SE452322B - Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents
Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner deravInfo
- Publication number
- SE452322B SE452322B SE8106404A SE8106404A SE452322B SE 452322 B SE452322 B SE 452322B SE 8106404 A SE8106404 A SE 8106404A SE 8106404 A SE8106404 A SE 8106404A SE 452322 B SE452322 B SE 452322B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- tosylate
- amino
- penicillanate
- phenylacetamido
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
452 322 2 ofördelaktigt, bl.a. från stabilitetssynpunkt. Vissa andra salter kan vara svåra att erhålla i kristallint tillstånd.
Dessutom kan lättlösliga salter, såsom hydrokloriden av VD 1827, ge upphov till vissa beredningsproblem.
Dessa svårigheter har övervunnits med VD 1827-tosylat. VD 1827-tosylat är svårlösligt i vatten och erhålles lätt i kristal- lint tillstånd fritt från rester av organiskt lösningsmedel.
Det nya saltet har visat sig uppvisa god stabilitet vid lagring och det är väl lämpat för framställning av olika farma- ceutiska beredningsformer.
Ett svårlösligt salt av VD 1827 är känt, nämligen napsyla- tet. Tosylatet av VD 1827 är emellertid något mera lösligt än nap- sylatet och absorberas snabbare än det sistnämnda, varigenom högre toppkoncentrationer i serum uppnås. VD 1827-tosylat är därför sär- skilt lämpat för behandling av systemiska infektioner, där höga koncentrationer i blod och vävnader är av betydelse.
Den effektiva absorptionen och hydrolysen in vivo av VD 1827-tosylat-dihydrat och motsvarande monohydrat illustreras i tabellerna I resp. II. I tabellerna visas koncentrationerna i se- rum och utsöndringen i urinen av ampicillin och penicillansyra- 1,1-dioxid efter oral administrering av läkemedlet till friska för- sökspersoner. 452 322 m.>w ~.@w m.o o~.ø o.m ß.H w.ofi o.m H.~m m.wm mfi.o ««.o Hm.o o«.o wm.o «m.o @.H w.H w.« ~.m H.m «.w .mmmmm o.ow ~.mw «.o mH.o m.~ mm_o «.> o_w ~.om ~.wm mfl.o _«N.o mm.o wm.o ow.o H.fi m.H m.~ w.m o.m @.m ~_> ag o.mm w.mw w.o ~fi.o o.~ æw_o ~.~_ w_w ~.o« m.wm @o.o >o.o @o.o _~_o wo.o @v.o m>.@ ~.« w.m o.« fl.fi~ >.w om ~.ow m.>w >.o >m.ø >_n >.N H_@ o.w w.m« @.mm mo.o fifi_o wH_o @~.ø «~.o mw_o ~.H >.fi m.m ~.m m.> >.« zu m.mæ ~.om m_m m~.o @_v o.~ >.m~ N.- m_>m m_mm vo.ov mo.o «~.o H~.o w«.o mw.o w.H m.H ~.« m.« o.«d w.> w< w.>> >.H> fi.o mo.o w.H m~fl o.w m.m fi.æm «.«@ >«.o oH_o >«.o mm.o ~.H «>.o w.« »~H H.m ~_m w.m «_m mfi «_«m m_mw ~.o >~_o w_m ~.~ «_> ~.m m.Nm m.mm -.o ~N_o «m.o ~>~o mw_o m.« m.~ w.~ >_« m.> >.> m_@ mn m á m i m .a m 4 m á m .ß m 4 m 4 m 4 m d m d :om vwuo vwlwfi ~H|w w-m fi|o w Q m N ä ~\H »www øcfiuwuumficfiëwm Hmuum Hmâffi lmxow :wcflufl .w mcfluwcmmub Esumm fl :Oflunuuuwucovfl :Mmm .:0flmcmmm5mcwuum> A Aøfixoflwlf.fxmuæmnmfiflfiuflnwm må mww 200 øflfiflfluflmñm »ufluw:muum> mä www møcmum>wu0E. umuwæflflfinumflæmoulßmwf n> me Nav >m mcflnwnßmflcflšwm Hmuo uwuwm umflomummmxwmnww mucmummw man Am. wfixoflwzf.flmuæmcmfififioflcmm sno Adv Cfifififluflmñm >m ^mOU Umuwnuwflfiflšum >m uGw00um flv cwcfiufl A mcfluwnmmufl :OO _fiE\m:. um:0fluwuuc0u=oxESHmm H Hfimflmä m__ß fiv w~.o «_~ ~.m« «.mm m_ov w~.o 0.” mw.o ~.« H_m ~.m ~.w m_> wuwww |flww«a m~@> fiv wm_o _.~ ~.mm v.m« ~.cv m~_o o.fl fiæ.o m.« o_m »_m o_mH >.«fi 4; m.m> fiv >m.o @_m m.«m «.~m «.~ m~.o ß.o >w_o v.~ o_m ~.> w.m m.m mm w.m@ flv mo.o m.H «.~@ H.wm ~.ov «H.o 1 o«_o o.m >.m «.> o.v m.« om m~Hw m.ov mm.o mad m.ow ß.æm ~_ov HH.ø m_o mv.ø «.m m.~ m.w ~.m N_Nfi mm m.ww m_o m_.o «.H m.«> ~.mm flqov ßfl.o m.m >m.o m.m m_m «.m w.m «.o~ mo m_«m fi.ov wo_o o.~ m.vm H.@w H.ov ß~_o ~.o @m.ø m.v >.w «.w fi.m v.w mm o_~> m.m m«_o “.~ o.>w w.mm ~_o >m.o >.o ß.H fi.oH ø_m ~.wH m.m m.m zm m.o> >.o mo.o m.H >_mm o.vm ~_o w~.o m.o «.~ w.~ >.m ~.m w.m >~m zm 4 m 4 m m 4 m < m 4 m 4 m m < øom «~»o «~|~_ Nfilw m|o m « .H m\~ m\~ -www mcfiuwuumficwêflm Hmuuo umëñfiß umxmm cmcflud A Onfluøcmmnb Efluwm A =owumuu:mu:oM :Hmm 452 522 . AUMHNM QQOI .G0 .S00 wWm-Hßfiw CN* UwOvTfl-HM UUWH .Cm .HÜMHW PHNQHUUÜEO AQOM Iflflwnmuæmcmflflfluflcwm mä Nm- :oo cfifiafluwmëm mä mæmv mmm flnu ßmæw Q> mä omv w¶cmHm>mu0E vmHmæn0:0E|uma>m0u nßmæw D> uwuvwfinmß m>u >m mcflnwuumwcfiëøm HMHO Hwuuw Hwfiømnmmmxmmumw mos .mv cowflnmnmnmmcmfiflfluflcmm S00 A4. nflflaaofimäm >m Awow mmuwnumflcwëmm >m unwuoum flv Gwcfluø mcfluflcmmuø nuo ^HE\m=. uwcoflvmuucwunoxñøuwm HH Hawflmfi 5 452 322 VD 1827 är liksom p-toluensulfonsyra en ogiftig förening, och följaktligen är saltet enligt uppfinningen lämpat för medicinsk behandling av patienter.
På grund av sina fysikalisk-kemiska egenskaper har de hydra- tiserade formerna av VD 1827-tosylat också visat sig vara lämpliga att framställa i kommersiell skala.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt kän- da metoder för saltbildning. Enligt en utföringsform framställes salterna genom att fri p-toluensulfonsyra omsättes med VD 1827 i ett lämpligt medium i syfte att åstadkomma den önskade reaktionen.
Enligt en annan utföringsform kan föreningarna enligt upp- finningen framställas genom enkel eller dubbel sönderdelning, t.ex. genom omsättning av hydrokloriden av VD 1827 med fri p-toluensulfon- syra eller salter därav, t.ex. salter med alkalimetaller eller or- ganiska baser.
Enligt de lämpliga betingelserna för vissa utföringsformer bringas protoniserat VD 1827 i kontakt med p-toluensulfonatjoner i ett lämpligt medium , antingen för framställning av VD 1827-to- sylat direkt såsom en fällning eller för framställning av VD 1827- tosylat indirekt genom att man i ett första steg avlägsnar den vid reaktionen bildade biprodukten, t.ex. kaliumklorid, och i ett andra steg utvinner det önskade saltet genom avdunstning av lösningsmed- let och kristallisation. Alternativt kan saltet utfällas genom till- sättning av ett lösningsmedel, vari saltet har låg löslighet. Fack- mannen kan lätt välja lämpligt lösningsmedel eller lämplig blandning av lösningsmedel med kännedom om lösligheten av VD 1827-tosylat och lösligheterna av de använda utgângsmaterialen och de vid förfaran- det bildade biprodukterna.
Enligt en specifik utföringsform av uppfinningen bildas VD 1827-tosylat genom att p-toluensulfonsyra tillsättes när den amino- skyddande gruppen avlägsnas vid det sista steget av syntesen av VD 1827, varigenom VD 1827 lätt utvinnes såsom tosylat (se exempel 3), som kan omkristalliseras till bildning av det rena saltet.
Enligt en annan utföringsform kristalliseras amorft VD 1827- tosylat i ett organiskt lösningsmedel eller i en blandning av lös- ningsmedel innehâllande åtminstone erforderlig mängd vatten.
Pâ grund av sin låga löslighet i vatten kristalliserar hyd- raterna av VD 1827-tosylat i många fall direkt i vattenlösningar.
Dihydratet kan sålunda erhållas på detta sätt.
Andra kristallina hydratiserade former av VD 1827-tosylat 452 322 s kan erhållas enligt olika metoder.
VD 1827-tosylat-dihydrat kan torkas i vakuum vid 50°C till bildning av VD 1827-tosylat-monohydrat (se exempel 4).
Dihydratet kan omkristalliseras i ett organiskt lösningsme- del eller i en blandning av organiska lösningsmedel till bildning av en produkt innehållande mindre vatten. Dihydratet kan t.ex. om- kristalliseras i en blandning av metanol och isopropanol till bild- ning av monohydratet (se exempel 2).
Föreningarna enligt uppfinningen är mycket svårlösliga i isopropanol, etylacetat, eter och hexan, svårlösliga i aceton, etanol och vatten, och lösliga i dimetylformamid, metanol, dimetyl- sulfoxid och acetonitril. Vid 25°C har hydraterna av VD 1827-tosy- lat en löslighet i vatten av ca 0,5%.
Kristallisation och omkristallisation genomföras vanligen vid temperaturer mellan -30°C och +80°C, företrädesvis vid tempe- raturer mellan -10°C och +30°C.
Olika utföringsformer illustreras i utföringsexemplen.
Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner, inkl. sammansatta kompositioner, vilka är användbara vid behandling av infektionssjukdomar inom humanmedicin och veterinärmedicin och vil- ka kan användas för enteral, parenteral eller topisk administrering, företrädesvis för enteral administrering.
I det följande av beskrivningen (förutom utföringsexemplen) användes beteckningen VD 1827-tosylat oberoende av vattenhalten.
Kompositionerna enligt uppfinningen innehåller såsom aktiv komponent åtminstone VD 1827-tosylat tillsammans med fasta eller flytande farmaceutiska bärare och/eller utspädningsmedel.
I dessa kompositioner kan proportionerna mellan terapeutiskt aktivt material och bärarsubstans variera mellan 1 och 95 viktpro- cent. Kompositionerna kan upparbetas till olika farmaceutiska be- redningsformer, såsom sönderfallande tabletter, brustabletter, pil- ler, dragëer, suppositorier, kapslar, pulver, suspensioner, intra- mammarpreparat, salvor och liknande.
Farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga, organiska eller oorga- niska, fasta, halvfasta eller flytande bärare och/eller hjälpmedel kan användas för framställning av kompositioner innehållande fören- ingarna enligt uppfinningen. Såsom exempel på lämpliga material kan man nämna gelatin, socker och sockeralkoholer, stärkelse, stärkelse- derivat, cellulosa och cellulosaderivat, magnesium- eller kalcium- stearat, talk, naturligen förekommande eller modifierade vegetabi- ._. a -..__ 452 322 liska och animaliska fetter och oljor, mineraloljor, gummin, poly- alkylenglykoler, polyvinylderivat, buffertar, organiska syror, kar- bonater och andra kända bärare och/eller hjälpmedel för läkemedel.
Såsom ovan har angivits kan kompositionerna upparbetas till farmaceutiska beredningsformer för användning inom humanmedicin el- ler veterinärmedicin.
För enteral administrering föredrager vanligen att använda kompositioner, vilka säkerställer en snabb absorption från mag- tarmkanalen. I stället för att använda sönderfallande tabletter kan man använda en brustablett eller en suspension innehållande VD 1827-tosylat. Man kan även använda en kapsel som löser sig i magsaften och innehåller ett pulver med en viss halt av VD 1827- tosylat.
I vissa fall kan man emellertid även använda kompositioner som långsamt avger de aktiva komponenterna.
Ett annat ändamål med uppfinningen är att välja en sådan dos av VD 1827-tosylat och en sådan doseringsenhet av kompositio- nerna enligt uppfinningen som kan administreras så att den önskade verkan uppnås utan samtidiga biverkningar. Inom humanterapin ad- ministreras föreningarna enligt uppfinningen lämpligen till vuxna människor i form av doseringsenheter av kompositionerna. Dessa do- seringsenheter innehåller från 50 mg upp till 2500 mg, företrädes- vis frân 100 mg till 1000 mg, räknat såsom VD 1827-tosylat.
Med termen “doseringsenhet" avses en odelad dos, vilken kan administreras till en patient och är lätt att hantera ochförpacka, vilken förblir i fysikaliskt stabilt tillstånd, och vilken inne- håller antingen det aktiva materialet såsom sådant eller en bland- ning därav med fasta eller flytande farmaceutiska utspädningsmedel, bärare, lösningsmedel och/eller hjälpmedel. 452 522 I form av en doseringsenhet kan VD 1827-tosylat administre- ras en eller flera gånger per dygn med lämpliga intervall, varvid doseringen naturligtvis alltid beror pâ patientens tillstånd och sker i enlighet med en läkares föreskrifter.
Dygnsdosen för vuxna patienter är vanligen från 0,25 till 15 g, företrädesvis från 0,5 till 5 g, VD 1827-tosylat, och denna dygnsdos kan lämpligen uppdelas i flera mindre doser. vid kontinuerlig terapi av patienter lidande av infektions- sjukdomar utgöres de lämpliga farmaceutiska beredningsformerna av sönderfallande tabletter eller brustabletter, kapslar eller suspen- sioner. Såsom ovan har angivits kan man i några fall även använda kompositioner med lång utsöndringstid.
Inom veterinärmedicinen kan man också använda de ovan angiv- na farmaceutiska kompositionerna, företrädesvis i form av doserings- enheter innehållande från 50 mg upp till 25 g av VD 1827-tosylat.
För behandling av bröstsjukdomar, särskilt mastit hos nöt- kreatur, kan det antibakteriella medlet administreras i bröstkör- teln i flytande eller halvflytande form, såsom en salva, eller ad- ministreras tillsammans med ett i huvudsak vattenolösligt och olje- olösligt bindemedel i form av granuler. I sammansatta mastitkompo- sitioner utgör fenetamat eller dess hydrojodid en lämplig komponent.
Patienter lidande av infektionssjukdomar kan behandlas med det nya saltet enligt uppfinningen. Till vuxna patienter administ- reras härvid en verksam mängd av VD 1827-tosylat, företrädesvis i form av de ovan nämnda doseringsenheterna. VD 1827-tosylat administ- reras vanligen i mängder av 3-200 mg per kg kroppsvikt per dygn, företrädesvis i mängder av 7-70 mg per kg kroppsvikt per dygn, vil- ket för vuxna människor motsvarar 0,25-15 g per dygn, företrädesvis 0,5-5 g per dygn.
Vid behandling av patienter kan föreningarna enligt uppfin- ningen administreras antingen ensamma eller tillsammans med andra terapeutiskt verksamma föreningar, Dylik kdnbífieraä behandling kan genom- föras med kompositioner innehållande flera av eller alla de tera- pateutiskt verksamma föreningarna, eller de terapeutiskt verksamma föreningarna kan administreras 1 separata kompositioner, vilka ad- ministreras antingen samtidigt eller med lämpliga intervall.
Vid behandling av patienter kan dygnsdosen administreras antingen på en enda gång eller i form av uppdelade doser, t.ek. 2, 3 eller 4 gånger per dygn. 9 452 322 Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.
Exempel 1 VD 1827-tosylat-dihydrat 6,31 g (10 mmol) VD 1827-hydroklorid löstes i en blandning av 40 ml vatten och 10 ml aceton. En lösning av 1,94 g (10 mmol) natrium-4-toluensulfonat i 10 ml vatten tillsattes droppvis under omrörning. Efter omrörning under 1 timme vid rumstemperatur och under 2 timmar vid 5°C uppsamlades den kristallina fällningen, var- på den tvättades med vatten (2 x 10 ml) och torkades i vakuum. Här- vid erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller, vilka smälte vid 141-148°C under sönderdelning.
Saltet hade en vattenhalt (K.F.-metod) av 5,1%.
Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790, 1680, 1515 och 1325 cm-1 (se fig. 1 pâ den bifogade ritningen).
Produktens NMR-spektrum [(CDa)zSO] uppvisade signaler vid 6 = 1,37 (s, 6H), 1,48 (s, GH), 2,32 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H),k7,15 (d, J = 7,5, ZH), 7,5 (m, 7H), 8,7 (bs, 3H)f §,45 (d, J = 6, 1H) ppm.
Tetrametylsilan användes såsom inre referens.
Exempel 2 VD-1827-tosylat-monohydrat 10 g av den i exempel 1 framställda föreningen löstes i 40 ml metanol vid 40°C. Ympkristaller tillsattes, och blandningen kyldes långsamt till rumstemperatur. Sedan blandningen fått stå vid 5°C över natten tillsattes 80 ml isopropanol droppvis, och den resulte- rande blandningen omrördes vid 5°C under 2 timmar. Den bildade fäll- ningen avfiltrerades, tvättades med 20 ml hexan och torkades i luft.
Produkten smälte vid 151-153°C under sönderdelning.
Funnet, %: C 48,90, H 5,23, N 7,12 H20 2,70 Beräknat för C32H3gNqO12Sa.H2O, %: C 48,97, H 5,14, N 7,14 H20 2,29 Ea]z° = +185° (c = 1, etanol).
Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1780, 1685, 1515, 1410 och 1320 cm_1 (se fig. 2 på den bifogade ritningen).
När produkten underkastades Debye-Scherrer röntgendiffrak- tion (Gunier-kamera) med användning av CrKaI-strålning (Å = 2,28962A), uppvisade den de d-värden (d) och linjeintensiteter (I) som anges i nedanstående tabell III. Linjeintensiteterna bestämdes visuellt och karakteriseras på följande sätt: st = kraftig; m = medelkraftig; w = svag. 452 322 1o Tabell III d(Å) I d(Å) I d(Å) I d(Å) I 14,9 w+ 6,99 m 4,70 w+ 3,55 W- 14,3 st _ 6,90 w- 4,66 w+ ' 3,44 w 13,7 m- 6,72 w 4,61 w 3,13 w 10,8 w 6,62 m 4,59 w 2,98 w+ 10,5 w 6,59 w- 4,56 w 2,88 w- 9,96 w 6,38 w+ 4,43 w- 2,83 w- 9,53 m s,aa m+ 4,01 st- 2,69 w- a,7s w- 5,57 st 3,77 w+ 2,58 w 7,67 w+ 5,34 w+ 3,76 w- 2,38 w 7,50 w 5,29 m- 3,65 w 2,33 w? 7,28 w 5,16 w 3,59 w 2,27 w- 7,17 w 4,79 w+ 3,56 w- 2,22 w- 2,09 w- Exemgel 3 Framställning av VD 1827 och dess tosylat Till en suspension av 1,66 g (12 mmol) kaliumkarbonat i 25 ml dimetylformamid sattes 2,38 ml (22 mmol) metylacetoacetat och 3,84 g (11 mmmol) vattenfritt ampicillin. Blandningen omrör- des under 3 timmar vid rumstemperatur och därefter under 18 tim- mer vid s°c. Därpå tillsattes 3,73 g (10 mmol) joametylpenicilla- nat-1,1-dioxid, och omrörningen fortsattes under 20 minuter vid 5-10°C. Efter utspädning med 100 ml etylacetat extraherades bland- ningen med vatten (4 x 25 ml) och mättades med 25 ml vattenlös- ning av natriumklorid. Härvid erhölls en lösning av mellanproduk- ten 6ß-CN-(1-metoxikarbonyl-propen-2-yl)-D-u-amino-a-fenylacet- amido]penicillanoyloximetyl-penicillanat-1,1-dioxid i etylacetat.
Denna mellanprodukt hydrolyserades vid en skenbart pH-värde av 1 (glas-kalomel-kombinationselektrod) genom droppvis tillsättning av en lösning av 1,90 g (10 mmol) 4-toluensulfonsyra-monohydrat i 20 ml etylacetat. Efter tillsättning av ca 5 ml av denna lösning ympades blandningen, och en kristallin fällning bildades. Bland- ningen omrördes under 2 timmar vid 5°C, varpå kristallerna avfilt- rerades, tvättades med etylacetat (2 x 10 ml) och torkades i luft.
Den torkade produkten löstes i 40 ml metanol vid 40°C. Ef- ter tillsättning av 80 ml vatten framkallades kristallisation ge- 11 452 322 nom skrapning och kvlning i ett isbad. Efter omrörning under 1 tim- me vid 5°C avfiltrerades kristallerna, varpå de tvättades med vat- ten (2 x 10 ml) och torkades i vakuum. Härvid erhölls en produkt identisk med den produkt som beskrives 1 exempel 1.
Exempel 4 VD 1827-tosylat-monohydrat Den förening som beskrives i exempel 1 torkades i vakuum vid 50°C under 18 timmar. Härvid erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 151-153°C.
Funnet, %: C 49,08, H 5,38, N 7,05, H20 2,29 Bêräknat för C32H35NnÜ12S3.H2O, %I C 48,97, H 5,14, N 7,14, H20 2,29 Exempel 5 VD 1827-tosylat-dihydrat Till en iskyld lösning av 415,5 g kalium-6-[N-(1-metoxikar- bonylpropen-2-yl)-D-u-amino-a-fenylacetamidolpenicillanat i 750 ml dimetylformamid sattes 279,1 g jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid un- der omrörning. Efter omrörning under 40 minuter vid ca 5°C tillsat- tes 2 l etylacetat, och den resulterande lösningen tvättades med 400 ml vatten och därefter med 400 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid. Tvättlösningarna extraherades med etylacetat (2 x 400 ml), och etylacetatfaserna förenades och tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (2 x 400 ml), varvid man erhöll en lösning innehållande den aminoskyddade VD 1827. Denna förening hydrolyserades vid ett skenbart pH-värde av 2,5-3 (glas- kalomel-elektrod) genom tillsättning av en lösning av 142,5 g 4- toluensulfonsyra-monohydrat i 1 l etylacetat. Efter omrörning un- der 1 timme vid 5°C avfiltrerades kristallerna, varefter de tvät- tades med etylacetat och torkades. Härvid erhölls 550,9 g av ti- telföreningen i oren form.
QEEEɧÉëlli§ëÉÉ9Er_EÉE9É-êi 350 g av det ovan erhållna orena VD 1827-tosylat-dihydratet löstes i 1 l metanol vid 40°C, varefter 1 l vatten tillsattes under omrörning. Blandningen ympades, och efter omrörning och iskylning i 2 timmar tillsattes ytterligare 1 1 vatten. Kristallerna uppsam- lades, tvättades med 500 ml vatten, uppslammades i 1,5 l isopropa- nol för avlägsnande av överskott av vatten, avfiltrerades och tvät- tades med 1 1 hexan. Efter torkning i luft erhölls 286 g rent VD 1827-tosylat-dihydrat.
Funnet, %: C 47,51, H 5,38, N 6,92 Beräknat fÖI C32H35NqO12S3.2H2O, %$ C 47,87, H 5,27, N 6,98 452 322 12 När produkten underkastades Debey-Scherrer röntgendiffrak- tion (Gunier-kamera) med användning av Crku -strålning (A = I 2,28962Å), uppvisade den de d-värden (d) och linjeintensiteter (I) som anges i nedanstående tabell IV. Linjeintensiteterna bestämdes visuellt (st = kraftig; m = medelkraftig; w = svag).
Tabell IV d(Å) I d(Å) I d(Å) I d(Å) I 19,9 m- 6,14 w 4,83 w 3,78 w- 14,6 m 5,91 m- 4,68 w 3,73 w- 10,4 w? 5,77 m 4,55 w- 3,44 w 8,52 w- 5,54 m- 4,03 w- 3,32 w- 7,93 w+ 5,22 w 3,93 w+ 3,23 w- 6,81 w+ 4,99 m+ 3,85 w 2,59 w, diffus _2,42 w Qælssàsëëlliaëëèsarßßsëeêåz 200 g av det orena VD 1827-tosylat-dihydratet löstes i 800 ml metanol vid 40°C, och ympkristaller tillsattes. 1,5 1 isopropa- nol tillsattes långsamt under omrörning. Kristallerna avfiltrera- des, tvättades med 500 ml hexan och torkades i luft. Härvid erhölls 169,6 g rent VD 1827-tosylat-dihydrat.
Funnet, %2 C 48,Û4, H 5,41, N 6,96, H20 4,41 Bêräknat för C32H3 gNqÛ12S3-2H2Ö, %2 C 47,87, H 5,27, N 6,98, H20 4:48 Exempel 6 Till en suspension av 2,97 g (5 mmol) VD 1827 fri bas i 50 ml torrt etylacetat satte man droppvis under omrörning i en lös- ning av 0,86 g (5 mmol) vattenfri 4-toluensulfonsyra i 25 ml torrt etylacetat. En klar lösning bildades, och denna lösning indunstades i vakuum. Härvid erhölls vattenfritt VD 1827-tosylat såsom ett vitt fast ämne.
Den vattenfria produkten löstes i 20 ml metanol vid 40°C.
Efter tillsättning av 40 ml vatten framkallades kristallisation genom skrapning och kylning i ett isbad. Efter omrörning under 1 timme vid SOC avfiltrerades kristallerna, varpå de tvättades med vatten (2 x 5 ml) och torkades i vakuum. Härvid erhölls en produkt identisk med den i exempel 1 beskrivna produkten. 13 452 322 Exempel 7 Pulver för vattensuspension Komponent per 100 ml suspension VD 1827-tosylat-dihydrat 5;00 g Tween 20 0,05 g Sackaros 40,00 g Natriumcitrat 0,60 g Natriumkaragenat 0,40 g Smakämne (q.s.) 46,05 g Den aktiva föreningen finfördelas och blandas med de and- ra bestândsdelarna. Den erhållna blandningen omblandas noggrant så att man erhåller en likformig produkt. Av det resulterande pulvret framställes en vattensuspension genom tillsättning av re- nat vatten till en total volym av 100 ml.
Exempel 8 Tabletter Komponent VD 1827-tosylat-dihydrat 5000 g Majsstärkelse 750 g Metyl,cellulosa 50 g Karboximetylstärkelse 250 g Magnesiumstearat 50 g 6100 g Den aktiva föreningen blandas med majsstärkelsen och gra- nuleras med en 5% lösning av metylcellulosa i avjoniserat vatten.
Efter torkning vid 50°C och siktning genom en sikt med öppningen 0,75 mm blandas de resulterande granulerna med karboximetylstär- kelse och magnesiumstearat. Den resulterande blandningen pressas till tabletter med en vikt av vardera 610 mg.
Exempel 9 Kapslar Komponent per kapsel VD 18-27-tosylat-dihydrat 250 mg Laktos 50 mg Metylcellulosa 2,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg 305 mg Den aktiva beståndsdelen och laktosen granuleras med en 5% c 452 522 14 lösning av metylcellulosa i avjoniserat vatten. Blandningen torkas vid 50°C och siktas genom en sikt med öppningen 1 mm. Till de er- hållna granulerna sättes magnesiumstearat, och den resulterande blandningen omblandas noggrant. Blandningen fylles på gelatinkaps- lar nr 2 i en mängd av 305 mg per kapsel.
Exempel 10 Veterinärsuspension VD 1827-tosylat-dihydrat 100 g 12-hydroxistearin (Thixino) 20 g Modifierad kokosnötolja (Neobee®) 880 g 1ooo g 12-hydroxistearin löses i kokosnötolja vid 70°C, och den erhållna lösningen kyles till rumstemperatur. VD 1827-tosylat-di- hydrat inblandas under omrörning, varefter blandningen homogenise- ras. Suspensionen fylles på plastsprutor, som var och en innehåller 5 g suspension.
Exempel 11 Veterinärsuspension Penetamat-hydrojodid 20 g VD 1827-tosylat-dihydrat 40 g Framycetin-sulfat 20 g Aluminium-monostearat 20 g 12-hydroxistearin 10 g Flytande paraffin 890 g 1000 g Aluminium-monostearat och 12-hydroxistearin löses i flytande paraffin vid 130°C, varpå lösningen kyles till 30°C. Penetamat-hyd- rojodid, VD 1827-tosylat-dihydrat och framycetin-sulfat inblandas genom omrörning, varefter blandningen homogeniseras. Suspensionen fylles på plastsprutor i sådan mängd, att varje spruta kommer att innehålla 5 g suspension.
Exempel 12 Brustabletter Komponenter VD 1827-tosylat-monohydrat 250 mg Citronsyra 600 mg Natriumvätekarbonat 400 mg Polyetylenglykcl 6000 20 mg Natriumsackarin' 20 mg 15 452 322 Pulvren förblandas, siktas och blandas igen. Pulverbland- ningen pressas till tabletter med användning av en cirkulär tab- lettstans, som har en diameter av 18 mm och en plan yta. Den to- tala tablettvikten är 1,290 g.
Exempel 13 Tabletter Komponenter VD 1827~tosylat-monohydrat 5000 g Majsstärkelse 750 g Metylcellulosa 50 g Natriumkarboximetylstärkelse 250 g Magnesiumstearat 50 g 6100 g Den aktiva föreningen blandas med majsstärkelsen och gra- nuleras med en 5% lösning av metylcellulosa i avjoniserat vatten.
Efter torkning vid SOOC och siktning genom en sikt med öppningen 0,75 mm blandas de erhållna granulerna med natriumkarboximetyl- stärkelse och magnesiumstearat. Den resulterande blandningen pres- sas till tabletter med en vikt av 610 mg.
Exempel 14 Kapsel 250 mg Komponenter VD 1827-tosylat-monohydrat 2500 g Poly(vinylpolypyrrolidon)(Plasdone XL®, GAF)' 250 g Magnesïumstearat 25 g 2775 g Komponenterna blandas och siktas genom en sikt med öppningen 0,7 mm. Den resulterande pulverblandningen fylles på gelatinkapslar i sådan mängd, att varje kapsel kommer att innehålla 277,5 mg.
Exempel 15 Pulver för vattensuspension Komponenter VD 1827-tosylat-dihydrat 2500 g Sackaros 30000 g Natriumcitrat 250 g Natriumkarboximetylcellulosa 250 g Smakämne q.s.
Komponenterna siktas genom en sikt med öppningen 0,5 mm och ' 452 322 16 . blandas med varandra. Pulverblandningen hälles i små påsar i sådan mängd, att varje påse kommer att innehålla en enhetsdos om 3,3 g pulver, vilket motsvarar 250 mg VD 1827-tosylat-dihydrat.
Exempel 16 Suppositorium 400 mg Komponenter VD 1827-tosylat-monohydrat 4000 g Hårt fett (t.ex. Witepsol W 25®, Dynamit Nobel) 21000 g VD 1827-tosylat-monohydrat siktas genom en sikt med öppning- en 0,125 mm och suspenderas därefter i det smälta hårda fettet vid en temperatur som icke överstiger 40°C. Blandningen anbringas i suppositorieformar med användning av en lämplig suppositoriemaskin.
Varje suppositorium har en vikt av 2,5 g, vilket motsvarar 400 mg VD 1827-tosylat-monohydrat.
Exempel 17 Intramammarpreparat Komponenter VD 1827-tosylat-monohydrat 100 g 12-hydroxistearin (Thixino) 20 g Modifierad kokosnötolja (Neobee®) 880 g 1000 g 12-hydroxistearin löses i kokosnötolja vid 70°C, och den er- hållna lösningen kyles till rumstemperatur. VD 1827-tosylat-monohyd- rat inblandas genom omrörning, varefter blandningen homogeniseras.
Suspensionen fylles på plastsprutor i sådan mängd, att varje spruta kommer att innehålla 5 g suspension. 1 Exempel 18 Flerskiktstablett Varje tablett innehåller: 250 mg VD 1827-tosylat-monohydrat och 250 mg VD 1825-hydroklorid. VD 1825 är 1,1-dioxopenicillanoyl- oximetyl-6-C(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-metylenaminolpenicillanat.
Komponenter för granulat A VD 1827-tosylat-monohydrat 2500 g Majsstärkelse 375 g Metylcellulosa 25 g Natriumkarboximetylstärkelse 125 g Magnesiumstearat ' 25 g 3050 g 17 452 322 Granulat A framställes på samma sätt som beskrives i exempel 13.
Komponenter för granulat B VD 1825-hydroklorid 2500 g Laktos 520 g Magnesiumstearat 30 g 3050 g Komponenterna blandas och pressas i en kulformningsmaskin.
Kulorna krossas och siktas till en granulstorlek av ca 1 mm.
De tvâ granulaten A och B pressas till flerskiktstabletter, där varje skikt har en vikt av 305 mg.
Exempel 19 Pediatrisk tablett KOIUEORQITÉZQI' VD 1827-tosylat-monohydrat 2500 g Majsstärkelse 375 g Metylcellulosa 25 g Natriumkarboximetylstärkelse 125 g Magnesiumstearat 25 g 3050 g Tabletterna tillverkas på samma sätt som beskrives i exempel 13. Varje tablett har en vikt av 305 mg och innehåller 250 mg VD 1827-tosylat-monohydrat.
Exempel 20 Belagt granulat Komponenter VD 1827-tosylat-dihydrat 5000 g Majsstärkelse 500 g Metylcellulosa 100 g Hydroxipropylmetylcellulosa 500 g Sackaros 20000 g Natriumkarboximetylcellulosa 500 g 26600 g VD 1827-tosylat-dihydrat och majsstärkelse blandas och våt- granuleras med metylcellulosa löst i en lämplig mängd vatten. Det torkade granulatet formas till kulor och nedbrytes till granuler.
Granuler med en storlek av 0,5-0,8 mm uppsamlas genom siktning.
Alltför grova och alltför fina granuler behandlas på nytt. Grann- lerna belägges i en fluidiserad bädd med en vattenlösning av hyd- 452 322 18 roxipropylmetylcellulosa. De belagda granulerna blandas med sackaros och natriumkarboximetylcellulosa, och blandningen hälles i små påsar i sådan mängd, att varje påse kommer att innehålla 2,66 g blandning, vilket motsvarar 500 mg VD 1827-tosylat-dihydrat.
Exempel 21 Tabletter Komponenter för granulat A VD 1827-tosylat-monohydrat 2000 g Majsstärkelse 300 g Metylcellulosa 20 g Natriumkarboximetylstärkelse 100 g Magnesiumstearat 20.9 2440 g Granulat A framställes på samma sätt som beskrives i exempel 13.
Komponenter för granulat B Pivmecillinam-hydroklorid 2000 g Laktos 420 g Magnesiumstearat ' 20 g 2440 g Komponenterna blandas med varandra och pressas i en kulform- ningsmaskin. Kulorna krossas och siktas till en granulstorlek av ca 1 mm.
De två granulaten A och B pressas till tvâskiktstabletter, där varje skikt har en vikt av 244 mg. Varje tablett innehåller 200 mg VD 1827-tosylat-monohydrat och 200 mg pivmecillinam-hydro- klorid.
Exempel 22 Tabletter Komponenter .
VD 1827-tosylat-monohydrat 2500 g Pivampicillin - 1250 g Povidone (dvs 1-vinyl-2-pyrrolidon- polymerer) 250 g Mikrokristallin cellulosa 2000 g Magnesiumstearat ~ 60 g 6060 g Komponenterna siktas genom en sikt med öppningen 0,7 mm och blandas med varandra. Blandningen pressas i en kulformningsmaskin.
Claims (6)
1. Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-u-amino-u- fenylacetamido)penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har en vattenhalt motsvarande ett dihydrat.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har en vattenhalt motsvarande ett monohydrat.
4. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6- {D-a-amino-a-fenylacetamido)penicillanat eller ett salt därav om- sättes med p-toluensulfonsyra eller ett salt därav i ett lämpligt medium i och för bildning av den kristallina föreningen, vilken ut- vinnes och eventuellt omkristalliseras så att man erhåller en pro- dukt med önskad vattenhalt; eller att ett aminoskyddat derivat av 1,]-dioxopenicillanoyl- oximetyl-6-(D-a-amino-G-fenylacetamido)penicillanat omsättes med p-toluensulfonsyra, vilket resulterar i avspjälkning av skyddsgrup- pen och bildning av en förening enligt krav 1; eller att 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-fl-amino-G-fenyl- acetamido)penicillanat-p-toluensulfonat underkastas kristallisation i ett lämpligt lösningsmedel eller en lämplig blandning av lösnings- medel innehållande en tillräcklig mängd vatten för att det önskade kristallina hydratet skall bildas.'
5. Farmaceutisk komposition för behandling av infektionssjukdo- mar, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv beståndsdel innehåller en förening enligt krav 1 tillsammans med farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga bärare och/eller hjälpmedel.
6. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att den aktiva bestándsdelen utgör från 1% till 95% av kompositionens vikt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8035156 | 1980-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8106404L SE8106404L (sv) | 1982-05-01 |
| SE452322B true SE452322B (sv) | 1987-11-23 |
Family
ID=10517019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8106404A SE452322B (sv) | 1980-10-31 | 1981-10-29 | Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831025A (sv) |
| JP (1) | JPS57126493A (sv) |
| KR (1) | KR870001982B1 (sv) |
| AT (1) | AT373893B (sv) |
| AU (1) | AU543870B2 (sv) |
| BE (1) | BE890938A (sv) |
| CA (1) | CA1180696A (sv) |
| CH (1) | CH647527A5 (sv) |
| DE (1) | DE3143219A1 (sv) |
| DK (1) | DK154219C (sv) |
| ES (1) | ES506751A0 (sv) |
| FI (1) | FI813331L (sv) |
| FR (1) | FR2493322B1 (sv) |
| GB (1) | GB2114969B (sv) |
| GR (1) | GR75369B (sv) |
| IE (1) | IE51640B1 (sv) |
| IL (1) | IL64009A (sv) |
| IT (1) | IT1193735B (sv) |
| LU (1) | LU83727A1 (sv) |
| NL (1) | NL8104938A (sv) |
| NO (1) | NO813683L (sv) |
| NZ (1) | NZ198622A (sv) |
| PH (1) | PH17820A (sv) |
| PT (1) | PT73913B (sv) |
| SE (1) | SE452322B (sv) |
| ZA (1) | ZA817091B (sv) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
| PH20068A (en) * | 1982-12-06 | 1986-09-18 | Pfizer | Process and intermediates for sultamicillin and analogs |
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
| US6610328B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-08-26 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition |
| US6623758B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition |
| US6638532B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-28 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline—doxycycline antibiotic composition |
| US6730320B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6623757B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-09-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic composition |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| US6669948B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6667042B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6632453B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-14 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition |
| US6663891B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6627222B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition |
| US6663890B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6667057B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2001062229A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Advanced Pharma, Inc. | Therapeutic product, use and formulation thereof |
| US7105174B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-09-12 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US7157095B2 (en) * | 2000-10-13 | 2007-01-02 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| US20040114368A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-17 | Shyu Shing Jy | Light device having rotatable or movable view |
| WO2004104022A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | The General Hospital Corporation | Compositions comprising pathogen elicited epithelial chemoattractant (eicosanoid hepoxilin a3), inhibitors thereof and methods of use thereof |
| CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258944B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2533178C (en) | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| WO2005023184A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1771158A4 (en) | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | TABLET FOR PULSED DELIVERY |
| WO2007004239A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Morepen Laboratories Limited | New polymorphic form of sultamicillin tosylate and a process therefor |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US9452155B2 (en) | 2012-07-17 | 2016-09-27 | Bayer New Zealand Ltd | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
| WO2014014363A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Bayer New Zealand Limited | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
| US11116737B1 (en) | 2020-04-10 | 2021-09-14 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1532222A (fr) * | 1963-10-28 | 1968-07-12 | Bristol Myers Co | Procédé de préparation de dérivés de la pénicilline |
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
-
1981
- 1981-10-06 IL IL64009A patent/IL64009A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-08 IE IE2361/81A patent/IE51640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 NZ NZ198622A patent/NZ198622A/en unknown
- 1981-10-14 GB GB08131010A patent/GB2114969B/en not_active Expired
- 1981-10-14 ZA ZA817091A patent/ZA817091B/xx unknown
- 1981-10-15 AU AU76365/81A patent/AU543870B2/en not_active Expired
- 1981-10-19 PH PH26362A patent/PH17820A/en unknown
- 1981-10-20 AT AT0447781A patent/AT373893B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 FI FI813331A patent/FI813331L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-10-23 IT IT68383/81A patent/IT1193735B/it active
- 1981-10-26 CA CA000388756A patent/CA1180696A/en not_active Expired
- 1981-10-27 DK DK472181A patent/DK154219C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 GR GR66381A patent/GR75369B/el unknown
- 1981-10-29 SE SE8106404A patent/SE452322B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 NO NO813683A patent/NO813683L/no unknown
- 1981-10-30 CH CH6947/81A patent/CH647527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 FR FR8120476A patent/FR2493322B1/fr not_active Expired
- 1981-10-30 BE BE0/206403A patent/BE890938A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 PT PT73913A patent/PT73913B/pt unknown
- 1981-10-30 LU LU83727A patent/LU83727A1/fr unknown
- 1981-10-30 KR KR1019810004171A patent/KR870001982B1/ko active
- 1981-10-30 JP JP56175559A patent/JPS57126493A/ja active Granted
- 1981-10-30 DE DE19813143219 patent/DE3143219A1/de active Granted
- 1981-10-30 NL NL8104938A patent/NL8104938A/nl active Search and Examination
- 1981-10-30 ES ES506751A patent/ES506751A0/es active Granted
-
1987
- 1987-03-13 US US07/024,858 patent/US4831025A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE452322B (sv) | Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav | |
| JPH0314811B2 (sv) | ||
| CN1382682A (zh) | 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| JPS6020394B2 (ja) | 抗生物質の製造方法 | |
| SE452323B (sv) | Kristallint 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-2-naftensulfonat och farmaceutiska kompositioner derav | |
| JPH06504541A (ja) | ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 | |
| KR870000291B1 (ko) | 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법 | |
| RU2515557C9 (ru) | Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной соли | |
| CN1064681C (zh) | 杂环化合物 | |
| ZA200508640B (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
| JPS6011040B2 (ja) | 抗菌剤類の製法 | |
| JPH10195076A (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
| GB2084572A (en) | 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(D- alpha -amino- alpha -phenylacetamido)penicillanate napsylate | |
| JP3148235B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| US3253990A (en) | N-methyl glucammonium salicylate and uses therefor | |
| JP3242975B2 (ja) | 消化管運動機能改善剤 | |
| JP2739328B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物の精製方法 | |
| JP3274855B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| JPH09124653A (ja) | 水和物結晶及びその製造方法 | |
| JP3274856B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| HU203869B (en) | Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE43950B1 (en) | New 6-amidinopenicillanic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8106404-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8106404-0 Format of ref document f/p: F |