ITMI980253A1 - Sali micronizzati di nimesulide - Google Patents
Sali micronizzati di nimesulideInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "SALI MICRONIZZATI DI NIMESULIDB"
La presente invenzione ha per oggetto sali solubili di nimesulide. La 'nimesulide o 4-nitro-2-fenossimetansulfonanilide, è un antiinfiammatorio non steroideo che, rispetto ad altri conposti della stessa classe, si differenzia per i suoi effetti terapeutici più marcati, l'ottima tollerabilità e la minore incidenza di effetti collaterali, soprattutto a livello gastrointestinale.
La nimesulide è praticamente insolubile in acqua con conseguenti problemi di formulazione in alcune forme di dosaggio, ad esempio soluzioni orali o iniettabili, sciroppi, compresse effervescenti, forme transdermiche e simili.
Per ovviare alla solubilità in acqua della nimesulide, sono stati proposti complessi con ciclodestrina (WO 91/17774 e WO 94/2177), il Sale di L-lisina e il suo complesso con ciclodestrine (WO 95/34533) e il complesso di nimesulide sale sodico con ciclodestrina (WO 94/28031).
I sali alcalini e alcalino-terrosi di nimesulide sono inoltre stati descritti in US 3840597 che cita inoltre e in parte caratterizza anche sali con armiine quali morfolina, metilcicloesilamina, glucosamina, trietilammina.
La salificazione risolve il problema della solubilità, che viene aumentata di due o più ordini di grandezza.
Pertanto, se, da un lato, il problema può trovare una soluzione nella salificazione, dall'altro, non esistendo una relazione diretta fra solubilità e assorbimento in vivo, rimane da affrontare l'aspetto della velocità di assorbimento della forma solubile di nimesulide. La rapidità d'azione è ovviamente una caratteristica altamente desiderabile per farmaci antiinflaminatori e analgesici e non sempre a una maggiore solubilità corrisponde un assorbimento più veloce o maggiore.
Si è ora trovato che le forme micronizzate di sali farmaceuticamente accettabili di nimesulide presentano caratteristiche farmacocinetiche e di biodisponibilità sorprendenti e favorevoli.
La micronizzazione può essere ottenuta, in accordo con l'invenzione,per spray-drying o per macinazione del sale precipitato in mulini vibrazionali.
La granulometria ottimale dei sali per la preparazione di formulazioni solide è compresa tra 5 e 50 μm, preferibilmente tra 5 e 20 μm.
La linea di micronizzazione comprende tramoggia di carico, dosatore (per es. a coclea), mulino a letto fluido, ciclone, ed unità filtrante.La pressione massima può raggiungere i 12 bar; la velocità di micronizzazione è adattabile alle specifiche del sede utilizzato.
I sali micronizzati dell'invenzione comprendono i sali di nimesulide con metalli,quali sodio,potassio, calcio, magnesio e zinco.
Sono preferiti i sali alcalini e alcalino-terrosi farmaceuticamente accettabili, in particolare il sale di sodio micronizzato.
La preparazione dei sali è effettuata con metodi convenzionali, aggiungendo ad esempio una soluzione acquosa di idrossidi, carbonati o bicarbonati alcalini o alcalini-terrosi a una sospensione di nimesulide in acqua: il sale può essere preventivamente isolato in forma non micronizzata per precipitazione a bassa temperatura o per liofilizzazione ed essere micronizzato in seguito con i metodi sopra citati. Alternativamente, il sale può essere ottenuto direttamente in forma micronizzata per spray-drying, regolando opportunamente i parametri operativi.
I sali dell'invenzione, in particolare il sale sodico micronizzato, grazie all'aumentata velocità/quantità di nimesulide assorbita, permette di ridurre la quantità di principio attivo da somministrare, senza ridurre l'effetto terapeutico.
L'invenzione fornisce inoltre composizioni farmaceutiche contenenti i sali micronizzati di nimesulide ed opportuni eccipienti e veicoli.
Le composizioni dell'invenzione conterranno preferibilmente l'equivalente di 5 -200 mg di nimesulide acida per dose unitaria. Opportune forme di somministrazione comprendono soluzioni bevibili, sciroppi, granulari o compresse effervescenti, soluzioni sterili iniettabili, lozioni transdermiche.
II seguente esempio illustra l'invenzione in maggior dettaglio.
Esempio
Preparazione del sale sodico nimesulidico
A) A 50 g di Nimesulide in 150 g di H2O vengono aggiunti 22,0 g di NaOH 30%, si ottiene un miscuglio di reazione che viene portato in soluzione (colore arancione) scaldando a 50-60 “C: determinata la soluzione completa si raffredda a 0°C: il prodotto che precipita viene filtrato e lavato con 50 ml H2O a 0°C.
B) Il prodotto può pure essere isolato utilizzando la tecnica spraydrying dopo aver preparato la soluzione alcalina.
C) Caratteristiche analitiche del sale sodico di Nimesulide isolato 1H-NMR (400 MHz, Solvente D20): 2,98 ppm (s, 3H, -NH-S02CH3)
7,07 ppm (d, 2H, -C(2')-H))
7,21 ppm (m, IH, -C(4')-H))
7,44 ppm (m, 3H,-C(3')-H), -C(6)-H)) 7,73 ppm (d, IH,dm, -C(3)H) 7,99 ppm (d, IH, do=9,0,-C(5)H) <13>C-NMR (50MHz, solvente D20): 42,84 ppm (-NH-S02CH3)
118,45 ppm (-C(3))
121,36 ppm (-C(2’)e -C(6')) 121.94 ppm (-C(4’)o -C(5))) 124,62 ppm (-C(4')o -C(5))) 126.82 ppm (-C(6)}
133,31 ppm (-C(3’)e C(5'))) 141,54 ppm (-C(NH-S02CH3)) 150.82 ppm (-C(N02))
151,40 ppm (-C(2))
159.95 ppm (-C(l'))
IR conforme.
Purezza HPLC: 99,9 %
Titolo HPLC: 99,4 %
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Sali farmaceuticamente accettabili di nimesulide in forma micronizzata.
- 2. Sali secondo la rivendicazione 1 scelti fra i sali di sodio, potassio, calcio, magnesio e zinco.
- 3. Sale sodico micronizzato di nimesulide.
- 4 Forme farmaceutiche contenenti un sale delle rivendicazioni 1-3 in miscela con opportuni veicoli o eccipienti.
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