KR20060129038A - 5-아미노살리실산의 배당체 프로드러그 - Google Patents

5-아미노살리실산의 배당체 프로드러그 Download PDF

Info

Publication number
KR20060129038A
KR20060129038A KR1020067017624A KR20067017624A KR20060129038A KR 20060129038 A KR20060129038 A KR 20060129038A KR 1020067017624 A KR1020067017624 A KR 1020067017624A KR 20067017624 A KR20067017624 A KR 20067017624A KR 20060129038 A KR20060129038 A KR 20060129038A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
asa
reaction
acid
amino
Prior art date
Application number
KR1020067017624A
Other languages
English (en)
Inventor
아키오 나카무라
Original Assignee
니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20060129038A publication Critical patent/KR20060129038A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은, 궤양성 대장염 치료제로서 유용한 5-아미노살리실산(5-ASA)을 위나 소장 상부에서 거의 흡수되거나 또는 대사되지 않고, 효율적으로 질환 부위인 대장에 도달시킬 수 있으며 또 안전하게 장기간 투여할 수 있는 궤양성 대장염 치료제를 제공하는 데에 있다. 본 발명은, 다음의 일반식 〔1〕로 나타내어지는 D-갈락토스를 도입한 5-ASA에 관한 것이다. 본 발명 화합물은, 효율적으로 작용 부위인 대장까지 도달할 수 있어, 장내 세균총에 의해서 분해되어, 대장 내에서 활성 본체인 5-ASA를 생성할 수 있다.

Description

5-아미노살리실산의 배당체 프로드러그{PRODRUG COMPRISING 5-AMINOSALICYLATE GLYCOSIDE}
본 발명은, 하기 화학식 1로 나타내는 5-아미노-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산(이하, 「화합물 [1]」이라 함), 하기 화학식 2로 나타내는 5-아미노-2-(α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산(이하, 「화합물 [2]」이라 함) 또는 이의 의약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1 및 2]
Figure 112006063020135-PCT00001
또한, 본 발명은 화합물 [1], 화합물 [2] 또는 이의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 화합물 [1], 화합물 [2], 하기 화학식 3으로 나타내는 5-아미노-2-(β-D-글루코피라노실옥시)안식향산(이하, 「화합물 [3]」이라 함) 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 궤양성 대장염 치료제에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure 112006063020135-PCT00002
5-아미노살리실산(이하, 「5-ASA」이라 함)은, 프리라디칼(DPPHL) 환원 작용, 과산화수소 소거 작용, 차아염소산 이온 소거 작용, 과산화지질 억제 작용이나 로이코트리엔 B4 생합성 저해 작용을 가지므로, 완해(緩解)와 재연(再燃)을 반복하면서 생애에 걸친 치료를 필요로 하는 만성 염증성 병변을 본태로 한 난치병인 비특이성 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease : IBD)이라 총칭되는 궤양성 대장염(ulcerative colitis : UD) 및 크론병(Crohn's disease : CD)의 치료약으로서 유용하다(예컨대, 비특허문헌 1 참조).
그러나, 5-ASA 그 자체를 경구 투여하면 소장 상부에서 신속하고 또 완전하게 흡수되어, 염증 부위에의 국소 작용에 의해서 그 효과를 나타내는 5-ASA는 질환 부위인 대장 부근에 거의 도달하지 않는다는 것이 알려져 있다(예컨대, 비특허문헌 3 참조).
이러한 관점에서, 5-ASA를 작용 부위인 대장에 도달시키기 위해서, 5-ASA의 드래그 딜리버리 시스템(이하, 「DDS」라고 함) 및 프로드러그화의 연구가 이루어지고 있다(예컨대, 비특허문헌 1, 2, 4 참조).
5-ASA의 DDS 제제로서는, 5-ASA를 에틸셀룰로오스의 다공성 피막으로 코팅함 으로써, 소장에서부터 대장에 걸쳐 서서히 5-ASA를 방출하도록 제제화된 5-ASA 제제(상품명 : 펜타사(등록 상표), 닛신쿄린세이야쿠(주) 제조)가 있다(예컨대, 비특허문헌 1, 2 참조). 그러나, 건강한 성인에게 5-ASA로서 1000 mg를 공복시에 단회 경구 투여한 경우, 혈장 중 미변화체 농도는 5-ASA 그 자체를 단회 경구 투여한 경우와 비교하여 최고 1/14(Cmax=1448.6±586.4 ng/ml)로 감소하지만, 아직 상당량의 5-ASA가 혈장 속으로 이행하는 것이 알려져 있다(예컨대, 비특허문헌 5 참조).
또한, 5-ASA의 프로드러그로서는, 5-ASA의 아미노기가 아조화된 화합물 사라조설파피리딘(이하, 「SASP」라 함)(상품명 : 사라조피린(등록 상표), 화이자(주) 제조)이 있다(예컨대, 비특허문헌 3 참조). 이 화합물은, 대장 내에 존재하는 아조 환원 효소를 갖는 장내 세균에 의해서 5-ASA로 대사된다. 궤양성 대장염에 대한 SASP의 유효성은 인정되고 있지만, SASP가 장내 세균으로 분해될 때에 생성하는 설파피리딘(SP)에 의해서, 약제 과민증, 남성 불임증, 구역질, 두통 등의 부작용이 생기는 것이 문제로 되어 있다(예컨대, 비특허문헌 3 참조).
또한, 다른 프로드러그로서는, 5-아미노살리실산메틸을 높은 수용성을 갖는 글루코오스 배당체로 유도한 화합물인, 5-아미노-2-(β-D-글루코피라노실옥시)안식향산메틸 및 2-아세톡시-5-(β-D-글루코피라노실아미노)안식향산메틸이 알려져 있다(예컨대, 비특허문헌 6, 7 참조). 이 화합물의 안전성은 확인되어 있지만, 궤양성 대장염에 대한 치료 효과에 대해서는 전혀 검토되어 있지 않다.
더욱이, 5-ASA는 아니지만, 궤양성 대장염 치료제로서 유용한 스테로이드 화합물의 프로드러그로서, 덱사메타존, 프레드니졸론을 글루코오스 등의 배당체로 유 도한 화합물이 보고되어 있다(예컨대, 특허문헌 1 참조). 이 화합물은 대장에의 특이적인 약제 부여를 목적으로 하고 있는데, 래트에게 위내 투여한 경우에 있어서, 덱사메타존의 글루코오스 유도체는 60%, 프레드니졸론의 글루코오스 유도체는 15% 이하밖에 맹장에 도달하고 있지 않음이 보고되어 있다.
