CN102018708A

CN102018708A - 包含氨氯地平和阿托伐他汀镁的药物组合物

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Publication number: CN102018708A
Application number: CN2010105835733A
Authority: CN
Inventors: 林飞
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-12-12
Filing date: 2010-12-12
Publication date: 2011-04-20

Abstract

本发明涉及一种新型的药物组合物，它由5～160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯和0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁或阿托伐他汀锶，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平或硫辛酸氨氯地平；用于预防或治疗心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

Description

包含氨氯地平和阿托伐他汀镁的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新型的药物组合物，它由5～160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯和0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌，用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病，属于医药技术领域。

背景技术

由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别约占死亡构成的37％和28％；居死亡原因首位。

高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。

我国的队列研究也表明，血清总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视(非专利文献2)。中国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然尚低于多数西方国家，但随着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的变化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。

阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。它们本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，主要用于治疗或预防高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠心病或脑中风。

阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌与阿托伐他汀钙具有相同的药理作用，口服吸收良好，生物利用度和稳定性均较高。

氨氯地平或其药学上可接受的盐的作用机理为阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压；它还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～80％，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35～50小时，每日一次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态。

高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏发作的主要危险因素。这些危险因素主要归因于普通机理。此外，进行高血压治疗的患者一般好于进行高脂血症治疗的患者。因此，对这两种疾病进行单一治疗对患者是有利的。Jukema等人在《循环》，1995(Suppl.1)，1-197上公开了钙通道阻断剂与降脂药(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂)，特别是帕伐他汀联合协同治疗的证据。Orkhov等人在《心血管药物与治疗》(Cardiovascular Drug and therany)，1997，11，350上公开了氨氯地平与拉伐他汀联合治疗动脉粥样硬化的用途。

国际公开专利申请WO99/11259、美国专利US6486182(B1)、US7129265(B2)、US7834195(B2)、中国专利CN1617717A、CN1351492A、CN1268053A、CN1352640A和CN101062035A公开了包括氨氯地平和阿托伐他汀的组合，主要用于治疗或预防动脉和相关心脏病，选自高血压、心肌梗死、高脂血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心力充血性心力衰竭、中风或心绞痛。因此，期望时需要双重治疗的患者能施用这两种药物。此外，甚至更希望能以单一剂量形式施用这两种药物。

我们令人惊奇地和出人意料地发现，氨氯地平和阿托伐他汀能配制成单一剂量形式，它是稳定的并且具有和与分开的剂量形式施用各自治疗药物等价的生物利用度，并且含有非常低水平的杂质和/或降解产物。

阿托伐他汀镁三水合物片已在德国、澳地利等国家上市，规格分别为10mg、20mg、40mg和80mg。

苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片，已在中国、美国、法国、日本、意大利、德国、英国、澳大利亚、加拿大、奥地利等国家上市，规格分别为2.5mg/10mg、2.5mg/20mg、2.5mg/40mg、5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、5mg/80mg、10mg/10mg、10mg/20mg、10mg/40mg以及10mg/80mg。

本发明的药物组合物，每天给药1～3次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时有效地维持血脂的正常水平。

专利文献1公开了阿托伐他汀镁的结晶形态、非晶形态及其制备方法。

专利文献2公开了阿托伐他汀结晶镁盐的制备方法及含有它的药物组合物，还涉及用于治疗患有高胆固醇血症的哺乳动物。

专利文献3阿托伐他汀镁的A型、B型、C型、D型，E型和F型及其制备方法，以及含有它的药物组合物；还涉及用途，用于治疗高血脂症、高胆固醇症、骨质疏松症、良性前列腺增生症(BPH)或阿尔茨海默氏病。

专利文献4公开了阿托伐他汀镁结晶形式及其制备方法。

专利文献5公开了阿托伐他汀镁结晶形式及其制备方法，其中结晶形式分为X、Y、Z和P型。

专利文献6公开了阿托伐他汀镁的结晶形式B4和B5及其制备方法。

专利文献7公开了阿托伐他汀镁和阿托伐他汀钠的无定形形态和非晶形形态的制备方法以及含有它的药物组合物。

专利文献8公开了阿托伐他汀镁结晶和阿托伐他汀镁异丙醇溶剂化物的制备方法。

专利文献9公开了阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌的稳定性。

专利文献10公开了阿托伐他汀镁稳定的药剂配方。

专利文献11公开了结晶阿托伐他汀钠，含有该物质的组合物及其制备方法。

专利文献12公开了具有更高水溶解度的阿托伐他汀锶盐其水合物或多晶型物以及包含该盐的药物组合物，其可用于预防或治疗高脂血症和高胆固醇血症。

非专利文献1：中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32

非专利文献2：中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志，35(5)，2007年5月，390-419

专利文献1：US2010168201(A1)、JP2009517459(T)、EP1963263(A1)

专利文献2：EP2172452(A1)

专利文献3：US2010069459(A1)

专利文献4：WO2009157005(A1)

专利文献5：US2009306173(A1)、EP2130819(A2)

专利文献6：WO2009063476(A1)、US2009082421(A1)、CN101516842A

专利文献7：WO2007118873(A2)、EP2049479(A2)、SI22255(A)

专利文献8：WO2007099552(A2)

专利文献9：CN1642526A、US2003175338(A1)

专利文献10：EP2124899(A2)

专利文献11：CN101263114A、CN101268047A

专利文献12：CN101600688A

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，它由5～160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯和0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平。

本发明的另一个目的还在于上述药物组合物优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、三层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片。

本发明的另一个目的还在于提供上述药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病的药物中的应用。

本发明解决的技术方案如下：

(1)一种药物组合物，其特征在于，它由以下几部分组成：

(I)5～160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯，其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌；

(II)0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯；以及

(III)至少一种药学上可接受的载体。

本发明所述的药物组合物的药物制剂为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；

其中非缓控释剂型选自：片剂、胶囊剂、双层片剂、多层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂、泡腾片、散剂、口腔崩解片、咀嚼片、口服混悬剂、口服溶液剂、口服乳剂、含片、舌下片、酊剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；缓控释剂型选自：缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；注射剂选自：小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂；

优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、三层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片；更优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、缓释片、缓释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂或咀嚼片；更优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂或咀嚼片。

本发明所述的5～160mg的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌；优选为阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶或阿托伐他汀钠；更优选为阿托伐他汀镁水合物、溶剂化物或无水物；更优选为阿托伐他汀镁三水合物；按阿托伐他汀计算，单位剂量为5～160mg，优选为5mg～80mg，更优选为10mg～80mg，更优选为5mg、10mg、30mg、20mg、40mg或80mg。

阿托伐他汀镁三水合物的化学名称为：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸镁盐(2：1)三水合物，英文名称为Atorvastatin Magnesium salt trihydrate，分子式为C₆₆H₆₈MgF₂N₄O₁₀·3H₂O，分子量为1193.39，其化学结构式如式(A)所示：

阿托伐他汀镁、阿托伐他汀锶、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁或阿托伐他汀锌可以结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、或溶剂化物尤其是水合物存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献WO99/11259、US6486182(B1)、US7129265(B2)、US7834195(B2)、CN1617717A、CN1351492A、CN1268053A、CN1352640A、CN101062035A、US2010168201(A1)、JP2009517459(T)、EP1963263(A1)、EP2172452(A1)、US2010069459(A1)、WO2009157005(A1)、US2009306173(A1)、EP2130819(A2)、EP2124899(A2)、WO2009063476(A1)、KR20080094965(A)、CN101516842(A)、US2009082421(A1)WO2007118873(A2)、EP2049479(A2)、WO2007099552(A2)、SI22255(A)、CN1642526(A)、US2003175338(A1)所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

本发明所述的0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，选自：苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平；优选为苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或L-门冬氨酸氨氯地平，更优选为苯磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；分别按氨氯地平或左旋氨氯地平计算，单位剂量为0.5～20mg，优选为1.25～10mg，更优选为2.5～10mg，更优选为0.625mg、1.25mg、2.5mg、5mg或10mg。

氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，英文名称为Amlodipine，分子式为C₂₀H₂₅ClN₂O₅，分子量为408.88，其化学结构式如式(B)所示：

氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、或溶剂化物尤其是水合物存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US4572909A、EP0089167(A2)、CN1267669A、CN1263525A、CN1678583A、CN1263093A、CN101209991A、CN1678584A、CN1609102A、CN1681786A、CN1343663A、CN1695618A、CN1495166A、CN1496353A、CN1501916A、CN1915974A、CN1850801A、CN1882543A、CN1927837A、CN1927836A、CN1956956A、CN101111478A、CN101307020A、CN101495451A、CN1879621A、CN101316820A、CN1263093A、CN101481348A、CN101507715A、CN101528696A、CN101530396A、CN101528697A、CN1695617A、CN101544597A、CN101560181A、CN101570506A、CN101648903A、CN1370532A、CN101611003A、CN101654429A、CN101230035A、CN101798280A、CN101531629A、CN1505614A、CN1681785A、CN1608051A、CN101812014A、CN1352634A、CN1777586A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。

所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂、助悬剂或它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。

合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、甘露醇、乳糖、山梨醇、聚乙二醇、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、表面活性剂、矫味剂、芳香剂、着色剂或它们的组合；合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉或它们的组合；

合适的粘合剂可以选自聚维酮、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、预交化淀粉、糖粉、淀粉、糖浆、淀粉浆、明胶、甘露醇、山梨醇、N-乙烯基吡咯烷酮或它们的组合；

合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石粉或它们的组合；

合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉或它们的组合；

合适的湿润剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液；

合适的矫味剂选自蔗糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或它们的组合；

合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合，优选自鲜牛奶粉末香精、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或它们的组合；

合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、辣椒红、甜菜红、紫胶红、越桔红、红米红或它们的组合；

合适的溶解度促进剂或溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合；

合适的助悬剂选自胶体二氧化硅、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或它们的组合。

本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或其衍生物。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。

本发明所述的药物组合物，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；可以采用粉末直接压片法压片；也可以采用双层或多层压片；可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。

本发明所述的药物组合物的用途优选用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病。

(2)如权利要求(1)所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量比为0.5～128∶1，优选为0.5～64∶1，优选为1～64∶1，更优选为1～32∶1，其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯的重量按阿托伐他汀计算，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算。

术语“所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算”，意指如果是氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，则重量按氨氯地平计算；如果是左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，则重量按左旋氨氯地平计算。

(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁水合物、阿托伐他汀镁溶剂化物或阿托伐他汀镁无水物；优选为阿托伐他汀镁水合物。

本发明所述的阿托伐他汀镁水合物，优选自阿托伐他汀镁一水合物、阿托伐他汀镁二水合物、阿托伐他汀镁三水合物或阿托伐他汀镁多水合物；更优选自阿托伐他汀镁三水合物。

本发明所述的阿托伐他汀镁溶剂化物，优选自阿托伐他汀镁异丙醇溶剂化物、阿托伐他汀镁丙二醇溶剂化物或阿托伐他汀镁丙三醇溶剂化物；更优选自阿托伐他汀镁异丙醇溶剂化物。

(4)如权利要求(1)至(3)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平；优选为苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或L-门冬氨酸氨氯地平；更优选为苯磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平。

(5)如权利要求(1)至(4)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁三水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平，且阿托伐他汀镁三水合物和苯磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

阿托伐他汀镁三水合物5mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物10mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物20mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物40mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物80mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

其中所述的阿托伐他汀镁三水合物的重量按阿托伐他汀计算，所述的苯磺酸氨氯地平的重量按氨氯地平计算。

(6)如权利要求(1)至(4)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁三水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平，且阿托伐他汀镁三水合物和马来酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

阿托伐他汀镁三水合物5mg和马来酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和马来酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和马来酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和马来酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物10mg和马来酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和马来酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和马来酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和马来酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物20mg和马来酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和马来酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和马来酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和马来酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物40mg和马来酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和马来酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和马来酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和马来酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物80mg和马来酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和马来酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和马来酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和马来酸氨氯地平10mg；

其中所述的阿托伐他汀镁三水合物的重量按阿托伐他汀计算，所述的马来酸氨氯地平的重量按氨氯地平计算。

(7)如权利要求(1)至(4)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁三水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为甲磺酸氨氯地平，且阿托伐他汀镁三水合物和甲磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

阿托伐他汀镁三水合物5mg和甲磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和甲磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和甲磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物5mg和甲磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物10mg和甲磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和甲磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和甲磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物10mg和甲磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物20mg和甲磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和甲磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和甲磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物20mg和甲磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物40mg和甲磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和甲磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和甲磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物40mg和甲磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀镁三水合物80mg和甲磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和甲磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和甲磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀镁三水合物80mg和甲磺酸氨氯地平10mg；

其中所述的阿托伐他汀镁三水合物的重量按阿托伐他汀计算，所述的甲磺酸氨氯地平的重量按氨氯地平计算。

(8)如权利要求(1)、(2)、(4)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀锶五水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平，且阿托伐他汀锶五水合物和苯磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

阿托伐他汀锶五水合物5mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀锶五水合物5mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀锶五水合物5mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀锶五水合物5mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀锶五水合物10mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀锶五水合物10mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀锶五水合物10mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀锶五水合物10mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀锶五水合物20mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀锶五水合物20mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀锶五水合物20mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀锶五水合物20mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀锶五水合物40mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀锶五水合物40mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀锶五水合物40mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀锶五水合物40mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

阿托伐他汀锶五水合物80mg和苯磺酸氨氯地平1.25mg；阿托伐他汀锶五水合物80mg和苯磺酸氨氯地平2.5mg；阿托伐他汀锶五水合物80mg和苯磺酸氨氯地平5mg；阿托伐他汀锶五水合物80mg和苯磺酸氨氯地平10mg；

其中所述的阿托伐他汀锶五水合物的重量按阿托伐他汀计算，所述的苯磺酸氨氯地平的重量按氨氯地平计算。

(9)如权利要求(1)至(8)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、三层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片；

优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、缓释片、缓释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂或咀嚼片；更优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂或咀嚼片。

(10)如权利要求(1)至(9)任一项所述的药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病的药物中的应用。

术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。

术语“心脑血管疾病”选自但不限于下述疾病或病症：高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中风、心绞痛、高血压或心绞痛合并高胆固醇血症或混合型高脂血症；优选为高血压或心绞痛合并高胆固醇血症或混合型高脂血症。

术语“血脂异常”通常指血浆中胆固醇和(或)甘油甘酯(TG)升高，俗称高脂血症。实际上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。

附图说明

以下将通过结合下列附图对发明进行说明，本发明的上述及其他目的与特征将因此变得显而易见；这些附图分别为：

图1为氨氯地平累积溶出速率曲线

曲线1为实施例1中所制备样品的氨氯地平累积溶出速率曲线；

曲线2为实施例2中所制备样品的氨氯地平累积溶出速率曲线；

曲线3为实施例3中所制备样品的氨氯地平累积溶出速率曲线；

曲线4为实施例4中所制备样品的氨氯地平累积溶出速率曲线；

图2为阿托伐他汀累积溶出速率曲线

曲线1为实施例1中所制备样品的阿托伐他汀累积溶出速率曲线；

曲线2为实施例2中所制备样品的阿托伐他汀累积溶出速率曲线；

曲线3为实施例3中所制备样品的阿托伐他汀累积溶出速率曲线；

曲线4为实施例4中所制备样品的阿托伐他汀累积溶出速率曲线。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明。

实施例1：包含阿托伐他汀镁三水合物和苯磺酸氨氯地平的片剂

※阿托伐他汀镁三水合物10.70mg相当于阿托伐他汀10.00mg；苯磺酸氨氯地平6.93mg相当于氨氯地平5.00mg，下同。

制备方法：

(I)阿托伐他汀镁三水合物颗粒的制粒：

(A)将各种固体原辅料过80目筛，备用；

(B)将聚山梨酯80溶解于纯化水中并加入聚维酮K30，混匀；

(C)在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀钙镁三水合物、微晶纤维素、碳酸钙和羧甲淀粉钠；

(D)在颗粒制粒机中将来自步骤(C)的粉末混合物和来自步骤(B)的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为6.0～9.0，用24目筛制成湿颗粒；

(E)在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用18目筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于3.0％；

(II)、最后配制

(F)向步骤(I)得到的阿托伐他汀镁三水合物颗粒中加入苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和微粉硅胶；

(G)用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末；

(H)向来自步骤(G)的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁，并在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合；

(I)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用压片设备压制成片剂，制成1000片，即得。

实施例2：包含阿托伐他汀镁三水合物和马来酸氨氯地平的胶囊剂

※马来酸氨氯地平6.40mg相当于氨氯地平5.00mg。

制备方法：

(I)阿托伐他汀镁三水合物颗粒的制粒：

(A)将各种固体原辅料过80目筛，备用；

(B)将聚山梨酯80溶解于纯化水中并加入聚维酮K30，混匀；

(C)在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀镁三水合物、乳糖一水合物和碳酸钙；

(D)在颗粒制粒机中将来自步骤(C)的粉末混合物和来自步骤(B)的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为6.0～9.0，用30目筛制成湿颗粒；

(II)、最后配制

(F)向步骤(I)得到的阿托伐他汀镁三水合物颗粒中加入马来酸氨氯地平、乳糖一水合物、羧甲淀粉钠和微粉硅胶；

(G)用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末；

(I)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用颗粒分装设备分装成胶囊剂，制成1000粒，即得。

实施例3：包含阿托伐他汀镁三水合物和甲磺酸氨氯地平的分散片

※甲磺酸氨氯地平6.42mg相当于氨氯地平5.00mg。

制备方法：

(I)阿托伐他汀镁三水合物颗粒的制粒：

(A)将各种固体原辅料过80目筛，备用；

(B)将聚山梨酯80和鲜牛奶粉末香精溶解于30％乙醇溶液中并加入聚维酮K30，混合均匀；

(C)在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀镁三水合物、甘露醇、碳酸钙、三氯蔗糖和羧甲淀粉钠；

(II)、最后配制

(F)向步骤(I)得到的阿托伐他汀镁三水合物颗粒中加入甲磺酸氨氯地平、乳糖一水合物、羧甲淀粉钠和微粉硅胶；

(G)用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末；

(I)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用压片设备压制成分散片，制成1000片，即得。

实施例4：包含阿托伐他汀钠和苯磺酸左旋氨氯地平的双层片剂

※阿托伐他汀钠10.41mg相当于阿托伐他汀10.00mg；苯磺酸左旋氨氯地平3.47mg相当于氨氯地平2.50mg。

制备方法：

(I)阿托伐他汀钠颗粒的制粒：

(A)将各种固体原辅料过80目筛，备用；

(B)将聚山梨酯80溶解于30％乙醇溶液中并加入聚维酮K30，混合均匀；

(C)在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀钠、微晶纤维素、碳酸钙和羧甲淀粉钠；

(F)向来自步骤(E)的颗粒中加入硬脂酸镁和微粉硅胶，并在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合，制得阿托伐他汀钠颗粒，备用；

(G)测定阿托伐他汀钠颗粒中的主药含量，计算片重；

(II)苯磺酸左旋氨氯地平颗粒的制粒

(H)将聚维酮K30溶解于纯化水中，做粘合剂用；

(I)在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀钠、微晶纤维素和微粉硅胶；

(J)在颗粒制粒机中将来自步骤(I)的粉末混合物和来自步骤(H)的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为6.0～9.0，用24目筛制成湿颗粒；

(L)在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用18目筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于3.0％；

(M)向来自步骤(L)的颗粒中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠和微粉硅胶，并在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合，制得苯磺酸左旋氨氯地平颗粒，备用；

(N)测定苯磺酸左旋氨氯地平颗粒中的主药含量，计算片重；

(III)压制成双层片剂：

(O)使用双层旋转压片机将阿托伐他汀钠颗粒压成第一层，随后将苯磺酸左旋氨氯地平压成第二层，即得包含阿托伐他汀钠和苯磺酸左旋氨氯地平的双层片剂，制成1000片。

实施例5：包含阿托伐他汀锶五水合物和苯磺酸氨氯地平的咀嚼片

※阿托伐他汀锶五水合物12.06mg相当于阿托伐他汀10.00mg。

制备方法：

(I)阿托伐他汀锶五水合物颗粒的制粒：

(A)将各种固体原辅料过80目筛，备用；

(B)将聚山梨酯80、0.6％胭脂红溶液、0.3％柠檬黄溶液和鲜牛奶粉末香精溶解于30％乙醇溶液中并加入聚维酮K30，混合均匀；

(C)在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀锶五水合物、碳酸钙、甘露醇、三氯蔗糖和羧甲淀粉钠；

(II)、最后配制

(F)向步骤(I)得到的阿托伐他汀锶五水合物颗粒中加入苯磺酸氨氯地平、乳糖一水合物、羧甲淀粉钠和微粉硅胶；

(G)用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末；

(I)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用压片设备压制成咀嚼片，制成1000片，即得。

实施例6：稳定性考察

取本发明实施例1～5制备的药物组合物在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，结果见下表：

※96.9/90.7表示氨氯地平96.9/阿托伐他汀90.7。

试验结果表明，本发明实施例1～5制备的样品两种主药的总杂质为0.5％/0.7％，溶出度约为88％/98％，各项检测结果均无明显的变化，说明由本发明制备的包含氨氯地平和阿托伐他汀镁三水合物或阿托伐他汀锶五水合物或阿托伐他汀钠的药物组合物在提高溶出度和稳定性方面有其优越性。

本发明实施例1～4的累积溶出速率曲线见附图1、2。

检验仪器型号与厂家：

(A)、LC-20A/SPD-20AV型高效液相色谱仪(日本岛津公司)

(B)、ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津市天大天发公司)

(C)、BSA124S型万分之一电子天平(北京赛多利斯公司)

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。此外，本发明所引用的专利文献和非专利文献，在此将此全文引入作为参考。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，它由以下几部分组成：

(II)0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯；以及

(III)药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量比为0.5～128∶1，其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯的重量按阿托伐他汀计算，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算。

3.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁水合物、阿托伐他汀镁溶剂化物或阿托伐他汀镁无水物。

4.如权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平。

5.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁三水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平，且阿托伐他汀镁三水合物和苯磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

6.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁三水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平，且阿托伐他汀镁三水合物和马来酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

7.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀镁三水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为甲磺酸氨氯地平，且阿托伐他汀镁三水合物和甲磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

8.如权利要求1、2、4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀锶五水合物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平，且阿托伐他汀锶五水合物和苯磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合：

9.如权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、三层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片。

10.如权利要求1至9任一项所述的药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病的药物中的应用。