JP4397688B2 - 糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物の使用 - Google Patents
糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4397688B2 JP4397688B2 JP2003515231A JP2003515231A JP4397688B2 JP 4397688 B2 JP4397688 B2 JP 4397688B2 JP 2003515231 A JP2003515231 A JP 2003515231A JP 2003515231 A JP2003515231 A JP 2003515231A JP 4397688 B2 JP4397688 B2 JP 4397688B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- diabetes
- compounds
- retrovirus
- prevention
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本発明は、取分け、糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物またはその医薬的に許容し得る塩の新規使用に関する。
糖尿病はヒトにおける共通の代謝性障害である。最近、生活水準の改善および食料構造の変化とあいまって、糖尿病の発生が急激に増大しつつある。世界中で、この疾患に罹患している患者の数は１億２千万人にも及ぶ。これは人類にとって深刻な脅威である。従って、糖尿病の予防と治療は医薬の探索研究分野での差し迫った中心課題である。
現在臨床で使用されている抗糖尿病薬、例えば、スルファニル尿素、ビグアニジンなどは、有効ではあるがなお副作用を有している。中国の伝統的薬草由来のある種製剤は有効であり、毒性も低い。今日まで、臨床的に使用される天然植物由来の低血糖性モノマーは報告されていない。
本発明の目的はスチルベン化合物またはその医薬的に許容し得る塩の新規使用を開発することにある。
本発明者らの研究により、式（Ｉ）で示されるスチルベン化合物またはその医薬的に許容し得る塩が実用的な低血糖作用および抗レトロウイルス作用を有し、糖尿病およびレトロウイルス関連疾患の予防および治療に有用となり得ることが見出された。
従って、本発明の第一の側面は、糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造における下記式（Ｉ）で示される少なくとも１種のスチルベン化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用に関する：
（ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、−ＯＨ、アルキル、フェニルもしくはナフタレニルなどのＣ6〜10アリール、アルキルヒドロキシル、アルコキシル、および−Ｏ−グルコシルまたは−グルコシルなどのグリコシド含有糖である）。
本発明の第二の側面は、糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用の組成物であって、下記式（Ｉ）で示される少なくとも１種のスチルベン化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または添加剤を含有してなる組成物に関する：
（ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、−ＯＨ、アルキル、フェニルもしくはナフタレニルなどのＣ6〜10アリール、アルキルヒドロキシル、アルコキシル、および−Ｏ−グルコシルまたは−グルコシルなどのグリコシド含有糖である）。
さらに、本発明は糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療方法であって、下記式（Ｉ）で示されるスチルベン化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することを特徴とする方法に関する：
（ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、−ＯＨ、アルキル、フェニルもしくはナフタレニルなどのＣ6〜10アリール、アルキルヒドロキシル、アルコキシル、および−Ｏ−グルコシルまたは−グルコシルなどのグリコシド含有糖である）。
本発明による式（Ｉ）の化合物は天然植物から、または化学合成により入手し得る。例えば、式（Ｉ）で示される当該化合物は、ブドウ科のブドウの一種（Vitis L）、白蓮の一種 (Ampelopsis Michx)；マメ科のナンキンマメの一種（Arachis L）、エビスグサの一種（Cassia L）、エンジュの一種（Sophora L）；ユリ科のバイケイソウの一種（Veratrum L）；フトモモ科のユウカリジュの一種（Eucalyptos L'H'erit）；およびタデ科のダイオウの仲間（Rheum emodi Wall, Rheum franzenbacii Munt, Rheum hotaoense C.Y. Chang, Rheum wittrockii Lundstr）、イタドリの根茎（Rhizoma polyoni cuspidati）などの天然植物から抽出することができた。
本発明によると、本発明にて使用される“糖尿病”という術語は、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病を意味する。
本発明によると、本発明における“患者”という術語は、ヒトなどの哺乳動物を意味する。
本発明によると、“アルキル基”という術語は、炭素原子１〜６個を含む低級アルキルを意味し、“アルキルヒドロキシル基”または“アルコキシル”という術語のアルキルはこのアルキルの定義と同様に定義される。
本発明によると、レトロウイルス関連疾患とは肝炎またはＨＩＶ感染疾患をいう。
本発明によると、本発明における“患者”という術語は、ヒトなどの哺乳動物を意味する。
本発明によると、“アルキル基”という術語は、炭素原子１〜６個を含む低級アルキルを意味し、“アルキルヒドロキシル基”または“アルコキシル”という術語のアルキルはこのアルキルの定義と同様に定義される。
本発明によると、レトロウイルス関連疾患とは肝炎またはＨＩＶ感染疾患をいう。
本発明によると、本発明における式（Ｉ）で示される好適な化合物は以下の化合物から選択される：
３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン（化合物Ｅ）；
３，３'，４'，５−テトラヒドロキシスチルベン−４'−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ1）；
３，３'，５−トリヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ2）；
３，５−ジヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ3）；および
３，４'，５−トリヒドロキシスチルベン−３'−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ5）。
３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン（化合物Ｅ）；
３，３'，４'，５−テトラヒドロキシスチルベン−４'−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ1）；
３，３'，５−トリヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ2）；
３，５−ジヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ3）；および
３，４'，５−トリヒドロキシスチルベン−３'−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ5）。
本発明によると、式（Ｉ）で示されるスチルベン化合物は、技術上既知の方法により、経腸または非経口投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または注射剤などに製剤化することができる。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン（化合物Ｅ）の調製
９５％アルコールをヒューチャン（Huchan）スライスに８：１（ｖ／ｗ）の割合で加えて混合し、得られた混合物を３回、１回２時間ずつ抽出し、抽出液を併合して、減圧下に濃縮した。濃縮した抽出物を水に分散し、エーテルで脱脂処理し、次いで、酢酸エチル、およびｎ−ブタノールで抽出した。酢酸エチルフラクション、ｎ−ブタノールフラクション、および水フラクションをそれぞれ得た。酢酸エチルフラクションをシリカゲルカラム（６０〜１００メッシュ）上で分離し、酢酸エチル／メタノール勾配溶出により、化合物Ｅの粗製物を得て、これをアセトンで再結晶した。ｎ−ブタノールフラクションはシリカ・カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル勾配溶出で分離して化合物Ｅ5の生成物を得、これをアセトン−水で再結晶した。
３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン（化合物Ｅ）の調製
９５％アルコールをヒューチャン（Huchan）スライスに８：１（ｖ／ｗ）の割合で加えて混合し、得られた混合物を３回、１回２時間ずつ抽出し、抽出液を併合して、減圧下に濃縮した。濃縮した抽出物を水に分散し、エーテルで脱脂処理し、次いで、酢酸エチル、およびｎ−ブタノールで抽出した。酢酸エチルフラクション、ｎ−ブタノールフラクション、および水フラクションをそれぞれ得た。酢酸エチルフラクションをシリカゲルカラム（６０〜１００メッシュ）上で分離し、酢酸エチル／メタノール勾配溶出により、化合物Ｅの粗製物を得て、これをアセトンで再結晶した。ｎ−ブタノールフラクションはシリカ・カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル勾配溶出で分離して化合物Ｅ5の生成物を得、これをアセトン−水で再結晶した。
同定：
化合物Ｅは、白色針状結晶、融点２５３〜２５５℃、メタノール、エタノールおよびアセトンなどに易溶である。ＦｅＣｌ3反応は緑色に発色する。ＵＶ光で励起され、青ないし紫の蛍光を発する。
ＵＶ：λmaxＭｅＯＨ（ｎｍ）：２１６、３０３。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２４０、１８８０、１５８５、９６５。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：８．７９（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、４'−ＯＨ）、８．４８（２Ｈ、Ｂｒ．ｓ、３，５−Ｈ）、７．３６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−２',６'）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−β）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−α）、６．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−３',５'）、６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：１５９．４７（Ｃ−３，５）、１５８．０８（Ｃ−４'）、１４０．７３（Ｃ−１）、１４０．７３（Ｃ−１）１２９．７８（Ｃ−１'）、１２８．９８（Ｃ−２'、６'）、１２８．６０（Ｃ−α）、１２６．７４（Ｃ−β）、１１６．２９（Ｃ−３'、５'）、１０５．４７（Ｃ−２，６）、１０２．５１（Ｃ−４）。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ+、１００）、２２７（Ｍ+−１）、２１１（Ｍ+−ＯＨ）、１８１、１５７、１１５、９１、７６。
化合物Ｅは、白色針状結晶、融点２５３〜２５５℃、メタノール、エタノールおよびアセトンなどに易溶である。ＦｅＣｌ3反応は緑色に発色する。ＵＶ光で励起され、青ないし紫の蛍光を発する。
ＵＶ：λmaxＭｅＯＨ（ｎｍ）：２１６、３０３。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２４０、１８８０、１５８５、９６５。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：８．７９（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、４'−ＯＨ）、８．４８（２Ｈ、Ｂｒ．ｓ、３，５−Ｈ）、７．３６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−２',６'）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−β）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−α）、６．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−３',５'）、６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：１５９．４７（Ｃ−３，５）、１５８．０８（Ｃ−４'）、１４０．７３（Ｃ−１）、１４０．７３（Ｃ−１）１２９．７８（Ｃ−１'）、１２８．９８（Ｃ−２'、６'）、１２８．６０（Ｃ−α）、１２６．７４（Ｃ−β）、１１６．２９（Ｃ−３'、５'）、１０５．４７（Ｃ−２，６）、１０２．５１（Ｃ−４）。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ+、１００）、２２７（Ｍ+−１）、２１１（Ｍ+−ＯＨ）、１８１、１５７、１１５、９１、７６。
従って、化合物Ｅは３，４’，５−トリヒドロキシスチルベンまたはレスベラトロール（resveratrol）と同定される。
（実施例２）
３，３'，４'，５−テトラヒドロキシスチルベン−４'−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ1）の調製
９５％エタノールをダイオウ属植物（Rheum emodi Wall）の根茎に８：１（ｖ／ｗ）の割合で加えて混合し、得られた混合物を３回、１回２時間ずつ抽出し、抽出液を併合して、減圧下に濃縮した。アルコール抽出物を珪藻土に分散し、乾燥した。
３，３'，４'，５−テトラヒドロキシスチルベン−４'−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ1）の調製
９５％エタノールをダイオウ属植物（Rheum emodi Wall）の根茎に８：１（ｖ／ｗ）の割合で加えて混合し、得られた混合物を３回、１回２時間ずつ抽出し、抽出液を併合して、減圧下に濃縮した。アルコール抽出物を珪藻土に分散し、乾燥した。
脂質可溶性フラクションをクロロホルムで洗浄し、さらに酢酸エチルにて溶出し、可溶性フラクションを得た。このフラクションをシリカゲルクロマトグラフィー（６０〜１００メッシュ）により酢酸エチルで溶出し、さらに酢酸エチル／メタノール（４：１〜２）で溶出分離して化合物Ｅ1の粗製物を得、これを水−アセトンで再結晶した。
同定：
化合物Ｅ1は白色の無定形粉末（希釈アセトン）である。融点１３８〜１４０℃。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発した。モーリッシュ反応は陽性であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｈ−５'）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−２'）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、Ｈ−β）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１／８．５Ｈｚ、Ｈ−６'）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、Ｈ−α）、６．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−４）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、アノマーＨ）、３．９〜３．３（糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：アグリコン：１５９．５（Ｃ−３，５）、１４８．５（Ｃ−４'）、１４６．０（Ｃ−３'）、１４０．３（Ｃ−１）、１３４．２（Ｃ−１'）、１２８．６（Ｃ−α、β）、１１９．３（Ｃ−５'）、１１８．９（Ｃ−６'）、１１４．２（Ｃ−２'）、１１５．６（Ｃ−２，６）、１０４．０（Ｃ−４）；グルコシル：１０２．９（Ｃ−１"）、７７．８（Ｃ−３"）、７７．１（Ｃ−５"）、７４．４（Ｃ−２"）、７０．９（Ｃ−４"）、６２．２（Ｃ−６"）。
化合物Ｅ1は白色の無定形粉末（希釈アセトン）である。融点１３８〜１４０℃。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発した。モーリッシュ反応は陽性であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｈ−５'）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−２'）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、Ｈ−β）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１／８．５Ｈｚ、Ｈ−６'）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、Ｈ−α）、６．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−４）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、アノマーＨ）、３．９〜３．３（糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：アグリコン：１５９．５（Ｃ−３，５）、１４８．５（Ｃ−４'）、１４６．０（Ｃ−３'）、１４０．３（Ｃ−１）、１３４．２（Ｃ−１'）、１２８．６（Ｃ−α、β）、１１９．３（Ｃ−５'）、１１８．９（Ｃ−６'）、１１４．２（Ｃ−２'）、１１５．６（Ｃ−２，６）、１０４．０（Ｃ−４）；グルコシル：１０２．９（Ｃ−１"）、７７．８（Ｃ−３"）、７７．１（Ｃ−５"）、７４．４（Ｃ−２"）、７０．９（Ｃ−４"）、６２．２（Ｃ−６"）。
1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲデータはヨシキ・カシワダらが報告している（2 Yoshiki Kashiwada ら、”Chem. Pharm. Bull.”1988、36(4)、1545）。化合物Ｅ1は３，３'，４'，５−テトラヒドロキシスチルベン−４'−Ｏ−グルコシド（ピセアタノール−４'−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド Piceatannol-4'-O-β-D-glucopyranoside）と同定される。
（実施例３）
３，３'，５−トリヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ2）の調製
化合物Ｅ2は実施例１または実施例２と同様の方法でダイオウ属（Rheum hotaoense C.Y. Chang）の根茎から入手した。
３，３'，５−トリヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−グルコシド（化合物Ｅ2）の調製
化合物Ｅ2は実施例１または実施例２と同様の方法でダイオウ属（Rheum hotaoense C.Y. Chang）の根茎から入手した。
同定：
化合物Ｅ2は白色針状結晶（希釈メタノール）である。融点２２８〜２３０℃。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２'）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｈ−β）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０／８．３Ｈｚ、Ｈ−６'）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−５'）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｈ＝１６．５Ｈｚ、Ｈ−α）、６．７７（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２）、６．６６（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２）、６．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、アノマーＨ），３．８２（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、４．０〜３．３（糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：アグリコン：１６０．１（Ｃ−５）、１５９．５（Ｃ−３）、１４８．４（Ｃ−４'）、１４７．５（Ｃ−３'）、１４０．５（Ｃ−１）、１３１．５（Ｃ−１'）、１２９．５（Ｃ−β）、１２７．２（Ｃ−α）、１１９．７（Ｃ−６'）、１１３．３（Ｃ−２'）、１１２．５（Ｃ−５'）、１０８．０（Ｃ−２）、１０６．５（Ｃ−６）、１０３．８（Ｃ−４）、５６．２（−ＯＣＨ3）；グルコシル：１０１．９（Ｃ−１"）、７７．７（Ｃ−３",５"）、７４．４（Ｃ−２"）、７１．１（Ｃ−４"）、６２．５（Ｃ−６"）。
化合物Ｅ2は白色針状結晶（希釈メタノール）である。融点２２８〜２３０℃。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２'）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｈ−β）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０／８．３Ｈｚ、Ｈ−６'）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−５'）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｈ＝１６．５Ｈｚ、Ｈ−α）、６．７７（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２）、６．６６（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２）、６．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、アノマーＨ），３．８２（３Ｈ、ｓ、−ＯＣＨ3）、４．０〜３．３（糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：アグリコン：１６０．１（Ｃ−５）、１５９．５（Ｃ−３）、１４８．４（Ｃ−４'）、１４７．５（Ｃ−３'）、１４０．５（Ｃ−１）、１３１．５（Ｃ−１'）、１２９．５（Ｃ−β）、１２７．２（Ｃ−α）、１１９．７（Ｃ−６'）、１１３．３（Ｃ−２'）、１１２．５（Ｃ−５'）、１０８．０（Ｃ−２）、１０６．５（Ｃ−６）、１０３．８（Ｃ−４）、５６．２（−ＯＣＨ3）；グルコシル：１０１．９（Ｃ−１"）、７７．７（Ｃ−３",５"）、７４．４（Ｃ−２"）、７１．１（Ｃ−４"）、６２．５（Ｃ−６"）。
化合物Ｅ2は３，４'，５−トリヒドロキシ−３'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシドまたはラポンチシン（rhaponticin）と同定される。
（実施例４）
３，５−ジヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ3）および３，４'，５−トリヒドロキシスチルベン−３'−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ5）の調製
化合物Ｅ3およびＥ5は実施例２と略同様の手法によりダイオウ属植物（Rheum franzenbachii Munt）の根茎またはイタドリの根茎（Rhizoma polgoni cuspidati）から得た。
３，５−ジヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ3）および３，４'，５−トリヒドロキシスチルベン−３'−Ｏ−Ｄ−グルコシド（化合物Ｅ5）の調製
化合物Ｅ3およびＥ5は実施例２と略同様の手法によりダイオウ属植物（Rheum franzenbachii Munt）の根茎またはイタドリの根茎（Rhizoma polgoni cuspidati）から得た。
同定：
化合物Ｅ3は無色針状結晶（アセトン）である。融点２１０℃。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
ＵＶ：λmaxＭｅＯＨ（ｎｍ）：２１６、２９６。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５５、３３２０（ＯＨ）、１５９５、１５０５、８３０、７７２、６７５。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−２',６'）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｈ−α）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｈ−β）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−３',５'）、６．７０（２Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２,６）、６．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−４）、４．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、アノマーＨ）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．３〜３．９（６Ｈ、ｍ、糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：１５９．２（Ｃ−５）、１５８．５（Ｃ−３）、１５９．０（Ｃ−４'）、１３９．０（Ｃ−１）、１２９．２（Ｃ−１'）、１２８．０（Ｃ−β）、１２７．３（Ｃ−２',６'）、１２６．０（Ｃ−α）、１１４．５（Ｃ−３',５')、１０７．２（Ｃ−６）、１０４．８（Ｃ−２）、１０３．０（Ｃ−４）、５５．２（ＯＣＨ3）；グルコシル：１０１．８（Ｃ−１"）、７４．０（Ｃ−２"）、７７．２（Ｃ−３"）、７０．８（Ｃ−４"）、７６．８（Ｃ−５"）、６１．８（Ｃ−６"）。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ+）、２４２（Ｍ+−ｇｌｕ）。
化合物Ｅ3は無色針状結晶（アセトン）である。融点２１０℃。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
ＵＶ：λmaxＭｅＯＨ（ｎｍ）：２１６、２９６。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５５、３３２０（ＯＨ）、１５９５、１５０５、８３０、７７２、６７５。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−２',６'）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｈ−α）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｈ−β）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−３',５'）、６．７０（２Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２,６）、６．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−４）、４．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、アノマーＨ）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．３〜３．９（６Ｈ、ｍ、糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：１５９．２（Ｃ−５）、１５８．５（Ｃ−３）、１５９．０（Ｃ−４'）、１３９．０（Ｃ−１）、１２９．２（Ｃ−１'）、１２８．０（Ｃ−β）、１２７．３（Ｃ−２',６'）、１２６．０（Ｃ−α）、１１４．５（Ｃ−３',５')、１０７．２（Ｃ−６）、１０４．８（Ｃ−２）、１０３．０（Ｃ−４）、５５．２（ＯＣＨ3）；グルコシル：１０１．８（Ｃ−１"）、７４．０（Ｃ−２"）、７７．２（Ｃ−３"）、７０．８（Ｃ−４"）、７６．８（Ｃ−５"）、６１．８（Ｃ−６"）。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ+）、２４２（Ｍ+−ｇｌｕ）。
上記のデータはミンらが報告している（1. Ming De ら、”Journal of Chinese traditional Medicinal herbs”、1998、23(8)、486）。従って、Ｅ3は３，５−ジヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシドまたはデスオキシラポンチシン（desoxyrhaponticin）と同定される：
化合物Ｅ5は白色長針結晶（アセトン−水）である。融点２２８〜２３０℃。アセトン易溶。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
ＵＶ：λmaxＭｅＯＨ（ｎｍ）：２２０、３０３。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６１０、３３１０、２９７５、２９２３、２８８０、１６１０、１５８９、１５１６、１４５０、１３６０、１３２０、１２５０、１１７０、１０７５、９６５、８４０。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：８．８９（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、４'−ＯＨ）、８．８６（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、５−ＯＨ）、７．３５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−２',６'）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−β）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−α）、６．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−３',５'）、６．７３（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−６）、６．６２（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２）、６．４５（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−４）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、アノマーＨ）、３．８〜３．２（糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：１６０．１０（Ｃ−３）、１５９．３３（Ｃ−５）、１５８．１９（Ｃ−４'）、１４０．７３（Ｃ−１）、１２９．６４（Ｃ−１'）、１２９．５６（Ｃ−２',６'）、１２８．７０（Ｃ−α）、１２６．３３（Ｃ−β）、１１６．３１（Ｃ−３',５'）、１０８．００（Ｃ−２）、１０６．４９（Ｃ−６）、１０３．７２（Ｃ−４）；グルコシル：１０１．９０（Ｃ−１"）、７４．５７（Ｃ−２"）、７７．７６（Ｃ−３"）、７１．２６（Ｃ−４"）、７７．６４（Ｃ−５"）、６２．４８（Ｃ−６"）。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ+−Ｈ）、２４２（Ｍ+−ｇｌｕ）。
ＵＶ光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
ＵＶ：λmaxＭｅＯＨ（ｎｍ）：２２０、３０３。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６１０、３３１０、２９７５、２９２３、２８８０、１６１０、１５８９、１５１６、１４５０、１３６０、１３２０、１２５０、１１７０、１０７５、９６５、８４０。
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：８．８９（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、４'−ＯＨ）、８．８６（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、５−ＯＨ）、７．３５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−２',６'）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−β）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−α）、６．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４／８．５Ｈｚ、Ｈ−３',５'）、６．７３（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−６）、６．６２（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−２）、６．４５（１Ｈ、Ｂｒ．ｓ、Ｈ−４）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、アノマーＨ）、３．８〜３．２（糖−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δｐｐｍ：１６０．１０（Ｃ−３）、１５９．３３（Ｃ−５）、１５８．１９（Ｃ−４'）、１４０．７３（Ｃ−１）、１２９．６４（Ｃ−１'）、１２９．５６（Ｃ−２',６'）、１２８．７０（Ｃ−α）、１２６．３３（Ｃ−β）、１１６．３１（Ｃ−３',５'）、１０８．００（Ｃ−２）、１０６．４９（Ｃ−６）、１０３．７２（Ｃ−４）；グルコシル：１０１．９０（Ｃ−１"）、７４．５７（Ｃ−２"）、７７．７６（Ｃ−３"）、７１．２６（Ｃ−４"）、７７．６４（Ｃ−５"）、６２．４８（Ｃ−６"）。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ+−Ｈ）、２４２（Ｍ+−ｇｌｕ）。
従って、Ｅ5は３，４'，５−トリヒドロキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシドまたはプロイダチン（ploydatin）と同定される。
（実施例５）
生物活性アッセイ
実施例１〜５の化合物の作用は、正常マウスの耐糖性曲線に基づくか、またはアロキサン誘発糖尿病マウスのグルコースレベルに基づき、以下の生物試験により証明した。メトホルミンまたはミグルカンを陽性対照薬として使用した。また、低血糖作用も評価した。
生物活性アッセイ
実施例１〜５の化合物の作用は、正常マウスの耐糖性曲線に基づくか、またはアロキサン誘発糖尿病マウスのグルコースレベルに基づき、以下の生物試験により証明した。メトホルミンまたはミグルカンを陽性対照薬として使用した。また、低血糖作用も評価した。
アロキサン誘発糖尿病マウスのグルコースレベルに対するスチルベン化合物の低血糖作用
５〜８時間絶食したＫＭ系統のオスマウスを用い、アロキサン８０ｍｇ／ｋｇを静脈内注射する。７２時間後に、グルコースレベル＞１１.０ｍｍｏｌ／Ｌのマウスを糖尿病モデルマウスとして薬物評価のために選択した。化合物は１２日間経口投与した。結果を表１に示す：
５〜８時間絶食したＫＭ系統のオスマウスを用い、アロキサン８０ｍｇ／ｋｇを静脈内注射する。７２時間後に、グルコースレベル＞１１.０ｍｍｏｌ／Ｌのマウスを糖尿病モデルマウスとして薬物評価のために選択した。化合物は１２日間経口投与した。結果を表１に示す：
表１は陽性対照薬であるメトホルミンがこの実験において有効であり、本発明化合物のＥ、Ｅ1〜Ｅ5もまた有効性に上下の違いがあるにしても、有効であることを示す。
正常マウスまたはラットの耐糖性曲線に対する実施例１〜５の化合物の影響
これらの実験において、実施例１〜５のスチルベン誘導体は、ＫＭオスマウスまたはウイスターオスラットにそれぞれ１２日間経口投与し、次いで、試験動物を８時間絶食し、グルコース値を調べ、試験化合物を投与した。１時間後、グルコース２ｇ／ｋｇ（１.１１ｍｏｌ／Ｌグルコース溶液）を腹腔内投与した。グルコース注射の０、１／２、１および２時間後にグルコース値を定量し、この耐糖曲線の下面積を計算した。結果を表２に示す。
これらの実験において、実施例１〜５のスチルベン誘導体は、ＫＭオスマウスまたはウイスターオスラットにそれぞれ１２日間経口投与し、次いで、試験動物を８時間絶食し、グルコース値を調べ、試験化合物を投与した。１時間後、グルコース２ｇ／ｋｇ（１.１１ｍｏｌ／Ｌグルコース溶液）を腹腔内投与した。グルコース注射の０、１／２、１および２時間後にグルコース値を定量し、この耐糖曲線の下面積を計算した。結果を表２に示す。
表２は本発明の化合物がグルコース負荷条件で有効にインスリン分泌を刺激したことを示す。従って、これらの化合物がＩＩ型糖尿病の治療または予防に有用であることを示唆する。
本発明化合物の毒性を表３に示す。
本発明化合物の毒性を表３に示す。
表３は化合物Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ5の毒性が非常に低いことを示している。１９７７年のＷＨＯ提案の急性毒性分類によると、これらの化合物は低毒性または無毒性薬物とさえ分類し得る。
また、これらの化合物は現在臨床にて使用されているメトホルミンまたはミグルカンよりも遥かに低毒性である。
また、これらの化合物は現在臨床にて使用されているメトホルミンまたはミグルカンよりも遥かに低毒性である。
ＨＢｅＡｇ発現に対する本発明化合物の阻害
実験方法：１０％ＤＭＥＭ（３８０μｇ／ｍｌのＧ４１８含有）を使用して２．２．１５細胞を培養；
１.５ｍｌの１０5細胞／ｍｌを２４ウエルプレートに加え、翌日、培養液を新しいものに取替え、異なる量の化合物をそこに加え、各化合物濃度を３ウエルとして培養し、培養の２、４および６日目に２．２．１５細胞培養の上清２００μｌを採取凍結した。上清のＨＢｅＡｇ値をＥＬＩＳＡにより測定する。結果を表４に示す。
実験方法：１０％ＤＭＥＭ（３８０μｇ／ｍｌのＧ４１８含有）を使用して２．２．１５細胞を培養；
１.５ｍｌの１０5細胞／ｍｌを２４ウエルプレートに加え、翌日、培養液を新しいものに取替え、異なる量の化合物をそこに加え、各化合物濃度を３ウエルとして培養し、培養の２、４および６日目に２．２．１５細胞培養の上清２００μｌを採取凍結した。上清のＨＢｅＡｇ値をＥＬＩＳＡにより測定する。結果を表４に示す。
表４は上記の化合物がＨＢｅＡｇの発現に対して阻害作用をもつことを示す。
Claims (1)
- 糖尿病またはＢ型肝炎の予防および治療用の組成物であって、
３，３'，４'，５−テトラヒドロキシスチルベン−４'−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド、
３，３'，５−トリヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド、
３，５−ジヒドロキシ−４'−メチルオキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド、および
３，４'，５−トリヒドロキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含有してなる組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN01120597A CN1398838A (zh) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | 二苯乙烯类化合物制备以及它们在治疗和预防糖尿病中的应用 |
| PCT/CN2002/000522 WO2003009838A1 (fr) | 2001-07-26 | 2002-07-26 | Utilisation de composes de stilbene dans la preparation de medicaments pour le traitement ou la prevention du diabete et des maladies associees au retrovirus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004537561A JP2004537561A (ja) | 2004-12-16 |
| JP4397688B2 true JP4397688B2 (ja) | 2010-01-13 |
Family
ID=4664262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003515231A Expired - Fee Related JP4397688B2 (ja) | 2001-07-26 | 2002-07-26 | 糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物の使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7384920B2 (ja) |
| EP (1) | EP1421933B1 (ja) |
| JP (1) | JP4397688B2 (ja) |
| CN (2) | CN1398838A (ja) |
| WO (1) | WO2003009838A1 (ja) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7977049B2 (en) | 2002-08-09 | 2011-07-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms |
| EP2289504A3 (en) * | 2003-07-01 | 2012-05-23 | President and Fellows of Harvard College | SIRT1 modulators for manipulating cell/organism lifespan/stress response |
| US20060025337A1 (en) * | 2003-07-01 | 2006-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases |
| CA2548671C (en) | 2003-12-29 | 2015-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders |
| US8017634B2 (en) | 2003-12-29 | 2011-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders |
| JP2008503479A (ja) * | 2004-06-16 | 2008-02-07 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | Ｂａｘ媒介性アポトーシスを調節する方法及び組成物 |
| US20070244202A1 (en) * | 2004-06-28 | 2007-10-18 | Kao Corporation | Ampk Activator |
| JP2006273834A (ja) * | 2004-06-28 | 2006-10-12 | Kao Corp | Ａｍｐｋ活性化剤 |
| WO2006004722A2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Biomol Research Laboratories, Inc. | Compositions and methods for selectively activating human sirtuins |
| CN1723884A (zh) * | 2004-07-21 | 2006-01-25 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 顺式－1，2－取代的二苯乙烯衍生物用于制备治疗或预防糖尿病的药物的用途 |
| WO2006138418A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
| US8367669B2 (en) * | 2005-06-15 | 2013-02-05 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| US9133212B1 (en) | 2005-06-15 | 2015-09-15 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| US20070149466A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-06-28 | Michael Milburn | Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders |
| JP2007126390A (ja) * | 2005-11-02 | 2007-05-24 | Mercian Corp | 血糖値低下剤 |
| CN100432090C (zh) * | 2005-12-13 | 2008-11-12 | 深圳海王药业有限公司 | I晶型3,4',5－三羟基茋－3－β－D－葡萄糖苷 |
| CN1331841C (zh) * | 2006-01-26 | 2007-08-15 | 南京大学 | 一类白藜芦醇的衍生物及其制法和用途 |
| JP5224648B2 (ja) * | 2006-02-21 | 2013-07-03 | 丸善製薬株式会社 | 抗皮膚炎症剤、美白剤及び抗皮膚老化剤 |
| US20080021885A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-24 | Chacha Search, Inc. | System for substantially immediate payment for search related tasks |
| WO2008136173A1 (ja) * | 2007-04-20 | 2008-11-13 | Ochanomizu University | スチルベン誘導体を有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤 |
| CN101781173B (zh) * | 2009-01-21 | 2014-03-26 | 北京三有利科技发展有限公司 | 二苯乙烯类化合物及其在制备用于治疗和预防前列腺肥大有关疾病的药物中的用途 |
| US20100273203A1 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Methods and compositions for detecting metabolites |
| US8883218B2 (en) | 2010-03-26 | 2014-11-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Anti-cancer nanoparticle compositions and methods of use |
| CN102058678B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-23 | 西藏金哈达药业有限公司 | 一种治疗脂肪肝的药物或保健食品组合物 |
| US9095598B2 (en) * | 2010-12-28 | 2015-08-04 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Stilbenoid derivatives and their uses |
| US9044491B2 (en) * | 2010-12-28 | 2015-06-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Method for improving blood flow using stilbenoid derivatives |
| CN102887925B (zh) * | 2011-07-21 | 2015-08-12 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 从河套大黄中提取土大黄苷的方法 |
| CN103156827A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 二苯乙烯类化合物在治疗和预防艾滋病中的用途 |
| CN102512507A (zh) * | 2012-01-12 | 2012-06-27 | 西藏金哈达药业有限公司 | 藏边大黄提取物在制备防治糖尿病药物中的应用 |
| CN103012513A (zh) * | 2013-01-09 | 2013-04-03 | 昆明翔昊科技有限公司 | 一种甲羟茋苷晶体其制备方法及其应用 |
| US20160346226A1 (en) * | 2015-04-08 | 2016-12-01 | Arkansas State University | Therapeutic Applications Of Prenylated Stilbenoids Against Rotavirus Infections |
| EP3111780B1 (en) * | 2015-07-03 | 2019-12-18 | Analyticon Discovery GmbH | Natural stilbenes as sweeteners or sweetener enhancer |
| CN107875161A (zh) * | 2017-12-15 | 2018-04-06 | 中国科学院西北高原生物研究所 | 土大黄苷在制备与胰岛素抵抗相关疾病中的用途 |
| CN113101295A (zh) * | 2020-03-20 | 2021-07-13 | 上海疆云医疗健康科技有限公司 | 二苯乙烯类似物在治疗糖尿病肾脏疾病中的用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61171427A (ja) | 1985-01-24 | 1986-08-02 | Osaka Chem Lab | 血栓等予防物質 |
| CN1055859C (zh) | 1997-04-16 | 2000-08-30 | 中国人民解放军空军总医院 | 芪类化合物及其衍生物在制备内皮素拮抗剂中的应用 |
| US6414037B1 (en) * | 1998-01-09 | 2002-07-02 | Pharmascience | Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof |
| US6008260A (en) * | 1998-01-09 | 1999-12-28 | Pharmascience | Cancer chemopreventative composition and method |
| FR2778371A1 (fr) | 1998-05-05 | 1999-11-12 | Yves Andre Joseph Lenoir | Suspension angulaire compacte comprenant un ressort et un amortisseur avec reglages independants |
| FR2778337B1 (fr) * | 1998-05-05 | 2001-08-31 | Inst Nat Sante Rech Med | Antagonistes des ligands du recepteur des arylhydrocarbures |
| US6448450B1 (en) * | 1998-05-08 | 2002-09-10 | Calyx Therapeutics, Inc. | 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylene for diabetes treatment |
| US6197834B1 (en) | 1998-09-01 | 2001-03-06 | Northeastern Ohio Universities College Of Medicine | Method of inhibiting formation of infectious herpes virus particles |
| IT1312377B1 (it) | 1999-03-05 | 2002-04-15 | Uni Ci S R L | Composizioni a base di acido tiottico, cisteina e/o n-acetil cisteinada utilizzarsi in preparazioni farmaceutiche, dietetiche e cosmetiche |
| JP2002544227A (ja) | 1999-05-18 | 2002-12-24 | カリックス セラピューティックス インコーポレイテッド | 新規ジフェニルエチレン化合物 |
| CN1224383C (zh) * | 1999-11-05 | 2005-10-26 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 一类新型降低血糖化合物 |
| CA2393297C (en) | 1999-12-06 | 2010-10-05 | Welichem Biotech Inc. | Polyhydroxystilbenes as antipsoriatic agents and protein kinase inhibitors |
| US6552085B2 (en) | 2000-08-16 | 2003-04-22 | Insmed Incorporated | Compositions containing hypoglycemically active stilbenoids |
| CN1386500A (zh) * | 2001-05-21 | 2002-12-25 | 曹治国 | 二苯乙烯酚苷类化合物在制备降血糖药物中的应用 |
-
2001
- 2001-07-26 CN CN01120597A patent/CN1398838A/zh active Pending
- 2001-07-26 US US10/484,821 patent/US7384920B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-26 WO PCT/CN2002/000522 patent/WO2003009838A1/zh active Application Filing
- 2002-07-26 CN CNB028163818A patent/CN1237961C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-26 EP EP02754147A patent/EP1421933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 JP JP2003515231A patent/JP4397688B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1545409A (zh) | 2004-11-10 |
| US7384920B2 (en) | 2008-06-10 |
| CN1398838A (zh) | 2003-02-26 |
| EP1421933B1 (en) | 2013-03-27 |
| CN1237961C (zh) | 2006-01-25 |
| JP2004537561A (ja) | 2004-12-16 |
| EP1421933A4 (en) | 2007-09-05 |
| EP1421933A1 (en) | 2004-05-26 |
| WO2003009838A1 (fr) | 2003-02-06 |
| US20050020511A1 (en) | 2005-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4397688B2 (ja) | 糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物の使用 | |
| CN101045046A (zh) | 巴西苏木素类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| EP3240772B1 (en) | Compounds from antrodia camphorata, method for preparing the same and use thereof | |
| KR101670590B1 (ko) | Ｅｒｋ 신호활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 암 줄기세포 성장 억제용 조성물 | |
| CN106279200B (zh) | 具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用途 | |
| TW201136598A (en) | Protoilludance norsesquiterpenoid esters and uses thereof | |
| KR20140102599A (ko) | 뇌암 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
| WO2020035058A1 (zh) | 治疗肝病的药物化合物及其应用 | |
| KR101034624B1 (ko) | 디디에이에이치를 활성화시키는 감초 유래의 칼콘 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 췌장 베타세포 사멸 및 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20130087391A (ko) | 디벤조시클로옥텐계 리그난 유도체 및 그의 바이러스성 간염치료의 용도 | |
| CN106928063B (zh) | 巨大戟二萜醇类化合物及其在抗hiv潜伏治疗上的应用 | |
| CN115636809A (zh) | 一种查尔酮类衍生物的合成及其制药应用 | |
| JPWO2004009065A1 (ja) | 紅豆杉由来リグナン類を含む血糖降下剤、肝臓保護薬、抗ガン剤 | |
| KR20130106599A (ko) | 헤디치움 코로나리움 유래 랍단 디터페노이드 화합물 및 이의 용도 | |
| CN115429790B (zh) | 异黄酮类化合物在制备预防或治疗酒精性肝损伤或解酒保肝的药物中的用途 | |
| CN110204477B (zh) | 一种具有抗氧化作用的二萜生物碱及其在制备药物中的应用 | |
| KR100516647B1 (ko) | 당뇨병 치료제 조성물 | |
| CN111166733A (zh) | 白藜芦醇-脂肪酸偶合物及其医药用途 | |
| CN111909119A (zh) | 雷公藤来源化合物及其应用和制备方法、药物组合物、杀虫剂 | |
| CN115991649A (zh) | 一种制备乙酰阿卡宁的方法及作为抗肿瘤转移药物的应用 | |
| KR20090089203A (ko) | 갈색꽃구름 버섯추출물과 이로부터 분리된 락톤계 화합물 및 이를 포함하는 항 비만제 조성물 | |
| CN101966173B (zh) | 双硝基苯甲酰水飞蓟宾用于制备糖苷酶抑制剂的药物用途 | |
| KR100516648B1 (ko) | 리그난 화합물 및 이 물질을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 | |
| CN117447471A (zh) | 一种吲哚二酮哌嗪类化合物及其制备方法和在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用 | |
| CN112107571A (zh) | 巨大戟二萜醇类化合物及其衍生物在抗hiv治疗上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050628 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20060424 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090114 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090413 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090519 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090825 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090929 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091021 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4397688 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |