JP7456933B2 - アムロジピン製剤 - Google Patents

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Description

相互参照
本出願は、２０１８年４月１１日出願の米国仮出願第６２／６５６，１８８号に基づく優先権を主張するものであり、この米国仮出願はその全体を参照することで本明細書に引用されるものとする。
高血圧症すなわち高血圧は、多くの国で深刻な健康問題とされている。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ Ｂｌｏｏｄ Ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによれば、米国だけで成人の約３人に１人が高血圧症を患っていると考えられている。高血圧症は放置してしまうと、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、および腎不全を含む心血管などの疾患の実質的な危険因子になると考えられる。高血圧症は、原発性（本態性）高血圧症または二次性高血圧症として分類される。原発性高血圧症の原因は不明であり、ストレス、肥満、喫煙、不活動、ナトリウム摂取など多くの環境的要因、生活習慣要因、および遺伝的要因に関連している可能性がある。二次性高血圧症は、薬物あるいは外科的介入、または腎臓、心臓血管系、あるいは内分泌系の異常により引き起こされる場合がある。
高血圧症を処置するために多くの降圧薬が利用可能である。抗高血圧薬の様々な薬効分類には、α－アドレナリン遮断薬、β－アドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、血圧降下薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬、中枢α－アゴニスト、利尿薬、およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）ならびにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含むレニン－アンジオテンシン－アルドステロン阻害剤が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩすなわち血圧の調節に関与する強力な血管収縮剤への変換を触媒するペプチジルジペプチダーゼである、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を阻害する。
アムロジピンはカルシウムチャネル遮断薬である。アムロジピンは、心臓および血管の細胞へのカルシウムの移動に影響を及ぼす。その結果、アムロジピンは血管を弛緩させ、心臓への血液および酸素の供給量を増加させる一方で、その作業負荷を軽減する。アムロジピンの構造式は以下の通りである：
アムロジピンは現在、経口錠剤（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、または冷却液体製剤の形態で投与されている。高血圧症の処置のほか、アムロジピン錠剤は、慢性安定狭心症、冠攣縮性狭心症、または、心不全がない、または駆出率が＜４０％でない患者の文書化されている血管造影学的冠動脈疾患（ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）などの冠動脈疾患（ＣＡＤ）に対して使用されている。
本明細書にはアムロジピン安息香酸塩を調製するためのプロセスが開示され、該プロセスは、（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。アムロジピン安息香酸塩を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、界面活性剤の濃度は、約４ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は約６ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩は、アムロジピンベシル酸塩である。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は、約１２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は約１４ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられる前に混合される。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられながら混合される。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられた後に混合される。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、混合は約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、混合は約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の時間は約１０分である。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、該プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第２の混合物は、約５μｍ～約２０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む。アムロジピン安息香酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第２の混合物は、約２０μｍ～約４０μｍのＤ９０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む。
本明細書にはまた、アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスが開示され、該プロセスは、（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は、約４ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は約６ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩は、アムロジピンベシル酸塩である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は、約１２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は約１４ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられる前に混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられながら混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられた後に混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、混合は約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、混合は約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、該プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、該プロセスはさらに、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物にアムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物を添加する工程を含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、該プロセスは、第２の界面活性剤を添加する工程をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は前記第２の混合物に添加される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第３の混合物に添加される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、該プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の界面活性剤と第２の界面活性剤とを組み合わせた量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記防腐剤は、安息香酸ナトリウム、パラベンあるいはパラベン塩、またはそれらの任意の組み合わせである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記防腐剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記バッファーはクエン酸バッファーを含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記クエン酸バッファーの濃度は約３ｍＭである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、またはそれらの任意の組み合わせを含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを組み合わせたものである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記消泡剤はシメチコンである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記消泡剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記甘味剤はスクラロースである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩懸濁液中のアムロジピン安息香酸塩の最終濃度は、約０．８ｍｇ／ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５μｍ～約４０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２０μｍ～約６０μｍのＤ９０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液のｐＨは約３～約８である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約４～約５である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約５～約６である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。
本明細書にはまた、アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスが開示され、該プロセスは、（ｉ）アムロジピンベシル酸塩の水性混合物を提供する工程と、（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程と、（ｉｖ）前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液を得るために前記第２の混合物を第３の混合物と組み合わせる工程であって、該第３の混合物がスクラロース、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シメチコン、クエン酸バッファー、および随意に香味剤を含む、工程とを含み、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液が、
ａ）１．０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する量のアムロジピン安息香酸塩と、
ｂ）約３ｍＭのクエン酸バッファーと、
ｃ）約０．２ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌの安息香酸ナトリウムと、
ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、
ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌの二酸化ケイ素と、
ｆ）約７．５ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｇ）約０．５ｍｇ／ｍｌのシメチコンと、
ｈ）約１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と、
ｉ）水とを含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、ポリソルベート８０の第１の部分をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物中のポリソルベート８０の濃度は、約４ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記ポリソルベート８０の濃度は約６ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物中のアムロジピンベシル酸塩の濃度は、約１２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記水性混合物中のアムロジピンベシル酸塩の濃度は約１４ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物中の安息香酸ナトリウムの濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物中の安息香酸ナトリウムの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられる前に混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられながら混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられた後に混合される。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、混合は約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、混合は約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、該プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、該方法は、工程（ｉｖ）の前に前記第２の混合物にポリソルベート８０の第２の部分を添加する工程をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、該プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５μｍ～約４０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２０μｍ～約６０μｍのＤ９０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液のｐＨは約３～約８である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約４～約５である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約５～約６である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。
本明細書にはまた、約５μｍ～約４０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む懸濁液が開示され、該懸濁液が、（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供し、（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加し、および（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかけることでアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成することにより、作成される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩粒子は、約１０μｍ～約２０μｍのＤ５０値を有する。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩粒子は、約２０μｍ～約６０μｍのＤ９０値を有する。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、界面活性剤の濃度は、約４ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は約６ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩は、アムロジピンベシル酸塩である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は、約１２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は約１４ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられる前に混合される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられながら混合される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられた後に混合される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、混合は約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、混合は約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の時間は約１０分である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、該プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記プロセスはさらに、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物にアムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物を添加する工程を含む。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、第２の界面活性剤を添加する工程をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は前記第２の混合物に添加される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第３の混合物に添加される。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤はポリソルベート８０である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記第１の界面活性剤と第２の界面活性剤とを組み合わせた量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記防腐剤は、安息香酸ナトリウム、パラベンあるいはパラベン塩、またはそれらの任意の組み合わせである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記防腐剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記バッファーはクエン酸バッファーを含む。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記クエン酸バッファーの濃度は約３ｍＭである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、またはそれらの任意の組み合わせを含む。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを組み合わせたものである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記消泡剤はシメチコンである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するプロセスのいくつかの実施形態では、前記消泡剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記甘味剤はスクラロースである。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩懸濁液中のアムロジピン安息香酸塩の最終濃度は、約０．８ｍｇ／ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液のｐＨは約３～約８である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約４～約５である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約５～約６である。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。アムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。
本明細書にはまた、被験体の高血圧症を処置する方法が開示され、該方法は、約５μｍ～約４０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む治療上有効な量の懸濁液を前記被験体に投与する工程を含み、該懸濁液が、（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、アムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含むプロセスにより作成される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩粒子は、約１０μｍ～約２０μｍのＤ５０値を有する。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩粒子は、約２０μｍ～約６０μｍのＤ９０値を有する。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤をさらに含む。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は、約４ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は約６ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩は、アムロジピンベシル酸塩である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は、約１２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ベシル酸アムロジピンの濃度は約１４ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられる前に混合される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられながら混合される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられた後に混合される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、混合は約１分～約３０分間行われる。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、混合は約１０分～約３０分間行われる。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスはさらに、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物にアムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物を添加する工程を含む。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、第２の界面活性剤を添加する工程をさらに含む。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は前記第２の混合物に添加される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第３の混合物に添加される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤はポリソルベート８０である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の界面活性剤と第２の界面活性剤とを組み合わせた量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記防腐剤は、安息香酸ナトリウム、パラベンあるいはパラベン塩、またはそれらの任意の組み合わせである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記防腐剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記バッファーはクエン酸バッファーを含む。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記クエン酸バッファーの濃度は約３ｍＭである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、またはそれらの任意の組み合わせを含む。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを組み合わせたものである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記消泡剤はシメチコンである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記消泡剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記甘味剤はスクラロースである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩懸濁液中のアムロジピン安息香酸塩の最終濃度は、約０．８ｍｇ／ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液のｐＨは約３～約８である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約４～約５である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約５～約６である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記高血圧症は原発性（本態性）高血圧症である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記高血圧症は二次性高血圧症である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記被験体の血圧値は１４０／９０ｍｍＨｇ以上である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記被験体は成人である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記被験体は高齢者である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記被験体は子供である。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁液は絶食状態の被験体に投与される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁液は摂食状態の被験体に投与される。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁液は、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬、α遮断薬とβ遮断薬との混合物、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、およびα－２アゴニストからなる群から選択される薬剤と組み合わせてさらに投与される。
本明細書にはまた、被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、約５μｍ～約４０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩粒子を含む治療上有効な量の懸濁液を前記被験体に投与する工程を含み、該懸濁液が、（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含むプロセスにより作成される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩粒子は、約１０μｍ～約２０μｍのＤ５０値を有する。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩粒子は、約２０μｍ～約６０μｍのＤ９０値を有する。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤をさらに含む。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は、約４ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤の濃度は約６ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩は、アムロジピンベシル酸塩である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピンベシル酸塩の濃度は、約１２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ベシル酸アムロジピンの濃度は約１４ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記安息香酸ナトリウムの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられる前に混合される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられながら混合される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物は、超音波撹拌にかけられた後に混合される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、混合は約１分～約３０分間行われる。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、混合は約１０分～約３０分間行われる。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスはさらに、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物にアムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物を添加する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、第２の界面活性剤を添加する工程をさらに含む。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は前記第２の混合物に添加される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、前記第３の混合物に添加される。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤はポリソルベート８０である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の界面活性剤と第２の界面活性剤とを組み合わせた量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記防腐剤は、安息香酸ナトリウム、パラベンあるいはパラベン塩、またはそれらの任意の組み合わせである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記防腐剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記バッファーはクエン酸バッファーを含む。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記クエン酸バッファーの濃度は約３ｍＭである。被験体の高血圧症を処置する方法のいくつかの冠動脈疾患（ＣＡＤ）では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、またはそれらの任意の組み合わせを含む。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを組み合わせたものである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素の量は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記消泡剤はシメチコンである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記消泡剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記甘味剤はスクラロースである。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩懸濁液中のアムロジピン安息香酸塩の最終濃度は、約０．８ｍｇ／ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液のｐＨは約３～約８である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約４～約５である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記ｐＨは約５～約６である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約５±５℃で少なくとも１２か月間安定する。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、約２５±５℃で少なくとも２４か月間安定する。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、慢性安定狭心症、血管痙攣性狭心症、または文書化されている血管造影学的冠動脈疾患である。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記文書化されている血管造影学的冠動脈疾患は、心不全がない、または駆出率が＜４０％でない患者に存在する。被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する方法のいくつかの実施形態では、前記懸濁液は、他の抗狭心症剤と組み合わせてさらに投与される。
参照による引用
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの刊行物、特許、または特許出願が参照により引用されるものであると具体的かつ個別に示されているものと同程度に、本明細書で参照により引用されるものとする。
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が利用される例示的実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付図面を参照することによって十分に理解されるであろう。
１（○）、３（●）、５（Δ）、６（▲）、および１３．３（■）ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０が存在する状態で経時的に溶液に残るアムロジピンの量を示す。 ２５ｋＨｚ（○）および４０ｋＨｚ（●）の周波数で１０分間超音波処理したときに経時的に溶液に残るアムロジピンの量を示す。
本明細書には安定したアムロジピン液体製剤が提供される。本明細書に記載されるこのようなアムロジピン製剤は、高血圧症および冠動脈疾患の処置に有用である。前記液体製剤は、投与の容易さ、投与の精度、子供や高齢者など他の患者集団へのアクセシビリティ、および薬剤に対する患者の順守の向上といった点で、従来のアムロジピンの固形剤形投与よりも利便性が高い。
一般に、ある一定の集団は、錠剤およびカプセル剤などの固体経口剤形を摂取および飲み込むことが困難であると知られている。総人口の４分の１もの人々がこのような問題を抱えている。多くの場合、この問題が原因で推奨されている固形剤形での医学的療法に遵守することができず、その結果治療が無効となってしまう。さらに、固体剤形は窒息のリスクが高いことから子供または高齢者には推奨されていない。
加えて、子供に投与されるアムロジピンの投与量はその子供の体重に応じて算出される。算出した投与量が１つ以上のインタクトな（ｉｎｔａｃｔ）固形剤形に存在する量以外の投与量である場合、この固体剤形を分割して正しい投与量を提供しなければならない。そのため、錠剤などの固形剤形を配合して子供用の他の製剤を調製するときに不正確な投薬が生じてしまう。
アムロジピンについて、錠剤形態の使用における問題を解消する解決策の１つは、配合薬剤師がアムロジピン錠剤を微粉砕および粉砕して乳鉢や乳棒を介して粉末状にし、その粉末を様々な液体形態で再構成することである。しかし、この方法での経口アムロジピン液体の形成には、実際の用量の大きな変動、液体中のアムロジピン錠剤の不完全な可溶化、急速な不安定性、配合薬学に関する不整合な製剤方法、およびその他多くの起こり得る問題といった大きな欠点が存在する。錠剤の粉砕による液体の製剤は、乳鉢および乳棒または他の破砕剤から生じる残留薬物などの物質による汚染が生じることから危険な可能性もある。
本明細書に記載される実施形態は、高血圧症などの障害の処置のためのアムロジピンの安全で効果的な経口投与を提供する。具体的に本実施形態は、安定したアムロジピンの液体製剤を提供する。
本明細書では、「アムロジピン」という用語は、アムロジピン塩基、またはその塩、溶媒和物、誘導体、異性体、あるいは多形体を指す。適切な化合物として、遊離塩基、有機塩および無機塩、異性体、異性体塩、溶媒和物、多形体、錯体などが挙げられる。ＵＳ４，５７２，９０９、ＵＳ４，８７９，３０３、ＵＳ６，８４６，９３１、およびＷＯ２００２／０５３１３４には、アムロジピンおよび典型的なアムロジピン塩形態が開示されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤に使用されるアムロジピンは、薬学的に許容可能なアムロジピン塩である。いくつかの例では、アムロジピン塩はアムロジピン安息香酸塩である。他の例では、アムロジピン塩はアムロジピンナフタレンスルホン酸塩の形態にある。
アムロジピンの液体製剤
液体製剤として、溶液（水性と非水性の両方）、懸濁液、乳剤、シロップ、スラリー、ジュース、エリキシル、分散液などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載されるある種の成分が溶液中に存在するが、他の成分が懸濁液中に存在する溶液／懸濁液も含まれることが、想定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される液体製剤は懸濁液である。
一態様では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、アムロジピンの薬学的に許容可能な塩、バッファー、防腐剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁剤、消泡剤、および随意に香味剤を含む。一実施形態では、前記バッファーはクエン酸バッファーである。一実施形態では、前記バッファーはクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、前記バッファーはクエン酸ナトリウムをさらに含む。一実施形態では、前記甘味剤はスクラロースである。一実施形態では、前記甘味剤はマルチトールではない。別の実施形態では、前記甘味剤はスクロースではない。別の実施形態では、前記防腐剤は安息香酸ナトリウムである。一実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベートである。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は随意にポリソルベート８０である。一実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースと二酸化ケイ素とを組み合わせたものである。一実施形態では、前記消泡剤はシメチコンである。液体製剤中のアムロジピンの薬学的に許容可能な塩
本明細書には安定したアムロジピン液体製剤が開示される。いくつかの実施形態では、安定したアムロジピン液体製剤は、懸濁液の形態にある。いくつかの実施形態では、前記安定したアムロジピン液体製剤は、水性媒体中では可溶性でないアムロジピンの薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩は、アムロジピンニコチン酸塩、アムロジピンパモ酸塩、アムロジピンテレフタル酸塩、アムロジピン１－ヒドロキシ－２－ナフト酸塩、アムロジピン（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸塩、またはアムロジピン１，５－ナフタレンジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩は、アムロジピン安息香酸塩またはアムロジピンナフタレンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩は、アムロジピン安息香酸塩である。いくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩またはアムロジピンナフタレンスルホン酸塩は、インサイツで形成される。いくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩またはアムロジピンナフタレンスルホン酸塩は、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩またはアムロジピンナフタレンスルホン酸塩よりも可溶性が高いアムロジピンの薬学的に許容可能な塩を、モル過剰の塩形成剤と反応させることにより形成される。いくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩またはアムロジピンナフタレンスルホン酸塩よりも可溶性が高いアムロジピンの薬学的に許容可能な塩は、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピントシル酸塩、アムロジピンメシル酸塩、アムロジピンコハク酸塩、アムロジピンサリチル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、アムロジピン酢酸塩、およびアムロジピン塩酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩またはアムロジピンナフタレンスルホン酸よりも可溶性が高いアムロジピンの薬学的に許容可能な塩は、アムロジピンベシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩はアムロジピン安息香酸塩であり、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピンの薬学的に可能な塩を安息香酸塩形成剤と反応させることによりインサイツで形成される。いくつかの実施形態では、安息香酸塩形成剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カルシウム、または安息香酸カリウムである。いくつかの実施形態では、インサイツで安息香酸塩を形成するために過剰量の安息香酸塩形成剤が使用される。いくつかの実施形態では、安息香酸塩形成剤は安息香酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、インサイツで安息香酸塩を形成するために過剰量の安息香酸ナトリウムが使用される。いくつかの実施形態では、前記塩形成剤として使用される安息香酸ナトリウムの量は、約１．０ｍｇ／ｍｌ～約１０．０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記塩形成剤として使用される安息香酸ナトリウムの量は、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、約３．０ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約３．２ｍｇ／ｍｌ、約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．６ｍｇ／ｍｌ、約３．７ｍｇ／ｍｌ、約３．８ｍｇ／ｍｌ、約３．９ｍｇ／ｍｌ、約４．０ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、約４．２ｍｇ／ｍｌ、約４．３ｍｇ／ｍｌ、約４．４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．６ｍｇ／ｍｌ、約４．７ｍｇ／ｍｌ、約４．８ｍｇ／ｍｌ、約４．９ｍｇ／ｍｌ、約５．０ｍｇ／ｍｌ、約５．１ｍｇ／ｍｌ、約５．２ｍｇ／ｍｌ、約５。３ｍｇ／ｍｌ、約５．４ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約５．６ｍｇ／ｍｌ、約５．７ｍｇ／ｍｌ、約５．８ｍｇ／ｍｌ、約５．９ｍｇ／ｍｌ、約６．０ｍｇ／ｍｌ、約６．１ｍｇ／ｍｌ、約６．２ｍｇ／ｍｌ、約６．３ｍｇ／ｍｌ、約６．４ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約６．６ｍｇ／ｍｌ、約６．７ｍｇ／ｍｌ、約６．８ｍｇ／ｍｌ、約６．９ｍｇ／ｍｌ、約７．０ｍｇ／ｍｌ、約７．１ｍｇ／ｍｌ、約７．２ｍｇ／ｍｌ、約７．３ｍｇ／ｍｌ、約７．４ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約７．６ｍｇ／ｍｌ、約７．７ｍｇ／ｍｌ、約７．８ｍｇ／ｍｌ、約７．９ｍｇ／ｍｌ、約８．０ｍｇ／ｍｌ、約８．１ｍｇ／ｍｌ、約８．２ｍｇ／ｍｌ、約８．３ｍｇ／ｍｌ、約８．４ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約８．６ｍｇ／ｍｌ、約８．７ｍｇ／ｍｌ、約８．８ｍｇ／ｍｌ、約８．９ｍｇ／ｍｌ、約９．０ｍｇ／ｍｌ、約９．１ｍｇ／ｍｌ、約９．２ｍｇ／ｍｌ、約９．３ｍｇ／ｍｌ、約９．４ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約９．６ｍｇ／ｍｌ、約９．７ｍｇ／ｍｌ、約９．８ｍｇ／ｍｌ、約９．９ｍｇ／ｍｌ、または約１０．０ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩はアムロジピンナフタレンスルホン酸塩であり、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩よりも可溶性が高いアムロジピンの薬学的に可能な塩をナフタレンスルホン酸塩形成剤と反応させることによりインサイツで形成される。いくつかの実施形態では、ナフタレンスルホン酸塩形成剤は、１－ナフタレンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム、ナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム、またはナフタレン－２－スルホン酸カリウムである。いくつかの実施形態では、インサイツでナフタレンスルホン酸塩を形成するために過剰量のナフタレンスルホン酸塩形成剤が使用される。いくつかの実施形態では、ナフタレンスルホン酸塩形成剤はナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、インサイツでナフタレンスルホン酸塩を形成するために過剰量のナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムが使用される。いくつかの実施形態では、前記塩形成剤として使用されるナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムの量は、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２．５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記塩形成剤として使用されるナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムの量は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩は濃縮物としてインサイツで形成され、その後に水で希釈されると最終懸濁液となる。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約７．５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約１０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約１２．５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約１５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約２０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約２５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約３０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約３５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約４０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約４５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約５０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約５５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約６０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約６５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約７０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約７５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約８０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約８５％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約９０％で形成される。いくつかの実施形態では、前記濃縮物は、最終液体体積の約９５％で形成される。
いくつかの実施形態では、前記濃縮物中の前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩、例えばアムロジピン安息香酸塩の濃度は、約６ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記濃縮物中の前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩の濃度は、約６ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０．５ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１１．５ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１２．５ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１３．５ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１４．５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１５．５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１６．５ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１７．５ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１８．５ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約１９．５ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記濃縮物中の前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩、例えばアムロジピン安息香酸塩の濃度は、約６．７ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記濃縮物中の前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩、例えばアムロジピン安息香酸塩の濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記濃縮物中の前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩、例えばアムロジピン安息香酸塩の濃度は、約１３．５ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記濃縮物中の前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩、例えばアムロジピン安息香酸塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。
いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩はアムロジピン安息香酸塩であり、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピンの薬学的に可能な塩を安息香酸塩ナトリウムと反応させることによりインサイツで形成される。いくつかの実施形態では、前記塩形成剤として使用される安息香酸ナトリウムの量は、約３０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記塩形成剤として使用される安息香酸ナトリウムの量は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記塩形成剤として使用される安息香酸ナトリウムの量は、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６１ｍｇ／ｍｌ、約６２ｍｇ／ｍｌ、約６３ｍｇ／ｍｌ、約６４ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約６６ｍｇ／ｍｌ、約６７ｍｇ／ｍｌ、約６８ｍｇ／ｍｌ、約６９ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７１ｍｇ／ｍｌ、約７２ｍｇ／ｍｌ、約７３ｍｇ／ｍｌ、約７４ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約７６ｍｇ／ｍｌ、約７７ｍｇ／ｍｌ、約７８ｍｇ／ｍｌ、約７９ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、前記液体製剤中のアムロジピンの薬学的に許容可能な塩の最終濃度は、約０．８ｍｇ／ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。他の実施形態では、前記液体製剤中のアムロジピンの薬学的に許容可能な塩の最終濃度は、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８１ｍｇ／ｍｌ、約０．８２ｍｇ／ｍｌ、約０．８３ｍｇ／ｍｌ、約０．８４ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．８６ｍｇ／ｍｌ、約０．８７ｍｇ／ｍｌ、約０．８８ｍｇ／ｍｌ、約０．８９ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９１ｍｇ／ｍｌ、約０．９２ｍｇ／ｍｌ、約０．９３ｍｇ／ｍｌ、約０．９４ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、約０．９６ｍｇ／ｍｌ、約０．９７ｍｇ／ｍｌ、約０．９８ｍｇ／ｍｌ、約０．９９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．０１ｍｇ／ｍｌ、約１．０２ｍｇ／ｍｌ、約１．０３ｍｇ／ｍｌ、約１．０４ｍｇ／ｍｌ、約１．０５ｍｇ／ｍｌ、約１．０６ｍｇ／ｍｌ、約１．０７ｍｇ／ｍｌ、約１．０８ｍｇ／ｍｌ、約１．０９ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１１ｍｇ／ｍｌ、約１．１２ｍｇ／ｍｌ、約１．１３ｍｇ／ｍｌ、約１．１４ｍｇ／ｍｌ、約１．１５ｍｇ／ｍｌ、約１．１６ｍｇ／ｍｌ、約１．１７ｍｇ／ｍｌ、約１．１８ｍｇ／ｍｌ、約１．１９ｍｇ／ｍｌ、または約１．２ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記液体製剤中のアムロジピンの薬学的に許容可能な塩の最終濃度は、約０．９ｍｇ／ｍｌ～約１．１ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記液体製剤中のアムロジピンの薬学的に許容可能な塩の最終濃度は、約１．０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩は、アムロジピン安息香酸塩である。いくつかの実施形態では、前記液体製剤中のアムロジピン安息香酸塩の最終濃度は、約１．０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩は、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、前記液体製剤中のアムロジピンナフタレンスルホン酸塩の最終濃度は、約１．０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する。
いくつかの実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩の量は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗに相当する。他の実施形態では、前記アムロジピンの薬学的に許容可能な塩の量は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約５．６％ｗ／ｗ、約５．７％ｗ／ｗ、５．８％ｗ／ｗ、５．９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．１％ｗ／ｗ、約６．２％ｗ／ｗ、約６．３％ｗ／ｗ、約６．４％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約６．６％ｗ／ｗ、約６．７％ｗ／ｗ、約６．８％ｗ／ｗ、約６．９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．１％ｗ／ｗ、約７．２％ｗ／ｗ、約７．３％ｗ／ｗ、約７．４％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約７．６％ｗ／ｗ、約７．７％ｗ／ｗ、約７．８％ｗ／ｗ、約７．９％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．１％ｗ／ｗ、約８．２％ｗ／ｗ、約８．３％ｗ／ｗ、約８．４％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約８．６％ｗ／ｗ、約８．７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８．９％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．１％ｗ／ｗ、約９．２％ｗ／ｗ、約９．３％ｗ／ｗ、約９．４％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約９．６％ｗ／ｗ、約９．７％ｗ／ｗ、約９．８％ｗ／ｗ、約９．９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１０．１％ｗ／ｗ、約１０．２％ｗ／ｗ、約１０．３％ｗ／ｗ、約１０．４％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１０．６％ｗ／ｗ、約１０．７％ｗ／ｗ、約１０．８％ｗ／ｗ、約１０．９％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．１％ｗ／ｗ、約１１．２％ｗ／ｗ、約１１．３％ｗ／ｗ、約１１．４％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１１．６％ｗ／ｗ、１１．７％ｗ／ｗ、約１１．８％ｗ／ｗ、約１１．９％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１２．１％ｗ／ｗ、約１２．２％ｗ／ｗ、約１２．３％ｗ／ｗ、約１２．４％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１２．６％ｗ／ｗ、約１２．７％ｗ／ｗ、約１２．８％ｗ／ｗ、約１２．９％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１３．１％ｗ／ｗ、約１３．２％ｗ／ｗ、１３．３％ｗ／ｗ、約１３．４％ｗ／ｗ、１３．５％ｗ／ｗ、約１３．６％ｗ／ｗ、約１３．７％ｗ／ｗ、約１３．８％ｗ／ｗ、約１３．９％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１４．１％ｗ／ｗ、約１４．２％ｗ／ｗ、約１４．３％ｗ／ｗ、約１４．４％ｗ／ｗ、約１４．５％ｗ／ｗ、約１４．６％ｗ／ｗ、約１４．７％ｗ／ｗ、約１４．８％ｗ／ｗ、約１４．９％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１５．１％ｗ／ｗ、約１５．２％ｗ／ｗ、約１５．３％ｗ／ｗ、約１５．４％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ、約１５．６％ｗ／ｗ、約１５．７％ｗ／ｗ、約１５．８％ｗ／ｗ、約１５．９％ｗ／ｗ、または約１６％ｗ／ｗに相当する。
アムロジピン液体製剤中の甘味料
甘味料または甘味剤は、甘味を提供する任意の化合物を含む。甘味料または甘味剤として、天然糖と合成糖、天然甘味料と人工甘味料、天然抽出物、および被験者に甘味をもたらす任意の材料が挙げられる。いくつかの実施形態では、固体／粉末甘味料が本明細書に記載される液体製剤に使用される。他の実施形態では、液体甘味剤が本明細書に記載される液体製剤に使用される。
甘味剤として、例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、キシリトール、タガトース、スクラロース、マルチトール、イソマルツロース、Ｉｓｏｍａｌｔ（商標）（水素化イソマルツロース）、ラクチトール、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、マルトデキストリン、ポリデキストロースなどが挙げられる。他の甘味剤として、グリセリン、イヌリン、モルトール、アセスルファムおよびその塩、例えば、アセスルファムカリウム、アリターム、アスパルテーム、ネオターム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびその塩、例えば、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオシド、タウマチンなどが挙げられる。甘味剤は、加水分解水添デンプン、マルチトールシロップ、高フルクトースコーンシロップなどの粗製または精製製品、およびブランド製品、例えばＳｗｅｅｔ Ａｍ（商標）液体（プロピレングリコールとエチルアルコールと独自の人工香料の組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）、Ｓｗｅｅｔ Ａｍ（商標）粉末（製品コード９１８．００５－マルトデキストリンとソルビトールとフルクトースとの組み合わせ、および製品コード９１８．０１０－水とプロピレングリコールとソルビトールとフルクトースと独自の天然香料および人工香料との組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）、ＰｒｏＳｗｅｅｔ（商標）（１－１０％の独自の植物／野菜抽出物と９０－９９％デキストロースとの組み合わせ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｄａｒｅ）、Ｍａｌｔｉｓｗｅｅｔ（商標）（マルチトール溶液、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ）、Ｓｏｒｂｏ（商標）（ソルビトールとソルビトール／キシリトール溶液、ＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ）、Ｉｎｖｅｒｔｏｓｅ（商標）（高フルクトースコーンシロップ、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ）、Ｒｅｂａｌａｎｃｅ ｍ６０およびｘ６０（スクラロースとマルトデキストリン、Ｔａｔｅ ａｎｄ Ｌｙｌｅ）、およびＯｒａ－ｓｗｅｅｔ（登録商標）とＯｒａ－ｓｗｅｅｔ－Ｓｆ（登録商標）、すなわちそれぞれ糖を含有する香味シロップおよび無糖の香味シロップ（Ｐａｄｄｏｃｋ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｉｎｃ．）の形態で使用されてもよい。甘味剤は、単独で、または２種以上の組み合わせで使用することができる。異なる甘味剤の適切な濃度は、公表された情報、製造業者のデータシート、およびルーチン試験に基づいて選択することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、甘味剤を含む。いくつかの実施形態では、前記甘味剤はスクラロースである。いくつかの実施形態では、前記甘味剤は、スクラロースとマルトデキストリンとを組み合わせたものである。いくつかの実施形態では、前記甘味料はマルチトールではない。いくつかの実施形態では、前記甘味料はスクロースではない。
いくつかの実施形態では、前記甘味剤は、前記液体製剤中に約０．５ｍｇ／ｍｌ～約０．９ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記甘味剤は、前記液体製剤中に約０．５１ｍｇ／ｍｌ、約０．５２ｍｇ／ｍｌ、約０．５３ｍｇ／ｍｌ、約０．５４ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．５６ｍｇ／ｍｌ、約０．５７ｍｇ／ｍｌ、約０．５８ｍｇ／ｍｌ、約０．５９ｍｇ／ｍｌ、約０．６０ｍｇ／ｍｌ、約０．６１ｍｇ／ｍｌ、約０．６２ｍｇ／ｍｌ、約０．６３ｍｇ／ｍｌ、約０．６４ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．６６ｍｇ／ｍｌ、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、約０．６８ｍｇ／ｍｌ、約０．６９ｍｇ／ｍｌ、約０．７０ｍｇ／ｍｌ、約０．７１ｍｇ／ｍｌ、約０．７２ｍｇ／ｍｌ、約０．７３ｍｇ／ｍｌ、約０．７４ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．７６ｍｇ／ｍｌ、約０．７７ｍｇ／ｍｌ、約０．７８ｍｇ／ｍｌ、約０．７９ｍｇ／ｍｌ、約０．８０ｍｇ／ｍｌ、約０．８１ｍｇ／ｍｌ、約０．８２ｍｇ／ｍｌ、約０．８３ｍｇ／ｍｌ、約０．８４ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．８６ｍｇ／ｍｌ、約０．８７ｍｇ／ｍｌ、約０．８８ｍｇ／ｍｌ、約０．８９ｍｇ／ｍｌ、または約０．９０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記甘味剤は、前記液体製剤中に約０．６ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記甘味剤はスクラロースであり、前記液体製剤中に約０．７ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、前記甘味剤は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗで存在する。いくつかの実施形態では、前記甘味剤は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約５．６％ｗ／ｗ、約５．７％ｗ／ｗ、約５．８％ｗ／ｗ、約５．９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．１％ｗ／ｗ、約６．２％ｗ／ｗ、約６．３％ｗ／ｗ、約６．４％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約６．６％ｗ／ｗ、約６．７％ｗ／ｗ、約６．８％ｗ／ｗ、約６．９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．１％ｗ／ｗ、約７．２％ｗ／ｗ、約７．３％ｗ／ｗ、約７．４％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約７．６％ｗ／ｗ、約７．７％ｗ／ｗ、約７．８％ｗ／ｗ、約７．９％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．１％ｗ／ｗ、約８．２％ｗ／ｗ、約８．３％ｗ／ｗ、約８．４％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約８．６％ｗ／ｗ、約８．７％ｗ／ｗ、約８．８％ｗ／ｗ、約８．９％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．１％ｗ／ｗ、約９．２％ｗ／ｗ、約９．３％ｗ／ｗ、約９．４％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約９．６％ｗ／ｗ、約９．７％ｗ／ｗ、約９．８％ｗ／ｗ、約９．９％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗで存在する。
アムロジピン液体製剤中の防腐剤
防腐剤として、抗微生物剤、抗酸化剤、および滅菌性を増強する薬剤が挙げられる。例示的な防腐剤として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、ＥＤＴＡおよびその塩、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびそれらの塩）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、防腐剤を含む。
いくつかの実施形態では、前記防腐剤は、パラベン、またはパラベンと甘味料との混合物であり、前記甘味料は、糖（例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトースなどであるがこれらに限定されない）または糖アルコール（例えば、キシリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトールなどであるがこれらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、前記防腐剤は、パラベン、またはパラベンと甘味料との混合物であり、前記甘味料は糖または糖アルコールではない。いくつかの実施形態では、前記防腐剤は安息香酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、前記防腐剤は、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤に抗菌効果をもたらすのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、抗菌効果をもたらすのに十分な防腐剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌである。他の実施形態では、抗菌効果をもたらすのに十分な防腐剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．２５ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．７５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．２５ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．７５ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約３．２５ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．７５ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約４．２５ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．７５ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、前記防腐剤は安息香酸ナトリウムであり、抗菌効果をもたらすのに十分な安息香酸ナトリウムの量は、約０．２ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記防腐剤はパラベンであり、抗菌効果をもたらすのに十分なパラベンの量は、約１．０ｍｇ／ｍｌ～約３．０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記防腐剤はメチルパラベンであり、抗菌効果をもたらすのに十分なメチルパラベンの量は、約１．０ｍｇ／ｍｌ～約２．０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、前記防腐剤はプロピルパラベンであり、抗菌効果をもたらすのに十分なプロピルパラベンの量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、前記防腐剤は、前記液体製剤中の固体の約０．５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗで存在する。いくつかの実施形態では、前記防腐剤は、前記液体製剤中の固体の約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１３．５％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１４．５％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗで存在する。
甘味料と防腐剤との非互換性
パラベン防腐剤（特にメチルパラベン）は、選択された糖（グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトース）および糖アルコール（キシリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール）と反応してエステル交換反応生成物を形成することができる。このことは、エステル交換によりさらなる分解剤が形成されるため、製剤および安定性の観点から望ましくないことがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、パラベン防腐剤を含まない。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、製剤が糖または糖アルコールも含む場合にパラベン防腐剤を含まない。
アムロジピン液体製剤中のバッファー
緩衝剤は、液体アムロジピン製剤のｐＨを維持する。緩衝剤の非限定的な例として、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウムの共沈殿物、アミノ酸とバッファーとの混合物、グリシン酸アルミニウムとバッファーとの混合物、アミノ酸の酸性塩とバッファーとの混合物、アミノ酸のアルカリ性塩とバッファーとの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、その他のカルシウム塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記液体製剤はバッファーを含む。いくつかの実施形態では、前記液体製剤はクエン酸バッファーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、クエン酸を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、前記クエン酸ナトリウムはクエン酸一ナトリウムである。いくつかの実施形態では、前記クエン酸ナトリウムはクエン酸二ナトリウムである。いくつかの実施形態では、前記クエン酸ナトリウムはクエン酸三ナトリウムである。いくつかの実施形態では、前記液体製剤はリン酸バッファーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、リン酸を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、リン酸およびリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、リン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、前記リン酸ナトリウムはリン酸二水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、前記リン酸ナトリウムはリン酸水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、前記リン酸ナトリウムはリン酸三ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤のｐＨは、約３～約８である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤のｐＨは、約４～約５である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤のｐＨは、約５～約６である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤のｐＨは、約４未満、約４．５未満、約５未満、約５．５未満、約６未満、約６．５未満、約７未満、約７．５未満、または約８未満である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤のｐＨは、約３、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、または約８である。
いくつかの実施形態では、前記バッファーの濃度は、約１ｍＭ～約６０ｍＭである。いくつかの実施形態では、前記バッファーの濃度は、約１ｍＭ、約１．５ｍＭ、約２ｍＭ、約２．５ｍＭ、約３ｍＭ、約３．５ｍＭ、約４ｍＭ、約４．５ｍＭ、約５ｍｍ、約５．５ｍＭ、約６ｍＭ、約６．５ｍＭ、約７ｍＭ、約７．５ｍＭ、約８ｍＭ、約８．５ｍＭ、約９ｍＭ、約９．５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１０．５ｍＭ、約１１ｍＭ、約１１．５ｍＭ、約１２ｍＭ、約１２．５ｍＭ、約１３ｍＭ、約１３．５ｍＭ、約１４ｍＭ、約１４．５ｍＭ、約１５ｍＭ、約１５．５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１６．５ｍＭ、約１７ｍＭ、約１７．５ｍＭ、約１８ｍＭ、約１８．５ｍｍ、約１９ｍＭ、約１９．５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２０．５ｍＭ、約２１ｍＭ、約２１．５ｍＭ、約２２ｍＭ、約２２．５ｍＭ、約２３ｍＭ、約２３．５ｍＭ、約２４ｍＭ、約２４．５ｍＭ、約２５ｍＭ、約２５．５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２６．５ｍＭ、約２７ｍＭ、約２７．５ｍＭ、約２８ｍＭ、約２８．５ｍＭ、約２９ｍＭ、約２９．５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３０．５ｍＭ、約３１ｍＭ、約３１．５ｍＭ、約３２ｍＭ、約３２．５ｍＭ、約３３ｍＭ、約３３．５ｍＭ、約３４ｍＭ、約３４．５ｍｍ、約３５ｍＭ、約３５．５ｍＭ、約３６ｍＭ、約３６．５ｍＭ、約３７ｍＭ、約３７．５ｍＭ、約３８ｍＭ、約３８．５ｍＭ、約３９ｍＭ、約３９．５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４０．５ｍＭ、約４１ｍＭ、約４１．５ｍＭ、約４２ｍＭ、約４２．５ｍＭ、約４３ｍＭ、約４３．５ｍＭ、約４４ｍＭ、約４４．５ｍＭ、約４５ｍＭ、約４５．５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４６．５ｍＭ、約４７ｍＭ、約４７．５ｍＭ、約４８ｍＭ、約４８．５ｍＭ、約４９ｍＭ、約４９．５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５０．５ｍＭ、約５１ｍＭ、約５１．５ｍＭ、約５２ｍＭ、約５２．５ｍＭ、約５３ｍＭ、約５３．５ｍＭ、約５４ｍＭ、約５４．５ｍＭ、約５５ｍＭ、約５５．５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５６．５ｍＭ、約５７ｍＭ、約５７．５ｍＭ、約５８ｍＭ、約５８．５ｍＭ、約５９ｍＭ、約５９．５ｍＭ、または約６０ｍＭである。いくつかの実施形態では、前記バッファーの濃度は、約１ｍＭ～５ｍＭ、または約２ｍＭ～４ｍＭである。いくつかの実施形態では、前記バッファーの濃度は約３ｍＭである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、クエン酸を含む。いくつかの実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２１ｍｇ／ｍｌ、約０．２２ｍｇ／ｍｌ、約０．２３ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．２６ｍｇ／ｍｌ、約０．２７ｍｇ／ｍｌ、約０．２８ｍｇ／ｍｌ、約０．２９ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．３１ｍｇ／ｍｌ、約０．３２ｍｇ／ｍｌ、約０．３３ｍｇ／ｍｌ、約０．３４ｍｇ／ｍｌ、約０．３５ｍｇ／ｍｌ、約０．３６ｍｇ／ｍｌ、約０．３７ｍｇ／ｍｌ、約０．３８ｍｇ／ｍｌ、約０．３９ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．４１ｍｇ／ｍｌ、約０．４２ｍｇ／ｍｌ、約０．４３ｍｇ／ｍｌ、約０．４４ｍｇ／ｍｌ、約０．４５ｍｇ／ｍｌ、約０．４６ｍｇ／ｍｌ、約０．４７ｍｇ／ｍｌ、約０．４８ｍｇ／ｍｌ、約０．４９ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５１ｍｇ／ｍｌ、約０．５２ｍｇ／ｍｌ、約０．５３ｍｇ／ｍｌ、約０．５４ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．５６ｍｇ／ｍｌ、約０．５７ｍｇ／ｍｌ、約０．５８ｍｇ／ｍｌ、約０．５９ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６１ｍｇ／ｍｌ、約０．６２ｍｇ／ｍｌ、約０．６３ｍｇ／ｍｌ、約０．６４ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．６６ｍｇ／ｍｌ、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、約０．６８ｍｇ／ｍｌ、約０．６９ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７１ｍｇ／ｍｌ、約０．７２ｍｇ／ｍｌ、約０．７３ｍｇ／ｍｌ、約０．７４ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．７６ｍｇ／ｍｌ、約０．７７ｍｇ／ｍｌ、約０．７８ｍｇ／ｍｌ、約０．７９ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８１ｍｇ／ｍｌ、約０．８２ｍｇ／ｍｌ、約０．８３ｍｇ／ｍｌ、約０．８４ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．８６ｍｇ／ｍｌ、約０．８７ｍｇ／ｍｌ、約０．８８ｍｇ／ｍｌ、約０．８９ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９１ｍｇ／ｍｌ、約０．９２ｍｇ／ｍｌ、約０．９３ｍｇ／ｍｌ、約０．９４ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、０．９６ｍｇ／ｍｌ、約０．９７ｍｇ／ｍｌ、約０．９８ｍｇ／ｍｌ、約０．９９ｍｇ／ｍｌ、または約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。一実施形態では、クエン酸は液体製剤中に約０．３１ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中に約５．０ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中に約５．０ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約６．０ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約７．０ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約８．０ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約９．０ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約１０．０ｍｇ／ｍｌ、約１０．５ｍｇ／ｍｌ、約１１．０ｍｇ／ｍｌ、約１１．５ｍｇ／ｍｌ、約１２．０ｍｇ／ｍｌ、約１２．５ｍｇ／ｍｌ、約１３．０ｍｇ／ｍｌ、約１３．５ｍｇ／ｍｌ、約１４．０ｍｇ／ｍｌ、約１４．５ｍｇ／ｍｌ、または約１５．０ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗで存在する。いくつかの実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗで存在する。いくつかの実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗで存在する。
いくつかの実施形態では、前記アムロジピン液体製剤はクエン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２１ｍｇ／ｍｌ、約０．２２ｍｇ／ｍｌ、約０．２３ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．２６ｍｇ／ｍｌ、約０．２７ｍｇ／ｍｌ、約０．２８ｍｇ／ｍｌ、約０．２９ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．３１ｍｇ／ｍｌ、約０．３２ｍｇ／ｍｌ、約０．３３ｍｇ／ｍｌ、約０．３４ｍｇ／ｍｌ、約０．３５ｍｇ／ｍｌ、約０．３６ｍｇ／ｍｌ、約０．３７ｍｇ／ｍｌ、約０．３８ｍｇ／ｍｌ、約０．３９ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．４１ｍｇ／ｍｌ、約０．４２ｍｇ／ｍｌ、約０．４３ｍｇ／ｍｌ、約０．４４ｍｇ／ｍｌ、約０．４５ｍｇ／ｍｌ、約０．４６ｍｇ／ｍｌ、約０．４７ｍｇ／ｍｌ、約０．４８ｍｇ／ｍｌ、約０．４９ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５１ｍｇ／ｍｌ、約０．５２ｍｇ／ｍｌ、約０．５３ｍｇ／ｍｌ、約０．５４ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．５６ｍｇ／ｍｌ、約０．５７ｍｇ／ｍｌ、約０．５８ｍｇ／ｍｌ、約０．５９ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６１ｍｇ／ｍｌ、約０．６２ｍｇ／ｍｌ、約０．６３ｍｇ／ｍｌ、約０．６４ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．６６ｍｇ／ｍｌ、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、約０．６８ｍｇ／ｍｌ、約０．６９ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７１ｍｇ／ｍｌ、約０．７２ｍｇ／ｍｌ、約０．７３ｍｇ／ｍｌ、約０．７４ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．７６ｍｇ／ｍｌ、約０．７７ｍｇ／ｍｌ、約０．７８ｍｇ／ｍｌ、約０．７９ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８１ｍｇ／ｍｌ、約０．８２ｍｇ／ｍｌ、約０．８３ｍｇ／ｍｌ、約０．８４ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．８６ｍｇ／ｍｌ、約０．８７ｍｇ／ｍｌ、約０．８８ｍｇ／ｍｌ、約０．８９ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９１ｍｇ／ｍｌ、約０．９２ｍｇ／ｍｌ、約０．９３ｍｇ／ｍｌ、約０．９４ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、０．９６ｍｇ／ｍｌ、約０．９７ｍｇ／ｍｌ、約０．９８ｍｇ／ｍｌ、約０．９９ｍｇ／ｍｌ、または約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。一実施形態では、クエン酸ナトリウムは液体製剤中に約０．３６ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗで存在する。いくつかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗで存在する。
他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは前記製剤に添加されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、リン酸を含む。いくつかの実施形態では、リン酸は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２．０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、リン酸は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．３５ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．４５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１５ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２５ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．３５ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．４５ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．５５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．６５ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．７５ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．８５ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約１．９５ｍｇ／ｍｌ、または約２．０ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、リン酸は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約５．６％ｗ／ｗ、約５．７％ｗ／ｗ、約５．８％ｗ／ｗ、約５．９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．１％ｗ／ｗ、約６．２％ｗ／ｗ、約６．３％ｗ／ｗ、約６．４％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約６．６％ｗ／ｗ、約６．７％ｗ／ｗ、約６．８％ｗ／ｗ、約６．９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．１％ｗ／ｗ、約７．２％ｗ／ｗ、約７．３％ｗ／ｗ、約７．４％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約７．６％ｗ／ｗ、約７．７％ｗ／ｗ、約７．８％ｗ／ｗ、約７．９％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．１％ｗ／ｗ、約８．２％ｗ／ｗ、約８．３％ｗ／ｗ、約８．４％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約８．６％ｗ／ｗ、約８．７％ｗ／ｗ、約８．８％ｗ／ｗ、約８．９％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．１％ｗ／ｗ、約９．２％ｗ／ｗ、約９．３％ｗ／ｗ、約９．４％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約９．６％ｗ／ｗ、約９．７％ｗ／ｗ、約９．８％ｗ／ｗ、約９．９％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗで存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤中のバッファーは、リン酸水素ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、リン酸水素ナトリウムは、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、リン酸水素ナトリウムは、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２１ｍｇ／ｍｌ、約０．２２ｍｇ／ｍｌ、約０．２３ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．２６ｍｇ／ｍｌ、約０．２７ｍｇ／ｍｌ、約０．２８ｍｇ／ｍｌ、約０．２９ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．３１ｍｇ／ｍｌ、約０．３２ｍｇ／ｍｌ、約０．３３ｍｇ／ｍｌ、約０．３４ｍｇ／ｍｌ、約０．３５ｍｇ／ｍｌ、約０．３６ｍｇ／ｍｌ、約０．３７ｍｇ／ｍｌ、約０．３８ｍｇ／ｍｌ、約０．３９ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．４１ｍｇ／ｍｌ、約０．４２ｍｇ／ｍｌ、約０．４３ｍｇ／ｍｌ、約０．４４ｍｇ／ｍｌ、約０．４５ｍｇ／ｍｌ、約０．４６ｍｇ／ｍｌ、約０．４７ｍｇ／ｍｌ、約０．４８ｍｇ／ｍｌ、約０．４９ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５１ｍｇ／ｍｌ、約０．５２ｍｇ／ｍｌ、約０．５３ｍｇ／ｍｌ、約０．５４ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．５６ｍｇ／ｍｌ、約０．５７ｍｇ／ｍｌ、約０．５８ｍｇ／ｍｌ、約０．５９ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６１ｍｇ／ｍｌ、約０．６２ｍｇ／ｍｌ、約０．６３ｍｇ／ｍｌ、約０．６４ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．６６ｍｇ／ｍｌ、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、約０．６８ｍｇ／ｍｌ、約０．６９ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７１ｍｇ／ｍｌ、約０．７２ｍｇ／ｍｌ、約０．７３ｍｇ／ｍｌ、約０．７４ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．７６ｍｇ／ｍｌ、約０．７７ｍｇ／ｍｌ、約０．７８ｍｇ／ｍｌ、約０．７９ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８１ｍｇ／ｍｌ、約０．８２ｍｇ／ｍｌ、約０．８３ｍｇ／ｍｌ、約０．８４ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．８６ｍｇ／ｍｌ、約０．８７ｍｇ／ｍｌ、約０．８８ｍｇ／ｍｌ、約０．８９ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９１ｍｇ／ｍｌ、約０．９２ｍｇ／ｍｌ、約０．９３ｍｇ／ｍｌ、約０．９４ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、０．９６ｍｇ／ｍｌ、約０．９７ｍｇ／ｍｌ、約０．９８ｍｇ／ｍｌ、約０．９９ｍｇ／ｍｌ、または約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、リン酸水素ナトリウムは、前記液体製剤中の固体の約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、リン酸水素ナトリウムは、前記液体製剤中の固体の約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗで存在する。
アムロジピン液体製剤中の懸濁剤
液体製剤中のアムロジピンの薬学的に許容可能な塩の沈降を防ぐために懸濁剤または分散剤が使用される。
適切な懸濁剤として、ポリマー、例えば３－ブトキシ－２－ヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース、アクリルアミドホモポリマーおよびコポリマー、アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマー、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース（ナトリウムなどの塩）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルコポリマー、セルロース、例えば微結晶性セルロース、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせ（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５０１、ＲＣ－５８１、ＲＣ－５９１、およびＣＬ－６１１）、疎水修飾ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｂｅｎｅｃｅｌ Ｋ７５０（登録商標）またはＢｅｎｅｃｅｌ Ｋ１５００（登録商標）など）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、天然ガムおよびその誘導体、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、部分的および完全に加水分解されたポリビニルアルコール、部分的に中和されたポリアクリル酸、ポリアルキレングリコール、多糖類ガム、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、デンプンおよびその誘導体、ビニルピロリドンホモポリマーおよびコポリマー、水溶性セルロースエーテル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の適切な懸濁剤として、二酸化ケイ素、水ガラス（ケイ酸ナトリウム）を硫酸で沈殿させて調製し、後に乾燥して微粉末として販売されたシリカ粉末、ヒュームドアルミナ（主に一体的に焼結して凝集体を形成する粒子で構成される）、粘土、例えばベントナイト、ラポナイト、カオリナイト、ディッカイトおよびナクライト、パイロフィライト、タルク、バーミキュライト、ソーソナイト、サポント、ノントロナイト、ならびにモンモリロナイト、および有機修飾モンモリロナイト粘土が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、前記二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、懸濁剤を含む。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、二酸化ケイ素とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを組み合わせたものである。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はポリビニルピロリドンである。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．３５ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．４５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、または約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．７ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約０．４ｍｇ／ｍｌ～約０．６ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は二酸化ケイ素であり、前記液体製剤中に約０．５ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約３．０ｍｇ／ｍｌ～約１０．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約３．０ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約３．２ｍｇ／ｍｌ、約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．６ｍｇ／ｍｌ、約３．７ｍｇ／ｍｌ、約３．８ｍｇ／ｍｌ、約３．９ｍｇ／ｍｌ、約４．０ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、約４．２ｍｇ／ｍｌ、約４．３ｍｇ／ｍｌ、約４．４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．６ｍｇ／ｍｌ、約４．７ｍｇ／ｍｌ、約４．８ｍｇ／ｍｌ、約４．９ｍｇ／ｍｌ、約５．０ｍｇ／ｍｌ、約５．１ｍｇ／ｍｌ、約５．２ｍｇ／ｍｌ、約５．３ｍｇ／ｍｌ、約５．４ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約５．６ｍｇ／ｍｌ、約５．７ｍｇ／ｍｌ、約５．８ｍｇ／ｍｌ、約５．９ｍｇ／ｍｌ、約６．０ｍｇ／ｍｌ、約６．１ｍｇ／ｍｌ、約６．２ｍｇ／ｍｌ、約６．３ｍｇ／ｍｌ、約６．４ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約６．６ｍｇ／ｍｌ、約６．７ｍｇ／ｍｌ、約６．８ｍｇ／ｍｌ、約６．９ｍｇ／ｍｌ、約７．０ｍｇ／ｍｌ、約７．１ｍｇ／ｍｌ、約７．２ｍｇ／ｍｌ、約７．３ｍｇ／ｍｌ、約７．４ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約７．６ｍｇ／ｍｌ、約７．７ｍｇ／ｍｌ、約７．８ｍｇ／ｍｌ、約７．９ｍｇ／ｍｌ、約８．０ｍｇ／ｍｌ、約８．１ｍｇ／ｍｌ、約８．２ｍｇ／ｍｌ、約８．３ｍｇ／ｍｌ、約８．４ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約８．６ｍｇ／ｍｌ、約８．７ｍｇ／ｍｌ、約８．８ｍｇ／ｍｌ、約８．９ｍｇ／ｍｌ、約９．０ｍｇ／ｍｌ、約９．１ｍｇ／ｍｌ、約９．２ｍｇ／ｍｌ、約９．３ｍｇ／ｍｌ、約９．４ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約９．６ｍｇ／ｍｌ、約９．７ｍｇ／ｍｌ、約９．８ｍｇ／ｍｌ、約９．９ｍｇ／ｍｌ、または約１０．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約４．０ｍｇ／ｍｌ～約６．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約６．０ｍｇ／ｍｌ～約８．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記液体製剤中に約５．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記液体製剤中に約７．５ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記液体製剤中に約１０ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約１０ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はポリビニルピロリドンであり、前記液体製剤中に約１０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はポリビニルピロリドンであり、前記液体製剤中に約２０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はポリビニルピロリドンであり、前記液体製剤中に約３０ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中に約５．０ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約６．０ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約７．０ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約８．０ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約９．０ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約１０．０ｍｇ／ｍｌ、約１０．５ｍｇ／ｍｌ、約１１．０ｍｇ／ｍｌ、約１１．５ｍｇ／ｍｌ、約１２．０ｍｇ／ｍｌ、約１２．５ｍｇ／ｍｌ、約１３．０ｍｇ／ｍｌ、約１３．５ｍｇ／ｍｌ、約１４．０ｍｇ／ｍｌ、約１４．５ｍｇ／ｍｌ、または約１５．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５９１であり、前記液体製剤中に約５ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５９１であり、前記液体製剤中に約７．５ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの態様において、前記懸濁剤はＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５９１であり、前記液体製剤中に約１０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記懸濁剤はＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５９１であり、前記液体製剤中に約１５ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中の固体の約０．４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、リン酸水素ナトリウムは、前記液体製剤中の固体の約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約５．６％ｗ／ｗ、約５．７％ｗ／ｗ、約５．８％ｗ／ｗ、約５．９％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗで存在する。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中の固体の約２０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中の固体の約２０％ｗ／ｗ、約２０．５％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２１．５％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２２．５％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２３．５％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２４．５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３１．５％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３２．５％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３３．５％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３４．５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３５．５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３６．５％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３７．５％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３８．５％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約３９．５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４１．５％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４２．５％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４３．５％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４４．５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４５．５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４６．５％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４７．５％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗで存在する。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中の固体の約４０％ｗ／ｗ～約８５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中の固体の約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、または約８５％ｗ／ｗで存在する。
いくつかの実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中の固体の約３５％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、前記懸濁剤は、前記液体製剤中の固体の約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、または約５５％ｗ／ｗで存在する。
アムロジピン液体製剤中の消泡剤
消泡剤は、液体製剤の調製時に泡が生じるのを減らして妨げる化学添加物である。消泡剤および泡制止剤という用語は互換的に使用されることが多い。一般的に使用される薬剤は、不溶性油、ポリジメチルシロキサン（例えば、シメチコン）などのシリコーン、ある種のアルコール、ステアリン酸塩、およびグリコールである。シメチコンは、純粋な材料（１００％）として、および分散と処理を容易にするために他の賦形剤と組み合わせて利用可能である。一般的なシメチコン含有製品として、ＮｕＳｉｌ ＭＥＤ－３４２（３０％ｗ／ｗシメチコン、固形物）、ＮｕＳｉｌ Ｍｅｄ－３４０、Ｍｅｄ－３４６、およびＭｅｄ－３４７（１００％シメチコン、液体）、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｑ７－２５８７、７－９２４５、およびＭｅｄｉｃａｌ Ａｎｔｉｆｏａｍ Ｃ（３０％シメチコンエマルジョン）が挙げられる。泡の形成を防ぐための添加物が使用され、またはすでに生じてしまった泡を壊すための添加剤が添加される。消泡剤は、水性分散液の凝固をもたらしかねない、液体製剤の調製時に生じる発泡を減らす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、消泡剤を含む。いくつかの実施形態では、前記消泡剤はシメチコンである。
いくつかの実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中に約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中に約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約２．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中に約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約２．５ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中に約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．３５ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．４５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１５ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２５ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．３５ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．４５ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．５５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．６５ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．７５ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．８５ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約１．９５ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．０５ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．１５ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．２５ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．３５ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．４５ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記消泡剤は液体製剤中に約０．６ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記消泡剤は液体製剤中に約２．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中に約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記消泡剤はシメチコンであり、前記液体製剤中に約０．１５ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中の固体の約０．１％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、前記消泡剤は、前記液体製剤中の固体の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約５．６％ｗ／ｗ、約５．７％ｗ／ｗ、約５．８％ｗ／ｗ、約５．９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．１％ｗ／ｗ、約６．２％ｗ／ｗ、約６．３％ｗ／ｗ、約６．４％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約６．６％ｗ／ｗ、約６．７％ｗ／ｗ、約６．８％ｗ／ｗ、約６．９％ｗ／ｗ、または約７％ｗ／ｗで存在する。
アムロジピン液体製剤中の界面活性剤
界面活性剤は、２つの液体間、または液体と固体との表面張力（または界面張力）を弱める化合物である。最も一般的に、界面活性剤は極性ヘッドグループに従って分類される。非イオン性界面活性剤の頭部には荷電基がない。イオン性界面活性剤の頭部は、正味の正電荷または負電荷を運ぶ。電荷が負の場合、界面活性剤はより具体的にアニオンと呼ばれ、電荷が正の場合にはカチオンと呼ばれる。界面活性剤が２つの正反対の荷電基を持つ頭部を含む場合、双性イオンと呼ばれる。アニオン性界面活性剤は、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、およびカルボン酸塩などのアニオン性官能基をその頭部に含む。代表的なアルキル硫酸塩として、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＬＳまたはＳＤＳ）、および関連するアルキルエーテル硫酸塩ラウレス硫酸ナトリウム（ラウリルエーテル硫酸ナトリウムまたはＳＬＥＳ）、およびミレス硫酸ナトリウムが挙げられる。そのほか、ドクス酸塩（ジオクチルスルホン酸ナトリウム）、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩（ＰＦＯＳ）、ペルフルオロブタンスルホン酸塩、アルキルアリールエーテルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩が挙げられる。カチオン性界面活性剤として、オクテニジン二塩酸塩などのｐｈ依存性の第１級アミン、第２級アミン、または第３級アミン、および、臭化セトリモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＢ）などの恒久的に荷電された第４級アンモニウム塩が挙げられる。両性イオン（両性）界面活性剤は、同じ分子に結合したカチオン中心とアニオン中心の両方を有する。カチオン部分は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、または第４級アンモニウムカチオンを基礎とする。アニオン部分はより可変的なものであり、スルタインＣＨＡＰＳ（３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホン酸塩）およびコカミドプロピルヒドロキシスルホン酸塩におけるようにスルホン酸塩を含む。コカミドプロピルベタインなどのベタインは、アンモニウムを含むカルボン酸塩を有する。最も一般的な生物学的双性イオン界面活性剤は、リン脂質ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンなどのアミンまたはアンモニウムを含むリン酸アニオンを有する。非イオン界面活性剤として、脂肪族アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびオレイルアルコールが挙げられる。また非イオン界面活性剤として、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルなど）、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシドなど）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００など）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（ノノキシノール－９など）、グリセロールアルキルエステル（グリセリルラウレートなど）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベートなど）、ソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎｓなど）、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロックコポリマー（ポロキサマーなど）、およびポリエトキシル・タロウ・アミン（ＰＯＥＡ）が挙げられる。最も一般的に使用される界面活性剤は、ソルビタンポリエトキシレートの脂肪酸エステル、すなわちポリソルベート２０およびポリソルベート８０である。この２つは、それぞれ分子Ｃ－１２およびＣ－１８に疎水性特性を付与する脂肪族鎖の長さのみにおいて異なる。ポリソルベート８０の方が界面活性であり、その臨界ミセル濃度はポリソルベート２０よりも低い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、アムロジピン液体製剤を調製するためのプロセス中に別個の部分としてアムロジピン液体製剤に添加される。
いくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩液体製剤は、（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）より可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、（ｉｉ）第１の混合物を形成するために塩形成剤（例えば、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）を水性混合物に添加する工程と、（ｉｉｉ）第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、前記プロセスはさらに、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物にアムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物を添加する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は２つの別個の部分として添加される。いくつかの実施形態では、第１の界面活性剤部分は、アムロジピンの薬学的に許容可能な塩、例えばアムロジピン安息香酸塩の形成中に添加される。いくつかの実施形態では、第１の界面活性剤部分は、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）より可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を形成する前に水に添加される。いくつかの実施形態では、第１の界面活性剤部分は、塩形成剤（例えば、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）の添加前に、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）より可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物に添加される。いくつかの実施形態では、第２の界面活性剤部分は、第３の混合物への添加前に第２の混合物に添加される。いくつかの実施形態では、第２の界面活性剤部分は第３の混合物に添加される。
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ～約３．０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、前記界面活性剤は、前記液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．３５ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．４５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１５ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２５ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．３５ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．４５ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．５５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．６５ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．７５ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．８５ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約１．９５ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．０５ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．１５ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．２５ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．３５ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．４５ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．５５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．６５ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．７５ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．８５ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、約２．９５ｍｇ／ｍｌ、または約３．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０であり、前記液体製剤中に約０．５ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０であり、前記液体製剤中に約１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０であり、前記液体製剤中に約２．０ｍｇ／ｍｌで存在する。
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、前記界面活性剤は、液体製剤中の固体の約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．５％、約１３％、約１３．５％、約１４％、約１４．５％、または約１５％で存在する。
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、前記液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、前記界面活性剤は、前記液体製剤中の固体の約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、または約５％で存在する。
その他の賦形剤
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、香味剤、着色剤、および増粘剤を含むがこれらに限定されないその他の賦形剤を含む。増量剤、等張剤、およびキレート剤などの他の賦形剤も、本実施形態の範囲内にある。
別の実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は、液体製剤の味または香りを高めるための香味剤または香料を含む。適切な天然または合成の香味剤は、標準の参考書、例えばＦｅｎａｒｏｌｉ’Ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌａｖｏｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）に記載されているものの中から選択することができる。適切な天然香料の一部は合成剤またはその組み合わせで容易にシミュレートすることができ、その非限定的な例として、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、カシス、ブルーベリー、カカオ、カラメル、チェリー、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、フェンネル、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、甘草、ライム、麦芽、マンダリン、糖蜜、ナツメグ、ミックスベリー、オレンジ、ピーチ、梨、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、ローズ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、ウィンターグリーンなどが挙げられる。また、特に製剤が主に小児用である場合に有用なのは、フルーツフレーバーをベースとする配合香味剤であるトゥッティ－フルッティまたはバブルガムフレーバーである。現在好まれる香味剤として、アニス、シナモン、カカオ、オレンジ、ペパーミント、チェリー（特にワイルドチェリー）、ブドウ、バブルガム、バニラ、およびミックスベリーが挙げられる。香味剤は、単独で、または２種以上の組み合わせで使用することができる。ある実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は香味剤を含む。
さらなる実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は、識別目的および／または審美上の目的のために着色剤を含んでいる。適切な着色剤として、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、ＦＤ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、カラメル、酸化第二鉄、およびそれらの混合物が挙げられる。
増粘剤は、本明細書に記載されるアムロジピン製剤から得られる液体形態に粘度または重量を付与する。例示的な増粘剤として、デキストリン、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースおよびその塩、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースなど）、デンプン、ペクチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロース、ある種のケイ酸塩（Ｖｅｅｇｕｍ、ベントナイト、およびカオリンなどのケイ酸アルミニウムマグネシウムやケイ酸アルミニウムなど）、およびある種のガム（キサンタンガムやローカストビーンガムなど）が挙げられる。ある実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は増粘剤を含む。
さらなる実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は、頭痛、胃の不調、および下痢を引き起こすおそれのあるグリセロールを含まない。
その他の賦形剤も、前記アムロジピン液体製剤の実施形態に企図される。このようなその他の賦形剤は、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤の持つ機能および適合性に基づいて選択され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’Ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ１９７５）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見出すことができる。これらの文献は、その全体を参照することで本明細書に引用される。
粒径
本明細書では、「Ｄ５０」という用語は、列記したＤ５０値よりも大きなサンプリング粒子の体積の５０％、および列記したＤ５０値よりも小さなサンプリング粒子の体積の５０％に相当する、マイクロメートル単位の粒径を指す。同様に、「Ｄ９０」という用語は、列記したＤ９０値よりも小さなサンプリング粒子の体積の９０％、および列記したＤ９０値よりも大きなサンプリング粒子の体積の１０％に相当する、マイクロメートル単位の粒径を指す。「Ｄ１０」という用語は、列記したＤ１０値よりも小さなサンプリング粒子の体積の１０％、および列記したＤ１０値よりも大きなサンプリング粒子の体積の９０％に相当する、マイクロメートル単位の粒径を指す。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約２０μｍ～約６０μｍのＤ９０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約２０μｍ～約４０μｍのＤ９０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約２５μｍ～約３５μｍのＤ９０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約２０μｍ、約２１μｍ、約２２μｍ、約２３μｍ、約２４μｍ、約２５μｍ、約２６μｍ、約２７μｍ、約２８μｍ、約２９μｍ、約３０μｍ、約３１μｍ、約３２μｍ、約３３μｍ、約３４μｍ、約３５μｍ、約３６μｍ、約３７μｍ、約３８μｍ、約３９μｍ、約４０μｍ、約４１μｍ、約４２μｍ、約４３μｍ、約４４μｍ、約４５μｍ、約４６μｍ、約４７μｍ、約４８μｍ、約４９μｍ、約５０μｍ、約５１μｍ、約５２μｍ、約５３μｍ、約５４μｍ、約５５μｍ、約５６μｍ、約５７μｍ、約５８μｍ、約５９μｍ、または約６０μｍのＤ９０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約５μｍ～約４０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約５μｍ～約２０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約１０μｍ～約２０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約１７μｍ、約１８μｍ、約１９μｍ、約２０μｍ、約２１μｍ、約２２μｍ、約２３μｍ、約２４μｍ、約２５μｍ、約２６μｍ、約２７μｍ、約２８μｍ、約２９μｍ、約３０μｍ、約３１μｍ、約３２μｍ、約３３μｍ、約３４μｍ、約３５μｍ、約３６μｍ、約３７μｍ、約３８μｍ、約３９μｍ、または約４０μｍのＤ５０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約１μｍ～約１０μｍのＤ１０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約１μｍ～約５μｍのＤ１０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約５μｍ～約１０μｍのＤ１０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される懸濁液は、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、または約１０μｍのＤ１０値を有するアムロジピン安息香酸塩を含む。
安定性
本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、冷蔵条件、周囲条件、および加速条件を含む様々な貯蔵条件において安定する。ここで使用される安定剤とは、所与の貯蔵期間の終わりに初期アムロジピン量が約９５％以上、および／または全不純物や関連物質の量が約５％ｗ／ｗ以下であるアムロジピン液体製剤を指す。いくつかの実施形態では、前記不純物はアムロジピンＵＳＰ不純物Ａ（Ａ．Ｋ．Ａ ＥＰ不純物Ｄ）である：
不純物のパーセンテージは、アムロジピンの量に対する不純物の量から計算される。安定性は、ＨＰＬＣなどの既知の試験方法によって評価される。いくつかの実施形態では、安定したアムロジピン液体製剤における全不純物または関連物質の量は、約５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗである。他の実施形態では、安定したアムロジピン液体製剤における全不純物または関連物質の量は、約５％ｗ／ｗである。また他の実施形態では、安定したアムロジピン液体製剤における全不純物または関連物質の量は、約４％ｗ／ｗである。また他の実施形態では、安定したアムロジピン液体製剤における全不純物または関連物質の量は、約３％ｗ／ｗである。また他の実施形態では、安定したアムロジピン液体製剤における全不純物または関連物質の量は、約２％ｗ／ｗである。また他の実施形態では、安定したアムロジピン液体製剤における全不純物または関連物質の量は、約１％ｗ／ｗである。
冷蔵状態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月、少なくとも１５か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、および少なくとも３６か月の間安定している。いくつかの実施形態では、冷蔵条件は５±５℃である。いくつかの実施形態では、冷蔵条件は、約０℃、約０．１℃、約０．２℃、約０．３℃、約０．４℃、約０．５℃、約０．６℃、約０．７℃、約０．８℃、約０．９℃、約１℃、約１．１℃、約１．２℃、約１．３℃、約１．４℃、約１．５℃、約１．６℃、約１．７℃、約１．８℃、約１．９℃、約２℃、約２．１℃、約２．２℃、約２．３℃、約２．４℃、約２．５℃、約２．６℃、約２．７℃、約２．８℃、約２．９℃、約３℃、約３．１℃、約３．２℃、約３．３℃、約３．４℃、約３．５℃、約３．６℃、約３．７℃、約３．８℃、約３．９℃、約４℃、約４．１℃、約４．２℃、約４．３℃、約４．４℃、約４．５℃、約４．６℃、約４．７℃、約４．８℃、約４．９℃、約５℃、約５．１℃、約５．２℃、約５．３℃、約５．４℃、約５．５℃、約５．６℃、約５．７℃、約５．８℃、約５．９℃、約６℃、約６．１℃、約６．２℃、約６．３℃、約６．４℃、約６．５℃、約６．６℃、約６．７℃、約６．８℃、約６．９℃、約７℃、約７．１℃、約７．２℃、約７．３℃、約７．４℃、約７．５℃、約７．６℃、約７．７℃、約７．８℃、約７．９℃、約８℃、約８．１℃、約８．２℃、約８．３℃、約８．４℃、約８．５℃、約８．６℃、約８．７℃、約８．８℃、約８．９℃、約９℃、約９．１℃、約９．２℃、約９．３℃、約９．４℃、約９．５℃、約９．６℃、約９．７℃、約９．８℃、約９．９℃、または約１０℃である。加速条件では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、または少なくとも２４か月の間安定している。本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤の加速条件は、周囲温度以上の温度（２５±５℃）を含む。いくつかの例では、加速条件は、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃である。本明細書に記載されるアムロジピン液製剤の加速条件は、周囲湿度以上の相対湿度（ＲＨ）（５５±１０％ＲＨ）も含む。他の例では、加速条件は、約（ａｂｏｖｅ）５５％ＲＨ、約６５％ＲＨ、約７０％ＲＨ、約７５％ＲＨ、または約８０％ＲＨである。さらなる例では、加速状態は周囲湿度で約４０℃または６０℃である。またさらなる例では、加速状態は７５±５％ＲＨの湿度で約４０℃である。
いくつかの状態、前記アムロジピン液体製剤は、約５±５℃～約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定している。一実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は約５±５℃で少なくとも１２か月間安定している。一実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定している。一実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は約５±５℃で少なくとも２４か月間安定している。一実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は約２５±５℃で少なくとも２４か月間安定している。
キットおよび製造品
本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤に関して、キットおよび製造品も記載される。このようなキットは、バイアルやチューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画化されたキャリヤ、パッケージ、または入れ物を含むことができる。容器の各々には、アムロジピン液体製剤を含む、本明細書に記載される方法に使用される別個の要素の１つが含まれる。適切な容器として、例えばボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
キットは通常、１つ以上の追加の容器を含む。その各々には、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤について商業上およびユーザーの観点から望ましい様々な材料の１つ以上（例えば、随意に濃縮された形態の試薬、および／またはデバイス）が含まれている。このような材料の非限定的な例として、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、キャリヤ、パッケージ、入れ物、バイアル、および／または成分を列記するチューブラベルおよび／または使用説明書、およびアムロジピン液体製剤に関連する使用説明書を含むパッケージインサートが挙げられるが、これらに限定されない。通常は一組の説明書も含まれることになる。
ラベルは容器の上にある、または容器に付随していてもよい。ラベルを形成する文字や数字などが容器自体に取り付けられ、成形され、またはエッチングされるとき、ラベルは容器の上にあってもよい。容器を保持するレセプタクルまたはキャリヤ内に存在するときの添付文書、例えばパッケージインサートとして、ラベルは容器に付随してもよい。内容物が特定の治療用途に使用されるべきものであることを示すためにラベルを使用することができる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などにおける内容物の使用指示を示すこともできる。
製造方法
本明細書には、アムロジピン液体製剤を調製するための方法が開示される。いくつかの実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は、懸濁液の形態にある。いくつかの実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は、水性媒体中ではごく僅かに可溶性であるアムロジピンの薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、前記アムロジピン液体製剤は、水性媒体中では実質的に不溶性であるアムロジピンの薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、前記アムロジピン液体製剤はアムロジピン安息香酸塩を含む。
本明細書には、アムロジピン安息香酸塩、およびこのアムロジピン安息香酸塩を含む懸濁液を調製するためのプロセスが記載される。いくつかの実施形態では、アムロジピン安息香酸塩を生成するために超音波撹拌が使用される。
超音波撹拌（超音波処理）
いくつかの実施形態では、超音波撹拌は、ＵＳ５，４７１，００１、ＧＢ２２７６５６７、ＵＳ６，９６０，２５６、ＥＰ１１４８９４３に記載されるものなどの任意の適切な超音波デバイス、またはＵＳ３，５１６，６４５に記載されるものなどの超音波洗浄タンクにより実行される。このようなデバイスは当該技術分野で周知である。製作品を洗浄するための溶媒と組み合わせて超音波エネルギーを使用することが、当該技術分野で十分に確立されている。このタイプの洗浄装置は、例えば、米国特許第２，８４５，０７７号、第３，２９３，４５６号、第３，３１８，５７８号、第３，６５１，３５２号、および「Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」（ｂｏｏｋ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９６５），ｐｐ．１３０～１４３に記載されている。
「超音波処理」とは、電気エネルギーが、溶液、懸濁液、または粒子に適用される物理的振動（音エネルギー）に変換されることを意味する。いくつかの実施形態では、前記超音波処理デバイスは、溶液に音波エネルギーを放つために対象のシステムに挿入される、超音波処理ホーンまたはプローブを有する。いくつかの実施形態では、前記超音波処理デバイスは、約１ｋＨｚ～約１０ＭＨｚ、約１ｋＨｚ～約１００ｋＨｚ、または約２０ｋＨｚ～約４０ｋＨｚ、またはその範囲内の任意の組み合わせで作動する。いくつかの実施形態では、前記周波数は、目標周波数付近でわずかに変調される。いくつかの実施形態では、前記超音波処理デバイスは、約±１ｋＨｚの変調と共に約４０ｋＨｚの周波数で作動する。いくつかの実施形態では、液体を超音波撹拌にかけながら、ホモジナイザーやブレンダーなどの撹拌デバイスといったその他の混合デバイスが使用される。
本明細書には、アムロジピン安息香酸塩を調製するためのプロセスが記載され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に塩形成剤を添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物のｐＨを調整する工程をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）を添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）を添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）を添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
本明細書には、アムロジピン安息香酸塩を調製するためのプロセスが記載され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
本明細書には、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製するためのプロセスが記載され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に塩形成剤を添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物のｐＨを調整する工程をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）を添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）を添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）を添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
本明細書には、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製するためのプロセスが記載され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物にナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）でナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）でナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）でナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
本明細書には、アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスが記載され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に塩形成剤を添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物のｐＨを調整する工程をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）を添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）を添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）を添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えば安息香酸ナトリウムまたは安息香酸）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、水、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に、アムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を添加する工程をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、アムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物に添加される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、第２の界面活性剤は、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に添加される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。
本明細書には、アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスも開示され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピン安息香酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、水、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に、アムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を添加する工程をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、アムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物に添加される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、第２の界面活性剤は、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、水、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に添加される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。
本明細書には、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製するためのプロセスが記載され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に塩形成剤を添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物のｐＨを調整する工程をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）を添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）を添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）を添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、塩形成剤（例えばナフタレン－２－スルホン酸ナトリウム）とを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、水、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む第２の混合物を添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を添加する工程をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む前記第２の混合物に添加される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、第２の界面活性剤は、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、水、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に添加される。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。
本明細書には、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製するためのプロセスも開示され、該プロセスは、
（ｉ）水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩よりも可溶性が高いアムロジピン塩を含む水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物にナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む第２の混合物を形成する工程とを含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は界面活性剤（例えばポリソルベート８０）をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に混合される。このように水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えば、ベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩を添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムジロピンが付着する可能性を最小限にする。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と界面活性剤（例えばポリソルベート８０）とを含む水性混合物は、工程（ｉｉ）でナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する前に混合される。この混合により、アムロジピン塩および界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の均一な分散が確実となる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）でナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）でナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、水性媒体中でアムロジピンナフタレンスルホン酸塩（例えばベシル酸アムロジピン）よりも可溶性が高いアムロジピン塩と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ナフタレン－２－スルホン酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、水、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む第２の混合物を添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を添加する工程をさらに含む。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、前記第２の混合物および／または前記第３の混合物に添加される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第２の界面活性剤は、アムロジピンナフタレンスルホン酸塩を含む前記第２の混合物に添加される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、第２の界面活性剤は、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に添加される。
アムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピンナフタレンスルホン酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。
本明細書には、アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製するためのプロセスも開示され、該プロセスは、
（ｉ）ベシル酸アムジロピンの水性混合物を提供する工程と、
（ｉｉ）第１の混合物を形成するために前記水性混合物に安息香酸ナトリウムを添加する工程と、
（ｉｉｉ）前記第１の混合物を超音波撹拌にかける工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を形成する工程と、
（ｉｖ）アムロジピン安息香酸塩懸濁液を得るために前記第２の混合物を、スクラロース、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シメチコン、クエン酸バッファー、および随意に香味剤を含む第３の混合物と組み合わせる工程とを含み、
前記アムロジピン安息香酸塩懸濁液は、
ａ）１．０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する量のアムロジピン安息香酸塩と、
ｂ）約３ｍＭのクエン酸バッファーと、
ｃ）約０．２ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌの安息香酸ナトリウムと、
ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、
ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌの二酸化ケイ素と、
ｆ）約７．５ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｇ）約０．５ｍｇ／ｍｌのシメチコンと、
ｈ）約１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と、
ｉ）水とを含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記水性混合物は、ポリソルベート８０の第１の部分をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記ポリソルベート８０は、工程（ｉ）の水性混合物に添加されて、ベシル酸アムロジピンを添加する前に混合される。このようにベシル酸アムロジピンを添加する前に界面活性剤を添加することで、ステンレス鋼製などの金属容器にアムロジピンが付着する可能性は最小限にされる。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、ベシル酸アムジロピンとポリソルベート８０とを含む前記水性混合物は、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前に混合される。この混合により、ベシル酸アムロジピンおよびポリソルベート８０の均一な分散が確実となる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分～約１０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）で安息香酸ナトリウムを添加する前の混合は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、ベシル酸アムロジピンと、ポリソルベート８０と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかける前に混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、ベシル酸アムロジピンと、ポリソルベート８０と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけながら混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、ベシル酸アムロジピンと、ポリソルベート８０と、安息香酸ナトリウムとを含む第１の混合物は、超音波撹拌にかけた後に混合される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分～約３０分間行われる。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、超音波撹拌にかけた後の混合は、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、または約３０分間行われる。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚ～約１００ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約２０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は約４０ｋＨｚである。アムロジピン安息香酸塩を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の周波数は、所望の周波数付近の約±１ｋＨｚで変調される。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１分～約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約１時間である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約３０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分～約２０分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約５分である。アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記超音波撹拌の持続時間は約１０分である。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記第１の混合物または第２の混合物の温度は調節されない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、水以外の溶媒の使用を必要としない。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、バッファー、防腐剤、甘味剤、懸濁剤、消泡剤、水、および香味剤のうち１つ以上を含む第３の混合物に、アムロジピン安息香酸塩を含む第２の混合物を添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第３の混合物は水を含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記方法は、工程（ｉｖ）の前にアムロジピン安息香酸塩を含む前記第２の混合物にポリソルベート８０の第２の部分を添加する工程をさらに含む。
アムロジピン安息香酸塩懸濁液を調製する方法のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、適量の水を添加する工程であって、それによりアムロジピン安息香酸塩懸濁液を形成する工程をさらに含む。
処置方法
本明細書の一態様では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤を被験体に投与する工程を含む処置方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、被験体の高血圧症を処置する。本明細書で使用されるような高血圧症には、原発性（本態性）高血圧症および二次性高血圧の両方が含まれる。ある例では、高血圧症は、被験体の血圧値が１４０／９０（収縮期／拡張期）ｍｍＨｇ以上である症例として分類される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、血圧値が１４０／９０ｍｍＨｇ以上である被験体を処置する。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、被験体の原発性（本態性）高血圧症を処置する。他の例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、被験体の二次性高血圧症を処置する。
他の実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、被験体の高血圧前症を処置する。本明細書で使用されるような高血前圧症は、被験体の血圧が正常値より高く上昇するが、高血圧症と考慮される値には達していない症例を指す。いくつかの例では、高血圧前症は、血圧値が１２０～１３９／８０～８９ｍｍＨｇである症例として分類される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、血圧値が１２０～１３９／８０～８９ｍｍＨｇの被験体を処置する。
また他の実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、高血圧症を抱えている疑いがある、高血圧症と事前に診断されている、または高血圧症を進行させるリスクのある被験体に予防的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤の投与により、高血圧の発症前の早期介入が可能になる。ある実施形態では、バイオマーカー、環境要因、遺伝要因、または他のマーカーの検出後、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、被験体に予防的に投与される。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、慢性安定狭心症を処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、血管痙攣性狭心症（冠攣縮性狭心症または異型狭心症）を処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、心不全がない、または駆出率が＜４０％でない患者の、文書化されている血管造影学的冠動脈疾患を処置する。
投薬
一態様では、前記アムロジピン液体製剤は、本明細書に記載される疾患と疾病の処置に使用される。加えて、このような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、前記被験体への治療有効な量のアムロジピン液体製剤の投与を含む。
記載されるアムロジピン液体製剤の用量は、任意の適切な方法によって決定することができる。アムロジピンに対する最大許容用量（ＭＴＤ）および最大応答用量（ＭＲＤ）は、確立された動物およびヒトを対象とする実験プロトコルのほか、本明細書に記載される実施例により決定することができる。例えば、アムロジピンの毒性と治療効果は、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効量）を決定することを含むがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物への標準的な医薬的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指標であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる。高い治療指数を表すアムロジピンの用量が対象となる。細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータを、ヒトへの使用のための用量範囲を製剤する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性が最小限のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。利用される投与形態、および利用される投与経路に応じてこの範囲内で用量を変更してもよい。最大応答または最大許容用量のパーセントとして表される他の相対用量は、このプロトコルにより容易に得られる。
いくつかの実施形態では、このような量に相当する所与のアムロジピン液体製剤の量は、特定のアムロジピンの塩または形態、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の同一性（例えば体重や性別）などの因子に応じて変動するが、そうであっても、例えば投与される特定の薬剤、液体組成物のタイプ、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて決定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、約２ｍｇ～約４０ｍｇのアムロジピンの投与量で提供される。ある実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７６ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、またはそれらから導き出すことのできる任意の範囲の一日量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約１ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約２ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約３ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約４ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約５ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約６ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約７ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約８ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約９ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約１０ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約１１ｍｇの用量で提供される。ある例では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、１日あたり約１２ｍｇの用量で提供される。本明細書に記載される１日あたりの投与量は、１日１回、または、分割投与量の回数が１日あたりの投与量に等しい、１日２回、１日３回、１日４回などの分割投与量の形態で１日あたり複数回、提供することができる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤に適切な一日量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１～約１．０ｍｇである。一実施形態では、アムロジピン液体製剤に適切な一日量は、体重１ｋｇ当たり約０．０２～約０．８ｍｇのアムロジピンである。別の実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤に適切な一日量は、体重１ｋｇ当たり約０．０５～約０．６ｍｇである。別の実施形態では、アムロジピン液体製剤に適した一日量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．６０ｍｇ／ｋｇである。
他の実施形態では、アムロジピン液体製剤は、アムロジピンに対する最大許容用量（ＭＴＤ）で提供される。他の実施形態では、投与されるアムロジピン液体製剤の量は、最大許容用量（ＭＴＤ）の約１０％～約９０％、ＭＴＤの約２５％～約７５％、またはＭＴＤの約５０％である。特定の実施形態では、投与されるアムロジピン液体製剤の量は、アムロジピンに対するＭＴＤの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、またはそれらから導き出すことのできる任意の範囲である。
さらなる実施形態では、アムロジピン液体製剤は、既知のアムロジピン錠剤製剤の用量と同様、それに匹敵する、またはそれと同等である用量で提供される。他の実施形態では、アムロジピン液体製剤は、既知のアムロジピン錠剤製剤の用量として、同様の、匹敵する、または同等の薬物動態パラメーター（例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔ１／２）をもたらす用量で提供される。同様の、匹敵する、または同等の薬物動態パラメーターは、いくつかの例では、所与の値の８０％～１２５％、８０％～１２０％、８５％～１２５％、９０％～１１０％、またはそれらの増分内にあることを指す。この範囲は対称的である必要はないが、例えば８５％～１０５％であり得ることを認識されたい。
投与
アムロジピン液体製剤の投与は、本明細書に記載される用量で、または、医師により決定され考慮される他の投与量のレベルと製剤で行われる。ある実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある治療用途では、アムロジピン液体製剤は、例えば高血圧症といった疾患を既に患っている患者に、その疾患を治癒するのに十分な量で、または例えば低血圧といった症状を少なくとも部分的に阻止または改善するのに十分な量で投与される。このような使用に有効な量は、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、アムロジピン製剤に対する反応、および処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量漸増臨床試験などを含むがこれらに限定されない方法によって随意に決定される。
予防用途では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は、例えば高血圧症といった特定の疾患の影響を受けやすい、またはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は、患者の健康状態や体重などにも依存する。患者に使用されると、この用途に有効な量は、特定の疾患を進行させるリスクまたはその進行に対する過敏性、以前の治療、患者の健康状態、アムロジピン製剤に対する反応、および処置を行う医師の判断に依存する。
患者の疾病が改善されないある実施形態では、患者の疾患の症状を改善し、またはその他の方法で制御あるいは制限するために、医師の裁量により本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤の投与は、慢性的に、つまり患者の生存器官全体を含む長期間にわたって投与される。他の実施形態では、アムロジピン液体製剤の投与は、疾患に対する完全または部分的な応答が生じるまで継続される。
患者の状態が改善されるある実施形態では、投与されるアムロジピン液体製剤の投与量は、一時的に減らされる、または一定期間にわたり一時的に中止させられてもよい（すなわち休薬期間）。具体的な実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む、２日～１年である。休薬期間中の投与量は、ほんの一例として１０％～１００％減少され、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％減少される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は慢性的に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、アムロジピン液体製剤は連続投与量で投与され、すなわち被験体に毎日投与される。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤は断続的に投与される（例えば、製剤が投与されない、または量を減らして投与される期間を含む休薬期間）。
いくつかの実施形態では、アムロジピン液体製剤は絶食状態の被験体に投与される。食前状態は、一定期間にわたり絶食している被験体を指す。一般的な絶食期間として、食物無しで少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、および少なくとも１６時間が挙げられる。いくつかの実施形態では、アムロジピン液体製剤は、少なくとも８時間絶食状態の被験体に経口投与される。他の実施形態では、アムロジピン液体製剤は、少なくとも１０時間絶食状態の被験体に経口投与される。また他の実施形態では、アムロジピン液体製剤は、少なくとも１２時間絶食状態の被験体に経口投与される。他の実施形態では、アムロジピン液体製剤は、一晩絶食した被験体に投与される。
他の実施形態では、アムロジピン液体製剤は、摂食状態の被験体に投与される。摂食状態は、食物を摂取した被験体を指す。ある実施形態では、アムロジピン液体製剤は、食事の５分後、食事の１０分後、食事の１５分後、食事の２０分後、食事の３０分後、食事の４０分後、食事の５０分後、食事の１時間後、または食事の２時間後に、摂食状態の被験体に投与される。ある例では、アムロジピン液体製剤は、食事の３０分後に摂食状態の被験体に投与される。他の例では、アムロジピン液体製剤は、食事の１時間後に摂食状態の被験体に投与される。またさらなる実施形態では、アムロジピン液体製剤は、食事と共に被験体に投与される。
本明細書に記載されるさらなる実施形態では、アムロジピン液体製剤は、投与期間全体のある時刻に投与される。例えばアムロジピン液体製剤は、午前、午後、または就寝前のある時間に投与することができる。ある例では、アムロジピン液体製剤は午前に投与される。他の実施形態では、アムロジピン液体製剤は投与期間全体の異なる時刻に投与することができる。例えばアムロジピン液体製剤は、１日目の午前８時に、２日目あるいは投与日の正午１２時に、または３日目あるいは投与日の午後４時などに投与することができる。
組み合わせ
本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤による被験体のある疾患または疾病（例えば、高血圧症、心不全、心筋梗塞など）の処置は、いくつかの実施形態では他の薬剤と組み合わせた付加的な治療および処置レジメンを包含する。そのような付加的な治療および処置レジメンは、いくつかの実施形態では特定の疾患または疾病の処置のための別の治療、例えば付加的な抗高血圧治療薬を含む場合がある。代替的に、他の実施形態では、付加的な治療および処置レジメンは、疾患あるいは疾病、または治療におけるアムロジピン液体製剤による副作用に関連する付随的な疾病を処置するために使用される他の薬剤を含む。
本明細書に記載されるアムロジピン液体製剤と組み合わせて使用するための他の薬剤として、限定されないが、利尿薬（ループ、チアジド、カリウム保持性など）、β遮断薬（メトプロロール、プロパノロール、プロネタロールなど）、α遮断薬（フェントラミン、フェノキシベンザミン、タムスロシン、プラゾシンなど）、α遮断薬とβ遮断薬との混合物（ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール）、 カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなどのジヒドロピリジン、ジルチアゼム、ベラパミルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（サララシン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンなど）、他のＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、カプトプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、ゾフェノプリルなど）、アルドステロン拮抗薬（エプレレノン、スピロノラクトンなど）、血管拡張薬（ヒドララジンなど）、およびα－２アゴニスト（クロニジン、モクソニジン、酢酸グアナベンズなど）が挙げられる。
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術用語と科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものと類似または同等である任意の方法と材料は、本明細書に記載される実施形態の実施または試験に使用することができるが、ある好ましい方法、デバイス、および材料をここに記載する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈が明確にその他の規定をしていない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば「賦形剤」に対する言及は、当業者に知られている１つ以上の賦形剤およびその同等物などに対する言及である。
用語「約」は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイスまたは方法に対する誤差の標準レベルを含むことを示すために使用される。特許請求の範囲内の用語「または」は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り、またはその代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみ、および「および／または」を指す定義を支持する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など、これら動詞の１以上の形態または時制も、無制限である。例えば、１つ以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、それら１つ以上の工程のみを有することに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
「随意の」または「随意に」は、その後に記載された構造、事象、または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、この記載が、事象が生じる例と事象が生じない例を含んでいることを意味すると受け取られてもよい。
本明細書では、用語「治療薬」は、患者の望まれない疾病または疾患を処置する、駆除する、回復する、予防する、または改善するために利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、アムロジピンなどの治療薬は、本明細書に記載される高血圧症の症状の処置および／または改善、回復、または安定化を対象としている。
治療薬と併用して使用されるときに「投与する（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」との用語は、治療薬を標的組織の中または上へ直接というように、全身または局所的に投与すること、または、標的とされる組織へ治療薬が正に影響を及ぼすように患者に治療薬を投与することを意味する。ゆえに、本明細書で使用されるように、用語「投与すること」とは、アムロジピン製剤と共に使用されるとき、限定されないが標的組織の中または上にアムロジピン製剤を提供すること、例えば治療薬が標的組織または細胞に到達するような経口投与により患者にアムロジピン製剤を全身的に提供することを含む場合がある。製剤を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与、または他の方法によって、単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成されてもよい。
本明細書で使用されるような用語「動物」は、限定されないが、ヒト、および野生動物、家庭内動物、家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、用語「患者」、「被験体」、および「個体」は、本明細書に記載されるようなある疾病が生じ得る生物体を含むように意図されている。例として、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。ある実施形態では、前記霊長類または被験体はヒトである。ある例では、前記ヒトは成人である。ある例では、前記ヒトは子供である。さらなる例では、前記ヒトは１２歳以下である。ある例では、前記ヒトは高齢者である。他の例では、前記ヒトは６０歳以上である。その他被験体の例として、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。この実験動物は、障害用の動物モデル、例えば、高血圧症の病状を抱えるトランスジェニックマウスでもよい。患者は、高血圧症、その変種、または病原学的な形態に悩むヒトでもよい。
「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合可能でなければならず、それらのレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。
用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）の指定された効果的な結果に対する調査に適用可能である。当業者は、有効成分が技術者の必要性に基づいて所望の効果的な結果をもたらすかどうかを判断するのに適切な技術を理解および認識する。
本明細書では、「治療上有効な量」または「有効な量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトの生物学的反応または医薬反応を誘発させる活性化合物または医薬品の量を指すものである。この生物学的反応または医薬反応は、（１）疾患の予防、 例えば疾患、疾病、または障害にかかりやすい場合があるが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないか示していない個体の疾患、疾病、または障害を予防すること、（２）疾患の阻害、例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているか示している個体の疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患の回復、例えば、疾患、疾病、または障害の病状や徴候を経験しているか示している個体の疾患、疾病、または障害を寛解させること（すなわち、病状および／または兆候を回復させること）のうち１つ以上を含む。そのため、本開示の「製剤」の「治療上有効な量」または「有効な量」の非限定的な例は、細胞の活性化、移動、または増殖を阻害し、遮断し、または逆転させるために、または、高血圧症を効果的に処置するか高血圧症の症状を寛解させるために使用されてもよい。
「処置する」、「処置された」、「処置」、または「処置すること」という用語は、本明細書では、いくつかの実施形態での治療的処置と、別の実施形態での予防的または再発防止的な手段との両方を指し、その目的は、望ましくない生理的な疾病、障害、または疾患を予防するか遅らせる（和らげる）こと、または有益か望ましい臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益または望ましい臨床結果として、限定されないが、症状の緩和； 疾病、障害、または疾患の程度の減少；疾病、障害、または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）；疾病、障害、または疾患の発症、またはその進行を遅らせること； 疾病、障害、または疾患の状態の改善；および、検出の可否にかかわらず、疾病、障害、または疾患の緩解（部分的または全体）、その亢進、または改善が挙げられる。処置は、過剰なレベルの副作用がない臨床的に有意な反応を誘発させることを含む。処置はさらに、処置を受けない場合に予想される生存時間と比べて生存時間を延ばすことを含む。処置の予防利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、または疾病の発生の可能性を減少させることを含む。本明細書では、「処置する」、「処置された」、「処置」、または「処置すること」とは、いくつかの実施形態では予防を含む。
本明細書では、「沈殿させる」、「沈殿させる」、または「沈殿」という用語は、溶液から１つ以上の化学的実体を含む新たな固相の生成を指す。当業者は、固相が結晶形態および／または非晶質形態で存在し得ること、および結晶形態として多形体、共結晶、イオン性共結晶、イオン性共結晶溶媒和物、塩、溶媒和塩、および溶媒和物を含むがこれらに限定されないことを理解し認識するであろう。
本明細書では、「実質的に沈殿させる」、「実質的に沈殿させる」、または「実質的な沈殿」という用語は、当業者に公知の技法によって、直接的または間接的に検出可能な沈殿の量を指す。そのような技法の例として、溶液の不透明性／透明性の変化を決定する溶液の目視検査、焦点ビーム反射率測定（ＦＢＲＭ）技法、赤外分光法、ラマン分光法、ＵＶ分光法、および濁度分析が挙げられる。
本明細書では。「ごくわずかに可溶性」または「実質的に不溶性」という用語は、約０．６ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度を指す。
実施例１：アムロジピン塩の形成
表１と表２の式に従いアムロジピン塩を調製した。磁気撹拌バーを含むガラス容器に精製水を添加し、外部磁気撹拌プレートで混合することにより表１の製剤を調製した。ポリソルベート８０を添加し、最低１０分間混合することで溶解させた。次いでベシル酸アムロジピンを添加し、最低１０分間混合することによりで分散させた。次いで塩形成剤を懸濁液に添加し、生じた懸濁液をさらに３０分間混合した。添加した塩形成剤の量は、モル単位でアムロジピンの約１０倍の量であった。対照の製剤を調製することで、ベシル酸アムロジピンの溶解度値を得た。
超音波浴に配置したガラス容器に精製水を添加することにより表２の製剤を調製した。オーバーヘッドミキサーとインペラーを用いて混合を開始した。ポリソルベート８０を添加し、最低１０分間混合することで溶解させた。次いでベシル酸アムロジピンを添加し、最低１０分間混合することにより液中で分散させた。次いで塩形成剤を必要に応じてｐＨ調整剤と一緒に懸濁液に添加し、４０ｋＨｚで３０分間超音波撹拌を、オーバーヘッド混合と共に行った。
各懸濁液のアリコートを０．４５ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過し、上清をＨＰＬＣ法により分析してアムロジピン含有量を調べた。ＨＰＬＣ法により、水中に０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、およびアセトニトリル中に０．１％ＴＦＡを含み、かつ１ｍＬ／分で流れる移動相を用いた、勾配プログラムによるＣ１８カラム上で他の成分からアムロジピンを分離した。２３７ｎｍの紫外線吸光度により検出を行った。結果を表１と表２に示す。
バッチ１Ａ～１Ｆの上清でのアムロジピン含有量は、新たな塩形態の形成を示すベシル酸アムロジピン対照とは異なっていた。バッチ１Ａ、１Ｂ、１Ｅ、および１Ｆの残りの懸濁液（ベシル酸アムロジピンよりも低いアムロジピン含有量を示す）をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙に通して濾過して固体を集め、精製水で２回すすぎ、周囲条件で１時間乾燥させた。単回の判定であったバッチ１Ａを除き、各固体のアリコートを二通り１５ｍＬポリプロピレン遠心分離管に入れて計量した。精製水を各分離管に添加し、必要に応じて無水クエン酸または無水クエン酸ナトリウム粉末を添加することで生じた懸濁液のｐＨを５．３に調整した。ｐＨ５．３で精製水とベシル酸アムロジピンのみを含む対照も、二通り調製した。分離管にキャップをし、箔で覆って光を遮断し、周囲温度で６６時間回転させた（ｔｕｍｂｌｅ ｅｎｄ－ｏｖｅｒ－ｅｎｄ）。次いで懸濁液を０．４５ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過し、生じた濾液をＨＰＬＣにより分析してアムロジピン含有量を調べた。各分離管の含有量、および生じたアムロジピンの溶解度を表３に示す。
実施例２：ステンレス鋼容器中のアムロジピン安息香酸塩の形成に対するポリソルベート８０の効果
様々な量のポリソルベート８０を含む状態および含まない状態のステンレス鋼容器にアムロジピンの安息香酸塩を調製した。ベシル酸アムロジピンはステンレス鋼表面に吸着／付着すると報告された。１つの報告では、０．１％ポリソルベート８０は溶液中でこの吸着／付着を阻害することが示された。表４に指定されるような成分を使用したバッチを調製した。精製水をステンレス鋼容器に添加し、オーバーヘッドミキサーとステンレス鋼スターラーシャフトおよびブレードとにより混合することで、ポリソルベートを含まないバッチ（２Ａ）を調製した。クエン酸を添加して溶解した後、ベシル酸アムロジピンを添加した。懸濁液を５分間まで混合した後、安息香酸ナトリウムを添加した。
懸濁液および固体材料に大きな結晶が速やかに形成され、この結晶は、撹拌シャフトおよびインペラーのほか、ステンレス鋼容器の内面に付着し、かつそれらを被覆することが観察された。さらなる処理またはサンプリングは行わなかった。
オーバーヘッドミキサーおよびステンレス鋼スターラーシャフトとブレードを含むステンレス鋼超音波処理タンクに４．５０リットルの精製水を添加することで、７．５％濃縮物としてポリソルベート含有バッチ（２Ｂ～２Ｆ）を調製した。混合を開始し、ポリソルベート８０を添加した。ポリソルベート容器を０．２５Ｌの精製水ですすぎ、すすいだものをタンクに添加した。溶液を１０分間撹拌し、ベシル酸アムロジピンをタンクに添加した。ベシル酸アムロジピン容器を０．２５Ｌの精製水ですすぎ、すすいだものをタンクに添加した。溶液／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで超音波処理を開始し（周波数４０ｋＨｚ、２８０ワット）、安息香酸ナトリウムをタンクに添加した。超音波処理を１０分後に中止し、さらに２０分間混合し続けた。固形材料は、容器または混合シャフトおよびブレードに付着しないことが観察された。懸濁液のサンプルを定期的に採取し、０．４５ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過し、上清を実施例１のＨＰＬＣ法により分析してアムロジピン含有量を調べた。追加の懸濁液サンプルを超音波処理後に採取し、その後２０分間撹拌を行った。水分散剤中の５ｍｇ／ｍＬ安息香酸ナトリウムを使用してＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓにより、サンプルの粒径を評価した。
バッチ２Ｂ～２Ｆに関する経時的な溶液中のアムロジピン濃度を図１に示す。
実施例３：アムロジピン安息香酸塩の形成に対する超音波処理の効果
オーバーヘッド撹拌（製剤３Ａ）、磁気撹拌バーでの撹拌（製剤３Ｂ）、およびオーバーヘッド撹拌（製剤３Ｃ）での超音波処理（４０ｋＨｚ）により、アムロジピンの安息香酸塩を調製した。次いで、生じた懸濁液を使用して、甘い懸濁製剤を調製した。３つの製剤の組成を表５に示す。
精製水Ｉをステンレス鋼容器（製剤３Ａ、３Ｂ）、または超音波処理タンク（製剤３Ｃ）に添加することによりアムロジピン塩を調製した。混合を開始し、ポリソルベート８０、次いでベシル酸アムロジピンを添加し、それぞれの添加後に５分間混合した。安息香酸ナトリウムを添加し、製剤３Ｃに超音波処理を開始した。すべてのバッチに対して安息香酸ナトリウムを添加した後に混合を３０分間続けて、３Ｃに対しては安息香酸ナトリウムを添加した後に超音波処理を１０分間続けた。
製剤の各々に対して精製水ＩＩをガラス容器に添加し、それぞれに磁気撹拌バーによる混合を開始した。クエン酸、クエン酸ナトリウム、シメチコン３０％固体（ＮｕＳｉｌ Ｍｅｄ－３４２Ｐ）、スクラロース、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ Ｍ－５Ｐ）、およびヒプロメロース（Ｂｅｎｅｃｅｌ Ｋ１５００）といった成分を各容器に添加し、各添加間に５分間の混合を行った。磁気撹拌バーを取り除き、高剪断混合を２分間行うことでヒプロメロースを分散し、水和させた。製剤３Ａおよび３Ｂでは塩形成工程からの懸濁液の全含有量、および製剤３Ｃからの懸濁液６４．３グラム（ベシル酸アムロジピン０．８３２ｇに相当する塩を含む）をガラス容器に添加し、高剪断混合を１分間行うことでアムロジピン安息香酸塩粒子を分散させた。精製水ＩＩＩを含むそれぞれの最終体積に製剤を添加して（ｂｒｏｕｇｈｔ）、均一になるまで混合した。
各懸濁液のサンプルを採取して、水分散剤中の５ｍｇ／ｍＬ安息香酸ナトリウムを使用してＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓによりサンプルの粒径を評価した。結果を表５に示す。
実施例４：アムロジピン安息香酸塩形成に対する超音波処理周波数の効果
バッチ２Ｆと同じ組成を含むアムロジピン安息香酸塩のバッチ（４Ａ）を調製した。調製手順は、超音波処理周波数が２０ｋＨｚであったことを除いて、バッチ２Ｆの場合と同じであった。懸濁液のサンプルを定期的に採取し、０．４５ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過し、上清を実施例１のＨＰＬＣ法により分析してアムロジピン含有量を調べた。超音波処理、その後に２０分の撹拌を行ってから追加の懸濁液サンプルを採取し、水分散剤中の５ｍｇ／ｍＬ安息香酸ナトリウムを使用してＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓによりサンプルの粒径を評価した。測定されたバッチ４Ａの粒径はＤ１０＝４ミクロン、Ｄ５０＝１９ミクロン、およびＤ９０＝５５ミクロンであり、バッチ２Ｆの粒径はＤ１０＝３ミクロン、Ｄ５０＝１４ミクロン、およびＤ９０＝３３ミクロンであった。バッチ２Ｆと４Ａに関する経時的な溶液中の可溶性アムロジピン濃度を図２に示す。
実施例５：アムロジピン安息香酸塩形成に対する超音波処理持続時間の効果
表６に示すような成分を含有するアムロジピン安息香酸塩のバッチを調製した。超音波処理がバッチ５Ａでは１０分間、バッチ５Ｂでは３０分間行われたことを除いて、バッチ２Ｆの調製に使用した手順に従いバッチを調製した。手順中に各懸濁液のサンプルを定期的に採取し、０．４５ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過し、上清を実施例１のＨＰＬＣ法により分析してアムロジピン含有量を調べた。バッチ５Ａと５Ｂに関する経時的な溶液中の可溶性アムロジピン濃度は、ほぼ同じであった。
実施例６：アムロジピン安息香酸塩の形成に対する超音波処理濃度の効果
成分の濃度が様々な条件下でアムロジピン安息香酸塩を調製して、様々な濃縮条件下で塩の調製をシミュレートした。バッチの構成を、バッチ２Ｆおよび３Ｃと共に表７に示す。バッチ２Ｆに使用した手順に従いバッチを調製した。バッチ６Ｂの懸濁液のサンプルを採取して、水分散剤中の５ｍｇ／ｍＬ安息香酸ナトリウムを使用してＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓによりサンプルの粒径を評価した。
実施例７：ポリソルベート添加を変化させたときのアムロジピン塩形成
表８に示す組成を含む１０％濃縮物としてアムロジピン塩を調製した。オーバーヘッドミキサーとステンレス鋼スターラーシャフトおよびブレードを備えた２２ガロンの超音波処理タンクに精製水４１ｋｇを添加することにより、バッチ７Ａを調製した。混合を開始し、ポリソルベート８０（アリコート１）を添加した。ポリソルベート容器を０．５Ｌの精製水ですすぎ、すすいだものをタンクに添加した。溶液を１０分間撹拌し、ベシル酸アムロジピンをタンクに添加した。ベシル酸アムロジピン容器を０．５Ｌの精製水ですすぎ、すすいだものをタンクに添加した。溶液／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで超音波処理を開始し（±１ｋＨｚの修正を伴い周波数４０ｋＨｚ、１５００ワット）、安息香酸ナトリウムをタンクに添加した。超音波処理を１０分後に中止した。超音波処理を中止してからさらに２０分間混合を続けて、ポリソルベート８０（アリコート２）を添加した。ポリソルベート容器を０．５Ｌの精製水ですすぎ、すすいだものをタンクに添加した。懸濁液をさらに１０分間混合した。
超音波処理タンクに取り付けられた６００ｍＬのガラスビーカーに精製水２９０ｇを添加することにより、バッチ７Ｂを調製した。ＰＴＦＥスターラーシャフトとブレードを備えたオーバーヘッドミキサーを配置して、ビーカー中の溶液を混合した。混合を開始し、ポリソルベート８０（アリコート１）を添加した。ポリソルベート容器を５ｍＬの精製水ですすぎ、すすいだものをビーカーに添加した。溶液を１０分間撹拌し、ベシル酸アムロジピンをビーカーに添加した。ベシル酸アムロジピン容器を５ｍＬの精製水ですすぎ、すすいだものをビーカーに添加した。溶液／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで超音波処理を開始し（周波数４０ｋＨｚ、２８０ワット）、２－ナフタレンスルホン酸ナトリウムをビーカーに添加した。超音波処理を１０分後に中止し、さらに２０分間混合し続けた。
実施例８：アムロジピン製剤の安定性
実施例７で調製したアムロジピン塩を使用して、表９の組成に従ってアムロジピンを含有する製剤を調製した。各製剤は、ベシル酸アムロジピン１．３９ｍｇ／ｍＬに相当するアムロジピンを含んでいた。
製剤の最終体積の約８０％であった精製水の体積に成分を添加することにより、製剤８Ａ～Ｃを調製した。懸濁剤としてヒプロメロースまたはキサンタンガムを最後に添加し，高剪断混合を行うことで懸濁剤を分散し、水和させた。適切な量のバッチ７Ａをそれぞれに添加し、精製水を含む最終体積に製剤を添加した。各製剤のｐＨを測定した。
製剤の最終体積の約５０％であった精製水の体積を７５℃に加熱することにより、製剤８Ｄを調製した。ケイ酸アルミニウムマグネシウムを添加し、４５分間混合した。スクロースとソルビトールを熱い懸濁液に添加し、溶解した。次いで製剤を周囲温度に冷まし、クエン酸ナトリウム、シメチコン、微結晶性セルロース、およびクエン酸０．３１ｍｇ／ｍＬを添加した。適切な量のバッチ７Ａを添加し、精製水を含む最終体積に製剤を添加した。ｐＨを測定し、クエン酸を添加することでｐＨを５．３に調整した。
製剤の最終体積の約６５％であった量の精製水を用いて、製剤８Ｅを調製した。カルボポールを添加して溶解し、続いてクエン酸、クエン酸ナトリウム（０．３６ｍｇ／ｍＬ）、キシリトール、シメチコン、および二酸化ケイ素を添加した。適切な量のバッチ７Ａを添加し、精製水を含む最終体積に製剤を添加した。ＰＨを測定し、クエン酸ナトリウムを添加することでｐＨを５．３に調整した。
製剤の最終体積の約４０％であった量の精製水を用いて、製剤８Ｆを調製した。クエン酸（０．３１ｍｇ／ｍＬ）、クエン酸ナトリウム、スクラロース、マルチトール、シメチコン、および微結晶性セルロースを添加した。次いでメチルセルロースを添加し、高剪断混合を行うことでセルロースを分散し、水和させた。その後、懸濁液を１５分間混合することで、閉じ込められた空気を散逸させた。適切な量のバッチ７Ａを添加し、精製水を含む最終体積に製剤を添加した。ｐＨを測定し、クエン酸を添加することでｐＨを５．３に調整した。
ビーカー中で混合しながら精製水２４０ｇに０．２７ｇのポリソルベート８０を溶解させることにより、製剤８Ｇを調製した。ポリソルベート容器を５ｍＬの水ですすぎ、すすいだものをビーカーに添加した。次いで、クエン酸、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、スクラロース、シメチコン、およびコロイド二酸化ケイ素といった成分を個々に撹拌しながら添加した。次いでヒプロメロースを添加し、懸濁液を高剪断混合にかけることで、ヒプロメロースを分散し、水和させた。バッチ７Ｂのアリコート３０．７８ｇをビーカーに添加し、さらに精製水を添加することで、製剤の最終体積を３００ｍＬとした。製剤をよく混合した。
スクリューキャップ式の高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに各製剤を分配し、製剤８Ａ～８Ｆは５±５℃および２５±５℃の両方で保管し、製剤８Ｇは２５℃および４０±５℃の両方で保管した。サンプルを定期的に取り除き、安定性を示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により分析して、アムロジピンおよび任意の分解剤の含有量を調べた。
ＨＰＬＣ法により、水中に０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、およびアセトニトリル中に０．１％ＴＦＡを含み、かつ１ｍＬ／分で流れる移動相を用いた、勾配プログラムによるＣ１８カラム上で、アムロジピン、アムロジピン分解剤、および製剤成分の分離を得た。２３７ｎｍでのＵＶ吸光度により検出を行い、アムロジピンおよびその分解剤を調べた。アムロジピンに対する相対保持時間（ＲＲＴ）によって未知の不純物を報告した。
５±５℃で保存したサンプル（８Ａ－８Ｇ）中のアムロジピンおよび主分解剤の初期ＨＰＬＣ分析により、製剤の１つ以上が安定していることが示される。
５±５℃で保存したサンプル中のアムロジピンおよび主分解剤に対するＨＰＬＣ分析の結果を表１０に示す。５±５℃で保存したとき、サンプル８Ｇは、サンプル８Ａ～８Ｆと比較して同等以上の安定性を有していることが考慮される。
２５±５℃および４０±５℃（８Ｇ）で保存したサンプル中のアムロジピンおよび主分解剤に対するＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記述されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、および置換は、本発明から逸脱することなく当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案を本発明の実施に利用できることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定するものであり、この特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にある方法と構造体はそれにより包含されることが、意図されている。

Claims (22)

  1. （ａ）１．０ｍｇ／ｍｌのアムロジピン遊離塩基に相当する安息香酸アムロジピンまたはナフタレンスルホン酸アムロジピンと、
    （ｂ）バッファーと、
    （ｃ）約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌの防腐剤と、該防腐剤は、パラベンまたはパラベン塩、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
    （ｄ）懸濁剤と、該懸濁剤は、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、架橋ポリアクリル酸ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
    （ｅ）約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約２．５ｍｇ／ｍｌの消泡剤と、該消泡剤は、シメチコンを含み、
    （ｆ）水と、
    （ｈ）随意に界面活性剤、甘味料、または香料と
    を含む懸濁液であって、
    該懸濁液は、５±５℃で少なくとも１２か月の貯蔵期間にわたり安定しており、前記懸濁液は、所与の貯蔵期間の終わりに９５％ｗ／ｗ以上の初期安息香酸アムロジピンまたはナフタレンスルホン酸アムロジピンの量、および５％ｗ／ｗ以下の全不純物または関連物質を有している、懸濁液。
  2. 前記安息香酸アムロジピンを含む、請求項１に記載の懸濁液。
  3. 前記ナフタレンスルホン酸アムロジピンを含む、請求項１に記載の懸濁液。
  4. 前記安息香酸アムロジピンまたはナフタレンスルホン酸アムロジピンが粒子の形態にあり、前記粒子は、約５μｍ～約４０μｍのＤ５０値を有する、請求項１に記載の懸濁液。
  5. 前記バッファーが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、炭酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の懸濁液。
  6. 前記バッファーがクエン酸バッファーを含む、請求項１に記載の懸濁液。
  7. 前記バッファーが約１ｍＭ～約５ｍＭで存在する、請求項１に記載の懸濁液。
  8. 前記バッファーが約３ｍＭで存在する、請求項７に記載の懸濁液。
  9. 前記懸濁液のｐＨが約４～約６である、請求項１に記載の懸濁液。
  10. 前記防腐剤が安息香酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の懸濁液。
  11. 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩、アルキルアリールエーテルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、オクテニジン二塩酸塩、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホン酸塩、コカミドプロピルヒドロキシスルホン酸塩、コカミドプロピルベタインホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ポリエチレングリコールエーテル、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル、ノノキシノール－９、グリセロールアルキルエステル、グリセリルラウレート、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリソルベート、ソルビタンアルキルエステル、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロックコポリマー、ポロキサマー、ポリエトキシル・タロウ・アミン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の懸濁液。
  12. 前記界面活性剤がポリソルベート８０を含む、請求項１に記載の懸濁液。
  13. 前記界面活性剤が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１に記載の懸濁液。
  14. 前記懸濁剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化ケイ素、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の懸濁液。
  15. 前記二酸化ケイ素が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１４に記載の懸濁液。
  16. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１４に記載の懸濁液。
  17. 前記消泡剤が、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１に記載の懸濁液。
  18. 前記懸濁液が、
    ａ）約１．０ｍｇ／ｍＬのアムロジピン遊離塩基に相当する量の安息香酸アムロジピンと、
    ｂ）約１ｍＭ～約５ｍＭの量のクエン酸バッファーと、
    ｃ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムと、
    ｄ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬの二酸化ケイ素と、
    ｅ）約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    ｆ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬのシメチコンと、
    ｇ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０と、
    ｈ）水と
    を含み、
    前記懸濁液は、約５±５℃で少なくとも１２か月間安定しており、所与の貯蔵期間の終わりに９５％ｗ／ｗ以上の初期アムロジピンの薬学的に許容可能な塩の量、および５％ｗ／ｗ以下の全不純物または関連物質を有している、請求項１に記載の懸濁液。
  19. 前記懸濁液が、
    ａ）約１．０ｍｇ／ｍＬのアムロジピン遊離塩基に相当する量の安息香酸アムロジピンと、
    ｂ）約３ｍＭのクエン酸バッファーと、
    ｃ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムと、
    ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬの二酸化ケイ素と、
    ｅ）約７．５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    ｆ）約０．１５ｍｇ／ｍＬのシメチコンと、
    ｇ）約１．０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０と、
    ｈ）水と
    を含み、
    前記懸濁液は、５±５℃で少なくとも１２か月間安定しており、所与の貯蔵期間の終わりに９５％ｗ／ｗ以上の初期アムロジピンの薬学的に許容可能な塩の量、および５％ｗ／ｗ以下の全不純物または関連物質を有している、請求項１に記載の懸濁液。
  20. 前記懸濁液が、
    ａ）約１．０ｍｇ／ｍＬのアムロジピン遊離塩基に相当する量のアムロジピンナフタレンスルホン酸塩と、
    ｂ）約３ｍＭのクエン酸バッファーと、
    ｃ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムと、
    ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬの二酸化ケイ素と、
    ｅ）約７．５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    ｆ）約０．１５ｍｇ／ｍＬのシメチコンと、
    ｈ）水と
    を含み、
    前記懸濁液は、５±５℃で少なくとも１２か月間安定しており、所与の貯蔵期間の終わりに９５％ｗ／ｗ以上の初期アムロジピンの薬学的に許容可能な塩の量、および５％ｗ／ｗ以下の全不純物または関連物質を有している、請求項１に記載の懸濁液。
  21. 被験体の高血圧症を処置するための薬剤の製造における請求項１から２０のいずれか１つに記載の懸濁液の使用であって、前記高血圧症は原発性（本態性）高血圧症または二次性高血圧症である、使用。
  22. 被験体の冠動脈疾患（ＣＡＤ）を処置するための薬剤の製造における請求項１から２０のいずれか１つに記載の懸濁液の使用であって、前記ＣＡＤは、慢性安定狭心症、血管痙攣性狭心症、または文書化された血管造影学的冠動脈疾患である、使用。
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