.54, 128.29, 85.34, 67.43, 61.94, 55.36, 54.97, 53.51, 47.83,41.26, 39.28, 39.11, 35.66, 33.55, 33.49, 21.89, 20.86, 20.74, 18.41, 15.17。
化合物2，C24H32O6，ESI-MS m/z 439.3 [M+Na]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ173.17, 167.48, 154.56, 128.40, 85.33, 67.44, 61.96, 55.41, 54.72, 53.52,47.80, 41.26, 39.31, 39.10, 35.83, 35.70, 33.56, 33.49, 21.85, 20.85, 18.41,18.30, 15.22, 13.67。
化合物3，C224H32O6，ESI-MS m/z 451.5 [M+Cl]-；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.45, 167.47, 154.54, 128.29, 85.34, 67.43, 61.94, 55.36, 54.97, 53.51,47.83, 41.26, 39.28, 39.11, 35.66, 33.55, 33.49, 21.89, 20.86, 20.74, 18.41,15.17。
化合物4，C25H34O6，ESI-MS m/z 431.3 [M+H]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ173.36, 167.49, 154.59, 128.40, 85.33, 67.44, 61.97, 55.43, 54.72, 53.52,47.80, 41.26, 39.31, 39.10, 35.70, 33.70, 33.56, 33.48, 26.90, 22.24, 21.86,20.86, 18.41, 15.21, 13.73。
化合物5，C26H36O6，ESI-MS m/z 445.2 [M+H]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ180.20, 173.40, 167.50, 154.56, 128.40, 85.34, 77.25, 77.04, 76.82, 67.45,61.96, 55.43, 54.76, 53.52, 47.80, 41.25, 39.30, 39.10, 35.69, 33.96, 33.55,33.48, 31.23, 24.51, 21.85, 20.86, 18.41, 15.21, 13.87。
化合物6，C27H36O6，ESI-MS m/z 479.6 [M+Na]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ175.59, 167.48, 154.69, 128.48, 85.31, 67.49, 62.00, 55.48, 54.58, 53.52,47.76, 41.25, 39.36, 39.09, 35.73, 33.57, 33.49, 28.94, 28.93, 21.82, 20.84,18.42, 15.32。
化合物7，C38H58O6，ESI-MS m/z 633.6 [M+Na]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ179.29, 173.34, 167.47, 154.54, 130.03, 129.73, 85.32, 67.42, 61.94, 55.41,54.75, 53.51, 47.80, 41.24, 39.29, 39.09, 35.68, 33.99, 33.90, 33.54, 33.47,31.91, 29.77, 29.71, 29.68, 29.53, 29.37, 29.33, 29.20, 29.15, 29.09, 29.07,29.04, 27.22, 27.16, 24.83, 24.67, 22.69, 21.87, 20.86, 18.40, 15.21, 14.13。
化合物8，C29H32O6，ESI-MS m/z 499.3 [M+Na]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ167.53, 166.39, 154.73, 146.44, 133.92, 130.82, 129.01, 128.49, 128.25,116.66, 85.39, 67.53, 62.04, 55.52, 54.93, 53.52, 47.80, 41.23, 39.33, 39.08,35.71, 33.54, 33.46, 21.84, 20.85, 18.39, 15.17。
化合物9，C27H29NO8，ESI-MS m/z 496.1 [M+H]+；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ167.30, 164.37, 155.96, 150.89, 134.44, 130.91, 127.56, 123.76, 85.37, 67.84,62.19, 55.60, 55.36, 53.42, 47.73, 41.16, 39.32, 39.02, 35.65, 33.51, 33.45,21.80, 20.81, 18.34, 15.14。
化合物10，C21H28O6S，ESI-MS m/z 459.4 [M+Cl]-；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ166.89, 154.08, 130.21, 130.02, 128.52, 85.24, 67.87, 62.09, 54.93, 53.48,47.82, 41.25, 39.29, 39.10, 35.59, 33.53, 33.48, 32.31, 29.71, 21.89, 20.85,18.40, 15.38。
化合物11，C26H29NO9S，ESI-MS m/z 566.5 [M+Cl]-；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ166.89, 154.08, 130.02, 85.24, 67.86, 62.09, 54.93, 53.48, 47.82, 41.25,39.29, 39.09, 35.59, 33.53, 33.48, 32.31, 21.89, 20.85, 18.40, 15.38。
化合物1~11的通式及具体结构式如下，式中1~11分别表示不同的R，为17-羟基岩大戟内酯B衍生物。
Figure 493218DEST_PATH_IMAGE004
实验：本发明的17-羟基-岩大戟内酯B衍生物对结核分枝杆菌H37Ra生长繁殖的抑制作用
（1）菌体铺板
将培养的结核分枝杆菌H37Ra用LBT （LB培养基：含0.05%Tween-80） 培养液2500倍稀释，而后加入96孔板中，每孔50μl。
（2）抑制剂终末浓度设定
因为一般抗生素工作浓度为100ng/μL，在筛选抑制剂时，需要一个较高的浓度来获得抑制效果的评估，故定为400ng/μL的初始终末浓度。化合物1~11的母液浓度为10mg/mL，故稀释10倍添加。化合物1~11也用培养基LBT稀释，一次实验，分别配250μL总体积化合物工作液既可（即225μL LBT+25μL化合物）。
（3）化合物的倍比稀释
每组的第一纵列为不加化合物的对照组，所以将化合物工作液50μL首先加入到第二孔中，而后进行倍比稀释，即依次吸出50μL至下一孔，直至最后一孔弃去。每个化合物样品做两行，即做两个重复实验。
（4）显色及光度值测量
将添加完试剂的96孔板放入37℃培养箱培养24h后，加入刃天青显色液 （成分为刃天青的工作液与10% Tween80按1:1混合），每孔加50μL。重新将96孔板放入37℃培养箱培养5~6小时，可见培养液已经有了显色反应，此步也可以进行持续监测。5h后取出，拍照留存，最后在酶标仪OD595下检测吸光度值。
（5）除添加衍生物（化合物1~11）的实验组外，实验设置添加等量LBT培养基取代衍生物的阴性对照，以及添加等量DMSO溶剂取代衍生物的实验对照。
（6）96孔培养板的最外圈孔作为防干孔添加灭菌水以防止溶液的在37℃培养箱中因温度升高而蒸发。样品加完，放入37℃培养前，同样为防止液体蒸发，平板四周用封口膜密封。
（7）因为需要精确的读值，计算野生型结核分枝杆菌H37Ra在衍生物处理作用下的相对抑制率，其公式为：IR (%) =不同浓度衍生物实验组平均吸收光度值/对照组平均吸收光度值×100%。
结果如表1所示，表明本发明所涉及的所有岩大戟内酯衍生物（化合物1~11）均具有较为显著的结核分枝杆菌H37Ra抑制作用，最低抑菌浓度均小于5 μg/mL，特别是化合物1，2，11，其MIC值低于1μg/mL，抑菌作用极为显著。
本发明同时通过扫描电子显微镜观察了化合物1对结核分枝杆菌细胞壁的影响，结果如图1所示，给药组的细菌细胞显著皱缩，细胞壁出现了明显的破损，提示该类药物主要作用于病原菌细胞的形成过程。
表1. 17-羟基-岩大戟内酯B衍生物对结核分枝杆菌H37Ra的抑制作用
Figure 355869DEST_PATH_IMAGE005

Claims (5)

1.一种17-羟基-岩大戟内酯B衍生物，其特征在于结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中R为卤素原子、甲氧基、硝基、氨基、巯基、C1至C18脂肪酸氧基、环烷烃酸氧基、取代苯甲酸氧基、取代桂皮酸氧基、烷氨基、烷巯基或取代磺酸氧基团及其光学异构体。
2.根据权利要求1所述的17-羟基-岩大戟内酯B的衍生物，其特征在于所述R为乙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、辛酰氧基、环己甲酰氧基、油酸酰氧基、桂皮酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、甲磺酸酰氧基、或者对硝基苯磺酰氧基。
3.一种如权利要求1所述17-羟基-岩大戟内酯B衍生物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行：
a. 将17-羟基-岩大戟内酯B溶解于无水二氯甲烷中，加入10倍量的酰氯试剂以及吡啶，于室温下搅拌12小时，所述17-羟基-岩大戟内酯B、无水二氯甲烷、吡啶的用量比为1mol：50ml：2 ml；
b. 将反应液倾入冰水中，采用分液漏斗分出有机层，再使用二氯甲烷对水相进行萃取，合并有机相，用稀盐酸水溶液洗去吡啶，用饱和NaCl水溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得淡黄色固体，进一步经硅胶柱层析纯化，得到17-羟基-岩大戟内酯B衍生物。
4.一种如权利要求1所述17-羟基-岩大戟内酯B的衍生物在制备抑制结核分枝杆菌、多药耐药型结核分枝杆菌或广泛耐药型结核分枝杆菌药物的应用。
5.一种如权利要求1所述17-羟基-岩大戟内酯B的衍生物在制备抗结核药物的应用。
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