WO2005075492A1 - ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ - Google Patents

５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ Download PDF

Info

Publication number
WO2005075492A1
WO2005075492A1 PCT/JP2005/001492 JP2005001492W WO2005075492A1 WO 2005075492 A1 WO2005075492 A1 WO 2005075492A1 JP 2005001492 W JP2005001492 W JP 2005001492W WO 2005075492 A1 WO2005075492 A1 WO 2005075492A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
asa
reaction
acid
administered
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/001492
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akio Nakamura
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority to EP05709613A priority Critical patent/EP1712555A4/en
Priority to US10/597,695 priority patent/US20070173461A1/en
Priority to CA002554091A priority patent/CA2554091A1/en
Priority to JP2005517698A priority patent/JPWO2005075492A1/ja
Priority to BRPI0507384-7A priority patent/BRPI0507384A/pt
Priority to AU2005210299A priority patent/AU2005210299A1/en
Publication of WO2005075492A1 publication Critical patent/WO2005075492A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid

Definitions

  • the present invention relates to 5-amino-2- (D-galactobilanosyloxy) benzoic acid (hereinafter referred to as “compound [1]”) represented by the following general formula [1] or the following general formula [2] in 5 Ami no 2- (a _D- Galata topics Rano Sil O carboxymethyl) represented benzoic acid (hereinafter, referred to as "compound [2]".) or at a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing compound [1] or compound [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a compound [1], a compound [2] or a 5-amino-2-(] 3-D darcopyranosyloxy) benzoic acid represented by the following general formula [3] (hereinafter, referred to as “ Compound [3] ”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • 5-Aminosalicylic acid (hereinafter referred to as "5-ASA”! Is a free radical (DPPHL) reduction, hydrogen peroxide scavenger, hypochlorite scavenger, lipid peroxide It has inhibitory action and leukotriene B biosynthesis inhibitory action, so it can be
  • UD Ulcerative colitis
  • IBD nonspecific inflammatory bowel disease
  • CD chronic inflammatory lesions requiring extensive treatment
  • DDS drug delivery system
  • prodrug conversion of 5-ASA in order to allow 5-AS A to reach the large intestine, which is the site of action
  • 5-ASA has been formulated to gradually release 5-ASA from the small intestine to the large intestine by coating 5-ASA with a porous film of ethyl cellulose.
  • a formulation (trade name: Pentasa (registered trademark), manufactured by Nisshin Kiyorin Pharmaceutical Co., Ltd.) (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Pentasa registered trademark
  • Non-Patent Documents 1 and 2 for example, see Non-Patent Documents 1 and 2
  • the plasma unchanged compound concentration was up to lZl4 (maximum) compared to a single oral dose of 5-ASA itself.
  • Non-Patent Document 5 a compound in which the amino group of 5-ASA is azozido, salazosulfapyridine (hereinafter, referred to as “SASP”) (trade name: salazopyrin (registered trademark), phasor ( (For example, see Non-Patent Document 3).
  • SASP salazosulfapyridine
  • phasor a compound in which the amino group of 5-ASA is azozido, salazosulfapyridine
  • the compound is present in the colon ⁇ Is metabolized to 5-ASA by intestinal bacteria having azo reductase.
  • SASP has been shown to be effective against ulcerative colitis
  • SP sulfaviridin
  • Another prodrug is a compound obtained by deriving methyl 5-aminosalicylate into a glucose glycoside having high water solubility, such as 5-amino-2-(-D-darcopyranosylo).
  • Methyl benzoate and methyl 2-acetoxy 5- ( ⁇ -D "darcopyranosylamino) benzoate are known (for example, see Non-Patent Documents 6 and 7.) The safety of these compounds has been confirmed. The therapeutic effect on ulcerative colitis has been studied!
  • a prodrug of a steroid compound which is not 5-ASA but is useful as a therapeutic agent for ulcerative colitis a compound in which dexamethasone or prednisolone is induced into a glycoside such as glucose has been reported (for example, And Patent Document 1).
  • the compound is intended to give a specific drug to the large intestine, but when administered to the stomach to rats, only 60% of the dexamethasone glucose derivative and less than 15% of the pred-zolone glucose derivative reach the cecum. T, V, it is reported, V, ru.
  • Non-Patent Document 1 Jpn Pharmacology, 104, pp. 447-457 (1994)
  • Non-patent document 2 Jpn Pharmacology Journal, 104, pp. 303-311 (1994)
  • Non-Patent Document 3 Scandinavian journal of gastroenterology, 23, pp. 107-112 (1988)
  • Non-patent document 4 Advanced Drug Delivery Reviews, 7, pp. 149-199 (1991)
  • Non-patent document 5 Pharmacology and Therapy, 22 (Suppl. 10), pp. S2467—S2495 (1994)
  • Non-patent document 6 Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4), pp. 143-148 (1991)
  • Non-Patent Document 7 Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332 (9), pp. 321-326 (1999) Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide 5-ASA, which is useful as a therapeutic agent for ulcerative colitis, in the stomach and upper part of the small intestine!
  • An object of the present invention is to provide a safe and long-term therapeutic agent for ulcerative colitis which can be administered.
  • the present invention includes, for example, compound [1] or compound [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention can include a pharmaceutical composition containing the compound [1] or the compound [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and further includes the compound [1], the compound [ 2] or compound [3] (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention” for convenience) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for treating ulcerative colitis.
  • the compound of the present invention is metabolized to 5-ASA by the intestinal flora in the large intestine, systemic side effects can be reduced, and a relatively large dose of the compound of the present invention can be used. Long V allows prescribing over time.
  • “Ulcerative colitis” is unexplained erosive nonspecific inflammation of the large intestine that mainly affects the mucous membrane and often forms erosions and ulcers. [0010] Hereinafter, the present invention! /, Elaborate.
  • the compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily prepared intermediate, for example, according to the following method.
  • the reaction is generally carried out after protecting the starting material with an appropriate protecting group by a known method in advance. After the reaction, the protecting group can be removed by a known method.
  • R 1 is a linear or branched alkyl having 16 carbon atoms
  • R 2 is D-dalcopyranosyl or D-galactopyranosyl (each hydroxyl group of R 2 is acetyl, etc.)
  • X represents a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • This reaction is a known esterification reaction of compound [4], and can be carried out by a known method (see Non-Patent Document 7).
  • the appropriate reaction temperature is 20-200 ° C.
  • the reaction solvent generally varies depending on the type of the carboxylic acid ester to be produced, and examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature. Usually, 1 hour to 72 hours is appropriate. [0013] Step 2
  • This reaction is a condensation reaction between compound [5] and a compound in which the anomeric position of glucose or galactose is halogenated, and can be carried out by a method known per se (see Non-Patent Document 7).
  • This reaction proceeds by steric inversion in the presence of a catalyst.
  • the catalyst for this reaction include silver oxide (1), mercury oxide (II), and AgOCOR 3 (R 3 represents a linear or branched alkyl having 16 to 16 carbon atoms).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not generally participate in the reaction, and examples thereof include quinoline.
  • the reaction temperature is suitably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting material used, the reaction temperature, and the like. Usually, 117 hours is appropriate. Further, if necessary, the protecting group for each hydroxyl group of R 2 of the produced compound [6] may be eliminated by a known method.
  • compound [9] which is a starting compound, may be a commercially available compound.
  • compound [9] can also be produced by the following method.
  • This reaction is a reaction for halogenating the anomeric position of a sugar such as glucose or galactose, and can be carried out by a method known per se.
  • a hydrogen bromide-acetic acid solution, phosphorus oxybromide, phosphorus oxychloride and the like are generally used, and the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not generally participate in the reaction. Examples thereof include halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • the reaction temperature is suitably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting material used and the reaction temperature, but usually, 1 hour to 72 hours is appropriate.
  • This reaction is a reaction for hydrogenating compound [6], and can be performed by a method known per se (see Non-Patent Document 7).
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a metal catalyst in a suitable solvent, generally under a hydrogen pressure of 110 atm, at 0-100 ° C.
  • a metal catalyst palladium carbon, noradium black, platinum dioxide, platinum carbon, and the like are generally used, and the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Ethers such as hydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, benzene, toluene, Examples thereof include hydrocarbons such as xylene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting material used and the reaction temperature, but usually, an appropriate time is 1 to 48 hours.
  • the protecting group for each hydroxyl group of R 2 of the prepared conjugate [7] may be eliminated by a known method.
  • This reaction is a reaction for hydrolyzing the carboxylic acid ester of the compound [7], and can be performed by a method known per se.
  • the reaction temperature is suitably 0-100 ° C.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not generally participate in the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting materials used and the reaction temperature, but usually, an appropriate time is 117 hours.
  • R 1 R 2 has the same meaning as described above.
  • X 1 represents halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • This reaction is a known esterification reaction of compound [10], and can be carried out by a known method (see Non-Patent Document 7).
  • the appropriate reaction temperature is 20-200 ° C.
  • the reaction solvent generally varies depending on the type of the carboxylic acid ester to be produced, and examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature. Usually, an appropriate time is 117 hours.
  • This reaction is a condensation reaction between compound [11] and glucose or galactose derivative [12], and can be carried out by a method known per se.
  • a base can be exemplified.
  • this reaction since the stereo at the anomeric position cannot be controlled, it is necessary to separate and purify into a single diastereomer by silica gel chromatography or the like. By this separation operation, both compounds (a-form and 3-form) can be obtained in the stereo configuration at the anomeric position.
  • Examples of the base used in this reaction include, for example, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5 . 4.0] —7-indene.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not generally participate in the reaction, and examples thereof include acetonitrile and dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is suitably 0-100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting material used, the reaction temperature, and the like, but usually, 117 hours is appropriate. Further, if necessary, the protecting group for each hydroxyl group of R 2 of the produced compound [6] may be eliminated by a known method.
  • the thus prepared conjugate of the present invention can be obtained by a means known per se, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, or chromatography. It can be separated and refined.
  • the compound of the present invention can be used as a medicament as it is.
  • a pharmaceutically acceptable salt can be formed by a known method.
  • salts for example, hydrogen chloride, sulfuric acid, nitrate Salts of inorganic acids such as acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, formic acid, fumanoleic acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesnolephonic acid, benzenesulfonic acid And salts of organic acids such as toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and salts of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium.
  • inorganic acids such as acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid
  • acetic acid tartaric acid
  • lactic acid formic acid, fumanoleic acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesnolephonic acid,
  • Preferred salts include the hydrochloride salt.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention is prepared by treating the compound of the present invention with an alcohol solution of hydrogen chloride or getyl ether solution, and collecting the precipitated crystals by filtration, or concentrating the solution if no crystals are precipitated. Can be obtained by precipitating and then collecting by filtration.
  • the compound of the present invention has almost no entry into plasma, V !, and it is not an existing 5-ASA-related drug! / ⁇ Achieve the widespread active ingredient, 5-—ASA, with excellent characteristics and efficiently through oral administration to the entire colon, including the cecum, proximal colon, distal colon, and the Z or rectum, which are disease sites. Can be. Therefore, the compound of the present invention is useful as a safe and long-term therapeutic agent for ulcerative colitis. Particularly, the effect of the compound [1] is remarkable.
  • the compound of the present invention significantly inhibited the damage score and wet weight of the large intestine as a result of examining the efficacy of compound [1] in a rat model of trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) -induced colitis. And is an excellent therapeutic agent for ulcerative colitis.
  • TNBS trinitrobenzenesulfonic acid
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, in an amount of 0.1% — It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 99.5%, preferably 0.5% -90%.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other formulation aids.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition can be administered orally or parenterally (eg, rectally). Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • oral administration is preferred.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably adjusted in consideration of the patient's condition such as age, body weight, nature of the disease, degree, etc., and the administration route.
  • the appropriate amount of the active ingredient of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for an adult is, in the case of oral administration, in the range of lOmg 10 gZ adult per day, preferably in the range of lg-4 gZ adult. . In some cases, lower doses may be sufficient and conversely, higher doses may be required. Usually, it can be administered once or several times a day.
  • Oral administration can be carried out in solid or liquid dosage units, for example, powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, solutions, syrups, suppositories and other dosage forms.
  • Powders are prepared by converting the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof into an appropriate powder.
  • Capsules are manufactured by first filling powdered powders, powders, or granules as described in the section on powders as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule. Is done. Lubricants and fluidizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed with the powdered state, and then the filling operation is performed. You can also.
  • Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, calcium carbonate, sodium carbonate, phosphoric anhydride
  • the addition of calcium hydrogen can improve the efficacy of the medicament when the capsule is ingested.
  • Tablets are made by adding an excipient, forming a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • a powder mixture Mixes appropriately powdered substances with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, binders (eg sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol), Dissolution retardants (eg, paraffin), resorbents (eg, quaternary salts) and adsorbents (eg, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate) can be used in combination.
  • binders eg sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol
  • Dissolution retardants eg, paraffin
  • resorbents eg, quaternary
  • the powder mixture can be first moistened with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a polymer solution, stirred and mixed, and dried and ground to form granules.
  • a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a polymer solution
  • stearic acid, stearic acid salt, talc, mineral oil and the like as a lubricant, the granules thus produced can be prevented from adhering to each other.
  • the mixture thus lubricated is tableted with the following V:
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film or coated with sugar.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the granulating and slagging steps as described above. You may. Transparent or translucent protective coatings consisting of shellac sealing coatings, coatings of sugar or polymeric materials, and polishing coatings made of wax can also be used. Other oral dosage forms such as solutions, syrups and elixirs can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug. Syrups are produced by dissolving the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a suitable flavor aqueous solution, and elixirs are produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated.
  • the formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or embedding in a polymer 'wax or the like.
  • Suppositories and the like can be used for parenteral administration.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is low-melting, water-soluble or insoluble solid, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fat (for example, Vitebsol Z (registered trademark)).
  • a suppository prepared by dissolving or suspending in esters for example, myristyl palmitate
  • esters for example, myristyl palmitate
  • FIG. 1 shows changes in the concentration of 5-ASA in plasma.
  • the vertical axis represents the concentration (ngZml) of 5-ASA present in rat plasma, and the horizontal axis represents time (hour).
  • Black circles indicate the case where compound [1] was administered, white diamonds indicate the case where compound [2] was administered, white triangles indicate the case where compound [3] was administered, and white circles indicate the case where Pentasa (registered trademark) was administered 5—Represents the transition of the concentration of ASA.
  • FIG. 2 shows changes in the amount of 5-ASA in cecal contents.
  • the vertical axis represents 5-83 times (% of dose) present in rat cecal contents, and the horizontal axis represents time (hours).
  • the black circles indicate the change in the amount of 5-AS A when the compound [1] was administered
  • the white circles indicate the changes in the amount of 5-AS A when Pentasa (registered trademark) was administered
  • the black triangles indicate the changes in the amount when 5-AS A was administered.
  • FIG. 3 shows changes in the amount of 5-ASA in the contents of the proximal colon.
  • the vertical axis represents 5-83 times (% of dose) present in rat proximal colon contents, and the horizontal axis represents time (hours).
  • the solid circles indicate the changes in the amount of 5-AS A when the compound [1] was administered, the open circles indicate the changes in the amount of 5-ASA when administered Pentasa (registered trademark), and the solid triangles indicate the changes in the amount when 5-ASA was administered.
  • FIG. 4 shows changes in the amount of 5-ASA in distal colon contents.
  • the vertical axis represents 5-83 times (% of dose) present in rat distal colon contents, and the horizontal axis represents time (hours).
  • the black circles indicate the changes in the amount of 5-AS A when the compound [1] was administered
  • the white circles indicate the changes in the amount of 5-ASA when administered Pentasa (registered trademark)
  • the black triangles indicate the changes in the amount when 5-AS A was administered.
  • FIG. 5 shows changes in the amount of 5-ASA in rectal contents.
  • the vertical axis represents 5-83 times (% of dose) present in rat rectal contents, and the horizontal axis represents time (hours).
  • the solid circles indicate the changes in the amount of 5-AS A when the compound [1] was administered, the open circles indicate the changes in the amount of 5-AS A when Pentasa (registered trademark) was administered, and the solid triangles indicate the changes in the amount when 5-AS A was administered.
  • FIG. 6 shows changes in the concentration of 5-ASA in colon tissue.
  • the vertical axis represents the concentration ( ⁇ g / g) of 5-ASA present in rat colon lg, and the horizontal axis represents time (hour).
  • Open diamonds indicate 5- ⁇ A when compound [2] was administered, and open circles indicate 5-A when compound Pentasa (registered trademark) was administered.
  • Each represents the transition of SA concentration.
  • FIG. 7 shows changes in the concentration of 5-ASA in rectal tissue.
  • the vertical axis represents the concentration ( ⁇ g / g) of 5-ASA present in rat rectum lg, and the horizontal axis represents time (hours).
  • the open diamonds indicate the changes in the concentration of 5-ASA when the compound [2] was administered, and the open circles indicate the changes in the concentration of 5-ASA when administered Pentasa (registered trademark).
  • FIG. 8 shows the therapeutic effect of Pentasa (registered trademark) and i-conjugated product [1] on TNBS-induced colitis in rats by damage score.
  • the vertical axis represents the damage score, and the horizontal axis represents the dose (mgZkg / dose) of each test drug.
  • FIG. 9 shows the effect of Pentasa (registered trademark) and Yidani-drug [1] on TNBS-induced colitis in rats on the increase in wet tissue weight associated with the onset of colitis.
  • the vertical axis shows colon wet weight (g).
  • the horizontal axis represents the dose of each test drug (mgZkgZ times).
  • Step 2 1 2 ' L 3' ._4 ⁇ 6 '-tetra-O-acetyl-a-D-galactopyranosyl bromide
  • Step 2-2 Methyl 5- (2-, 2,3,4'.6,1-tetra-O-acetinol-D-galactopyranosyloxy) benzoate
  • Methyl 5-benzo obtained in step 2-2 2- (2,3 ', 4', 6'-tetra-O-acetyl- / 3-D-galactovilanosyloxy) benzoate 10.55 g of methanol The solution was stirred at 60 ° C. and sodium methoxide was added. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was neutralized with Amberlite IRC-50 (5.0 g). After filtration, the organic layer was concentrated to obtain 4.90 g of methyl 5-nitro-2-(/ 3-D-galatato pyranosyloxy) benzoate.
  • methanol 100 ml
  • hydrogen 1 10% palladium on carbon (0.49 g)
  • the catalytic reduction reaction was performed at atmospheric pressure and room temperature. Twenty hours later, the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the organic layer was concentrated to obtain 4.18 g of methyl 5-amino-2 (D-galactobilanosyloxy) benzoate.
  • Step 4 5 Amino-2- ( ⁇ D-galactobilanosyloxy) benzoic acid
  • Methyl 5-amino-2- ( ⁇ -D-galatatopyranosyloxy) benzoate obtained in step 2-4 4.
  • a 1N aqueous sodium hydroxide solution (12 ml). .7 ml
  • the reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with distilled water. Thereafter, the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid (6.4 ml). The mixture was concentrated to obtain 3.41 g of the target compound.
  • Step 3-1 Amino-2- (2'.3'.4'.6'-tetra-O-acetyl-a-D_galactopyranosyloxy) benzoate methyl acid
  • Methyl 5- (2-, 2-, 2,3,4,6'-tetra-O-acetyl-a-D-galactobilanosyloxy) benzoate obtained in step 2-1 7.00 g of methanol (210 ml) 10% palladium on carbon (0.70 g) was added to the solution, and a catalytic reduction reaction was performed at room temperature and 1 atm of hydrogen. After 18 hours, the reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the organic layer was concentrated.
  • Step 2 5-—Trow 2- (2′.3 ′, 4′.6, -tetra-O-acetyl- ⁇ D-Darcopyranosiloxy) methyl benzoate
  • Step 3-1 5-Amino-2- (2'.3, .4'.6-, tetra-O-acetyl- ⁇ D-Darcopyrano siloxy) methyl benzoate
  • 5-ASA 7-week-old SD male rats were intravenously administered with 5-ASA as a test drug, and compound [1], conjugated compound [2], compound [3] and Pentasa (registered trademark) were added to 5-ASA. Oral administration of 50 mgZ kg was calculated and the 5-ASA concentration in plasma was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). Pentasa (registered trademark) was obtained by pulverizing Pentasa (registered trademark) tablets into granules.
  • the amount of 5-ASA in each part of the large intestine was highest when compound [1] was administered (see FIGS. 2, 3, 4, and 5).
  • compound [2] and Pentasa were orally administered as test drugs in an amount of 50 mg Zkg in terms of 5-ASA, and the colon and rectum were homogenized.
  • 5-ASA concentration in colon tissue and rectum tissue was measured by chromatography (HPLC).
  • Pentasa was obtained by pulverizing Pentasa (registered trademark) tablets into granules.
  • Test Example 1 compound [1] and compound [2] were hydrolyzed in the stomach and small intestine. It does not produce 5-AS A in the stomach and upper small intestine, and has a low absorption rate from the digestive tract.
  • Test Example 2 revealed that compound [1] and compound [2] reached the diseased large intestine and were metabolized to 5-ASA by intestinal bacteria.
  • compound [1] was detected in high concentrations of 5-ASA, which is effective in treating ulcerative colitis, in various parts of the large intestine
  • Colitis was induced by administering an aqueous solution (30 mg ZO., 25 ml Z rat) into the large intestine 8 cm from the anus using an oral administration probe. Three days after TNBS administration, the large intestine was excised, the wet weight of the large intestine was measured 8 cm from the anus, and the degree of colitis was scored according to the method of Wallace et al. (Gastroenterology, 96, p. 29-36 (1989)). did.
  • Pentasa (registered trademark) was administered at a dose of 30,100 mgZkg, and compound [1] at a dose of 61.8, 205.9 mg / kg (equivalent to 30,100 mgZkg in terms of ASA) twice daily (TNBS administration). It was given orally 4 hours before TNBS administration. Pentasa (registered trademark) was obtained by pulverizing Pentasa (registered trademark) tablets into granules.
  • the compound of the present invention can efficiently cause 5-ASA, which is effective in treating ulcerative colitis, to reach the large intestine, which is the site of action, and does not transfer 5-ASA to plasma. / Features That is, systemic side effects can be reduced, and the dose can be increased until the maximum therapeutic effect is obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

明 細 書
5—ァミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ
技術分野
本発明は、次の一般式〔1〕で表される 5—ァミノ _2 （ D ガラクトビラノシルォキ シ)安息香酸 (以下、「化合物〔1〕」という。）若しくは次の一般式〔2〕で表される 5 アミ ノー 2—（a_D—ガラタトピラノシルォキシ)安息香酸 (以下、「化合物〔2〕」という。）又は その医薬上許容される塩に関するものである。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
〔1〕 〔2〕
また、本発明は、化合物〔1〕若しくは化合物〔2〕又はその医薬上許容される塩を有 効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
更に、本発明は、化合物〔1〕、化合物〔2〕若しくは次の一般式〔3〕で表される 5-ァ ミノー 2—（]3— D ダルコピラノシルォキシ)安息香酸 (以下、「化合物〔3〕」という。）又 はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎治療剤に関す るものである。
Figure imgf000003_0002
背景技術
[0002] 5—ァミノサリチル酸（以下、「5— ASA」と!/、う。）は、フリーラジカル（DPPHL)還元 作用、過酸化水素消去作用、次亜塩素酸イオン消去作用、過酸化脂質抑制作用や ロイコトリェン B生合成阻害作用を有することから、緩解と再燃を繰り返しながら生涯
4
にわたる治療を必要とする慢性炎症性病変を本態とした難病である非特異性炎症性 腸疾患（inflammatory bowel disease:IBD)と総称される潰瘍性大腸炎（ulcera tive colitis :UD)及ぴクローン病（Crohn' s disease : CD)の治療薬として有用で ある (例えば、非特許文献 1参照)。
し力 ながら、 5— ASAそのものを経口投与したのでは小腸上部で速やかにかつ完 全に吸収され、炎症部位への局所作用によってその効果を示す 5— ASAは疾患部 位である大腸付近にほとんど到達しなレ、ことが知られている (例えば、非特許文献 3 参照)。
このような観点から、 5— AS Aを作用部位である大腸に到達させるため、 5— ASAの ドラッグデリバリーシステム（以下、「DDS」という。）及びプロドラッグ化の研究が行わ れている (例えば、非特許文献 1, 2, 4参照)。
[0003] 5— ASAの DDS製剤としては、 5— ASAをェチルセルロースの多孔性皮膜でコーテ イングすることによって、小腸から大腸にわたり徐々に 5— ASAを放出するよう製剤化 された 5— ASA製剤（商品名：ペンタサ (登録商標）、日清キヨ一リン製薬 (株)製)があ る（例えば、非特許文献 1， 2参照)。し力 ながら、健康成人に 5— AS Aとして 1000 mgを空腹時に単回経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は 5— ASAそのものを 単回経口投与した場合と比較して最高で lZl4 (Cmax= 1448. 6 ± 586. 4ng/ ml)に減少するものの、まだ相当量の 5— ASAが血漿中に移行することが知られてい る（例えば、非特許文献 5参照)。 また、 5— ASAのプロドラッグとしては、 5— ASAのァミノ基がァゾィ匕された化合物サ ラゾスルファピリジン (以下、「SASP」という。 ) (商品名：サラゾピリン (登録商標）、ファ ィザー (株)製)がある (例えば、非特許文献 3参照)。該化合物は、大腸內に存在す るァゾ還元酵素を有する腸内細菌によって 5— ASAに代謝される。潰瘍性大腸炎に 対する SASPの有効性は認められているが、 SASPが腸内細菌に分解される際に生 成するスルフアビリジン (SP)によって、薬剤過敏症、男性不妊症、吐き気、頭痛等の 副作用が生じることが問題となっている (例えば、非特許文献 3参照)。
[0005] また、別のプロドラッグとしては、 5—ァミノサリチル酸メチルを高い水溶性を有するグ ルコース配糖体に誘導した化合物である、 5—ァミノ- 2—（ — D—ダルコピラノシルォ キシ）安息香酸メチル及び 2—ァセトキシー 5—（ β—D "ダルコピラノシルァミノ）安息香 酸メチルが知られている（例えば、非特許文献 6， 7参照)。該化合物の安全性は確 認されてレ、るが、潰瘍性大腸炎に対する治療効果につ！/、ては全く検討されて V、なレヽ
[0006] 更に、 5— ASAではないが、潰瘍性大腸炎治療剤として有用なステロイド化合物の プロドラッグとして、デキサメタゾン、プレドニゾロンをグルコース等の配糖体に誘導し た化合物が報告されている (例えば、特許文献 1参照)。該化合物は大腸への特異 的な薬剤付与を目的としているが、ラットに胃內投与した場合において、デキサメタゾ ンのグルコース誘導体は 60%、プレド-ゾロンのグルコース誘導体は 15%以下しか 盲腸に到達してな V、ことが報告されて V、る。
[0007] 以上のように、これまで潰瘍性大腸炎治療剤として有用である 5— ASAを胃や小腸 上部において殆ど吸収又は代謝されずに、効率よく疾患部位である大腸へ到達させ ることができる安全で長期投与可能な潰瘍性大腸炎治療剤はまだ知られて Vヽなレ、。 特許文献 1：特公昭 60— 501105号公報
非特許文献 1 :日薬理誌， 104, pp. 447-457 (1994)
非特許文献 2 :日薬理誌， 104, pp. 303 - 311 (1994)
非特許文献 3： Scandinavian journal of gastroenterology, 23, pp. 107—11 2 (1988) 非特許文献 4 : Advanced Drug Delivery Reviews, 7, pp. 149—199 (1991) 非特許文献 5 :薬理と治療， 22 (Suppl. 10) , pp. S2467— S2495 (1994) 非特許文献 6 : Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4) , pp. 143—148 (1991) 非特許文献 7 : Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmac eutical and Medicinal Chemistry, 332 (9) , pp. 321—326 (1999) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、潰瘍性大腸炎治療剤として有用である 5— ASAを胃や小腸上部 にお!/、て殆ど吸収又は代謝されずに、効率よく疾患部位である大腸へ到達させるこ とができる安全で長期投与可能な潰瘍性大腸炎治療剤を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記目的を達成しうる化合物を見出し、本 発明を完成するに至った。
本発明として、例えば、化合物〔1〕若しくは化合物〔2〕又はその医薬上許容される 塩を挙げることができる。
また、本発明として、化合物〔1〕若しくは化合物〔2〕又はそれらの医薬上許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物を挙げることができ、更に、化合物〔1〕、化 合物〔2〕若しくは化合物〔3〕（以下、便宜上あわせて「本発明化合物」という。）又はそ れらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎治療剤を挙げる ことができる。
本発明化合物は、大腸内において腸内細菌叢により 5— ASAに代謝されるので、 全身性の副作用の低減を図ることができ、比較的多い投与量の本発明化合物を使 用して比較的長 V、期間にわたつて処方することが可能となった。
本明細書において使用する用語の定義は、以下の通りである。
「潰瘍性大腸炎」とは、主として粘膜を侵し、しばしば糜爛や潰瘍を形成する大腸の 原因不明の糜爛性非特異性炎症である。 [0010] 以下、本発明につ！/、て詳述する。
本発明化合物は、公知化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば、下記 の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応 に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当 な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知 の方法により脱離することができる。
[0011] 製造法 1
[化 3]
Figure imgf000007_0001
〔7〕 [ 8 ]
[式中、 R1は、炭素数が 1一 6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、 R2は D—ダルコピ ラノシル又は D—ガラクトピラノシル (かかる R2の各水酸基はァセチル等の保護基で保 護されていてもよい。）、 Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを表す。 ]
[0012] 工程 1
本反応は、公知の化合物〔4〕のエステル化反応であり、公知の方法 (非特許文献 7 参照）によって実施することができる。反応温度は、 20— 200°Cが適当である。反応 溶媒は、一般的に、製造するカルボン酸エステルの種類によって異なるが、例えば、 メタノール、エタノールなどのアルコール類を挙げることができる。酸としては、塩酸、 硫酸などの無機酸を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温 度によって異なる力 通常、 1一 72時間が適当である。 [0013] 工程 2
本反応は、化合物〔5〕とグルコースやガラクトースのァノマー位がハロゲン化された 化合物との縮合反応であって、それ自体公知の方法 (非特許文献 7参照）によって実 施することができる。本反応は、触媒存在下において立体反転で進行する。本反応 の触媒としては、例えば、酸化銀 (1)、酸化水銀 (II) , AgOCOR3(R3は、炭素数が 1 一 6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルを表す。）を挙げることができる。反応溶媒は 、一般的に反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばキノリンを挙げること ができる。反応温度は、 0 100°Cが適当である。反応時間は、使用する原料の種類 、反応温度等によって異なる力 通常、 1一 72時間が適当である。さらに、必要であ れば製造された化合物〔6〕の R2の各水酸基の保護基を公知の方法により脱離しても よい。
また、原料化合物である化合物〔9〕は、購入可能な化合物も存在するが、例えば、 次の方法によっても製造することができる。本反応は、グルコースやガラクトースなど の糖のァノマー位をハロゲン化する反応であって、それ自体公知の方法によって実 施することができる。ハロゲン化剤としては、一般的に、臭化水素-酢酸溶液、ォキシ 臭化リン、ォキシ塩化リンなどが使用され、反応溶媒は、一般的に反応に関与しなけ れば特に限定されないが、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン 等のハロゲン系溶媒を挙げることができる。反応温度は、 0 100°Cが適当である。 反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、 1一 72時間 が適当である。
[0014] 工程 3
本反応は、化合物〔6〕を水素添加する反応であって、それ自体公知の方法 (非特 許文献 7参照）により行うことができる。本反応は、例えば金属触媒存在下、適当な溶 媒中、一般的に 1一 10気圧の水素気圧下において、 0— 100°Cで実施することがで きる。金属触媒として、一般的にパラジウム炭素、ノラジウム黒、二酸化白金、白金炭 素などが使用され、反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラ ヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール 、エタノールなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセ トアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、又はこれら の混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によ つて異なるが、通常、 1一 48時間が適当である。
さらに、必要であれば製造されたィ匕合物〔7〕の R2の各水酸基の保護基を公知の方 法により脱離してもよい。
[0015] 工程 4
本反応は、化合物〔7〕のカルボン酸エステルを加水分解する反応であって、それ自 体公知の方法により行うことができる。反応温度は、 0— 100°Cが適当である。反応溶 媒は、一般的に反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、ェ タノールなどのアルコール類を挙げることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の 種類、反応温度によって異なるが、通常、 1一 72時間が適当である。
また、化合物〔6〕の製造法の別法として下記のものを挙げることができる。
[0016] 製诰法 2 [化 4]
Figure imgf000009_0001
〔1 0〕 ( 6 )
[式中、 R1 R2は前記と同義である。 X1は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン を表す。]
[0017] X|gl 本反応は、公知の化合物〔10〕のエステル化反応であり、公知の方法 (非特許文献 7参照）によって実施することができる。反応温度は、 20— 200°Cが適当である。反 応溶媒は、一般的に、製造するカルボン酸エステルの種類によって異なるが、例え ば、メタノール、エタノールなどのアルコール類を挙げることができる。酸としては、塩 酸、硫酸などの無機酸を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反 応温度によって異なる力 通常、 1一 72時間が適当である。
[0018] 工程 2
本反応は、化合物〔11〕とグルコース又はガラクトース誘導体〔12〕との縮合反応で あって、それ自体公知の方法によって実施することができる。本反応の縮合剤として は、塩基を挙げることができる。本反応において、ァノマー位の立体を制御できない ので、シリカゲルクロマトグラフィー等により単一のジァステレオマーに分離精製する 必要がある。この分離操作によりァノマー位の立体につ!/、て両方の化合物（ a体及 び 3体)を得ることができる。本反応に使用する塩基としては、例えば、 1, 5—ジァザ ビシクロ [4. 3. 0]— 5—ノネン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセンを挙げることができる。反応溶媒は、一般的に反応 に関与しなければ特に限定されないが、例えばァセトニトリル、ジメチルスルホキシド を挙げることができる。反応温度は、 0— 100°Cが適当である。反応時間は、使用す る原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、 1一 72時間が適当である。さら に、必要であれば製造された化合物〔6〕の R2の各水酸基の保護基を公知の方法に より脱離してもよ ヽ。
[0019] このようにして製造される本発明ィ匕合物は、それ自体公知の手段、例えば、濃縮、 液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、クロマトグラフィーにより分離精 製することができる。
本発明化合物は、そのまま医薬として用いることができる力 公知の方法により医薬 上許容される塩の形にすることができる。
本発明化合物の「塩」としては、医薬上許容される塩、例えば、塩化水素、硫酸、硝 酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、酢酸、酒石酸、乳酸、タエ ン酸、フマノレ酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスノレホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等 の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金 属の塩を挙げることができる。好ましい塩としては、塩酸塩を挙げることができる。 例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液 又はジェチルエーテル溶液で処理し、析出結晶を濾取するか、結晶が析出しない場 合は、溶液を濃縮して結晶を析出させた後、濾取することにより得ることができる。
[0020] 本発明化合物は、後記する試験例に示すように、殆ど血漿中へ移行しな V、と!、ぅ既 存の 5— AS A関連の医薬品にはな！/ヽ優れた特徴を有し、また経口投与により効率よ く疾患部位である盲腸、近位結腸、遠位結腸および Zまたは直腸に至る大腸全域に 幅広く活性本体である 5— ASAを到達させることができる。したがって、本発明化合物 は、安全で長期投与可能な潰瘍性大腸炎治療剤として有用である。特に、化合物〔1 〕は、その効果が顕著である。
本発明化合物は、後記する試験例に示すように、ラットのトリニトロベンゼンスルホン 酸 (TNBS)誘発大腸炎モデルにおける化合物〔1〕の有効性を検討した結果、ダメー ジスコア及び大腸湿重量を有意に抑制し、優れた潰瘍性大腸炎治療剤である。
[0021] 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物又はその医薬上許容され る塩をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0. 1%— 99. 5%、好ましくは 0. 5%— 90%含有する医薬組成物として、人を含む 哺乳動物に投与される。
医薬上許容される担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投 与することが望まし V、。医薬組成物は、経口的又は非経口的 (例えば、経直腸等）に 投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんで ある。例えば、経口投与が好ましい。 [0022] 本発明化合物又はその医薬上許容される塩の用量は、年齢、体重、疾病の性質、 程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は 、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経 口投与の場合、 1日あたり、 lOmg 10gZ成人の範囲、好ましくは、 lg— 4gZ成人 の範囲が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の 用量を必要とすることもある。通常、 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
[0023] 経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カブ セル剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、坐剤その他の剤型によって行うことができる。 末剤は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩を適当な細カ^にすることに より製造される。
散剤は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩を適当な細カゝさと成し、次い で同様に細力べした医薬用担体、例えば、トウモロコシ澱粉、マンニトールのような可 食性炭水化物、結晶セルロースその他と混合することにより製造される。必要に応じ、 風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混ぜてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項 で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の 中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ 、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともでき る。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセル ロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カル シゥム、炭酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウムを添加すれば、カプセル剤が摂取 されたときの医薬の有効性を改善することができる。
錠剤は、賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグイ匕し、次いで崩 壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物の製造に は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤 (例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール）、溶解遅 延化剤 (例えば、パラフィン)、再吸収剤 (例えば、四級塩)や吸着剤 (例えば、ベント ナイト、カオリン、リン酸ジカルシウム）を併用することができる。粉末混合物は、まず結 合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶 液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉 末を顆粒ィ匕するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグ を破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤とし てステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、 互!ヽに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物を次 V、で打錠 する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
[0024] また、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、上述のように顆粒ィ匕ゃスラグ 化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠をしてもよ い。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の 被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用レ、うる。他の経口投与剤型、例えば 、溶液、シロップ、エリキシルもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量 単位形態にすることができる。シロップは、本発明化合物又はその医薬上許容される 塩を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール 性担体を用いることにより製造される。
必要であれば、経口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化してもよい 。該処方はまた被覆をしたり、高分子'ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用 時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
[0025] 非経口投与として坐剤等を用いることができる。直腸投与は、本発明化合物又はそ の医薬上許容される塩を低融点の、水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレ ングリコール、カカオ脂、半合成の油脂 (例えば、ウイテブゾール Z登録商標）、高級 エステル類 (例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル)及びそれらの混合物に溶解又 は懸濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。 図面の簡単な説明
[図 1]血漿中における 5— ASAの濃度推移を示す。縦軸は、ラット血漿中に存在する 5 -ASAの濃度 (ngZml)を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。黒丸印は化合物〔 1〕を投与した場合、白菱形印は化合物〔2〕を投与した場合、白三角印は化合物〔3〕 を投与した場合、白丸印はペンタサ (登録商標)を投与した場合の 5— ASAの濃度推 移をそれぞれ表す。
[図 2]盲腸内容物中における 5— ASA量の推移を示す。縦軸は、ラット盲腸内容物中 に存在する 5—八3八量（％ of dose)を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。黒丸 印は化合物〔1〕を投与した場合、白丸印はペンタサ (登録商標）を投与した場合、黒 三角印は 5— AS Aを投与した場合の 5— AS A量の推移をそれぞれ表す。
[図 3]近位結腸内容物中における 5— ASA量の推移を示す。縦軸は、ラット近位結腸 内容物中に存在する 5—八3八量(％ of dose)を、横軸は時間（時間）をそれぞれ 表す。黒丸は化合物〔1〕を投与した場合、白丸印はペンタサ (登録商標）を投与した 場合、黒三角印は 5— ASAを投与した場合の 5— AS A量の推移をそれぞれ表す。
[図 4]遠位結腸内容物中における 5— ASA量の推移を示す。縦軸は、ラット遠位結腸 内容物中に存在する 5—八3八量(％ of dose)を、横軸は時間（時間）をそれぞれ 表す。黒丸印は化合物〔1〕を投与した場合、白丸印はペンタサ (登録商標)を投与し た場合、黒三角印は 5— AS Aを投与した場合の 5— AS A量の推移をそれぞれ表す。
[図 5]直腸内容物中における 5— ASA量の推移を示す。縦軸は、ラット直腸内容物中 に存在する 5—八3八量(％ of dose)を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。黒丸 印は化合物〔1〕を投与した場合、白丸印はペンタサ (登録商標)を投与した場合、黒 三角印は 5— AS Aを投与した場合の 5— AS A量の推移をそれぞれ表す。
[図 6]結腸組織中における 5— ASAの濃度推移を示す。縦軸は、ラット結腸 lg中に存 在する 5-ASAの濃度（ μ g/g)を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。白菱形印 は化合物〔2〕を投与した場合、白丸印はペンタサ (登録商標)を投与した場合の 5— A SAの濃度推移をそれぞれ表す。
[図 7]直腸組織中における 5— ASAの濃度推移を示す。縦軸は、ラット直腸 lg中に存 在する 5— ASAの濃度（ μ g/g)を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。白菱形印 は化合物〔2〕を投与した場合、白丸印はペンタサ (登録商標)を投与した場合の 5— A SAの濃度推移をそれぞれ表す。
[図 8]ラット TNBS誘起大腸炎に対するペンタサ (登録商標)及びィ匕合物〔1〕の治療 効果をダメージスコアによって示す。縦軸はダメージスコア、横軸は各被験薬物の投 与用量 (mgZkg/回）をそれぞれ表す。
[図 9]ラット TNBS誘起大腸炎に対するペンタサ (登録商標)及びィ匕合物〔1〕の大腸 炎発症に伴う組織湿重量の増加に対する作用を示す。縦軸は大腸湿重量 (g)を示し
、横軸は各被験薬物の投与用量 (mgZkgZ回)をそれぞれ表す。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 以下に実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発 明はこれらのみに限定されるものではない。
[0028] 実施例 1 5 アミノー 2— ( β D ガラクトビラノシルォキシ)安息香酸
工程 1 5—ュトロサリチル酸メチル
5—ュトロサリチル酸 30gの無水メタノール（500ml)溶液に、濃硫酸を滴下し、 2曰 間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチル（500ml)で希釈し、水（500ml )を加え、氷冷下、飽和重曹水をゆっくり加えてアルカリ性 (pH = 9)にした。析出した 黄色沈殿を濾過し、濾液の水層を酢酸ェチルで抽出し、まとめた有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を濃縮し、 5 -二トロ サリチル酸メチル 31. 26gを得た。
[0029] 工程 2—1 2 ' L 3 ' ._4 \ 6 'ーテトラー O ァセチルー a D—ガラクトピラノシルブロミド
1，， 2 ' , 3，， 4，， 6，一ペンタ" O—ァセチルー j8— D ガラクトピラノース 65gの塩化メ チレン（500ml)溶液を氷冷し、 30%臭化水素酢酸溶液（177. 5g)を滴下した。反 応混合物を室温において 14時間攪拌した後、氷の入った飽和重曹水中へ投じた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を濃 縮し、 2，， 3，， 4，， 6しテトラ" 0-ァセチル a -D-ガラタトピラノシルブロミド 68. 7gを得た。
[0030] 工程 2-2 5—ュトロー 2—（2，. 3，. 4 ' . 6，一テトラー O—ァセチノレ一 D—ガラクトピラ ノシルォキシ)安息香酸メチル
工程 1で得られた 5—二トロサリチル酸メチル 30· 55gと工程 2—1で得られた 2 '， 3 ' ， 4，， 6 '—テトラ一 O—ァセチルー α—D—ガラタトピラノシルブロミド 63· 7gのキノリン（2 50ml)溶液に酸化銀（35 · 92g)をカ卩え、遮光しながら室温において 62 時間攪拌し た。反応混合物を酢酸ヱチル（1000ml)で希釈した後、セライト濾過した。酢酸ェチ ル層を 2Nの塩酸（1000ml)で 2回洗浄した後、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 まとめた有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、溶媒を濃縮し、 5 -二トロ— 2_ (2 ' , 3 ' , 4 ' , 6 ' -テトラー O -ァセチルー 3—D - ガラクトビラノシルォキシ)安息香酸メチル 71. 7gを得た。
[0031] 工程 2—3 5—二トロ一 2_ ( 8—D ガラクトビラノシルォキシ)安息呑酸メチル
工程 2— 2で得られた 5—-トロ— 2— (2，， 3 ' , 4 ' , 6 '—テトラー O ァセチルー /3— D— ガラクトビラノシルォキシ)安息香酸メチル 10. 55gのメタノール溶液を 60°Cで攪拌し 、ナトリウムメトキシドを加えた。 30分攪拌した後、反応混合物を Amberlite IRC— 5 0 (5. 0g)で中和した。濾過した後、有機層を濃縮し、 5-ニトロ— 2— ( /3 -D-ガラタト ピラノシルォキシ）安息香酸メチル 4. 90gを得た。
[0032] 工程 3 5 アミノー 2— β D—ガラクトビラノシルォキシ）安息香酸メチル
工程 2— 3で得られた 5—-トロ— 2 （ D ガラクトビラノシルォキシ)安息香酸メチ ル 4. 90gのメタノール（100ml)溶液に 10%パラジウム炭素（0. 49g)を加え、水素 1 気圧、室温で接触還元反応を行った。 20時間後、反応液を濾過し触媒を除き、有機 層を濃縮し、 5—ァミノ— 2 （ D ガラクトビラノシルォキシ)安息香酸メチル 4. 18g を得た。 [0033] 工程 4 5 アミノー 2— ( β D—ガラクトビラノシルォキシ）安息香酸
工程 2— 4で得られた 5—ァミノ _2—（ β—D—ガラタトピラノシルォキシ)安息香酸メチ ル 4. 18gの無水メタノール（120ml)懸濁液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液（12. 7 ml)を滴下し、加熱還流下において 16時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し 、残渣を蒸留水で希釈した。その後、 2N塩酸 (6.4ml)を用いて中和した。その混合 物を濃縮し、目的化合物 3.41gを得た。
無色粉末物
MS (EI) m/z = 338[M+Na] +
旋光度 [a] 20=-19. 84(C=1. 28, H O)
D 2
元素分析値 (C H NOとして）
13 17 8
計算値（％) C:49. 52 H:5.43 N:4.44
実測値（％) C:49. 12 H:5. 37 N:4. 38
XH NMR (D O)
2
3. 74—4.01 (m, 6H, H— 2 6), 5.04 (d, 1H, J =7.4Hz, H— 1), 7. 30—
1, 2
7. 39 (m, 3H, Ph)
[0034] 実施例 2 5 アミノー 2—（ a D—ガラクトピラノシルォキシ)安息 #酸
工程 1 2 フルオロー 5—二トロ安息呑酸メチル
2 フルオロー 5—二トロ安息香酸 12. Ogの無水テトラヒドロフラン（60ml)及びジメチ ルホルムアミド（60 /zl)溶液を氷冷し、ォキザリルクロライド（9.05g)を滴下した。滴 下完了後、室温にて 5時間撹拌した。反応液に、無水テトラヒドロフラン（30ml)及ぴ メタノール (30ml)溶液を滴下し、室温下で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢 酸ヱチル（240ml)で希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を濃縮した。濃縮残渣に、イソプロピ ルエーテル (24ml)を加えて溶解し、 5°Cに冷却して結晶を析出させた。析出晶を減 圧濾過後、室温下で減圧乾燥し、 2 -フルォロ— 5—-トロ安息香酸メチル 10. 5gを得 た。 [0035] 工程 2 5—ュトロー 2—（2'. 3，.4'. 6，ーテトラー Ο ァセチルー α— D_ガラクトビラノシ ルォキシ)安息香酸メチル
工程 1で得られた 2 フルォロ— 5—ュトロ安息香酸メチル 7. 13gと 2，， 3，， 4'， 6，一 テトラー O ァセチルー D—ガラクトビラノース 12. 50gのァセト-トリル（70ml)溶液に D BU4. 95gを滴下し、室温にて 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチル（ 300ml)で希釈し、 1N塩酸（150ml)、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（150ml)、飽 和食塩水（150ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を濃縮 した。濃縮物は、カラムクロマト (Wako gel (登録商標) C-200 (和光純薬 (株)製)， n—へキサン：酢酸ェチル =4一 1. 5)で精製し、 5—二トロ— 2— (2，， 3，， 4，， 6，ーテト ラー O ァセチルー a D—ガラタトピラノシルォキシ)安息香酸メチル 7. 5 lg及び 5—二 トロ 2— (2，， 3，， 4，， 6，ーテトラ— O—ァセチルー j8— D—ガラタトピラノシルォキシ）安 息香酸メチル 7. 92gを得た。
[0036] 工程 3-1 5 アミノー 2—（2'. 3'.4'. 6'—テトラー O ァセチルー a D_ガラクトピラ ノシルォキシ)安息 #酸メチル
工程 2—1で得られた 5—-トロ— 2— (2，， 3，， 4，， 6 '—テトラー O ァセチルー a D— ガラクトビラノシルォキシ）安息香酸メチル 7.00gのメタノール（210ml)溶液に 10 %パラジウム炭素 (0. 70g)を加え、水素 1気圧、室温で接触還元反応を行った。 18 時間後、反応液を濾過して触媒を除き、有機層を濃縮した。濃縮物は、カラムクロマト (Wako gel (登録商標） C 200 (和光純薬 (株）製）， n -へキサン：酢酸ェチル =3: 1一 3 :2)で精製し、 5—アミノー 2_(2，， 3', 4', 6，一テトラ一 O—ァセチノレ一 a— D—ガ ラクトピラノシルォキシ）安息香酸メチル 5. 73gを得た。
[0037] 工程 3— 2 5 アミノー 2_( a D_ガラクトビラノシルォキシ）安息香酸メチル
工程 3—1で得られた 5—ァミノ— 2— (2，， 3', 4，， 6'—テトラ— O—ァセチルー a— D— ガラクトビラノシルォキシ)安息香酸メチル 5. 52gの無水テトラヒドロフラン 無水メタノ ール（1： 1, 110ml)に炭酸カリウム（307mg)をカ卩え、室温にて 15時間撹拌した。反 応液を減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマト (Wako gel (登録商標） C 200 (和光純 薬 (株)製）， クロ口ホルム:メタノール =10:1 5:1)で精製し、 5—ァミノ— 2— (α— D -ガラタトピラノシルォキシ)安息香酸メチル 2. 71gを得た。
[0038] 工程 4 5 アミノー 2— ( a D—ガラクトビラノシルォキシ）安息香酸
工程 3— 2で得られた 5—ァミノ _2 （ a—D—ガラタトピラノシルォキシ)安息香酸メチ ル 2. OOgの水（40ml)懸濁液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液（6.07ml)を滴下し、 5 0°Cにおいて 2時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液に 1N塩酸 (6. 07ml)を加えて中和した。反応液を減圧濃縮し、目的化合物 1. 34gを得た。
微黄色粉末物
MS (FAB) m/z = 316[M + l] +
旋光度 [α] 2° = 79. 37(C = 1. 28, H O)
D 2
元素分析値 (C H NO ·0. 8Η〇として）
13 17 8 2
計算値（％) C:47. 36 H:5. 69 N:4. 25
実測値（％) C:47. 20 H:5.48 N:4. 22
XH NMR (D O)
2
3. 70—4. 10 (m, 6H, H— 2 6), 5. 76 (d, 1H, J =3.6Hz, H— 1), 7. 37—
1, 2
7.40 (m, 3H, Ph)
[0039] 参考例 1 5 アミノー 2_( β D グルコピラノシルォキシ)安息香酸
工程 1 5—二トロサリチル酸メチル
実施例 1の工程 1と同様の方法を用 V、て合成した。
[0040] 工程 2 5—-トロー 2—（2' . 3', 4'. 6，ーテトラー O ァセチルー β D ダルコピラノシ ルォキシ)安息香酸メチル
工程 1で得られた 5—-トロサリチル酸メチル 6. Ogと 2', 3', 4', 6，ーテトラー O—ァ セチルー α— D ダルコピラノシルブロミド 18.8gとのキノリン（60ml)溶液に、酸化銀（ 10. 5g)を加え室温で 1時間激しく攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル（300ml)で 希釈した後、セライト濾過した。酢酸ェチル層を 2N塩酸（2ml)で 2回洗浄した後、水 層を酢酸ェチル（300ml)で 2回抽出した。まとめた有機層を飽和重曹水、水、飽和 食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を濃縮し、 5 -二トロ- 2 - (2' ， 3，， 4，， 6，ーテトラー O ァセチルー β D ダルコピラノシルォキシ）安息香酸メチル 15. 63gを得た。
[0041] 工程 3-1 5 アミノー 2—（2' . 3，. 4' . 6，ーテトラー O ァセチルー β D ダルコピラノ シルォキシ）安息香酸メチル
工程 2で得られた 5—二トロ— 2— (2，， 3，， 4，， 6 '—テトラ— Ο—ァセチルー — D—グル コピラノシルォキシ)安息香酸メチル 12. Ogのメタノール (400ml)懸濁液に 10%パ ラジウム炭素（2. 4g)をカ卩え，水素 3atm、 30°Cで接触還元反応を行った。 3時間後 、反応液をセライト濾過した。溶媒を濃縮し、 5 -アミノー 2— (2' , 3' , 4' , 6' -テトラー O ァセチルー /3—D ダルコピラノシルォキシ）安息香酸メチル 11. 2gを得た。
[0042] 工程 3—2 5 アミノ 2— ( β D グルコビラノシルォキシ)安息呑酸メチル
工程 3—1で得られた 5 ァミノ— 2— (2，， 3 ' , 4，， 6 '—テトラ— Ο—ァセチルー /3— D— ダルコピラノシルォキシ）安息香酸メチル 0. 68gの無水テトラヒドロフラン メタノール（ 1 : 1, 16ml)溶液に炭酸カリウム（37. 8mg)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液 に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (0. 14ml)を滴下し、そのまま溶媒を濃縮した。得ら れた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wako gel (登録商標） C-200 ( 和光純薬 (株)製），塩化メチレン:メタノール = 10 : 1— 8 : 1— 5 : 1)で精製し、 5 アミ ノー 2— ( β—D ダルコピラノシルォキシ）安息香酸メチル 332mgを得た。
[0043] 工程 4 5—ァミノ一 2— ( β D ダルコピラノシルォキシ）安息香酸
工程 3— 2で得られた 5 アミノー 2—（ β—D ダルコピラノシルォキシ）安息香酸メチル lOOmgのメタノール（3ml)懸濁液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 3ml)を滴下し 、 50°Cで攪拌した。 5時間後室温に戻し溶媒を減圧留去した。得られた油状残渣を 水 lmlに溶解し氷冷下攪拌しながら、 1N塩酸 (0. 3ml)を滴下した。この溶液を約 3 分の 1の量まで濃縮し析出物を濾取して目的化合物 93mgを得た。
元素分析値 (C H NO ·0. 2Η Οとして）
13 17 S 2
計算値（％) C : 48. 97 H : 5. 50 N : 4. 39
実測値（％) C : 48. 80 H : 5. 35 N : 4. 31 試験例 1 血漿中 5— ASA濃度の測定
7週齢の SD系雄性ラットに被験薬物として 5— ASAを静脈内投与し、また化合物〔1 〕、ィ匕合物〔2〕、化合物〔3〕及びペンタサ (登録商標)を 5-ASAに換算して 50mgZ kg経口投与し、血漿中 5— ASA濃度を高速液体クロマトグラフィー (HPLC)で測定し た。なお、ペンタサ (登録商標）は、ペンタサ (登録商標)錠を粉砕して顆粒にしたもの を使用した。
結果を表 1に示す。
[表 1]
ラ ッ トにおける血漿屮 5 — A S Aに基づく薬動学的バラメータ値
Figure imgf000021_0001
= 2〜 3
1 ) (各被験化合物を経口投与後の A U C ÷ 5 — Λ S Aを諍脈内投与後の A U C ) X
( 5 A S Aの静脈内投与量 ÷各被験化合物の経口投与量） X 1 0 0 上記結果から、ペンタサ (登録商標）を経口投与した場合、血漿中には 5— ASAが 比較的高濃度で検出された（図 1参照)。本試験例の結果は、吸収部位である小腸 上部において、投与されたペンタサの一部から 5— ASAが放出されていることを示し ている。
一方、 5-ASAの糖誘導体である化合物〔1〕、化合物〔2〕及び化合物〔3〕を経口投 与した場合、血漿中 5— ASA濃度は、ペンタサ (登録商標）に比べて低く推移した（図 1参照)。また、化合物〔1〕及び化合物〔2〕を投与した場合、血漿中 5— ASA濃度は、 化合物〔3〕を投与した場合より低く推移し、 5-ASAはほとんど検出されな力 た（図 1参照)。化合物〔1〕、化合物〔2〕、化合物〔3〕及びペンタサ (登録商標）を経口投与 した場合の 5 - ASAの生物学的利用能（bioavailability) (表 1参照）は、各々 2%, 0 . 8%, 6%及び 15%と算出された。すなわち、化合物〔1〕、化合物〔2〕及び化合物〔 3〕は、ペンタサと比較して消化管からの吸収率が低いことが判明した。特に、化合物 〔1〕及び化合物〔2〕は、生物学的利用能が著しく低いものであった。
この原因として、化合物〔1〕及び化合物〔2〕が化合物〔3〕に比べ胃や小腸におい て加水分解されにくぐ胃や小腸上部において 5— ASAを生成しないためと考えられ る。 試験例 2 消化管内容物中の 5— ASA濃度推移
7週齢の SD系雄性ラットに被験薬物としてィ匕合物〔1〕、ペンタサ (登録商標)及び 5 一 ASAを 5 - ASAに換算して 50mgZkg経口投与し、盲腸、近位結腸、遠位結腸お よび直腸内の内容物をホモジネートし、遠心分離後その上清を用いて、高速液体ク 口マトグラフィー (HPLC)により大腸各部位における 5— ASA量を測定した。なお、ぺ ンタサ (登録商標）は、ペンタサ (登録商標)錠を粉砕して顆粒にしたものを使用した。 結果を図 2から図 5に示す。
大腸各部位における 5-ASA量は、化合物〔1〕を投与した時が最も高力 た（図 2, 3, 4, 5参照）。
また、同様に被験薬物として化合物〔2〕及びペンタサ (登録商標）を 5— ASAに換 算して 50mgZkg経口投与し、結腸及び直腸をホモジネートし、遠心分離後その上 清を用いて、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)により結腸組織中及び直腸組織中 における 5— ASA濃度を測定した。なお、ペンタサ (登録商標）は、ペンタサ (登録商 標)錠を粉砕して顆粒にしたものを使用した。
結果を図 6及び図 7に示す。
化合物〔2〕についても、ペンタサ (登録商標）と比較して結腸組織中及び直腸組織 中における 5— ASA濃度が高かった（図 6, 7参照）。
試験例 1において、化合物〔1〕及び化合物〔2〕は、胃や小腸において加水分解さ れにくぐ胃や小腸上部において 5— AS Aを生成せず、消化管からの吸収率が低い ことが確認されている。
試験例 2の結果より、化合物〔1〕及び化合物〔2〕は、疾患部位である大腸に到達し 、腸内細菌により 5-ASAに代謝されることが明らかとなった。特に、化合物〔1〕は、 大腸各部位において潰瘍性大腸炎の治療に有効な 5— ASAが高濃度で検出された
[0046] 試験例 3 ラットのトリニトロベンゼンスルホン酸（以下、 「TNBS Iという。）誘発大腸炎 モデルにおける化合物「 1Ίの有効件の検討
24時間絶食した雌性 SDラットにペントバルビタール麻酔下、
Figure imgf000023_0001
ール水溶液（30mgZO. 25mlZラット）を肛門から 8cmの大腸内に経口投与用ゾン デを用いて投与することにより大腸炎を惹起した。 TNBS投与 3日後に大腸を摘出し 、肛門から 8cmの大腸の湿重量を測定すると共に、大腸炎発症の程度は Wallaceら (Gastroenterology, 96, p. 29— 36 (1989) )の方法に従いスコア化した。被験 化合物として、ペンタサ（登録商標）は 30, lOOmgZkg、化合物〔1〕は 61. 8, 205. 9mg/kg (5— ASA換算で 30, lOOmgZkgに相当）の用量を 1日 2回（TNBS投与 曰は、 TNBS投与 4時間前 1回のみ)経口投与した。なお、ペンタサ (登録商標）は、 ペンタサ (登録商標)錠を粉砕して顆粒にしたものを使用した。
結果を図 8及び図 9に示す。
化合物〔1〕は、ダメージスコアを 61. 8mgZkg (5— ASAに換算して 30mgZkgに 相当）の用量において有意に抑制し、大腸湿重量を 205. 9mgZkg (5— ASAに換 算して lOOmgZkgに相当）の用量において有意に抑制した（図 8, 9参照)。一方、 ペンタサ (登録商標）はダメージスコアおよび大腸湿重量において共に明らかな作用 を示さなかった。
[0047] 製剤例 1 散剤 (内服剤)
処方 1剤 700mg中
化合物〔1〕 500mg トウモロコシ澱粉 127mg
結晶セノレロース 35mg
ポリビュルアルコール 35mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
化合物〔l〕250g、トウモロコシ澱粉 63. 5g、結晶セルロース 17. 5gを流動層造粒 乾燥機に投入し、ポリビュルアルコールの 10%水溶液（175ml)を噴霧して造粒する 。これにステアリン酸マグネシウム（0· 4% (wZw) )をカ卩えて、 700mg中に本化合物 500mgを含む散剤を得る。 靱剤例 2 (^m )
処方 1剤 600mg中
化合物〔1〕 400mg
トウモロコシ澱粉 153mg
結晶セノレロース 42mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
化合物〔l〕400g、トウモロコシ澱粉 153g、結晶セルロース 42gの混合末を乾式造 粒機で圧縮した後、顆粒状に解砕する。これにステアリン酸マグネシウム (0. 8% (w Zw) )を加えて 1錠重量 600mg、錠径 11mmに成形し、本化合物 400mgを含む錠 剤を得る。 製剤例 3 カプセル剤（内服剤)
処方 1剤 500mg中
化合物〔1〕 250mg
無水リン酸水素カルシウム
222. 5mg
クロスカルメロースナトリウム 25mg
ステアリン酸マグネシウム 2. 5mg
化合物〔l〕250g、無水リン酸水素カルシウム 222. 5g、クロスカルメロースナトリウム 25gの混合末を乾式造粒機で圧縮した後、顆粒状に解砕する。これにステアリン酸 マグネシウム（0. 5% (w/w) )をカ卩えて 500mgを 0号硬カプセルに充填し、本化合 物 250mgを含むカプセル剤を得る。 製剤例 4 π柱状隨粒 (内服剤）
処方 1剤 lOOOmg中
化合物〔1〕 750mg
トウモロコシ澱粉 170mg
結晶セノレロース 50mg
ポリビニルアルコール 30mg
化合物〔l〕375g、トウモロコシ澱粉 85g、結晶セルロース 25gをニーダ一に投入し 、ポリビニルアルコールの 12%水溶液（125ml)を加えて練合後、 0. 7mm径のスクリ ーンを装着した顆粒押出し成形機で押出する。これを乾燥して整粒し、 lOOOmg中 に本化合物 750mgを含む顆粒剤を得る。 剤例 5 开コーティング萌粒 (内服剤)
処方 1剤 lOOOmg中
ノンパレル 200mg
化合物〔1〕 500mg
トウモロコシ澱粉 170mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 40mg
ヒドロキシプロピルセルロース 50mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 30mg
プロピレングリコール 6mg
酸化チタン 4mg
ノンバレル（24— 32メッシュ） 200gを遠心流動造粒コーティング装置に投入し、ヒド ロキシプロピルセルロースの 8%水溶液（50%エタノール）を噴霧しながら、化合物〔1 〕500g、トウモロコシ澱粉 170g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 40gの混合 末を徐々に添加して造粒し、乾燥して約 900gの球状素顆粒を得る。
次に、この球状素顆粒 400gを流動層造粒乾燥機に投入し、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 12. 5g、プロピレングリコール 2. 5g、酸化チタン 1. 7gを含む水溶液（2 50ml)を噴霧して lOOOmg中に本化合物 500mgを含むコーティング顆粒を得る。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、潰瘍性大腸炎の治療に有効な 5 - ASAを効率よく作用部位であ る大腸まで到達させることができ、また 5— ASAを血漿中に移行させな 1/、と！/、う特徴を 有する。即ち、全身性の副作用の低減を図ることができ、最大治療効果を得られるま で投与量を上げることも可能である。

Claims

請求の範囲
[1] 5—アミノー 2— ( β一 D—ガラタトピラノシルォキシ）安息香酸若しくは 5—アミノー 2— ( a - D—ガラタトピラノシルォキシ)安息香酸又はその医薬上許容される塩。
[2] 5—ァミノ一 2— ( β -D—ガラタトピラノシルォキシ）安息香酸若しくは 5—ァミノ一 2— ( a - D—ガラタトピラノシルォキシ)安息香酸又はその医薬上許容される塩を有効成分とし て含有する医薬組成物。
[3] 5—ァミノ一 2— ( β一 D—ガラタトピラノシルォキシ）安息香酸、 5—ァミノ一 2— ( a一 D—ガ ラクトピラノシルォキシ）安息香酸若しくは 5—アミノー 2— ( β—D~ダルコビラノシルォキ シ)安息香酸又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎 治療剤。
PCT/JP2005/001492 2004-02-03 2005-02-02 ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ WO2005075492A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05709613A EP1712555A4 (en) 2004-02-03 2005-02-02 5-AMINOSALICYLATE GLYCOSIDE-CONTAINING PRODRUG
US10/597,695 US20070173461A1 (en) 2004-02-03 2005-02-02 Glycoside prodrug of 5- aminosalicylic acid
CA002554091A CA2554091A1 (en) 2004-02-03 2005-02-02 Prodrug comprising 5-aminosalicylate glycoside
JP2005517698A JPWO2005075492A1 (ja) 2004-02-03 2005-02-02 ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ
BRPI0507384-7A BRPI0507384A (pt) 2004-02-03 2005-02-02 pró-droga glicosìdica de ácido 5-aminossalicìlico
AU2005210299A AU2005210299A1 (en) 2004-02-03 2005-02-02 Prodrug comprising 5-aminosalicylate glycoside

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004026916 2004-02-03
JP2004-026916 2004-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005075492A1 true WO2005075492A1 (ja) 2005-08-18

Family

ID=34835875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/001492 WO2005075492A1 (ja) 2004-02-03 2005-02-02 ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20070173461A1 (ja)
EP (1) EP1712555A4 (ja)
JP (1) JPWO2005075492A1 (ja)
KR (1) KR20060129038A (ja)
CN (1) CN1914220A (ja)
AU (1) AU2005210299A1 (ja)
BR (1) BRPI0507384A (ja)
CA (1) CA2554091A1 (ja)
RU (1) RU2341529C2 (ja)
WO (1) WO2005075492A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103254257A (zh) * 2013-04-18 2013-08-21 山西医科大学 一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法
CN101863934B (zh) * 2009-04-20 2014-07-23 中国医学科学院药物研究所 水杨酸甲酯糖苷类化合物、其合成方法与用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD480Z5 (ro) * 2011-07-07 2012-09-30 Эльвира АНДОН Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute
GB2493712B (en) 2011-08-12 2014-07-02 Gene Onyx Ltd Insulin pump
KR20200011972A (ko) * 2017-06-05 2020-02-04 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 멀티바이오틱제 및 이를 사용하는 방법
WO2019236772A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Acylated active agents and methods of their use for the treatment of autoimmune disorders
GB201904758D0 (en) * 2019-04-04 2019-05-22 Univ British Columbia Xyloglucan-containing prodrugs and methods of manufacture and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6069061A (ja) * 1983-07-01 1985-04-19 ヘニング　ベルリン　ゲーエムベーハー　ヘミー　ウント　フアルマベルケ ５―アミノサリチル酸―ｏ―サルフェートの塩
JPS60501105A (ja) * 1983-04-14 1985-07-18 ザ　・レ−ゲンツ・オブ・ザ・ユニバ−シティ・オブ・カリフォルニヤ 結腸特異性の薬剤付与系

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5924966B2 (ja) * 1978-12-29 1984-06-13 呉羽化学工業株式会社 アミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗炎症剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60501105A (ja) * 1983-04-14 1985-07-18 ザ　・レ−ゲンツ・オブ・ザ・ユニバ−シティ・オブ・カリフォルニヤ 結腸特異性の薬剤付与系
JPS6069061A (ja) * 1983-07-01 1985-04-19 ヘニング　ベルリン　ゲーエムベーハー　ヘミー　ウント　フアルマベルケ ５―アミノサリチル酸―ｏ―サルフェートの塩

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOTO M. ET AL: "Anti-inflammatory effects of 5 animo-salicyclic acid conjugates with chenodeoxycholic acid and urs odeoxycholic acid on carrageenan-induced colitis in guinea-pigs,", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 53, 2001, pages 1711 - 1720, XP002989504 *
See also references of EP1712555A4 *
SZTARICSKAI F. ET AL: "Antiulcer effect of the N and O- B -D- glucopyranosides of 5-aminosalicylic acid.", ARCH.PHARM. PHARM. MED.CHEM., vol. 332, no. 9, 1999, pages 321 - 326, XP002989503 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863934B (zh) * 2009-04-20 2014-07-23 中国医学科学院药物研究所 水杨酸甲酯糖苷类化合物、其合成方法与用途
CN103254257A (zh) * 2013-04-18 2013-08-21 山西医科大学 一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005075492A1 (ja) 2007-10-11
EP1712555A1 (en) 2006-10-18
RU2006131594A (ru) 2008-03-10
AU2005210299A1 (en) 2005-08-18
EP1712555A4 (en) 2008-04-02
US20070173461A1 (en) 2007-07-26
CN1914220A (zh) 2007-02-14
BRPI0507384A (pt) 2007-07-10
KR20060129038A (ko) 2006-12-14
CA2554091A1 (en) 2005-08-18
RU2341529C2 (ru) 2008-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6737838B2 (ja) Ｍｅｋ阻害剤の調製およびｍｅｋ阻害剤を含む製剤
JP2811353B2 (ja) 炎症性腸疾患予防・治療剤
WO2005075492A1 (ja) ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ
JPH027957B2 (ja)
JP2879344B2 (ja) ３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤
US20090136570A1 (en) Taste-Masked Tablets and Granules
WO2009015541A1 (fr) Antibiotiques à base de diesters de polyènes
EP2629778B1 (en) Use of mexiprostil in the treatment of inflammatory bowel disease and/or of irritable bowel syndrome
WO2001056568A1 (fr) Substances therapeutiques ou preventives pour maladies digestives, contenant des derives de diaminotrifluoromethylpyridine
EP0817631A2 (en) Low dose ridogrel formulations and their use for the treatment of inflammatory bowel diseases
ES2358564T3 (es) Derivados de carbonilamino útiles para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal.
WO2011085606A1 (zh) 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法
JPS60501561A (ja) アゾ−ビス−サリチル酸およびその塩、該酸および該塩の薬学的処方および使用、並びに該酸の製造
EP4054613A1 (en) Gut-protective compositions comprising boswellic acid
CA1303508C (en) Use of dihydro benzopyran derivatives
MXPA06008747A (en) Prodrug comprising 5-aminosalicylate glycoside
ITMI980253A1 (it) Sali micronizzati di nimesulide
JP2659126B2 (ja) 抗潰瘍剤
WO2024061213A1 (zh) 用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的羰基稠合杂环衍生物
JPH0558885A (ja) 抗潰瘍剤
TW200424205A (en) Pyrrolopyridazine derivatives acid addition salts
JPH02149522A (ja) 胃炎治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005517698

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2554091

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005210299

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580003580.9

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/008747

Country of ref document: MX

Ref document number: 2833/CHENP/2006

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007173461

Country of ref document: US

Ref document number: 10597695

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005709613

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005210299

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050202

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005210299

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067017624

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006131594

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005709613

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067017624

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0507384

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10597695

Country of ref document: US