이상과 같이, 이제까지 궤양성 대장염 치료제로서 유용한 5-ASA를 위나 소장 상부에서 거의 흡수되거나 또는 대사되지 않고서, 효율적으로 질환 부위인 대장에 도달시킬 수 있는 안전하고 장기간 투여할 수 있는 궤양성 대장염 치료제는 아직 알려져 있지 않는다.
<특허문헌 1>
일본 특허 공고 소60-501105호 공보
<비특허문헌 1>
니치야쿠리시(日藥理誌), 104, pp. 447-457(1994)
<비특허문헌 2>
니치야쿠리시(日藥理誌), 104, pp. 303-311(1994)
<비특허문헌 3>
Scandinavian journal of gastroenterology, 23, pp. 107-112(1988)
<비특허문헌 4>
Advanced Drug Delivery Reviews, 7, pp. 149-199(1991)
<비특허문헌 5>
약리와 치료, 22(Suppl. 10), pp. S2467-S2495(1994)
<비특허문헌 6>
Magyar Kemiai Folyoirat, 97(4), pp. 143-148(1991)
<비특허문헌 7>
Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332(9), pp. 321-326(1999)
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 목적은, 궤양성 대장염 치료제로서 유용한 5-ASA를 위나 소장 상부에서 거의 흡수되거나 또는 대사되지 않고, 효율적으로 질환 부위인 대장에 도달시킬 수 있는 안전하고 장기간 투여가 가능한 궤양성 대장염 치료제를 제공하는 데 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 상기 목적을 달성할 수 있는 화합물을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명으로서, 예컨대, 화합물 [1], 화합물 [2] 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명으로서, 화합물 [1], 화합물 [2] 또는 이들의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 예로 들 수 있으며, 또한, 화합물 [1], 화합물 [2] 또는 화합물 [3](이하, 편의상 합쳐서 「본 발명 화합물」이라 함) 또는 이들의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 궤양성 대장염 치료제를 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 대장 내에 있어서 장내 세균총에 의해 5-ASA로 대사되기 때문에, 전신성 부작용의 저감을 도모할 수 있어, 비교적 많은 투여량의 본 발명 화합물을 사용하여 비교적 긴 기간에 걸쳐 처방하는 것이 가능하게 되었다.
본 명세서에 있어서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.
「궤양성 대장염」이란, 주로 점막을 침범하여, 종종 미란이나 궤양을 형성하는 대장의 원인 불명의 미란성 비특이성 염증이다.
이하, 본 발명에 관해서 상술한다.
본 발명 화합물은, 공지된 화합물 또는 용이하게 조제할 수 있는 중간체로부터, 예컨대, 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치게 하는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지된 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 하는 것이 일반적이다. 보호기는 반응 후에 공지된 방법에 의해 이탈할 수 있다.
제조법 1
[반응식 1]
Figure 112006063020135-PCT00003
[상기 식 중, R1은 탄소수가 1∼6인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬이고, R2는 D-글루코피라노실 또는 D-갈락토피라노실(이러한 R2의 각 수산기는 아세틸 등의 보호기로 보호되어 있더라도 좋음)이며, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐을 나타냄]
공정 1
본 반응은, 공지된 화합물 [4]의 에스테르화 반응이며, 공지된 방법(비특허문헌 7 참조)에 의해서 실시할 수 있다. 반응 온도는 20∼200℃가 적당하다. 반응 용매는 일반적으로, 제조하는 카르복실산에스테르의 종류에 따라서 다르지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류를 들 수 있다. 산으로서는 염산, 황산 등의 무기산을 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라서 다르지만, 통상, 1∼72시간이 적당하다.
공정 2
본 반응은, 화합물 [5]와 글루코오스나 갈락토스의 아노머위(位)가 할로겐화된 화합물과의 축합 반응으로서, 그 자체 공지의 방법(비특허문헌 7 참조)에 의해서 실시할 수 있다. 본 반응은 촉매 존재 하에서 입체 반전으로 진행한다. 본 반응의 촉매로서는 예컨대, 산화은(I), 산화수은(II), AgOCOR3(R3은 탄소수가 1∼6인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 나타냄)을 예로 들 수 있다. 반응 용매는 일반적으로 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 퀴놀린을 들 수 있다. 반응 온도는 0∼100℃가 적당하다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도 등에 따라서 다르지만, 통상 1∼72시간이 적당하다. 또한, 필요하다면 제조된 화합물 [6]의 R2의 각 수산기의 보호기를 공지된 방법에 의해 이탈하여도 좋다.
또한, 원료 화합물인 화합물 [9]는, 구입 가능한 화합물도 존재하지만, 예컨대, 다음의 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 본 반응은, 글루코오스나 갈락토스 등의 당의 아노머 위치를 할로겐화하는 반응으로서, 그 자체 공지의 방법에 의해서 실시할 수 있다. 할로겐화제로서는 일반적으로, 브롬화수소-초산 용액, 옥시브롬화인, 옥시염화인 등이 사용되며, 반응 용매는 일반적으로 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 0∼100℃가 적당하다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라서 다르지만, 통상 1∼72시간이 적당하다.
공정 3
본 반응은 화합물 [6]을 수소 첨가하는 반응으로서, 그 자체 공지의 방법(비특허문헌 7 참조)에 의해 실시할 수 있다. 본 반응은, 예컨대 금속 촉매 존재 하에, 적당한 용매 중에, 일반적으로 1∼10 기압의 수소 기압 하에 있어서, 0∼100℃에서 실시할 수 있다. 금속 촉매로서, 일반적으로 팔라듐탄소, 팔라듐흑, 이산화백금, 백금탄소 등이 사용되며, 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 예로 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라서 다르지만, 통상 1∼48시간이 적당하다.
또, 필요하다면 제조된 화합물 [7]의 R2의 각 수산기의 보호기를 공지된 방법에 의해 이탈하더라도 좋다.
공정 4
본 반응은 화합물 [7]의 카르복실산에스테르를 가수분해하는 반응으로서, 그 자체 공지의 방법에 의해 실시할 수 있다. 반응 온도는 0∼100℃가 적당하다. 반응 용매는 일반적으로 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류를 예로 들 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 예로 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라서 다르지만, 통상 1∼72시간이 적당하다.
