PL244577B1 - Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu - Google Patents
Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu Download PDFInfo
- Publication number
- PL244577B1 PL244577B1 PL439870A PL43987021A PL244577B1 PL 244577 B1 PL244577 B1 PL 244577B1 PL 439870 A PL439870 A PL 439870A PL 43987021 A PL43987021 A PL 43987021A PL 244577 B1 PL244577 B1 PL 244577B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nimesulide
- salt
- tetraethylammonium
- tetramethylammonium
- solvent
- Prior art date
Links
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical class CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 33
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims abstract description 71
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- -1 Nimesulide tetramethylammonium salt Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 claims description 5
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003457 ganglion blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229940127242 parasympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052696 pnictogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003063 pnictogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylenedisulfotetramine Chemical compound C1N(S2(=O)=O)CN3S(=O)(=O)N1CN2C3 AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
- C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Zgłoszenie dotyczy soli tetrametyloamoniowej nimesulidu o wzorze (1), gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej oraz soli tetraetyloamoniowej nimesulidu o wzorze (2), gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej. Przedmiotem zgłoszenia jest ponadto także sposób otrzymywania tych związków.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe substancje: nowe sole nimesulidu i sposób ich otrzymywania w postaci kryształów.
Nimesulid - nazwa systematyczna: (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilid - jest lekiem zaliczanym do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), dostępnym w aptekach na receptę. Posiada właściwości przeciwgorączkowe, przeciwbólowe oraz przeciwzapalne, co opisano m.in. w Kress, H. G.; Baltov, A.; Basiński, A.; Berghea, F.; Castellsague, J.; Codreanu, C.; Copaciu, E.; Giamberardino, M. A.; Hakl, M.; Hrazdira, L.; Kokavec, M.; Lejcko, J.; Nachtnebl, L.; Stancik, R.; Śvec, A.; Tóth, T.; Vlaskovska, M. V.; Woroń, J. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge - the role of nimesulide, Current Medical Research and Opinion, 32(1), 23-36.
Tak jak większość leków NLPZ, mechanizm działania nimesulidu opiera się na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy - enzymu, który bierze udział w syntezie prostaglandyn z lipidów błon komórkowych. Istnieją dwie izoformy tego enzymu COX-1 oraz COX-2. Pierwszy enzym jest aktywny w warunkach fizjologicznych w wielu tkankach. COX-2 jest enzymem, którego aktywność gwałtownie rośnie w przypadku tkanek objętych stanem zapalnym. Nimesulid w odróżnieniu od pozostałych leków NLPZ, działa preferencyjnie względem COX-2, niż COX-1, powodując zahamowanie syntezy prostaglandyn z tkanek objętych stanem zapalnym, co opisano w Vane, J. R.; Botting R. M. (1998) Mechanism of Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, The American Journal of Medicine, 104, 2-8.
Lek jest stosowany doustnie w formie granulatu lub tabletki, zwykle w dawce 200 mg na dobę. Lek w formie żelu przeznaczony do leczenia miejscowego bólu i obrzęków, stosuje się w dawce 3 g żelu, 2-3 razy na dobę. Substancja jest głównie wykorzystywana w leczeniu objawowym bólu do 15 dni. Nimesulid jest substancją zaliczaną do słabych kwasów oraz wykazującą słabą rozpuszczalność w wodzie wynoszącą 0,01 mg/mL, co wykazano w publikacji Purcaru, S. O.; lonescu, M.; Raneti, C.; Anuta, V.; Mircioiu, I.; Belu, I. (2010) Study of nimesulide release from solid pharmaceutical formulations in tween 80 solutions, Current Health Sciences Journal, 36(1), 42-9.
Jon tetrametyloamoniowy jest cholinomimetykiem. Grupa tych leków imituje działanie acetylocholiny. Lek powoduje pobudzenie, a następnie blokadę neurotransportowych receptorów nikotynowych i muskarynowych acetylocholiny, co opisano w publikacji Anthoni, U.; Bohlin, L.; Larsen, C.; Nielsen, P.; Nielsen, N. H.; Christophersen C. (1989) Tetramine: Occurrence in marine organisms and pharmacology, Toxicon, 27(7), 707-716.
Jon tetraetyloamoniowy wykazuje ciekawe właściwości terapeutyczne - był to pierwszy lek wykorzystywany jako bloker zwojów nerwowych co opisano w D’Arcy, P. F.; Taylor, E. P. (1962) Quaternary ammonium compounds in medicinal chemistry, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 14, 129-146. Związek jest inhibitorem nikotynowych receptorów acetylocholiny (Akk, G.; Steinbach, J. H. (2003) Activation and block of mouse muscle-type nicotinic receptors by tetraethylammonium, The Journal of Physiology, 551, 155-168).
Główną przeszkodę w stosowaniu nimesulidu stanowi jego słaba rozpuszczalność w wodzie oraz słaba rozpuszczalność w rozpuszczalnikach/surowcach, typowo stosowanych w preparatach farmaceutycznych.
Znane są preparaty nimesulidu stanowiące dyspersje cząstek składnika czynnego w komponencie, który w przypadku kremów zawiera polimer hydrofilowy, substancję olejową, środek powierzchniowo czynny, substancję zasadową i wodę.
W opisie patentowym PL 190603 opisano miejscowe preparaty nimesulidu w postaci układów żelowych, zawierające polimer karboksywinylowy zobojętniony wodnym roztworem słabych zasad, rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z etanolu, izopropanolu, eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, oraz ewentualnie zawierające estry kaprylowe/kaprynowe i/lub glicerylo(8)OE, środki stabilizujące i/lub konserwanty, i mające zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych.
Opisano też sposób otrzymania składający się z etapów:
- wytworzenie zdyspergowanej fazy wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy jako środek żelotwórczy;
- dodanie rozpuszczalnika alkoholowego, wybranego z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu, zdyspergowanie składnika czynnego nimesulidu, ewentualnie dodanie konserwantów i środków stabilizujących;
- zobojętnienie żywicy wodnym roztworem słabej zasady.
PL 244577 BI
Z opisu patentowego PL 202852 znana jest kompozycja do stosowania miejscowego, która zawiera nimesulid w ilości od 0,1 do 5% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji, monooleinian gliceryny w ilości od 16,5 do 59% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji i niewodny rozpuszczalnik w ilości 25 do 82% wagowych w przeliczeniu na kompozycję wybrany z grupy obejmującej C1-C6-alkohol, N-metylopirolidon, glikol lub eter glikolowy, C8-C22 gliceryd lub etoksylowany gliceryd.
Badania mające na celu zwiększenie biodostępności leków słabo rozpuszczalnych w wodzie stanowią istotny aspekt w projektowaniu produktów o właściwościach leczniczych. Jedną z metod osiągania zamierzonego celu jest kompleksowanie substancji aktywnej farmaceutycznie z substancjami pomocniczymi. Tworzenie nowych form leków - o ulepszonych właściwościach, a zwłaszcza o jak najmniejszych skutkach ubocznych związanych z ich przyjmowaniem jest możliwe dzięki projektowaniu wieloskładnikowych kryształów w formie soli, solwatów, polimorfów, czy kokryształów (Thakuria, R.; Sarma, B. (2018). Drug-Drug and Drug-Nutraceutical Cocrystal/Salt as Alternative Medicine for Combination Therapy: A Crystal Engineering Approach, Crystals, 8(2), 101,1 -39). Otrzymywanie kryształów wieloskładnikowych, w których przynajmniej jeden ze składników stanowi substancja aktywną farmaceutycznie umożliwia poprawę właściwości farmakodynamicznych leków posiadających ograniczony zakres terapeutyczny i wymagających stałej kontroli stężenia we krwi, a także minimalizować skutki uboczne ich stosowania (Blagden, N.; de Matas, M.; Gavan, P. T.; York, P. (2007) Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates, Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 617-630).
Z dotychczasowego stanu wiedzy opisanej w The Cambridge Structural Database (CSD) wynika, że do tej pory zostało poznanych niewiele wieloskładnikowych kryształów z udziałem nimesulidu. CSD to ogólnoświatowa baza zawierająca zbiór wszystkich struktur krystalicznych związków organicznych i metaloorganicznych. Aktualnie w bazie można znaleźć 14 kompleksów z udziałem nimesulidu: cztery to struktury dwóch odmian polimorficznych nimesulidu zbadane w temperaturze pokojowej oraz niskiej temperaturze, jedna - pochodnej nimesulidu zmetylowanej na atomie azotu, a pozostałe 5, to struktury kompleksów nimesulidu ze srebrem co opisano w: Dupont, L.; Pirotte, B.; Masereel, B.; Delarger, J.; Geczy, J. (1995) Acta Crystallographica, C51, 507-509; Sanphui, P.; Sarma, B.; Nangia, A. (2011) Phase transformation in conformational polymorphs of nimesulide, Journal of phramace, Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(6), 2287-2299; Michaux, C.; Charlier, C.; Julemont, F.; Norberg, B.; Dogne, J. M.; Durant, F. (2001) Acta Crystallographica, E57, 1012-1013. Badania aktywności niektórych kompleksów dowodzą, że posiadają one nie tylko właściwości przeciwbólowe, ale także przeciwnowotworowe. Kompleksy nimesulidu ze srebrem opisane w Banti, C. N.; Papatriantafyllopoulou, C.; Manoli, M.; Tasiopoulos, A. J.; Hadjikakou, S. K. (2016) Nimesulide Silver Metallodrugs, Containing the Mitochondriotropic, Triaryl Derivatives of Pnictogen; Anticancer Activity against Humań Breast Cancer Cells, Inorganic Chemistry, 55, 17, 8681-8696 wykazują właściwości ochronne przed rozwojem nowotworu piersi. Dodatkowo, w 2020 roku w bazie pojawiły się 4 nowe struktury kokryształów nimesulidu i pochodnych pirydyny co opisano w: Wang, M.; Ma, Y.; Shi, P.; Du, S.; Wu, S.; Gong J. (2021) Similar but Not the Same: Difference in the Ability to Form Cocrystals between Nimesulide and the Pyridine Analogues, Crystal Growth & Design, 21(1), 287-296.
W żadnej z powyższych struktur nimesulid nie występuje w postaci zjonizowanej (anionu nimesulidu).
Istotą rozwiązania według wynalazku są nowe związki potencjalnie aktywnie farmaceutycznie z grupy NLPZ - kryształy tetrametyloamoniowej soli nimesulidu - pokazany jako wzór 1 i tetraetyloamoniowej soli nimesulidu - wzór 2, w których nimesulid występuje w postaci zjonizowanej co łączy oba wynalazki.
Wzór 1
PL 244577 BI
Wynalazek może mieć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny oraz przeciwgorączkowy, cholinomimetyczny, w chorobach neurodegradacyjnych i innych, a także przy otrzymywaniu leków o takim działaniu co potwierdzają badania właściwości poszczególnych komponentów obu substancji opisane w literaturze naukowej.
Wynalazkiem jest również sposób wytwarzania tetrametyloamoniowej soli nimesulidu i tetraetyloamoniowej soli nimesulidu.
Sposób wytwarzania kryształów tetrametyloamoniowej soli nimesulidu według wynalazku polega na tym, że nimesulid oraz pentahydrat wodorotlenku tetrametyloamoniowego miesza się ze sobą w dowolnym % wagowym/masowym w odniesieniu do stosunku molowego w zależności od planowanej do otrzymania liczby gramów produktu oraz wydajności reakcji, a następnie rozpuszcza tą mieszaninę w dowolnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników w takim stosunku objętościowym aby całkowicie rozpuścić w/w mieszaninę. Reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 95% gdy nimesulid oraz pentahydrat wodorotlenku tetrametyloamoniowego zmiesza się stosunku molowym 1:1, co stanowi korzystną wartość. Mieszaninę reakcyjną miesza się po dodaniu rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, aż do całkowitego rozpuszczenia substratów w temperaturze pokojowej np. około 1 minuty. Następnie otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej do powolnego odparowania w miejscu bez dostępu światła słonecznego przez kilka dni do skrystalizowania substancji.
Sposób wytwarzania kryształów tetraetyloamoniowej soli nimesulidu polega na tym, że nimesulid oraz wodny roztwór wodorotlenku tetraetyloamoniowego miesza się ze sobą w dowolnym % wagowym/masowym w odniesieniu do stosunku molowego w zależności od planowanej liczby gramów produktu oraz wydajności reakcji. Reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 95% tylko wtedy, gdy nimesulid oraz wodorotlenek tetraetyloamoniowy zmiesza się stosunku molowym 1:1 co jest korzystną cechą wynalazku. Mieszaninę reakcyjną miesza się około 1 minuty aż do całkowitego rozpuszczenia substratów w temperaturze pokojowej np. około 1 minuty. Po zmieszaniu składników otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej do powolnego odparowania wody w miejscu bez dostępu światła słonecznego przez kilka dni do skrystalizowania substancji.
Zalety wynikające z wynalazku:
Substancje według wynalazku cechuje dobra rozpuszczalność w wodzie: tetrametyloamoniowa sól nimesulidu - co najmniej 1,5 mg/mL, tetraetyloamoniowa sól nimesulidu - co najmniej 1,4 mg/mL, czyli co najmniej 100-krotnie większa niż rozpuszczalność nimesulidu w wodzie wynosząca 0,01 mg/mL, co sprawia, że posiadają one większą biodostępność niż czysty nimesulid.
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach jego wykonania oraz rysunkach, gdzie: Fig. 1 przedstawia część asymetryczną komórki elementarnej tetrametyloamoniowej soli nimesulidu wraz z podaną numeracją atomów i wiązaniami wodorowymi zaznaczonymi przerywana linią, Fig. 2 przedstawia upakowanie jonów w sieci krystalicznej tetrametyloamoniowej soli nimesulidu pokazujący tworzenie warstw poprzez wiązania wodorowe (zaznaczone przerywaną linią), Fig. 3 przedstawia profil TG/DTG kryształów tetrametyloamoniowej soli nimesulidu. Fig. 4 przedstawia wykres temperatury topnienia kryształów tetrametyloamoniowej soli nimesulidu wykonany na kriometrze BUCHI. Fig. 5 przedstawia część asymetryczną komórki elementarnej tetraetyloamoniowej soli nimesulidu wraz z podaną numeracją atomów i wiązaniami wodorowymi zaznaczonymi przerywana linią, Fig. 6 przedstawia upakowanie jonów w sieci krystalicznej tetraetyloamoniowej soli nimesulidu pokazujący tworzenie warstw poprzez wiązania wodorowe (zaznaczone przerywaną linią), Fig. 7 przedstawia profil TG/DTG
PL 244577 BI kryształów tetraetyloamoniowej soli nimesulidu. Fig. 8 przedstawia wykres temperatury topnienia kryształów tetraetyloamoniowej soli nimesulidu wykonany na kriometrze BUCHI.
Przykład 1
Odważono 0,05 g nimesulidu (0,162 mmol) i 0,026 g pentahydratu wodorotlenku tetrametyloamoniowego (0,162 mmol), dodano do mieszaniny rozpuszczalników: 10 cm3 etanolu i 5 cm3 metanolu, a następnie mieszano przez 1 minutę w temperaturze pokojowej Zlewkę z roztworem pozostawiono w temperaturze pokojowej do odparowania w miejscu bez dostępu światła słonecznego. Po 14 dniach zebrano żółte kryształy na dnie zlewki. Otrzymany produkt to kryształy tetrametyloamoniowej soli nimesulidu, co potwierdzają badania rentgenostrukturalne XRD, profil TG/DTG oraz wykres temperatury topnienia pokazane w tabeli 1 oraz na Fig. 1-4. Analizę metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej przeprowadzono w temperaturze 20°C na czterokołowym dyfraktometrze Gemini R Ultra z detektorem Ruby CCD, firmy Oxford Diffraction wykorzystując promieniowanie o długości fali Xmo = 0,71 073 A. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano przy użyciu programów CRYSALIS-CCD i CRYSALIS-RED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi przy użyciu programu SHELXS-2013 i udokładniono przy użyciu programu SHELXL-17, co przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1. Wybrane dane krystalograficzne dla tetrametyloamoniowej soli nimesulid
| Wzór empiryczny | C17H23N3O5S |
| Masa molowa [g/mol] | 381,44 |
| Temperatura pomiaru [K] | 293(2) |
| Długość fali użytego promieniowania [A] | 0,71073 |
| Układ krystalograficzny | jednoskośny |
| Grupa przestrzenna | P2i/n |
| Parametry komórki elementarnej | a = 13,7425(18) [A] a - 90 Π b = 8,3439(9) [A] β = 108,752(14) [°] c = 17,529(2) (Al γ = 90 [°] |
| Objętość komórki elementarnej [A3] | 1903,3(4) |
| Liczba cząsteczek w komórce elementarnej | 4 |
| Gęstość teoretyczna kryształu [mg/m3] | 1,331 |
| Liczba elektronów w komórce elementarnej | 808 |
| Zakres promieniowania kąta θ [°] | 3,30-25,00 |
| Liczba udokładnianych refl eksów/węzłów/parametrów | 3328 / 66 / 269 |
| Wskaźnik rozbieżności dla refleksów Ι>2σ(Ι) | R1 = 0,0785 wR2 = 0,1763 |
| Wskaźnik rozbieżności dla wszystkich refleksów | R1 =0,1275 wR2 = 0,2084 |
| Wskaźnik jakości udokładniania [F2] | 1,039 |
Z tabeli 1 wynika, że tetrametyloamoniowa sól nimesulidu krystalizuje w grupie przestrzennej P2i\n układu jednoskośnego. W krysztale badanego związku znajduje się jeden anion nimesulidu oraz jeden kation tetrametyloamoniowy w części asymetrycznej, co pokazano na Fig. 1. Analiza upakowania w sieci krystalicznej dowodzi tworzenie się warstw w strukturze poprzez obecność wiązań wodorowych i oddziaływań π-π, co pokazano na Fig. 2.
Analizę termograwimetryczną wykonano aparatem NETZSCH TG 209 w atmosferze argonu. Badania dla próbek wykonano w zakresie 24-1000°C z szybkością ogrzewania 10°C min na tyglu AI2O3, co pokazano na Fig. 3. Pomiar temperatury topnienia kryształów wykonano za pomocą kriometru BUCHI M-565. Odmierzone próbki kryształów badano w kapilarach z krokiem 1°C/min w zakresie 50-400°C, co pokazano na Fig. 4. Na termogramie TG/DTG widocznym na Fig. 3 pokazano dwie temperatury rozkładu tetrametyloamoniowej soli nimesulidu 179,0 oraz 291,0°C - pierwsza z nich jest obserwowana również na wykresie temperatury topnienia, co pokazano na Fig. 4.
Z badań przeprowadzonych w celu określenia rozpuszczalności tetrametyloamoniowej soli nimesulidu wynika, że substancję według wynalazku cechuje dobra rozpuszczalność w wodzie - co najmniej
PL 244577 BI
1,5 mg/mL, czyli co najmniej 100-krotnie większa niż rozpuszczalność nimesulidu w wodzie wynosząca 0,01 mg/mL.
Przykład 2
Odważono 0,05 g nimesulidu (0,162 mmol) i odmierzono 0,12 ml wodnego roztworu wodorotlenku tetraetyloamoniowego (20% wag. w H2O, d=1,01 g/cm3 w 20°C), zawierającego 0,162 mmol wodorotlenku tetraetyloamoniowego, a następnie mieszano przez 1 minutę w temperaturze pokojowej. Zlewkę z roztworem pozostawiono w temperaturze pokojowej do odparowania wody w miejscu bez dostępu światła słonecznego. Po 15 dniach zebrano żółte kryształy na dnie zlewki. Otrzymany produkt to kryształy tetraetyloamoniowej soli nimesulidu, co potwierdzają badania rentgenostrukturalne XRD, profil TG/DTG oraz wykres temperatury topnienia pokazane w tabeli 2 oraz na Fig. 5-8. Analizę metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej przeprowadzono w temperaturze 20°C na czterokołowym dyfraktometrze Gemini R Ultra z detektorem Ruby CCD, firmy Oxford Diffraction wykorzystując promieniowanie o długości fali Xmo=0,71073 A. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano przy użyciu programów CRYSALIS-CCD i CRYSALIS-RED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi przy użyciu programu SHELXS-2013 i udokładniono przy użyciu programu SHELXL-17, co przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2. Wybrane dane krystalograficzne dla tetraetyloamoniowej soli nimesulidu
| Wzór empiryczny | C2iH31N3O5S |
| Masa molowa [g/mol] | 437,55 |
| Temperatura pomiaru [K] | 293(2) |
| Długość fali użytego promieniowania [A] | 0,71073 |
| Układ krystalograficzny | jednoskośny |
| Grupa przestrzenna | P2i/n |
| Parametry komórki elementarnej | a = 12,0108(7) [A] a = 90[°] b= 11,5166(7) [A] β = 97,564(5) [°] c= 16,7784(9) fA] γ = 90 [°] |
| Objętość komórki elementarnej [A3] | 2300,6(2) |
| Liczba cząsteczek w komórce elementarnej | 4 |
| Gęstość teoretyczna kryształu [mg/m ] | 1,263 |
| Współczynnik absorpcji liniowej, μ [mm-1] | 0,176 |
| Zakres promieniowania kąta Θ [°] | 3,63 -25,00 |
| Liczba udokładnianych refl eksów/węzłów/parametrów | 4043 /0/276 |
| Wskaźnik rozbieżności dla refleksów Ι>2σ(Ι) | R1 =0,0597 wR2 = 0,1605 |
| Wskaźnik rozbieżności dla wszystkich refleksów | R1 =0,0767 wR2 = 0,1729 |
| Wskaźnik jakości udokładniania [T2] | 1,087 |
Z tabeli 2 wynika, że tetraetyloamoniowa sól nimesulidu krystalizuje w grupie przestrzennej P2i/n układu jednoskośnego. W krysztale badanego związku znajduje się jeden anion nimesulidu oraz jeden kation tetraetyloamoniowy w części asymetrycznej, co pokazano na Fig. 5. Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje tworzenie się warstw w strukturze poprzez obecność wiązań wodorowych i oddziaływań Ο-Η···π, co pokazano na Fig. 6.
Analizę termograwimetryczną wykonano aparatem NETZSCH TG 209 w atmosferze argonu. Badania dla próbek wykonano w zakresie 24-1000°C z szybkością ogrzewania 10°C min na tyglu AI2O3, co pokazano na Fig. 7. Pomiar temperatury topnienia kryształów wykonano za pomocą kriometru BUCHIM-565.
Odmierzone próbki kryształów badano w kapilarach z krokiem 1 °C/min w zakresie 50-400°C, co pokazano na Fig. 8. Na termogramie TG/DTG widocznym na Fig. 7 opisano dwie temperatury rozkładu tetraetyloamoniowej soli nimesulidu 114,3 oraz 280,4°C - pierwsza z nich jest obserwowana także na wykresie temperatury topnienia, co pokazano na Fig. 8.
PL 244577 BI
Z badań przeprowadzonych w celu określenia rozpuszczalności tetraetyloamoniowej soli nimesulidu wynika, że substancję według wynalazku cechuje dobra rozpuszczalność w wodzie - co najmniej 1,4 mg/mL, czyli co najmniej 100-krotnie większa niż rozpuszczalność nimesulidu w wodzie wynosząca 0,01 mg/mL .
Claims (8)
1. Sól tetrametyloamoniowa nimesulidu o wzorze 1
gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej.
2. Tetrametyloamoniowa sól nimesulidu według zastrz. 1, która występuje w postaci stałej krystalicznej, jej polimorfów, solwatów lub kokryształów lub w postaci roztworów w różnych rozpuszczalnikach.
3. Sól tetraetyloamoniowa nimesulidu o wzorze 2:
gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej.
4. Tetraetyloamoniowa sól nimesulidu według zastrz. 3, która występuje w postaci stałej krystalicznej, jej polimorfów, solwatów lub kokryształów lub w postaci roztworów w różnych rozpuszczalnikach.
5. Sposób otrzymywania tetrametyloamoniowej soli nimesulidu o wzorze 1, znamienny tym, że obejmuje sporządzenie mieszaniny nimesulidu oraz związku stanowiącego źródło jonów tetrametyloamoniowych, korzystnie w równomolowym stosunku, oraz ich rozpuszczenie w rozpuszczalniku lub mieszaninach rozpuszczalników, a tak otrzymany roztwór pozostawia się, aż do całkowitego odparowania rozpuszczalnika i krystalizacji związku.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się pentahydrat wodorotlenku tetrametyloamoniowego.
7. Sposób otrzymywania tetraetyloamoniowej soli nimesulidu o wzorze 2 znamienny tym, że obejmuje sporządzenie mieszaniny nimesulidu oraz związku stanowiącego źródło jonów tetraetyloamoniowych, korzystnie w stosunku równomolowym oraz ich rozpuszczeniu w rozpuszczalniku lub mieszaninach rozpuszczalników, a tak otrzymany roztwór pozostawia się, aż do całkowitego odparowania rozpuszczalnika i krystalizacji związku.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się wodny roztwór wodorotlenku tetraetyloamoniowego.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL439870A PL244577B1 (pl) | 2021-12-16 | 2021-12-16 | Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu |
| EP22208962.5A EP4198016A1 (en) | 2021-12-16 | 2022-11-22 | Nimesulide salts and method of obtaining nimesulide salt crystals |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL439870A PL244577B1 (pl) | 2021-12-16 | 2021-12-16 | Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL439870A1 PL439870A1 (pl) | 2023-06-19 |
| PL244577B1 true PL244577B1 (pl) | 2024-02-12 |
Family
ID=84980989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL439870A PL244577B1 (pl) | 2021-12-16 | 2021-12-16 | Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4198016A1 (pl) |
| PL (1) | PL244577B1 (pl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL115076B1 (en) | 1977-12-10 | 1981-03-31 | Kopalnia Wegla Kamiennego Ryme | Cradle return mechanism in particular for cradle cars used in mines |
| IT1289973B1 (it) | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Helsinn Healthcare Sa | Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico |
| IT1290448B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-03 | Schiena Michele Giuseppe Di | Nimesulide sale di colina,metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1298221B1 (it) * | 1998-02-10 | 1999-12-20 | Helsinn Healthcare Sa | Sali micronizzati di nimesulide |
-
2021
- 2021-12-16 PL PL439870A patent/PL244577B1/pl unknown
-
2022
- 2022-11-22 EP EP22208962.5A patent/EP4198016A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4198016A1 (en) | 2023-06-21 |
| PL439870A1 (pl) | 2023-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9896471B2 (en) | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl)cytosine | |
| JP2006519852A (ja) | 弱塩基の塩 | |
| JPH06506198A (ja) | 種々な剤形の非ステロイド性抗炎症剤の新規な塩／イオン対 | |
| BR112014010767B1 (pt) | forma iv do cloridrato de ivabradina | |
| Liu et al. | Assembly of three pharmaceutical salts/cocrystals of tetrahydroberberine with sulfophenyl acids: improving the properties by formation of charge-assisted hydrogen bonds | |
| Gołdyn et al. | Novel purine alkaloid cocrystals with trimesic and hemimellitic acids as coformers: Synthetic approach and supramolecular analysis | |
| Faroque et al. | Crystal engineering and electrostatic properties of co-crystals of pyrimethamine with benzoic acid and gallic acid | |
| Jin et al. | Crystal Engineering of Ionic Cocrystals Sustained by the Phenol–Phenolate Supramolecular Heterosynthon | |
| Khan et al. | Cocrystals; basic concepts, properties and formation strategies | |
| Bashimam et al. | Pharmaceutical cocrystal of antibiotic drugs: A comprehensive review | |
| PL244577B1 (pl) | Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu | |
| SA519401004B1 (ar) | بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني | |
| Mellah et al. | New Cocrystallization Method: Non-photochemical Laser-Induced Nucleation of a Cocrystal of Caffeine–Gallic Acid in Water | |
| US20070043070A1 (en) | Weak base salts | |
| EP3269710A1 (en) | Nintedanib diethanesulfonate salt crystal and preparation method and use thereof | |
| TW201143777A (en) | Novel crystal forms of Epirubicin hydrochloride | |
| Aeindartehran et al. | Soluble thiabendazolium salts with anthelminthic properties | |
| da Costa Bernardo Port et al. | Effect of vehicle composition on the preparation of different types of dapsone crystals for topical drug delivery | |
| BR112021012071A2 (pt) | Composto farmacêutico, processo para sua preparação e uso como agente medicinal | |
| BR102022021501A2 (pt) | Dispersão sólida do tipo amorfo, processo de obtenção e seu uso | |
| Rashid et al. | Eutectic Mixtures: A Promising Solvent in Drug Delivery System | |
| Kamis et al. | Preliminary assessment on cocrystals of nicotinamide: cinnamic acid and nicotinamide: p-coumaric acid at different solvents and ratio | |
| Liu et al. | Assembly of two palmatine pharmaceutical salts: Changing the motifs and affecting the physicochemical properties by adjusting the position of–COOH on salt formers | |
| Guguta et al. | Structural investigations of hydrate, anhydrate, free base, and hydrochloride forms of morphine and naloxone | |
| Pipkin | Towards using mesoporous silica as a drug delivery system for chlorpromazine ibuprofenate ionic liquid |