또한, 화합물 [6]의 제조법의 다른 방법으로서 하기의 것을 들 수 있다.
제조법 2
[반응식 2]
Figure 112006063020135-PCT00004
[상기 식 중, R1, R2는 상기와 동일한 의미를 가지며, X1은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐을 나타냄]
공정 1
본 반응은 공지된 화합물 [10]의 에스테르화 반응이며, 공지된 방법(비특허문헌 7 참조)에 의해서 실시할 수 있다. 반응 온도는 20∼200℃가 적당하다. 반응 용매는 일반적으로, 제조하는 카르복실산에스테르의 종류에 따라서 다르지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류를 들 수 있다. 산으로서는 염산, 황산 등의 무기산을 예로 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라서 다르지만, 통상 1∼72시간이 적당하다.
공정 2
본 반응은 화합물 [11]과 글루코오스 또는 갈락토스 유도체 [12]와의 축합 반응으로서, 그 자체 공지의 방법에 의해서 실시할 수 있다. 본 반응의 축합제로서는 염기를 예로 들 수 있다. 본 반응에 있어서, 아노머위의 입체를 제어할 수 없기 때문에, 실리카겔 크로마토그래피 등에 의해 단일의 다이아스테레오머로 분리 정제할 필요가 있다. 이 분리 조작에 의해 아노머위의 입체에 관해서 양방의 화합물(α체 및 β체)을 얻을 수 있다. 본 반응에 사용하는 염기로서는 예컨대, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센을 들 수 있다. 반응 용매는 일반적으로 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸설폭시드를 들 수 있다. 반응 온도는 O∼100℃가 적당하다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도 등에 따라서 다르지만, 통상 1∼72시간이 적당하다. 또한, 필요하면 제조된 화합물 [6]의 R2의 각 수산기의 보호기를 공지된 방법에 의해 이탈하더라도 좋다.
이와 같이 하여 제조되는 본 발명 화합물은 그 자체 공지의 수단, 예컨대, 농축, 액성 변환, 전용(轉溶), 용매 추출, 결정화, 재결정, 분류, 크로마토그래피에 의해 분리 정제할 수 있다.
본 발명 화합물은 그대로 의약으로서 이용할 수 있지만, 공지된 방법에 의해 의약상 허용되는 염의 형태로 할 수 있다.
본 발명 화합물의 「염」으로서는, 의약상 허용되는 염, 예컨대, 염화수소, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염, 초산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄파술폰산 등의 유기산의 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 염을 예로 들 수 있다. 바람직한 염으로서는 염산염을 들 수 있다.
예컨대, 본 발명 화합물의 염산염은, 본 발명 화합물을 염화수소의 알콜 용액 또는 디에틸에테르 용액으로 처리하여, 석출 결정을 여과하여 취하거나, 결정이 석출되지 않는 경우는 용액을 농축하여 결정을 석출시킨 후, 여과하여 취함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은, 후기하는 시험예에 나타내는 바와 같이, 거의 혈장 속으로 이행하지 않는다고 하는 기존의 5-ASA 관련 의약품에는 없는 우수한 특징을 지니고, 또한 경구 투여에 의해 효율적으로 질환 부위인 맹장, 근위결장, 원위결장 및/또는 직장에 이르는 대장 전역에 폭넓게 활성 본체인 5-ASA를 도달시킬 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 안전하고 장기간 투여할 수 있는 궤양성 대장염 치료제로서 유용하다. 특히, 화합물 [1]은 그 효과가 현저하다.
본 발명 화합물은, 후기하는 시험예에 나타내는 바와 같이, 래트의 트리니트로벤젠술폰산(TNBS) 유발 대장염 모델에 있어서의 화합물 [1]의 유효성을 검토한 결과, 데미지 스코어 및 습중량을 의미 있게 억제하여, 우수한 궤양성 대장염 치료제이다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또 불활성의 담체 중에, 예컨대, 0.1%∼99.5%, 바람직하게는 0.5%∼90% 함유하는 의약 조성물로 하여, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여한다.
의약상 허용되는 담체로서는, 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제, 및 그 밖의 처방용의 조제 1종 이상이 이용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 의약 조성물은 경구적 또는 비경구적(예컨대, 경직장 등)으로 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여하는 것은 물론 이다. 예컨대, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염의 용량은 연령, 체중, 질병의 성질, 정도 등의 환자의 상태, 투여 경로를 고려한 뒤에 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염의 유효 성분량으로서, 경구 투여의 경우, 하루에, 10 mg∼10 g/성인의 범위, 바람직하게는 1 g∼4 g/성인의 범위가 적당하다. 경우에 따라서는 이 이하라도 족하고, 또 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 통상, 하루 1번 또는 여러 번으로 나눠 투여할 수 있다.
경구 투여는 고형 또는 액상의 용량 단위, 예컨대, 말제, 산제, 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 액제, 시럽제, 좌제 그 밖의 제형에 의해서 행할 수 있다.
말제는, 본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 적당한 미세함으로 함으로써 제조된다.
산제는, 본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 적당한 미세함으로 하고, 이어서 마찬가지로 미세하게 한 의약용 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 만니톨과 같은 가식성 탄수화물, 결정 셀룰로오스 그 밖의 것과 혼합함으로써 제조된다. 필요에 따라서, 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 그 밖의 것을 섞더라도 좋다.
캡슐제는, 우선 상술된 바와 같은 식으로 하여 분말형으로 된 말제나 산제 또는 정제의 항에서 설명하는 것과 같이 과립화된 것을, 예컨대, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 속에 충전함으로써 제조된다. 활택제나 유동화제, 예컨대, 콜로이드형의 실리카, 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜과 같은 것을 분말 상태인 것에 혼합하고, 그러한 후에 충전 조작을 할 수도 있다. 붕괴제나 가용화제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 무수인산수소칼슘을 첨가하면, 캡슐제가 섭취되었을 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다.
정제는, 부형제를 더하여 분말 혼합물을 만들어, 과립화 또는 슬래그화하고, 이어서 붕괴제 또는 활택제를 가한 후 타정(打錠)함으로써 제조된다. 분말 혼합물의 제조에는, 적당히 분말화된 물질을 전술한 희석제나 베이스와 혼합하여, 필요에 따라 결합제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜), 용해 지연화제(예컨대, 파라핀), 재흡수제(예컨대, 4급염)나 흡착제(예컨대, 벤토나이트, 카올린, 인산디칼슘)를 병용할 수 있다. 분말 혼합물은, 우선 결합제, 예컨대, 시럽, 전분풀, 아라비아고무, 셀룰로오스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 적셔, 교반 혼합하고, 이것을 건조, 분쇄하여 과립으로 할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기에 건 후, 얻어지는 불완전한 형태의 슬래그를 파쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다. 이와 같이 하여 만들어지는 과립은, 활택제로서 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 미네랄 오일 그 밖의 것을 첨가함으로써, 서로 부착하는 것을 막을 수 있다. 이와 같이 활택화된 혼합물을 이어서 타정한다. 이렇게 해서 제조한 소정(素錠)에 필름 코팅이나 당의를 실시 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염은, 전술한 바와 같이 과립화나 슬래그화의 공정을 거치지 않고서, 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정을 하더라도 좋다. 셸랙의 밀폐 피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명의 보호 피복, 당이나 고분자 재료의 피복 및 왁스로 이루어지는 연마 피복과 같이도 이용할 수 있다. 다른 경구 투여 제형, 예컨대, 용액, 시럽, 엘릭시르도 또 그 일정량이 약품의 일정량을 함유하도록 용량 단위 형태로 할 수 있다. 시럽은, 본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 적당한 향미 수용액에 용해하여 제조되고, 또한 엘릭시르는 비독성의 알콜성 담체를 이용함으로써 제조된다.
필요하면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방은, 마이크로캡슐화하더라도 좋다. 그 처방은 또 피복을 하거나, 고분자·왁스 등 속에 매립하거나 함으로써 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 가져올 수도 있다.
비경구 투여로서 좌제 등을 이용할 수 있다. 직장 투여는, 본 발명 화합물 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 저융점인, 물에 가용이거나 또는 불용인 고체, 예컨대, 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 반합성의 유지(예컨대, 우이테프졸/등록 상표), 고급 에스테르류(예컨대, 팔미틴산미리스틸에스테르) 및 이들의 혼합물에 용해하거나 또는 현탁시켜 제조한 좌제 등을 이용함으로써 행할 수 있다.
도 1은 혈장 중에 있어서의 5-ASA의 농도 추이를 도시한다. 종축은, 래트 혈장 중에 존재하는 5-ASA의 농도(ng/ml)를, 횡축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미 표시는 화합물 [1]을 투여한 경우, 흰 능형 표시는 화합물 [2]를 투여한 경우, 흰 삼각 표시는 화합물 [3]을 투여한 경우, 흰 동그라미 표시는 펜타사(등록 상표)를 투여한 경우의 5-ASA의 농도 추이를 각각 나타낸다.
도 2는 맹장 내용물 중에 있어서의 5-ASA량의 추이를 도시한다. 종축은, 래트 맹장 내용물 중에 존재하는 5-ASA량(투여량 %)을, 횡축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미 표시는 화합물 [1]을 투여한 경우, 흰 동그라미 표시는 펜타사(등록 상표)를 투여한 경우, 검은 삼각 표시는 5-ASA를 투여한 경우의 5-ASA량의 추이를 각각 나타낸다.
도 3은 근위결장 내용물 중에 있어서의 5-ASA량의 추이를 도시한다. 종축은, 래트 근위결장 내용물 중에 존재하는 5-ASA량(투여량 %)을, 횡축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미는 화합물 [1]을 투여한 경우, 흰 동그라미 표시는 펜타사(등록 상표)를 투여한 경우, 검은 삼각 표시는 5-ASA를 투여한 경우의 5-ASA량의 추이를 각각 나타낸다.
도 4는 원위결장 내용물 중에 있어서의 5-ASA량의 추이를 도시한다. 종축은, 래트 원위결장 내용물 중에 존재하는 5-ASA량(투여량 %)을, 횡축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미 표시는 화합물 [1]을 투여한 경우, 흰 동그라미 표시는 펜타사(등록 상표)를 투여한 경우, 검은 삼각 표시는 5-ASA를 투여한 경우의 5-ASA량의 추이를 각각 나타낸다.
도 5는 직장 내용물 중에 있어서의 5-ASA량의 추이를 도시한다. 종축은, 래트 직장 내용물 중에 존재하는 5-ASA량(투여량 %)을, 횡축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미 표시는 화합물 [1]을 투여한 경우, 흰 동그라미 표시는 펜타사(등록 상표)를 투여한 경우, 검은 삼각 표시는 5-ASA를 투여한 경우의 5-ASA량의 추이를 각각 나타낸다.
도 6은 결장 조직 중에 있어서의 5-ASA의 농도 추이를 도시한다. 종축은, 래트 결장 1 g 중에 존재하는 5-ASA의 농도(μg/g)를, 횡축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 흰 능형 표시는 화합물 [2]를 투여한 경우, 흰 동그라미 표시는 펜타사(등록 상표)를 투여한 경우의 5-ASA의 농도 추이를 각각 나타낸다.
도 7은 직장 조직 중에 있어서의 5-ASA의 농도 추이를 도시한다. 종축은, 래 트 직장 1 g 중에 존재하는 5-ASA의 농도(μg/g)를, 횡축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 흰 능형 표시는 화합물 [2]를 투여한 경우, 흰 동그라미 표시는 펜타사(등록 상표)를 투여한 경우의 5-ASA의 농도 추이를 각각 나타낸다.
도 8은 래트 TNBS 유기 대장염에 대한 펜타사(등록 상표) 및 화합물 [1]의 치료 효과를 데미지 스코어에 의해서 나타낸다. 종축은 데미지 스코어, 횡축은 각 피검 약품의 투여 용량(mg/kg/회)을 각각 나타낸다.
도 9는 래트 TNBS 유기 대장염에 대한 펜타사(등록 상표) 및 화합물 [1]의 대장염 발증에 따른 조직 습중량의 증가에 대한 작용을 나타낸다. 종축은 대장 습중량(g)을 나타내고, 횡축은 각 피검 약품의 투여 용량(mg/kg/회)을 각각 나타낸다.
이하에 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-아미노-2-(β-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산
공정 1
5-니트로살리실산 30 g의 무수 메탄올(500 ml) 용액에, 진한 황산을 적하하여, 2일간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하고, 초산에틸(500 ml)로 희석하여, 물(500 ml)을 가하고, 빙냉 하에, 포화 중조수를 천천히 가하여 알칼리성(pH=9)으로 했다. 석출된 황색 침전을 여과하여, 여과액의 물층을 초산에틸로 추출하고, 하나로 합쳐진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 농축하여, 5-니트로살리실산메틸 31.26 g을 얻었다.
공정 2-1: 2',3',4',6'- 테트라 -O-아세틸-α-D- 갈락토피라노실브로미드
1',2',3',4',6'-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토피라노오스 65 g의 염화메틸렌(500 ml) 용액을 빙냉하고, 30% 브롬화수소초산 용액(177.5 g)을 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반한 후, 얼음이 들어 간 포화 중조수 속에 투입했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 농축하여, 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실브로미드 68.7 g을 얻었다.
공정 2-2: 5-니트로-2-(2',3',4',6'- 테트라 -O-아세틸-β-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 1에서 얻어진 5-니트로살리실산메틸 30.55 g과 공정 2-1에서 얻어진 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실브로미드 63.7 g의 퀴놀린(250 ml) 용액에 산화은(35.92 g)을 가하여, 차광하면서 실온에서 62시간 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸(1000 ml)로 희석한 후, 셀라이트 여과했다. 초산에틸층을 2 N의 염산(1000 ml)으로 2회 세정한 후, 물층을 초산에틸로 2회 추출했다. 한데 합친 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 농축하여, 5-니트로-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 71.7 g을 얻었다.
공정 2-3: 5-니트로-2-(β-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 2-2에서 얻어진 5-니트로-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토 피라노실옥시)안식향산메틸 10.55 g의 메탄올 용액을 60℃에서 교반하여, 나트륨메톡시드를 가했다. 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 앰벌라이트(Amberlite) IRC-50(5.0 g)으로 중화했다. 여과한 후, 유기층을 농축하여, 5-니트로-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 4.90 g을 얻었다.
공정 3: 5-아미노-2-(β-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 2-3에서 얻어진 5-니트로-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸4.90 g의 메탄올(100 ml) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.49 g)를 가하여, 수소 1 기압, 실온에서 접촉 환원 반응을 실시했다. 20시간 뒤에, 반응액을 여과하여 촉매를 제거하고, 유기층을 농축하여, 5-아미노-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 4.18 g을 얻었다.
공정 4: 5-아미노-2-(β-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산
공정 2-4에서 얻어진 5-아미노-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 4.18 g의 무수 메탄올(120 ml) 현탁액에, 1 N 수산화나트륨 수용액(12.7 ml)을 적하하여, 가열 환류 하에 있어서 16시간 교반했다. 반응액을 그대로 감압 농축하여, 잔사를 증류수로 희석했다. 그 후, 2 N 염산(6.4 ml)을 이용하여 중화했다. 그 혼합물을 농축하여, 목적 화합물 3.41 g을 얻었다.
무색 분말물
MS(EI) m/z=338[M+Na]+
선광도[α]D 20=-19.84(C=1.28, H2O)
원소 분석치(C13H17NO8로서)
계산치(%) C:49.52 H:5.43 N:4.44
실측치(%) C:49.12 H:5.37 N:4.38
1H NMR(D2O)
3.74∼4.01(m, 6H, H-2∼6), 5.04(d, 1H, J1,2=7.4Hz, H-1), 7.30∼7.39(m, 3H, Ph)
실시예 2: 5-아미노-2-(α-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산
공정 1: 2- 플루오로 -5- 니트로안식향산메틸
2-플루오로-5-니트로안식향산 12.0 g의 무수 테트라히드로푸란(60 ml) 및 디메틸포름아미드(60 μl) 용액을 빙냉하고, 옥사릴클로라이드(9.05 g)를 적하했다. 적하 완료된 후, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에, 무수 테트라히드로푸란(30 ml) 및 메탄올(30 ml) 용액을 적하하여, 실온 하에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 초산에틸(240 ml)로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여, 용매를 농축했다. 농축 잔사에, 이소프로필에테르(24 ml)를 가하여 용해하고, 5℃로 냉각하여 결정을 석출시켰다. 석출 결정을 감압 여과한 후, 실온 하에서 감압 건조하여, 2-플루오로-5-니트로안식향산메틸 10.5 g을 얻었다.
공정 2: 5-니트로-2-(2',3',4',6'- 테트라 -O-아세틸-α-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 1에서 얻어진 2-플루오로-5-니트로안식향산메틸 7.13 g과 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-D-갈락토피라노오스 12.50 g의 아세토니트릴(70 ml) 용액에 DBU 4.95 g를 적하하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 초산에틸(300 ml)로 희석하고, 1 N 염산(150 ml), 5% 탄산수소나트륨 수용액(150 ml), 포화 식염수(150 ml)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여, 용매를 농축했다. 농축물은 컬럼 크로마토(Wako gel(등록 상표) C-200(와코쥰야쿠(주) 제조), n-헥산:초산에틸=4∼1.5)로 정제하여, 5-니트로-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 7.51 g 및 5-니트로-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 7.92 g을 얻었다.
공정 3-1: 5-아미노-2-(2'3'4'6'- 테트라 -O-아세틸-α-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 2-1에서 얻어진 5-니트로-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 7.00 g의 메탄올(210 ml) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.70 g)를 가하여, 수소 1 기압, 실온에서 접촉 환원 반응을 했다. 18시간 뒤에, 반응액을 여과하여 촉매를 제거하고, 유기층을 농축했다. 농축물은, 컬럼 크로마토(Wako gel(등록 상표) C-200(와코쥰야쿠(주) 제조), n-헥산:초산에틸=3:1∼3:2)로 정제하여, 5-아미노-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 5.73 g을 얻었다.
공정 3-2: 5-아미노-2-(α-D- 갈락토피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 3-1에서 얻어진 5-아미노-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 5.52 g의 무수 테트라히드로푸란-무수 메탄올(1:1, 110 ml)에 탄산칼륨(307 mg)을 가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 농축물을 컬럼 크로마토(Wako gel(등록 상표) C-200(와코쥰야쿠(주) 제조), 클로로포름:메탄올=10:1∼5:1)로 정제하여, 5-아미노-2-(α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 2.71 g을 얻었다.
공정 4: 5-아미노-2-(α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산
공정 3-2에서 얻어진 5-아미노-2-(α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산메틸 2.00 g의 물(40 ml) 현탁액에, 1 N 수산화나트륨 수용액(6.07 ml)을 적하하여, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액에 1 N 염산(6.07 ml)을 가하여 중화했다. 반응액을 감압 농축하여, 목적 화합물 1.34 g을 얻었다.
미황색 분말물
MS(FAB) m/z=316[M+1]+
선광도[α]D 20=79.37(C=1.28, H2O)
원소 분석치(C13H17NO8·0.8H2O로서)
계산치(%) C:47.36 H:5.69 N:4.25
실측치(%) C:47.20 H:5.48 N:4.22
1H NMR(D2O)
3.70∼4.10(m, 6H, H-2∼6), 5.76(d, 1H, J1,2=3.6Hz, H-1), 7.37∼7.40(m, 3H, Ph)
참고예 1: 5-아미노-2-(β-D- 글루코피라노실옥시 ) 안식향산
공정 1: 5- 니트로살리실산메틸
실시예 1의 공정 1과 같은 방법을 이용하여 합성했다.
공정 2: 5-니트로-2-(2',3',4',6'- 테트라 -O-아세틸-β-D- 글루코피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 1에서 얻어진 5-니트로살리실산메틸 6.0 g과 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로미드 18.8 g과의 퀴놀린(60 ml) 용액에, 산화은(10.5 g)을 가하여 실온에서 1시간 격하게 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸(300 ml)로 희석한 후, 셀라이트 여과했다. 초산에틸층을 2 N 염산(2 ml)으로 2회 세정한 후, 물층을 초산에틸(300 ml)로 2회 추출했다. 한데 합한 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 농축하여, 5-니트로-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)안식향산메틸 15.63 g을 얻었다.
공정 3-1: 5-아미노-2-(2',3',4',6'- 테트라 -O-아세틸-β-D- 글루코피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 2에서 얻어진 5-니트로-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피 라노실옥시)안식향산메틸 12.0 g의 메탄올(400 ml) 현탁액에 10% 팔라듐탄소(2.4 g)를 가하여, 수소 3 atm, 30℃에서 접촉 환원 반응을 했다. 3시간 뒤에, 반응액을 셀라이트 여과했다. 용매를 농축하여, 5-아미노-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)안식향산메틸 11.2 g을 얻었다.
공정 3-2: 5-아미노-2-(β-D- 글루코피라노실옥시 ) 안식향산메틸
공정 3-1에서 얻어진 5-아미노-2-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)안식향산메틸 0.68 g의 무수 테트라히드로푸란-메탄올(1:1, 16 ml) 용액에 탄산칼륨(37.8 mg)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 4 N 염화수소초산에틸 용액(0.14 ml)을 적하하여, 그대로 용매를 농축했다. 얻어진 조성적체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel(등록 상표) C-200(와코쥰야쿠(주) 제조), 염화메틸렌:메탄올=10:1∼8:1∼5:1)로 정제하여, 5-아미노-2-(β-D-글루코피라노실옥시)안식향산메틸 332 mg을 얻었다.
공정 4: 5-아미노-2-(β-D- 글루코피라노실옥시 ) 안식향산
공정 3-2에서 얻어진 5-아미노-2-(β-D-글루코피라노실옥시)안식향산메틸 100 mg의 메탄올(3 ml) 현탁액에, 1 N 수산화나트륨 수용액(0.3 ml)을 적하하여, 50℃에서 교반했다. 5시간 뒤에 실온으로 되돌려 용매를 감압 유거했다. 얻어진 유상 잔사를 물 1 ml에 용해하여 빙냉 하에 교반하면서, 1 N 염산(0.3 ml)을 적하했다. 이 용액을 약 3분의 1의 양까지 농축하고 석출물을 여과하여 취해 목적 화합물 93 mg을 얻었다.
원소 분석치(C13H17NO8·0.2H2O로서)
계산치(%) C:48.97 H:5.50 N:4.39
실측치(%) C:48.80 H:5.35 N:4.31
시험예 1: 혈장 중 5- ASA 농도의 측정
7주령의 SD계 수컷 래트에 피검 약품으로서 5-ASA를 정맥내 투여하고, 또한 화합물 [1], 화합물 [2], 화합물 [3] 및 펜타사(등록 상표)를 5-ASA로 환산하여 50 mg/kg 경구 투여하여, 혈장 중 5-ASA 농도를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정했다. 한편, 펜타사(등록 상표)는 펜타사(등록 상표)정을 분쇄하여 과립으로 한 것을 사용했다.
결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
래트에 있어서의 혈장 중 5-ASA에 기초한 약동학적 파라미터치
Figure 112006063020135-PCT00005
상기 결과로부터, 펜타사(등록 상표)를 경구 투여한 경우, 혈장 중에는 5-ASA가 비교적 고농도로 검출되었다(도 1 참조). 본 시험예의 결과는, 흡수 부위인 소장 상부에 있어서, 투여한 펜타사의 일부로부터 5-ASA가 방출되고 있음을 보이고 있다.
한편, 5-ASA의 당 유도체인 화합물 [1], 화합물 [2] 및 화합물 [3]을 경구 투여한 경우, 혈장 중 5-ASA 농도는 펜타사(등록 상표)에 비해서 낮게 추이했다(도 1 참조). 또한, 화합물 [1] 및 화합물 [2]를 투여한 경우, 혈장 중 5-ASA 농도는 화합물 [3]을 투여한 경우보다 낮게 추이하여, 5-ASA는 거의 검출되지 않았다(도 1 참조). 화합물 [1], 화합물 [2], 화합물 [3] 및 펜타사(등록 상표)를 경구 투여한 경우의 5-ASA의 생물학적 이용능(bioavailability)(표 1 참조)은 각각 2%, 0.8%, 6% 및 15%로 산출되었다. 즉, 화합물 [1], 화합물 [2] 및 화합물 [3]은 펜타사와 비교하여 소화관으로부터의 흡수율이 낮은 것이 판명되었다. 특히, 화합물 [1] 및 화합물 [2]는 생물학적 이용능이 현저하게 낮은 것이었다.
이 원인으로서, 화합물 [1] 및 화합물 [2]가 화합물 [3]에 비해 위나 소장에 있어서 가수분해되기 어려워, 위나 소장 상부에 있어서 5-ASA를 생성하지 않기 때문이라고 생각된다.
시험예 2: 소화관 내용물 중의 5- ASA 농도 추이
7주령의 SD계 수컷 래트에 피검 약품으로서 화합물 [1], 펜타사(등록 상표) 및 5-ASA를 5-ASA로 환산하여 50 mg/kg 경구 투여하여, 맹장, 근위결장, 원위결장 및 직장 내의 내용물을 균질화하고, 원심 분리한 후 그 상청을 이용하여, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 대장 각 부위에 있어서의 5-ASA량을 측정했다. 한편, 펜타사(등록 상표)는 펜타사(등록 상표)정을 분쇄하여 과립으로 한 것을 사용 했다.
결과를 도 2에서부터 도 5에 도시한다.
대장 각 부위에 있어서의 5-ASA량은 화합물 [1]을 투여했을 때가 가장 높았다(도 2, 3, 4, 5 참조).
또한, 마찬가지로 피검 약품으로서 화합물 [2] 및 펜타사(등록 상표)를 5-ASA로 환산하여 50 mg/kg 경구 투여하고, 결장 및 직장을 균질화하여, 원심 분리한 후 그 상청을 이용하여, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결장 조직 중 및 직장 조직 중에 있어서의 5-ASA 농도를 측정했다. 한편, 펜타사(등록 상표)는 펜타사(등록 상표)정을 분쇄하여 과립으로 한 것을 사용했다.
결과를 도 6 및 도 7에 도시한다.
화합물 [2]도, 펜타사(등록 상표)와 비교하여 결장 조직 중 및 직장 조직 중에 있어서의 5-ASA 농도가 높았다(도 6, 도 7 참조).
시험예 1에 있어서, 화합물 [1] 및 화합물 [2]는 위나 소장에 있어서 가수분해되기 어려워, 위나 소장 상부에 있어서 5-ASA를 생성하지 않아, 소화관으로부터의 흡수율이 낮은 것이 확인되고 있다.
시험예 2의 결과로부터, 화합물 [1] 및 화합물 [2]는 질환 부위인 대장에 도달하여, 장내 세균에 의해 5-ASA로 대사되는 것이 분명하게 되었다. 특히, 화합물 [1]은 대장 각 부위에 있어서 궤양성 대장염의 치료에 유효한 5-ASA가 고농도로 검출되었다.
시험예 3: 래트의 트리니트로벤젠술폰산(이하, 「 TNBS 」라 함) 유발 대장염 모델에 있어서의 화합물 [1]의 유효성의 검토
24시간 절식한 암컷 SD 래트에 펜토바르비탈 마취 하에, TNBS/50% 에탄올 수용액(30 mg/0.25 ml/래트)을 항문에서부터 8 cm의 대장 내에 경구 투여용 존데를 이용하여 투여함으로써 대장염을 야기했다. TNBS 투여 3일 후에 대장을 적출하여, 항문에서부터 8 cm의 대장의 습중량을 측정하는 동시에, 대장염 발증의 정도는 Wallace 등(Gastroenterology, 96, p. 29-36(1989))의 방법에 따라서 스코어화했다. 피검 화합물로서, 펜타사(등록 상표)는 30,100 mg/kg, 화합물 [1]은 61.8,205.9 mg/kg(5-ASA 환산으로 30,100 mg/kg에 상당함)의 용량을 하루 2회(TNBS 투여일은 TNBS 투여 4시간 전 1번만 투여함) 경구 투여했다. 한편, 펜타사(등록 상표)는 펜타사(등록 상표)정을 분쇄하여 과립으로 한 것을 사용했다.
결과를 도 8 및 도 9에 도시한다.
화합물 [1]은, 데미지 스코어를 61.8 mg/kg(5-ASA로 환산하여 30 mg/kg에 상당)의 용량에 있어서 의미 있게 억제하고, 대장 습중량을 205.9 mg/kg(5-ASA로 환산하여 100 mg/kg에 상당)의 용량에 있어서 의미 있게 억제했다(도 8, 9 참조). 한편, 펜타사(등록 상표)는 데미지 스코어 및 대장 습중량에 있어서 모두 분명한 작용을 보이지 않았다.
제제예 1: 산제( 내복제 )
처방 1제 700 mg 중
화합물 [1] 500 mg
옥수수 전분 127 mg
결정 셀룰로오스 35 mg
폴리비닐알콜 35 mg
스테아린산마그네슘 3 mg
화합물 [1] 250 g, 옥수수 전분 63.5 g, 결정 셀룰로오스 17.5 g를 유동층 조립 건조기에 투입하여, 폴리비닐알콜의 10% 수용액(175 ml)을 분무하여 조립한다. 이것에 스테아린산마그네슘(0.4%(w/w))을 가하여, 700 mg 중에 본 화합물 500 mg을 포함하는 산제를 얻는다.
제제예 2: 정제( 내복제 )
처방 1제 600 mg 중
화합물 [1] 400 mg
옥수수 전분 153 mg
결정 셀룰로오스 42 mg
스테아린산마그네슘 5 mg
화합물 [1] 400 g, 옥수수 전분 153 g, 결정 셀룰로오스 42 g의 혼합말을 건식 조립기로 압축한 후, 과립형으로 분쇄한다. 이것에 스테아린산마그네슘(0.8%(w/w))을 가하여 1정 중량 600 mg, 정 지름 11 mm으로 성형하여, 본 화합물 400 mg을 포함하는 정제를 얻는다.
제제예 3: 캡슐제( 내복제 )
처방 1제 500 mg 중
화합물 [1] 250 mg
무수 인산수소칼슘 222.5 mg
크로스카르멜로스나트륨 25 mg
스테아린산마그네슘 2.5 mg
화합물 [1] 250 g, 무수 인산수소 칼슘 222.5 g, 크로스카르멜로스나트륨 25 g의 혼합말을 건식 조립기로 압축한 후, 과립형으로 해쇄한다. 이것에 스테아린산마그네슘(0.5%(w/w))을 가하여 500 mg를 0호 경캡술에 충전하여, 본 화합물 250 mg을 포함하는 캡슐제를 얻는다.
제제예 4: 원주형 과립( 내복제 )
처방 1제 1000 mg 중
화합물 [1] 750 mg
옥수수 전분 170 mg
결정 셀룰로오스 50 mg
폴리비닐알콜 30 mg
화합물 [1] 375 g, 옥수수 전분 85 g, 결정 셀룰로오스 25 g를 니더에 투입하여, 폴리비닐알콜의 12% 수용액(125 ml)을 가하여 반죽한 후, 0.7 mm 지름의 스크린을 장착한 과립 압출 성형기로 압출한다. 이것을 건조하고 정립하여, 1000 mg 중에 본 화합물 750 mg을 포함하는 과립제를 얻는다.
제제예 5: 구형 코팅 과립( 내복제 )
처방 1제 1000 mg 중
논파렐 200 mg
화합물 [1] 500 mg
옥수수 전분 170 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 40 mg
히드록시프로필셀룰로오스 50 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 mg
프로필렌글리콜 6 mg
산화티탄 4 mg
논파렐(24∼32 메쉬) 200 g를 원심 유동 조립 코팅 장치에 투입하여, 히드록시프로필셀룰로오스의 8% 수용액(50% 에탄올)을 분무하면서, 화합물 [1] 500 g, 옥수수 전분 170 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 40 g의 혼합말을 서서히 첨가하여 조립하고, 건조하여 약 900 g의 구형 소과립(素顆粒)을 얻는다.
다음에, 이 구형 소과립 400 g을 유동층 조립 건조기에 투입하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 12.5 g, 프로필렌글리콜 2.5 g, 산화티탄 1.7 g을 포함하는 수용액(250 ml)을 분무하여 1000 mg 중에 본 화합물 500 mg을 포함하는 코팅 과립을 얻는다.
본 발명 화합물은, 궤양성 대장염의 치료에 유효한 5-ASA를 효율적으로 작용 부위인 대장까지 도달시키는 수 있고, 또한 5-ASA를 혈장 속으로 이행시키지 않는다고 하는 특징을 갖는다. 즉, 전신성 부작용의 저감을 도모할 수 있어, 최대 치료 효과를 얻을 수 있을 때까지 투여량을 올리는 것도 가능하다.

Claims (3)

  1. 5-아미노-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산, 5-아미노-2-(α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산 또는 이의 의약상 허용가능한 염.
  2. 5-아미노-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산, 5-아미노-2-(α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  3. 5-아미노-2-(β-D-갈락토피라노실옥시)안식향산, 5-아미노-2-(α-D-갈락토피라노실옥시)안식향산, 5-아미노-2-(β-D-글루코피라노실옥시)안식향산 또는 이의 의약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 궤양성 대장염 치료제.
KR1020067017624A 2004-02-03 2005-02-02 5-아미노살리실산의 배당체 프로드러그 KR20060129038A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004026916 2004-02-03
JPJP-P-2004-00026916 2004-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060129038A true KR20060129038A (ko) 2006-12-14

Family

ID=34835875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067017624A KR20060129038A (ko) 2004-02-03 2005-02-02 5-아미노살리실산의 배당체 프로드러그

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20070173461A1 (ko)
EP (1) EP1712555A4 (ko)
JP (1) JPWO2005075492A1 (ko)
KR (1) KR20060129038A (ko)
CN (1) CN1914220A (ko)
AU (1) AU2005210299A1 (ko)
BR (1) BRPI0507384A (ko)
CA (1) CA2554091A1 (ko)
RU (1) RU2341529C2 (ko)
WO (1) WO2005075492A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863934B (zh) * 2009-04-20 2014-07-23 中国医学科学院药物研究所 水杨酸甲酯糖苷类化合物、其合成方法与用途
MD480Z5 (ro) * 2011-07-07 2012-09-30 Эльвира АНДОН Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute
GB2493712B (en) 2011-08-12 2014-07-02 Gene Onyx Ltd Insulin pump
CN103254257A (zh) * 2013-04-18 2013-08-21 山西医科大学 一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法
KR20200011972A (ko) * 2017-06-05 2020-02-04 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 멀티바이오틱제 및 이를 사용하는 방법
EP3801489A4 (en) * 2018-06-05 2022-03-30 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. ACYLATED ACTIVE AGENTS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISORDERS
GB201904758D0 (en) * 2019-04-04 2019-05-22 Univ British Columbia Xyloglucan-containing prodrugs and methods of manufacture and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5924966B2 (ja) * 1978-12-29 1984-06-13 呉羽化学工業株式会社 アミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗炎症剤
JPS60501105A (ja) * 1983-04-14 1985-07-18 ザ　・レ−ゲンツ・オブ・ザ・ユニバ−シティ・オブ・カリフォルニヤ 結腸特異性の薬剤付与系
DE3323702A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin 5-aminosalicylsaeure-o-sulfate von physiologisch unbedenklichen basen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005075492A1 (ja) 2007-10-11
US20070173461A1 (en) 2007-07-26
EP1712555A4 (en) 2008-04-02
EP1712555A1 (en) 2006-10-18
CA2554091A1 (en) 2005-08-18
RU2341529C2 (ru) 2008-12-20
BRPI0507384A (pt) 2007-07-10
WO2005075492A1 (ja) 2005-08-18
AU2005210299A1 (en) 2005-08-18
CN1914220A (zh) 2007-02-14
RU2006131594A (ru) 2008-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2811353B2 (ja) 炎症性腸疾患予防・治療剤
KR100686905B1 (ko) 당 라디칼에 의해 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제
KR20060129038A (ko) 5-아미노살리실산의 배당체 프로드러그
EP3702351B1 (en) Formulation comprising a mek inhibitor
SE452322B (sv) Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav
CN101633662A (zh) 普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
KR100273937B1 (ko) 4,13-디옥사바이사이클로[8.2.1]트리데세논 유도체와 그의 제조방법 및 이 화합물이 함유된 약학조성물
JP2879344B2 (ja) ３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤
EP3143027B1 (en) New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof
JP2023182589A (ja) フェニルスルホンアミドを含む薬学的組成物、及びそれらの治療的適用
US3928624A (en) Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
CN101597271A (zh) 艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用
EP2629778B1 (en) Use of mexiprostil in the treatment of inflammatory bowel disease and/or of irritable bowel syndrome
WO2015043688A1 (en) Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
JPH0548234B2 (ko)
JP2013184902A (ja) リファキシミン含有結晶
KR100571487B1 (ko) 퀴놀리논 배당체, 제조방법 및 항알레르기제
JP3831953B2 (ja) ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤
CN114727997A (zh) 用于治疗疼痛的化合物
CA1303508C (en) Use of dihydro benzopyran derivatives
MXPA06008747A (en) Prodrug comprising 5-aminosalicylate glycoside
TW201815394A (zh) 具有改良口服生物可利用性之純七硫酸化雙醣
CN102126973A (zh) 一种二元酯酸的葡甲胺盐化合物,其制备方法和药物应用
KR100472303B1 (ko) 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체
KR20080104063A (ko) 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid